专利名称：：用作dpp-1抑制剂的取代的苯并噻唑和苯并噁唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新型的取代的苯并噻唑和苯并噁唑衍生物、包含它们的药物组合物及它们在治疗由DPP-1调节的疾病和病症方面的用途。
背景技术：
：慢性阻塞性肺疾病(C0PD)由不可逆性气流受限的进行性发展表征。C0PD由慢性阻塞性支气管炎和肺气肿组成，其中慢性阻塞性支气管炎表现为小气道阻塞，而肺气肿表现为气腔扩大、肺实质破坏、肺弹性降低及小气道闭合。在C0PD患者的支气管肺泡灌洗(BAL)气道和肺实质中，存在增加数量的中性粒细胞、细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞。这些炎性细胞的存在与气道阻塞和肺泡壁破坏的严重程度密切相关。研究显示，中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3可导致实验室动物患上肺气肿并造成粘液分泌过多。颗粒酶A和B是仅在活化的细胞毒性T淋巴细胞的颗粒中表达的中性丝氨酸蛋白酶。在CCPD中，由于多形核中性粒细胞(PMN)来源的蛋白酶、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)增加，蛋白酶-抗蛋白酶平衡似乎倾向于增强蛋白水解作用。因此，能抑制全部或大多数上述相关蛋白酶的药物预期能有效治疗C0PD。二肽基肽酶-1(DPP-1，即组织蛋白酶C)是溶酶体木瓜蛋白酶类半胱氨酸蛋白酶家族的成员，该家族还包括组织蛋白酶B、K、H、L、0和S。DPP-1(分子量200kd)由二硫键连接的重链和轻链的二聚体组成，重链和轻链均来自单个蛋白前体。DPP-lmRNA在诸如肺、脾、肾和肝脏等组织中以及在诸如PMN、细胞毒性T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和肥大细胞等炎性细胞中高表达。DPP-1的生物学功能是从N端去除二肽，从而将非活性酶原转化为活性酶。DPP-1所活化的酶原为PMN来源的蛋白酶、颗粒酶A和B、糜酶及类胰蛋白酶。由于这些酶在C0PD中起着重要的病理作用，因此用小分子抑制DDP-1将是针对C0PD的合理治疗干预方式。DPP-1抑制剂的其他治疗适应症是哮喘、鼻炎和类风湿性关节炎。仍然需要DPP-1抑制剂以用于治疗DPP-1介导的疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征(irritableboweldisease)、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
发明内容本发明涉及式⑴化合物及其可药用盐权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中a为0-1的整数；R1选自卤素、Q_2烷基、-CH2-0H、Ch烷氧基、苯基、5至6元杂芳基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、_C02H、-C(0)-NRaRb、-C(0)-NH-((^_4烷基)-0-((^_4烷基)、-C(0)-NH-苯基、-C(0)_NH_CH2_苯基、_C(0)_NH_C3_6环烧基和_CH2_NH_C3_6环烧基；其中RA和RB各自独立地选自氢和Ci_4烷基；并且其中所述苯基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，均任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代齒素、轻基、Cj_4烧基、氣化Ci_2烧基、0^4烧氧基和氣化Ci_2烧氧基;X选自0和S;L选自-NH-CH2CH2-N(Rc)-和3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中a为0-1的整数；R1选自卤素、-CHfOHX"烷氧基、苯基、6元杂芳基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、-C02H、-C(0)-NRaRb、-C(0)-NH-(CV4烷基)-0-(C^2烷基)、_C(0)-NH-苯基、_C(0)-NH_CH2_苯基、-C(0)-nh-c5_6环烷基和-ch2-nh-c5_6环烷基；其中RA和RB各自独立地选自氢和Q_4烷基；并且其中所述苯基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，均任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代齒素、轻基、C1^焼基、CF3和Cp2焼氧基；X选自O和S;L选自-NH-CH2CH2-N(Rc)-和4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中a为0-1的整数；R1选自6-(溴)、6-(羧基)、6-(羟甲基)、6-(甲氧基)、6-(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)、6_(吡啶-3-基)、6_(4-甲基苯基)、6_(3，4-二甲氧基苯基)、6_(3，4-二氣苯基)、6_(4-二氣甲基_苯基)、6_(4-轻基苯基)、6_(2-氣苯基)、6_(3,5-二氣苯基)、6-(3,4-二甲氧基苯基-氨基-擬基)、6_(环戍基-氨基_擬基)、6_(4-氟苯基-氨基-擬基)、6_(正丁基-氨基_擬基)、6_(甲氧基-正丙基-氨基-擬基)、6_(二甲基氨基_擬基)、6_(4-乙氧基苯基-氨基-擬基)、6_(正丙基氨基_擬基)、6-(环己基-氨基-擬基)、6-(3_甲氧基-苄基-氨基-羰基)和6-(环戊基-氨基-甲基)；X选自O和S;L选自-NH-CH2CH2-NH-、_NH-CH2CH2-N(CH3)_和5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中a为0-1的整数；R1选自6-(溴)、6-(羟甲基)、6-(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)、6-(批唆-3-基)、6-(4_甲基苯基)、6-(3，4-二甲氧基苯基)、6-(3，4-二氟苯基)、6_(4_三氟甲基-苯基)、6_(4_轻基苯基)、6_(2_氣苯基)、6_(3，5-二氣苯基)、6_(3，4-二甲氧基苯基_氨基_擬基)、6-(环戍基_氨基_擬基)、6_(4_氟苯基-氨基-擬基)、6_(正丁基-氨基_擬基)、6_(甲氧基-正丙基-氨基-擬基)、6_(二甲基氨基_擬基)、6_(4-乙氧基苯基_氨基_擬基)、6_(正丙基氨基_擬基)、6_(环己基-氨基_擬基)、6_(3-甲氧基-节基_氨基_擬基)和6-(环戍基-氨基_甲基)；X选自O和S;L选自-NH-CH2CH2-NH-、_NH-CH2CH2-N(CH3)_和6.根据权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中a为0-1的整数；R1选自6-(羟甲基)、6-(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)、6-(卩比啶-3-基)、6-(3,4_二甲氧基苯基)、6_(3，4_二氣苯基)、6_(4_轻基苯基)、6_(2_氣苯基)、6_(3，4-二甲氧基苯基_氨基_擬基)、6_(环戍基_氨基_擬基)、6_(4-氟苯基-氨基-擬基)、6_(正丁基-氨基_羰基)和6-(环戍基-氨基_甲基)；X选自0和S;IIL选自-NH-CH2CH2-NH-、-NH-CH2CH2-N(CH3)-和7.根据权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中a为1;R1选自6-(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)、6-(卩比啶-3-基)、6-(4_羟基苯基)和6-(3,4-二甲氧基苯基-氨基-擬基)；X为S;L选自-NH-CH2CH2-N(CH3)-和8.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和权利要求1所述的化合物。9.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合来制备。10.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。11.一种治疗由DPP-1介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述由DPP-1介导的疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。13.一种在有需要的受试者体内治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性或腹主动脉瘤的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的权利要求8所述的组合物。14.一种治疗选自以下的疾病的方法类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物。15.根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于对有需要的受试者治疗以下疾病(a)类风湿性关节炎、(b)哮喘、(c)慢性阻塞性肺疾病、(d)败血病、(e)肠易激综合征、(f)囊性纤维变性或(g)腹主动脉瘤。16.根据权利要求1所述的化合物在用于在有需要的受试者体内治疗选自以下的疾病的方法中的用途类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。全文摘要本发明涉及取代的苯并噻唑和苯并噁唑衍生物、包含它们的药物组合物及它们在治疗由DPP-1调节的疾病和病症方面的用途。文档编号A61P11/00GK102666506SQ201080057664公开日2012年9月12日申请日期2010年12月17日优先权日2009年12月18日发明者A.D.乔丹,C.舒伯特,D.J.赫拉斯塔,K.B.怀特,M.H.帕克,R.L.德斯贾莱斯申请人:詹森药业有限公司