专利名称：用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，具体涉及凝胶药物载体包载药物，构建温敏型凝胶药物缓释血管栓塞剂，尤其涉及一种用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
目前,介入治疗是用于治疗中晚期肿瘤的一种较为流行与有效的治疗方法之一, 在介入治疗方法中又以经导管动脉灌注化疗(Transcatheter arterial infusion ；TAI) 和经导管动脉化疗检塞(Transcatheter arterial chemoembolization ；TACE)最为常用。大量的实验和临床研究证实(HinoT,Kawashima Y, Shimabayashi S. Basic study for stabilization of w/o/w emulsion and its application to transcatheter arterial embolization therapy [J]. Adv Drug Deliv Rev, 2000,45 (I), 27-45.)经导管选择或超选择性插至肿瘤供血动脉，施行TAI可明显提高肿瘤局部药物浓度，延长药物接触时间，提高药物疗效。但是单纯TAI方法，通常，患者五年生存率低，其远期疗效并不比静脉化疗有明显提高；另外，由于TAI仍受到化疗药物剂量的限制、肿瘤耐药性和癌细胞增殖状态的影响；TAI属短时间高浓度的肿瘤冲击疗法，药物局部作用时间有限，对全身血液中的肿瘤细胞和远处转移灶疗效甚微，其远期疗效也不令人满意。TACE方法通过阻断肿瘤供血，达到肿瘤缺血、缺氧坏死的目的，坏死的癌组织能激发机体免疫力，有可能清除远处的转移灶，将栓塞剂与化疗药物混合注入肿瘤供血靶动脉，既能阻断血供，又可缓慢释放化疗药物起到局部化疗作用，因此，TACE的近期疗效要较TAI好，但是，TACE存在肿瘤耐药以及肿瘤新生血管需反复栓塞等不足。有文献报道，施行栓塞治疗后局部缺氧有诱导VGEF等表达，促肿瘤血管再生(王滨，徐辉，曹贵文等.肝动脉化疗栓塞对肝癌肿瘤新生血管生成及血管内皮细胞生长因子表达的影响.中华放射学杂志，2005，39 (2) :204-206)，然而，其远期疗效仍不理想。因此，探索进一步提高肿瘤介入治疗的远期疗效的栓塞剂，成为介入医学研究的重点课题之一，而其中的栓塞材料是关键。
目前，临床与实验研究使用的栓塞材料主要有(I)按材料性质分类可分为对机体无活性材料、自体材料及放射性颗粒；(2)按物理性状可分为固体和液体栓塞材料；(3) 按使血管闭塞的时间长短可分为短期、中期和长期；(4)按材料能否被机体吸收，分为可吸收性和不可吸收性。在TACE临床治疗中广泛应用液体栓塞剂为碘油，主要应用于肝癌等恶性肿瘤的栓塞治疗，一般将碘油与化疗药物混合配制成混悬液或乳剂，其作用原理是碘油可通过导管直接注入到肿瘤的供血动脉并于肿瘤微小动脉和血窦内沉积,起到肿瘤末梢动脉栓塞作用，同时由于其内包含有化疗药物可起到局部缓释作用。但是从大量临床与实验研究表明碘油只能充填末梢血管，并非理想的栓塞剂，它可随着血管的再通而流失；无论是混悬液或乳剂，药物易沉淀或分离，缓释作用时间较短一般24-72小时内。固体栓塞剂如明胶海绵微球、PVA(聚乙烯醇)等不能随血管大小和形态塑形，存在栓塞不彻底、诱导肿瘤新生血管和侧支血管形成等不足。其它有用白芨微球栓塞剂的报道，由于白芨除机械性阻塞外，还有强烈的促凝血作用，因此其临床疗效较其他栓塞剂可靠，但由于其栓塞后疼痛、发温、肝功能损害等副反应较重，目前尚未在临床上推广使用。其它还有如白蛋白、淀粉、顺钼白芨胶、聚乳酸、壳聚糖等微球的临床与实验研究的报道。因而，虽然目前临床与实验研究的栓塞剂种类很多，但仍需要研究与改进。本发明人经长期研究，发明了一种用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞剂，并于2010年9月8日申请了中国专利，申请号201010275424. 0，后经进一步研究，取得了更好的效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服临床用栓塞剂的不足，研究设计选择合适的生物相容性好的聚合物为载体包载药物，构建温敏载药缓释凝胶栓塞剂，使其在室温液态、 体温凝胶态，达到栓塞效果、缓慢释药的目的。
本发明提供一种用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂。
本发明所述药物缓释血管栓塞凝胶剂是将药物通过药用载体制成的凝胶包载制成；药物在血管栓塞凝胶剂中的含量范围为O. 01% -50% W/W ;优选为O. 5-50% W/W。
所述药物占载体(或者凝胶剂)的O. 01% -80% ;优选为O. 05-50 %。
所述药用载体在凝胶中的质量百分含量为10% -65%。
凝胶粒径范围为10nm-150 μ m ;优选为100nm-50 μ m。
本发明中所述药用载体为聚合物泊洛沙姆或合成高分子材料如聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、聚乙二醇PEG、聚乙烯醇(PVA)、卡波姆(Carbomer)、聚甲基丙烯酸酯类、聚乙二醇修饰的聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇修饰的聚乳酸-羟基乙酸(PEG-PLGA)、聚乙二醇修饰的聚乙醇酸(PEG-PGA)、聚乙二醇修饰的聚己内酯(PEG-PCL);纤维素类甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)； 改性淀粉类预胶化淀粉；天然胶类阿拉伯胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、 魔芋胶、藻酸盐、明胶、透明质酸、琼脂；非纤维素多糖类壳聚糖、脱乙酰壳聚糖、半乳糖甘露聚糖、环糊精及环糊精衍生物等中的一种或多种。所述药用载体中各聚合物的分子量在O.1K-5000K道尔顿，优选为O. 5K-50K道尔顿。
本发明所述药用载体优选以泊洛沙姆为主体，不加或加入上述聚合物中的一种或者多种。最优以泊洛沙姆407(Pluronic F127，LutrOl F127)为主体与其它聚合物一种或者多种的组合物。泊洛沙姆407占载体材料的100% -O.1 %。
本发明所述聚合物泊洛沙姆’别名普流罗尼克，poloxamer ；poloxalkol ； monolan ；supronic ；polyvethylene propylene glycol ;pluronic 的系列产品。(中国药典第5版)泊洛沙姆的分子式H0(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH ;结构式为
CH3HO -PCH2CH2OCHO^RiH2CH2O ^\~ ~~-1 ^~~■**■~-"jQia
其中，b是在15-67之间，a是在2_130之间，且a单元的总比例占泊洛沙姆重量的 20-90%。泊洛沙姆分子量范围优选为1,000-20，000。
本发明所述的泊洛沙姆型号及理化参数见表1。(说明泊洛沙姆和普朗尼克是同 一种物质，只是英译不同。)表1泊洛沙姆型号及理化参数
权利要求
1.一种用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂，其特征在于所述药物缓释血管栓塞凝胶剂是将药物通过药用载体制成的凝胶包载制成；药物在血管栓塞凝胶剂中的含量为0.01% -80% ;优选为 0. 05-50% O
2.根据权利要求1所述用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂，其特征在于所述药物占载体或凝胶剂的0. 01% -80% ;优选为0. 05-80% ;所述药用载体在凝胶中的质量百分含量为10% -65% ;凝胶粒径范围为10nm-150iim ;优选为100nm_50 y m。
3.根据权利要求1所述血管栓塞凝胶剂，其特征在于所述药用载体为聚合物泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、卡波姆、聚甲基丙烯酸酯类、聚乙二醇修饰的聚乳酸、聚乙二醇修饰的聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇修饰的聚乙醇酸、聚乙二醇修饰的聚己内酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、魔芋胶、藻酸盐、明胶、透明质酸、琼脂、壳聚糖、脱乙酰壳聚糖或半乳糖甘露聚糖、环糊精及环糊精衍生物中的一种或多种；所述药用载体中的各聚合物分子量在0. 1K-5000K道尔顿，优选为0. 5K-50K道尔顿；优选以泊洛沙姆为主体，不加或加入上述其它聚合物中的一种或者多种；最优以泊洛沙姆407为主体与其它聚合物一种或者多种的组合物；所述泊洛沙姆407占载体材料的100% -0.1 %。
4.根据权利要求3所述血管栓塞凝胶剂，其特征在于所述药用载体为泊洛沙姆聚合物407和聚乙烯吡咯烷酮组合物，泊洛沙姆407占载体材料的100% -0. 1%。
5.根据权利要求1所述血管栓塞凝胶剂，其特征在于所述药物选自甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、替加氟、羟基脲、环胞苷、氮芥、环磷酰胺、氮甲、顺钼、丝裂霉素、喜树碱、阿霉素、L-门冬酰胺酶、柔红霉素、光辉霉素、长春新碱、依托泊苷、Marimastat、AG3340、COL-3、Bay12-9556、BM S-275291、Neovastat、TNP-470、Squalamine、AE-941、Endostatin、SU5416、SU6668、干扰素a、抗VEGF抗体、Vitaxin、EMD 121974、反应停、CA1、白细胞介素12、Suramin或IM8624 ;优选的药物为恩度、表阿霉素、顺钼、长春新碱、依托泊苷、Vitaxin,白细胞介素12或Endostatin。
6.根据权利要求1所述血管栓塞凝胶剂，其特征在于所述药物选自微粒化钽粉、氧化钽、硫酸钡、磁性粒子或碘海醇；优选碘海醇。
7.如权利要求1所述用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤 (1)凝胶剂的制备 将载体材料一种或多种混合物，分散于溶液中，振荡、分散，在0-300°C温度,优选温度为0-70°C，最优选温度为0-25°C放置，直至载体材料完全溶胀、搅拌分散溶解成透明的液体，灭菌，无菌灌装、密封，即得液体凝胶剂。如长时间保存，即可干燥得到凝胶干剂，置于-70°C _50°C温度，优选温度为0-25°C，最优选温度为4°C保存备用； (2)载药缓释凝胶剂的制备 A.将药物加到上述制备好的水凝胶中，搅拌分散溶解，灭菌，无菌灌装、密封，即得载药凝胶剂，置于0-50°C温度，优选温度为0-25°C，最优选温度为4°C保存备用。
B.如以凝胶干剂为原料制备。将凝胶干剂以水溶液为分散介质，在0-300°C温度，优选温度为0-70°C，最优选温度为0-25°C，，振荡分散均匀，将药物加入分散后的凝胶中，搅拌分散溶解，灭菌，无菌灌装、密封，即得载药凝胶剂。置于-70°C -50°C温度，优选温度为0-25°C，最优选温度为4°C保存备用。
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于所述步骤(I)分散用的溶液为水溶液、生理盐水溶液或PH7. 4的PBS磷酸缓冲液；聚合物与溶液的比例为1: 10-1 50w/w;得到的凝胶粒径在10nm-150 u m,优选为100nm-50 u m。
9.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于所述灭菌方法为下列中的一种①0.45 的滤膜过滤；②常规热压灭菌；③C.低温灭菌先降温至_20°C保持l_48h，再降温至_7(TC保持l_48h，后升温至-20°C保持l_48h，再升至4°C保持l_48h，紫外照射30min-24h，此过程重复2-5次。
10.如权利要求1所述血管栓塞剂在制备恶性肿瘤经导管动脉化疗栓塞的栓塞剂或子宫肌瘤、肺咯血、消化道出血或产后大出血动脉栓塞的血管栓塞剂中的应用。
全文摘要
本发明提供一种用于治疗肿瘤的药物缓释温敏血管栓塞凝胶剂。所述药物缓释血管栓塞凝胶剂是将药物通过药用载体包载制成。所述药物为抗肿瘤药物，药用载体包括泊洛沙姆类聚合物、聚乙烯吡咯烷酮等或它们的组合物制得的凝胶。其中，聚合物材料占凝胶质量百分含量为5-65％。凝胶粒径范围为10nm-150μm。本发明栓塞剂在常温下为液态凝胶，利于经导管直接注入，进入体内后随温度增高快速凝固为凝胶态。同时根据需要包载不同类别的药物，通过药物局部缓释达到栓塞与药物治疗的双重疗效。因此，本发明可作为血管内介入治疗的栓塞剂，用于各种良、恶性肿瘤经导管动脉化疗栓塞术。本发明制备方法简便，适于工业化生产。
文档编号A61L31/14GK102988274SQ20111008805
公开日2013年3月27日 申请日期2011年4月8日 优先权日2010年9月8日
发明者段友容, 万智勇, 李晓昱 申请人:上海市肿瘤研究所