专利名称：一种阿司匹林脉冲释放微丸和其制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿司匹林脉冲释放微丸和其制剂及其制备方法。
背景技术：
阿司匹林是心血管类疾病的常用药，具有巨大的消费量。目前在我国，心脑血管疾病的发病率在逐年上升，在使用的药物预防措施中，阿司匹林在一级和二级预防中均显示出卓越的作用，可以降低心肌梗死、卒中的发病及死亡的风险。阿司匹林不仅在常规应用中得到重视，同时在应用范围上也得到逐步扩展。2010年10月22日的著名医学杂志《柳叶刀》报道英国医生18年的案例分析，发现长期服用低剂量阿司匹林可使患结肠癌几率降低24%，死于结肠癌的几率降低35% ;2006年AHA/ASA动脉粥样硬化事件一级预防的指南建议，阿司匹林应长期用于10年心血管事件危险彡6% 10%的人群，以防止首次心脑血管事件的发生；美国糖尿病学会2006指南推荐，2型糖尿病伴以下任一高危因素者应用阿司匹林75 162mg/d—级预防心脑血管疾病。阿司匹林除了确切的疗效，其经济效益也不容忽视，例如，阿司匹林治疗避免I例心脑血管事件的综合费用为3，500英镑，而使用降压药物、氯吡格雷或辛伐他汀避免I例事件花费分别为阿司匹林的5. 28、17. 14和17. 54倍；并且对于心血管事件高危患者(一级预防)和心血管疾病患者(二级预防)，单纯使用阿司匹林和使用氯吡格雷加阿司匹林无显著性差异，且氯吡格雷组出血并发症发生率显著高于阿司匹林。现有使用的阿司匹林制剂主要存在两个问题易水解产生水杨酸和造成胃肠道出血。
US4555399以乙基纤维素为主要包衣材料包覆阿司匹林的晶体,来避免阿司匹林晶体和胃肠道的直接接触，使药物缓慢溶出吸收，降低胃部药物浓度局部过高的问题，但是其对阿司匹林晶体的粒径有限制要求。US 4049803报道阿司匹林具有许多水杨酸所没有的药理作用，且阿司匹林不可逆的抑制血栓素A2的合成，水杨酸只有很微弱的可逆作用，且发现加入少量的对乙酰胺基酚和咖啡因可以降低肝的首过效益，提高血液循环中的阿司匹林的浓度，提高抗凝血的作用，但是推荐阿司匹林使用剂量为684mg，易造成胃肠道溃疡的发生，并且如果将阿司匹林和对乙酰胺基酚制粒压片，将生成低共熔体。US5240917制备的阿司匹林透皮贴剂可以规避胃肠道的副作用，但是阿司匹林是亲脂性药物，很容易在皮下蓄积，向其他组织转移很慢，使用者可能因体态的不同产生差异性。US4970081以丙烯酸类材料包衣的阿司匹林颗粒压制片剂，通过将释放速度控制在很低的水平，选择性抑制血栓素A2的合成,但是Fitzgerald等人在研究论文(J PharmAnd Exp Therap, 1991, 259 (3) 1043-1049)中报道 50mg 阿司匹林以 5mg/h 或以 10mg/h 释放，经4次给药达到稳态，虽然其对前列腺素的合成都没有抑制作用，可控释制剂对血栓素合成的抑制，但需经14天后才能达到与速释制剂相当的水平。
涉及药物阿司匹林的中国专利则更多地专注对现有制剂制备技术的革新和复方制剂的应用，如 CN200410079335. 3，CN200510046724. 0 和 CN200910116234. I。US6627222,6991807报道脉冲给药系统用于抗生素，可在很宽的时间窗内保持药物浓度处于最小抑菌浓度和最小中毒剂量之间，能很好降低微生物耐药性的产生。该给药系统包括一次速释部分和多次迟释部分，通过采用溶胀-脉冲的技术用于小儿咽喉感染的阿莫西林长释制剂已于2008年上市。EUDRAPULSE 是赢创(EVONlK)公司的专利技术产品，其通过内层有机酸的存在，加速外层丙烯酸树脂EUDRAGIT RL/RS膜破裂，进而实现脉冲给药。刘芳等在研究论文(Journal of Controlled Release, 133 (2009), 119-124)中报道在部分中和的肠溶丙烯酸树脂中加入有机酸可以加速EUDRAGIT L，S系列包衣膜的破裂，这种通过改变膜通透性的方式实现脉冲相较于其它脉冲技术最显著的特点是エ艺条件的可变范国大。CN200710036317. 0将多次脉冲的概念应用于缓释目的，减少了给药次数，提高病 人顺应性，而CN200780020039. 8将脉冲技术用于提高肾上腺素的体内稳定性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了阿司匹林存在易水解不稳定和造成胃肠道出血的问题，而现有技术中ロ腔咀嚼片存在胃部与上消化道刺激问题，肠溶片存在局部浓度过高问题，缓释制剂在体内溶出时间延长导致こ酰基水解和酶解增加而降低了抗血栓效力等的缺陷，提供了 ー种局部药物浓度不会过高、能降低体内药物的蓄积、改善患者的顺应性的阿司匹林脉冲释放微丸、阿司匹林脉冲释放制剂及其制备方法。本发明的阿司匹林脉冲释放微丸由内到外依次包括空白丸芯、含有阿司匹林的药物层、隔离层、调节释放层和保护层；所述的调节释放层配方含有多元酸和/或其盐、阴离子聚合物盐、增塑剂和抗粘齐U，所述的阴离子聚合物盐由下述方法制得将肠溶材料溶解，之后用碱中和至大于该肠溶材料溶解PH值0. I 3，即可；所述的保护层配方含有肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；其中，所述的肠溶材料为下述材料中的任ー种所述的肠溶材料为在pH 4. 5 5. 5溶解的肠溶材料，即制得微丸I ;或者，所述的肠溶材料为在PH 6. 0 6. 5溶解的肠溶材料，即制得微丸II ;或者，所述的肠溶材料为在pH 7. 0 8. 0溶解的肠溶材料，即制得微丸III。本发明中，所述的阿司匹林脉冲释放微丸的各层含量较佳的为空白丸芯9% 30 %、含有阿司匹林的药物层9 % 30 %、隔离层I % 5 %，调节释放层19 % 30 %，保护层39% 60%，百分比为各层占阿司匹林脉冲释放微丸总量的质量百分比。本发明中，所述的pH 4. 5 5. 5溶解的肠溶材料可按本领域常规条件选择，较佳的为聚こ烯邻苯ニ甲酸酐醋酸酷(PVAP，溶解pH为5. O)、羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸ニこ酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酷(HPMCAS)AS-L、以及甲基丙烯酸共聚物(Eudragit )Ll00-55(溶解pH为5. 5)中的ー种或多种，更佳的为甲基丙烯酸共聚物(Eudragit )Ll00-55。其中，使用上述肠溶材料制得的微丸适于在十二指肠部位给药。本发明中，所述的pH 6 6. 5溶解的肠溶材料可按本领域常规条件选择，较佳的为醋酸纤维素邻苯二甲酸二乙酯(CAP)、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS) AS-M、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit )Lloo与甲基丙烯酸共聚物(Eudragit )sioo质量比I : I的混合物(其溶解pH约6. 5)、以及甲基丙烯酸共聚物(Eudragit )Lloo (溶解pH为6. 0)中的一种或多种，更佳的为甲基丙烯酸共聚物(Eudragit ) Lioo0其中，使用上述肠溶材料制得的微丸适于空肠部位给药。本发明中，所述的pH 7 8溶解的肠溶材料可按本领域常规条件选择，较佳的为甲基丙烯酸共聚物(Eudragit ) SlOO (溶解pH为7. 0)、和/或羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)AS-H，更佳的为甲基丙烯酸共聚物(Eudragit ) S100。其中，使用上述肠溶材料制得的微丸适于回肠到结肠部位给药。本发明中，所述的空白丸芯可选用本领域常规使用各种空白丸芯，较佳的为蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纤维素丸芯中的一种或多种。所述的空白丸芯粒径可按本领域常规条件选择，较佳的为0. Imm 0. 5mm,较佳的为0. 3mm 0. 5mm。本发明中，所述的药物层是指本脉冲释放制剂领域常规的包含活性药物成分的药 物层，一般含有药物活性成分、粘合剂和稳定剂。本发明所述的含有阿司匹林的药物层配方较佳的含有药物活性成分阿司匹林、粘合剂、稳定剂、表面活性剂和崩解剂。其中，所述的药物活性成分阿司匹林与粘合剂的质量比较佳的为2 : I I : 2。其中，所述的含有阿司匹林的药物层配方更佳的含有阿司匹林30% 50%、粘合剂40% 60%、稳定剂1% 5%、表面活性剂1% 5%和崩解剂1% 5%，各成分占药物层总量的质量百分比。
其中，所述的粘合剂是指本领域常规所说有助于药物活性成分粘附、包覆于空白丸芯上的物质，可按本领域常规使用选择，较佳的为聚乙烯吡咯烷酮(又称聚维酮)、羟丙甲纤维素、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯醋共聚物(共聚维酮VA64)、聚乙烯醇、甲基纤维素和聚乙二醇中的一种或多种，更佳的为聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙甲纤维素。其中，所述的稳定剂可按本领域常规使用选择，较佳的为有机酸，更佳的为硫酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸和琥珀酸中的一种或多种，进一步更佳的为酒石酸和/或柠檬酸。其中，所述的表面活性剂可按本领域常规使用选择，较佳的为吐温80、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯和硬脂酸蔗糖酯中的一种或多种，较佳的为吐温80和/或十_■烧基硫酸纳。其中，所述的崩解剂可按本领域常规使用选择，较佳的为交联聚乙烯吡咯烷酮(又称交联聚维酮)、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，更佳的为交联聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基淀粉钠。其中，所述的含有阿司匹林的药物层还可以含有本领域常规添加的各种其他添加剂如抗粘剂等和其他药物活性物质，只要其没有拮抗作用或不显著影响药物层效果即可。其中，所述的含有阿司匹林的药物层在本发明一较佳实例中由阿司匹林、粘合剂，稳定剂和表面活性剂组成。各成分种类和含量均如前所述。本发明中，所述的隔离层是指能在药物层与其他层之间形成屏障以免发生反应的物质。所述的隔离层为本领域常规使用隔离层，一般配方含有亲水高分子材料和抗粘剂，较佳的含有亲水高分子材料、抗粘剂和增塑剂，更佳的含有亲水高分子材料80% 90%、抗粘剂5% 10%和增塑剂5% 10%，各成分占该隔离层总量的质量百分比。其中，所述的亲水高分子材料为本领域常规用于隔离层的材料，可按本领域常规条件选择，较佳的为聚こ烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、こ烯基吡咯烷酮こ酸こ烯醋共聚物(共聚维酮VA64)、聚こ烯醇、甲基纤维素和聚こニ醇中的ー种或多种，更佳的为羟丙基甲基纤维素、こ烯基吡咯烷酮こ酸こ烯醋共聚物和甲基纤维素中的ー种或多种，进ー步更佳的为羟丙基甲基纤维素T3(通用商品系列)、羟丙基甲基纤维素T5和羟丙基甲基纤维素T6中的ー种或多种。其中，所述的抗粘剂可按本领域常规条件选择，较佳的为滑石粉、硬脂酸甘油酯和微粉娃胶中的ー种或多种，更佳的为滑石粉。其中，所述的增塑剂可按本领域常规条件选择，较佳的为聚こニ醇、柠檬酸三こ酷、こ酰基柠檬酸三こ酷、柠檬酸丁酷、聚山梨酷、ニ丁基癸ニ酸盐、醋酸三甘酯和1，2_丙烯甘油中的ー种或多种，更佳的为聚こニ醇6000。其中，所述的隔离层还可以含有本领域常规添加的各种其他添加剤，只要其不显著影响隔离层效果即可。本发明中，所述的调节释放层配方含有多元酸和/或其盐、阴离子聚合物盐、增塑剂和抗粘剂，所述的阴离子聚合物盐由下述方法制得将肠溶材料溶解，之后用碱中和至大于该肠溶材料溶解pH值0. I 3，即可。本发明所述的调节释放层与阿司匹林脉冲释放微丸其他各层之间的相互协同作用可加速PH依赖的保护层的溶解和破裂，实现脉冲释放，进ー步降低耐药性产生概率利于提高药物在体内的稳定性。其中，所述的碱可按本领域常规条件选择，较佳的为氢氧化钠。其中，所述的肠溶材料的种类如前所述。其中，所述的肠溶材料溶解的水的用量可按本领域常规条件选择，较佳的为控制所述调节释放层配方材料总量为形成溶液质量的5% 15%，更佳的为5% 10%;所述的碱在水溶液浓度较佳的为4wt% IOwt %的NaOH水溶液。其中，所述的调节释放层配方较佳的含有10% 30%多元酸和/或其盐、60% 80%阴离子聚合物盐、5% 15%的增塑剂和5% 15%的抗粘剂，所述各成分为占调节释放层总量的质量百分比。其中，所述的多元酸和/或其盐可按本领域常规条件选择，较佳的为硫酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、磷酸盐，硫酸盐和碳酸盐中的ー种或多种，更佳的为柠檬酸和/或磷酸盐。其中，所述的增塑剂可按本领域常规条件选择，具体可如前所述。其中，所述的抗粘剂可按本领域常规条件选择，具体可如前所述。其中，所述的调节释放层较佳的还含有渗透增强剂。所述的渗透增强剂可按本领域常规条件选择，一般为亲水小分子物质，较佳的为氯化钠、蔗糖、甘油、乳糖和微粉硅胶中的ー种或多种，更佳的为氯化钠和/或微粉硅胶。本发明中，所述的保护层含有肠溶材料、增塑剂和抗粘剂。其中，所述的保护层配方各成分含量可按本领域常规条件选择，较佳的为肠溶材料70% 90%、增塑剂5% 25%和抗粘剂5% 15%，百分比为各成分占保护层总量的质量百分比。其中，所述的增塑剂的含量更佳的为10% 25%，百分比为各成分占保护层总量的质量百分比。其中，所述的保护层较佳的还含有渗透增强剂，其含量较佳的为1% 5%，百分比为各成分占保护层总量的质量百分比。其中，所述的肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和渗透增强剂的种类如前所述。本发明还涉及前述阿司匹林脉冲释放制剂的制备方法包括下述步骤在流化床上将空白丸芯依次包覆前述的含有阿司匹林的药物层、隔离层、调节释放层和保护层，即可。本发明中，所述的流化床可按本领域常规条件选择，较佳的为底线喷流化床或切 线喷流化床。本发明中，所述的含有阿司匹林的药物层包覆时一般按本领域常规操作进行，较佳的为按配方将药物层各成分溶于水和/或常规有机溶剂形成药液喷于空白丸芯表面形成药物层。其中，所述的水和/或常规有机溶剂的用量可按本领域常规条件选择，较佳为控制药物活性成分与粘合剂的质量之和为所述药液质量的5% 30%，所述的常规有机溶剂较佳的为乙醇。本发明中，所述的隔离层包覆时一般按本领域常规操作进行，较佳的为方法为按配方将隔离层各成分溶于水和/或常规有机溶剂形成溶液喷洒即可。其中，所述的水和/或常规有机溶剂的用量可按本领域常规条件选择，较佳为控制粘合剂质量为所述溶液体积的5% 20%。所述的常规有机溶剂较佳的为乙醇。本发明中，所述的调节释放层包覆时一般按本领域常规操作进行，较佳的为按配方将所述肠溶材料混悬于水中，用碱的水溶液中和至目标PH值(即阴离子聚合物盐的制备，其具体条件如前所述，制得阴离子聚合物盐的水溶液可直接使用)，加入所述的多元酸和/或其盐，增塑剂和抗粘剂喷洒即可。本发明中，所述的保护层包覆时一般按本领域常规操作进行，较佳的为按配方将所述肠溶包衣材料、抗粘剂和增塑剂溶于水和/或乙醇中配成包衣液喷洒即可。其中，所述的水和/或乙醇的用量可按本领域常规条件选择，较佳为控制肠溶包衣材料、抗粘剂和增塑剂的质量之和为所述包衣液体积的5% 15%。本发明还涉及一种阿司匹林脉冲释放制剂，其配方含有如前所述微丸I、微丸II和微丸III中的一种或多种。本发明中，当同时含有前述三种微丸时，所述的微丸I、微丸II和微丸III的质量比较佳的为2 : I : I I : I : 1，更佳的为2 : I : I。本发明中，所述的阿司匹林脉冲释放制剂可按本领域常规，填充胶囊或压片成药。本发明中，所述的阿司匹林脉冲释放制剂为胶囊时，将微丸按常规剂量装入胶囊囊壳中即可。其中，所述的胶囊囊壳为本领域常规所述。本发明中，所述的阿司匹林脉冲释放制剂为片剂时，一般含有阿司匹林脉冲释放微丸，填充剂，干粘合剂和润滑剂。本领域技术人员均知各辅料部分比例随辅料的性质而变化，所述的微丸与辅料的质量比较佳的为5 : 5 3 : 7。其中，所述的填充剂可按本领域常规条件选择，较佳的为微晶纤维素、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种，更佳的为微晶纤维素。
其中，所述的干粘合剂可按本领域常规条件选择，较佳的为聚维酮、聚こ烯基吡咯烷酮/こ酸こ烯酯和羟丙基甲基纤维素中的ー种或多种，更佳的为聚维酮。其中，所述的润滑剂可按本领域常规条件选择，较佳的为聚こニ醇、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的ー种或多种，更佳的为聚こニ醇和/或硬脂酸。其中，所述的阿司匹林脉冲释放制剂为片剂时，可按本领域常规制备，一般压片硬度控制在80 100N，各部分辅料混合均匀后干法制粒或湿法制粒，按比例与微丸混合均匀压片，也可以粉末形式直接与微丸混合均匀后压片。本发明的阿司匹林脉冲释放制剂可用于预防或治疗昼夜节律疾病的药物中的应用，如哮喘、关节炎、心绞痛；可用于需要多次脉冲给药的方式来达到更好的治疗效果或提高病人顺应性，特别适用于阿司匹林在体内进行保护。本发明所用试剂和原料除特殊说明外均市售可得。 在符合本领域常识的基础上，本发明中上述的各技术特征的优选条件可以任意组合得到本发明较佳实例。本发明的积极进步效果在干本发明的阿司匹林脉冲释放微丸及其制剂具有良好的多分散性和巨大的表面积可保证制剂体内外的相关性和较快的溶出速率，同时良好的剂量分割不会产生局部浓度过高问题，降低因此而产生的胃肠道出血和溃疡，并且能够在整个肠道实现药物活性成分的多次脉冲释放，可缩短阿司匹林溶出与吸收时间的时程进而减少吸收前体内的降解，有利于提高阿司匹林生物利用度和改善抗血栓的效果，降低体内药物的蓄积，改善患者的顺应性，降低患者用药的成本。
图I为实施例I制得的阿司匹林脉冲释放制剂的结构示意图。图2为实施例I制备微丸I，II和III的溶出释放曲线。图3为实施例2胶囊的体外溶出曲线图。图4为实施例2胶囊的时间-pH变化曲线图。
具体实施例方式下面通过实施例的方式进ー步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。下述实施例中各原料来源羟丙基甲基纤维素T3 :泰安瑞泰纤维素有限公司 ’聚こ烯吡咯烷酮 PVP:美国 ISP 公司；Eudragit L 30D-55、Eudragit L 100、Eudragit SlOO 德国 Degussa 公司；PVAP，Sureteric ，Opadry amb:卡乐康公司实施例I表I实施例I阿司匹林脉冲释放微丸各层原料成分比例
权利要求
1.一种阿司匹林脉冲释放微丸，其特征在于所述的阿司匹林脉冲释放微丸由内到外依次包括空白丸芯、含有阿司匹林的药物层、隔离层、调节释放层和保护层； 所述的调节释放层配方含有多元酸和/或其盐、阴离子聚合物盐、增塑剂和抗粘剂，所述的阴离子聚合物盐由下述方法制得将肠溶材料溶解，之后用碱中和至大于该肠溶材料溶解pH值0. I 3，即可； 所述的保护层配方含有肠溶材料、增塑剂和抗粘剂； 其中，所述的肠溶材料为下述材料中的任一种所述的肠溶材料为在pH4. 5 5. 5溶解的肠溶材料，即制得微丸I ;或者，所述的肠溶材料为在PH 6. 0 6. 5溶解的肠溶材料，即制得微丸II ;或者，所述的肠溶材料为在pH 7. 0 8. 0溶解的肠溶材料，即制得微丸III。
2.如权利要求I所述的阿司匹林脉冲释放微丸，其特征在于所述的阿司匹林脉冲释放微丸的各层含量为空白丸芯9% 30%、含有阿司匹林的药物层9% 30%、隔离层I % 5 %，调节释放层19 % 30 %，保护层39 % 60 %，百分比为各层占阿司匹林脉冲释放微丸总量的质量百分比。
3.如权利要求I所述的阿司匹林脉冲释放微丸，其特征在于所述的pH4. 5 5. 5溶解的肠溶材料为聚乙烯邻苯二甲酸酐醋酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸二乙酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯AS-L、以及甲基丙烯酸共聚物L100-55中的一种或多种；所述的pH 6 6. 5溶解的肠溶材料为醋酸纤维素邻苯二甲酸二乙酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯AS-M、甲基丙烯酸共聚物LlOO与甲基丙烯酸共聚物SlOO质量比I : I的混合物、以及甲基丙烯酸共聚物LlOO中的一种或多种；所述的pH 7 8溶解的肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物SlOOjP /或羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯AS-H。
4.如权利要求I所述的阿司匹林脉冲释放微丸，其特征在于所述的空白丸芯为蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纤维素丸芯中的一种或多种；所述的空白丸芯粒径为0. Imm .0.5mm,较佳的为 0. 3mm 0. 5mm。
5.如权利要求I所述的阿司匹林脉冲释放微丸，其特征在于所述的含有阿司匹林的药物层配方含有药物活性成分阿司匹林、粘合剂、稳定剂、表面活性剂和崩解剂；其中，所述的药物活性成分阿司匹林与粘合剂的质量比为2 : I I : 2。
6.如权利要求5所述的阿司匹林脉冲释放微丸，其特征在于所述的含有阿司匹林的药物层配方含有阿司匹林30 % 50 %、粘合剂40 % 60 %、稳定剂I % 5 %、表面活性剂1% 5%和崩解剂1% 5%，各成分占药物层总量的质量百分比；所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯醋共聚物、聚乙烯醇、甲基纤维素和聚乙二醇中的一种或多种；所述的稳定剂为硫酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸和琥珀酸中的一种或多种；所述的表面活性剂为吐温80、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯和硬脂酸蔗糖酯中的一种或多种；所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
7.如权利要求I所述的阿司匹林脉冲释放微丸，其特征在于所述的隔离层配方含有亲水高分子材料和抗粘剂，较佳的含有亲水高分子材料、抗粘剂和增塑剂，更佳的含有亲水高分子材料80% 90%、抗粘剂5% 10%和增塑剂5% 10%，各成分占该隔离层总量的质量百分比。
8.如权利要求7所述的阿司匹林脉冲释放微丸，其特征在于所述的亲水高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯醋共聚物、聚乙烯醇、甲基纤维素和聚乙二醇中的一种或多种，较佳的为羟丙基甲基纤维素T3、羟丙基甲基纤维素T5和羟丙基甲基纤维素T6中的一种或多种；所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸甘油酯和微粉娃胶中的一种或多种；所述的增塑剂为聚乙二醇、朽1檬酸三乙酯、乙酰基朽1檬酸三乙酯、朽1檬酸丁酯、聚山梨酯、二丁基癸二酸盐、醋酸三甘酯和1，2_丙烯甘油中的一种或多种，较佳的为聚乙二醇6000。
9.如权利要求I所述的阿司匹林脉冲释放微丸，其特征在于所述的调节释放层中所述的阴离子聚合物盐的制备方法中，所述的碱为氢氧化钠；所述的肠溶材料如权利要求3所述；所述肠溶材料溶解的水的用量为控制所述调节释放层配方材料总量为形成溶液质量的5% 15%，较佳的为5% 10% ;所述的碱在水溶液浓度为4wt% IOwt%。
10.如权利要求I所述的阿司匹林脉冲释放微丸，其特征在于所述的调节释放层配方含有10% 30%多元酸和/或其盐、60% 80%阴离子聚合物盐、5% 15%的增塑剂和5% 15%的抗粘剂，所述各成分为占调节释放层总量的质量百分比；其中，所述的多元酸和/或其盐为硫酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、磷酸盐，硫酸盐和碳酸盐中的一种或多种；所述的增塑剂如权利要求8所述；所述的抗粘剂如权利要求8所述。
11.如权利要求I所述的阿司匹林脉冲释放微丸，其特征在于所述的调节释放层还含有渗透增强剂；所述的渗透增强剂为氯化钠、蔗糖、甘油、乳糖和微粉硅胶中的一种或多种。
12.如权利要求I所述的阿司匹林脉冲释放微丸，其特征在于所述的保护层配方为肠溶材料70% 90%、增塑剂5% 25%和抗粘剂5% 15%，百分比为各成分占保护层总量的质量百分比；所述的增塑剂的含量较佳的为10% 25% ;所述的肠溶材料如权利要求3所述；所述的增塑剂如权利要求8所述；所述的抗粘剂如权利要求8所述；所述的保护层较佳的还含有渗透增强剂；其中，所述的渗透增强剂的含量为1% 5%，百分比为占保护层总量的质量百分比；所述的渗透增强剂如权利要求11所述。
13.—种如权利要求I 12任一项所述的阿司匹林脉冲释放制剂的制备方法，其特征在于其包括下述步骤在流化床上将空白丸芯依次包覆含有阿司匹林的药物层、隔离层、调节释放层和保护层，即可。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的流化床为底线喷流化床或切线喷流化床； 所述的含有阿司匹林的药物层包覆时为按配方将药物层各成分溶于水和/或常规有机溶剂形成药液喷于空白丸芯表面形成药物层；其中，所述的水和/或常规有机溶剂的用量为控制药物活性成分与粘合剂的质量之和为所述药液质量的5% 30% ;所述的常规有机溶剂为乙醇； 所述的隔离层包覆时为按配方将隔离层各成分溶于水和/或常规有机溶剂形成溶液喷洒即可；其中，所述的水和/或常规有机溶剂的用量为控制粘合剂质量为所述溶液体积的5% 20% ;所述的常规有机溶剂为乙醇； 所述的调节释放层层包覆时为按配方将阴离子聚合物盐水溶液中加入所述的多元酸和/或其盐，增塑剂和抗粘剂喷洒即可； 所述的保护层包覆时为按配方将所述肠溶包衣材料、抗粘剂和增塑剂溶于水和/或乙醇中配成包衣液喷洒即可；其中，所述的水和/或乙醇的用量为控制肠溶包衣材料、抗粘剂和增塑剂的质量之和为所述包衣液体积的5% 15%。
15.一种阿司匹林脉冲释放制剂，其特征在于所述的阿司匹林脉冲释放制剂配方含有权利要求I 12所述的微丸I、微丸II和微丸III中的一种或多种；其中，当同时含有三种微丸时，所述的微丸I、微丸II和微丸III的质量比为2 : I : I I : I : 1，较佳的为2 : I : I。
16.如权利要求15所述的阿司匹林脉冲释放制剂，其特征在于所述的阿司匹林脉冲释放制剂为填充胶囊或压片成药。
全文摘要
本发明公开阿司匹林脉冲释放微丸和其制剂及其制备方法。该微丸由内到外依次包括空白丸芯、含有阿司匹林的药物层、隔离层、调节释放层和保护层；该调节释放层含有多元酸和/或其盐、阴离子聚合物盐、增塑剂和抗粘剂，该阴离子聚合物盐由下述方法制得将肠溶材料溶解，之后用碱中和至大于该肠溶材料溶解pH值0.1～3；该保护层含有肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；该肠溶材料为下述材料中的任一种在pH 4.5～5.5溶解的肠溶材料，即制得微丸I；在pH 6.0～6.5溶解的肠溶材料，即制得微丸II；或者，在pH 7.0～8.0溶解的肠溶材料，即制得微丸III。该制剂局部药物浓度不会过高、能降低体内药物的蓄积、改善患者的顺应性、提高体内稳定性从而提高生物利用度和抗血栓效果。
文档编号A61P35/00GK102764243SQ20111011739
公开日2012年11月7日 申请日期2011年5月6日 优先权日2011年5月6日
发明者任麒, 孟建强 申请人:上海医药工业研究院, 上海浦力膜制剂辅料有限公司