专利名称：一种坦洛新缓释微丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及坦洛新制剂领域，具体是指改变坦洛新释放行为的缓释微丸及其制备方法。
背景技术：
微丸(小丸，Pellets为英文名)是指直径约为1mm，一般不超过2. 5mm的小球状口服剂型。微丸按释放速度分，主要有速释微丸和缓释或控释微丸。速释微丸是药物与一般辅料制成的具有较快释药速度的微丸，一般情况下，30min溶出度不得少于70 %，微丸处方中常加入一定量的崩解剂或表面活性剂，以保证微丸的快速崩解和药物溶出。缓释或控释微丸因处方组成、结构及释药机制的不同，可分为(1)骨架型缓释微丸药物加脂肪、蜡质或水溶胀型凝胶骨架材料，再加其它调节释药速率的水溶性辅料制成的微丸，这类微丸的释药过程是表面溶蚀或磨蚀一分散一溶出。其释药方式通常符合Higuchi方程；(2)肠溶衣型微丸含药速释微丸用肠溶性高分子材料包衣制成的在胃中不溶或不释药的微丸，适合于对胃具有刺激性的药物和在胃中不稳定药物微丸的制备；C3)不溶性薄膜衣型微丸由丸芯与外包裹的水不溶性高分子薄膜衣组成。包衣膜中常加入致孔剂，调节释药速率。其释药方式通常符合零级或一级动力学方程。虽然缓释微丸具有上述优点，但是在实际制备过程中，将不同坦洛新制备成缓释微丸将面临不同技术难题。
发明内容
本发明提供一种坦洛新缓释微丸，包括含药丸心和缓释包衣层，其特征在于该缓释包衣层包含疏水性基质和对PH值敏感的亲水性聚合物。该高分子聚合物在胃肠道中，在不同PH下具有不同的物理性质，简单来说，该高分子聚合物可以在胃的酸性环境下溶于水或逐渐溶胀，释放坦洛新；同样，可以选择不同的高分子聚合物或他们之间的组合物，使之在小肠或大肠或直肠中给药，起到定位给药的作用。更进一步，所述缓释制剂，使得该高分子聚合物产生溶解性变化的PH值在1-14之间，优选在2-9之间。同时，该高分子聚合物可以作为缓释材料，即该高分子聚合物可以作为定位给药的载体，同时也可以作为控制坦洛新释放的载体，简化了处方，降低了制备难度，更易工业大生产。发明人惊讶地发现，该制剂可用于制备各种坦洛新的缓释剂型，而不依赖于坦洛新的理化性质。进一步，所述亲水性聚合物分子量大于6000，使得坦洛新更好释放，发明人研究发现，由于微丸体积较小，当选用大分子聚合物作为致孔剂时，能够将坦洛新很好地释放，而不会出现释药不完全的现象。进一步，所述缓释微丸，处方按照质量比计算，缓释包衣材料增重为丸心的10% 80%。一般情况下，10% 40%的增重更为合适，因为，太薄不会达到缓释效果，而太厚影响坦洛新释放，并且，当增重较大时，使用更高分子量，即大于10000的聚合物可明显改善坦洛新释放不完全的问题。
进一步，所述亲水性聚合物包括但不限于为海藻酸及其盐或壳聚糖或卡波姆或波洛波姆。更甚至，其含药丸芯含有亲水性骨架材料或渗透泵促渗剂。发明人提供第二种坦洛新缓释微丸，包括疏水性基质、坦洛新和对pH值敏感的亲水性聚合物，所述亲水性聚合物包括但不限于为海藻酸及其盐或壳聚糖或卡波姆或波洛波姆。相对于上述缓释微丸，第二种缓释微丸不需要进行包衣。该第二种缓释微丸的制备方法，将疏水性基质、坦洛新和对PH值敏感的亲水性聚合物置于挤出滚圆机中，喷入润湿剂或粘合剂，制成微丸。更进一步，这两种微丸还可以与填充剂及助流剂混合采用干法混合后压制成片剂。进一步，上述缓释微丸还可以包括填充剂是微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙等不溶于水的化合物，以上物质可以单独使用也可以配合使用。进一步，缓释层还具有增塑剂。增塑剂还可选自包括柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸甲酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯。发明人通过实验意外地发现，采用上述方法制备的微丸圆整，对坦洛新释放控制力好，坦洛新释放曲线重现性好。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，应该指出的是，这些实施例作为例证的目的给出，不构成对本发明范围的限制。
实施例1坦洛新缓释微丸及片剂(1000个制剂单位) 制剂的处方及其制备方法为 处方丸心
坦洛新微晶纤维素乳糖
IOg IOOg 85g 5g
PVP K30包衣卡波姆8g乙基纤维素9g柠檬酸三乙酯3g制备方法取聚维酮加80%乙醇溶解，作为粘合剂备用；将其他微丸处方中的组分置于挤出滚圆机中，加入黏合剂制备丸心，60°C流化床干燥；取丸心，置包衣锅中中，喷入丙酮溶解的包衣成分，进行包衣，包衣结束后干燥1小时。再于40°C干燥12小时，得到缓释微丸。将去缓释微丸装入胶囊即得。或将上述微丸加入微晶纤维素、硬脂酸镁，混合，压成大小合适的片剂。采用中国药典2010年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度。实施例2坦洛新缓释微丸及片剂(1000个制剂单位)制剂的处方及其制备方法为处方丸心
坦洛新10g
微晶纤维素150g
氯化钠35g PVP K305g包衣海藻酸钠15g乙基纤维素29g硬脂酸镁6g制备方法取聚维酮加80 %乙醇溶解，作为粘合剂备用；将其他微丸处方中的组分置于挤出 滚圆机中，加入黏合剂制备丸心，60°C流化床干燥；取丸心，置包衣锅中中，喷入丙酮溶解的包衣成分，进行包衣，包衣结束后干燥1 小时。再于40°C干燥12小时，得到缓释微丸。将去缓释微丸装入胶囊即得。或将上述微丸加入微晶纤维素、硬脂酸镁，混合，压成大小合适的片剂。采用中国药典2010年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度。实施例3坦洛新缓释微丸及片剂(1000个制剂单位)制剂的处方及其制备方法为处方丸心
坦洛新100g
微晶纤维素35g
乳糖10g PVP K305g包衣
卡波姆Sg海藻酸钠4g乙基纤维素15g柠檬酸三乙酯3g制备方法取聚维酮加80%乙醇溶解，作为粘合剂备用；将其他微丸处方中的组分置于挤出滚圆机中，加入黏合剂制备丸心，60°C流化床干燥；取丸心，置包衣锅中中，喷入丙酮溶解的包衣成分，进行包衣，包衣结束后干燥1 小时。再于40°C干燥12小时，得到缓释微丸。将去缓释微丸装入胶囊即得。或将上述微丸加入微晶纤维素、硬脂酸镁，混合，压成大小合适的片剂。采用中国药典2010年版二部附录》)第一法测定该制剂的释放度。实施例4坦洛新缓释微丸及片剂(1000个制剂单位)制剂的处方及其制备方法为处方丸心
坦洛新IOOg
HPMC K100LV35g
微晶纤维素60g
乳糖20g
PVP K305g包衣
壳聚糖5g
泊洛沙姆5g
乙基纤维素17g
苯二甲酸二甲酯3g制备方法取聚维酮加80%乙醇溶解，作为粘合剂备用；将其他微丸处方中的组分置于挤出滚圆机中，加入黏合剂制备丸心，60°C流化床干燥；
取丸心，置包衣锅中中，喷入丙酮溶解的包衣成分，进行包衣，包衣结束后干燥1 小时。再于40°C干燥12小时，得到缓释微丸。将去缓释微丸装入胶囊即得。或将上述微丸加入微晶纤维素、硬脂酸镁，混合，压成大小合适的片剂。采用中国药典2010年版二部附录》)第一法测定该制剂的释放度。实施例5坦洛新缓释微丸及片剂(1000个制剂单位)制剂的处方及其制备方法为处方丸心
坦洛新微晶纤维素乳糖 PVP K30包衣卡波姆Mg乙基纤维素50g柠檬酸三乙酯 6g制备方法取聚维酮加80%醇溶解，作为粘合剂备用；将其他微丸处方中的组分置于挤出滚圆机中，加入黏合剂制备丸心，60°C流化床干燥；取丸心，置包衣锅中中，喷入丙酮溶解的包衣成分，进行包衣，包衣结束后干燥1 小时。再于40°C干燥12小时，得到缓释微丸。将去缓释微丸装入胶囊即得。或将上述微丸加入微晶纤维素、硬脂酸镁，混合，压成大小合适的片剂。采用中国药典2010年版二部附录》)第一法测定该制剂的释放度。另外，需要注意的是，本实验数据时以胶囊测定坦洛新释放曲线与制备成片剂相似，各时间点上下浮动不超出2%。表1各实施例坦洛新累积释放度
IOg IOOg 85g 5g
(h) 项2481224实施例11230648393实施例21534708697实施例31028487189实施例41432586888实施例5718355479
需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种坦洛新缓释微丸，包括含药丸心和缓释包衣层，其特征在于该缓释包衣层包含疏水性基质和对PH值敏感的亲水性聚合物。
2.根据权利要求1所述坦洛新缓释微丸，处方按照质量比计算，缓释包衣材料增重为丸心的10% 40%。
3.根据权利要求2所述坦洛新缓释微丸，所述亲水性聚合物分子量大于6000。
4.根据权利要求3所述坦洛新缓释微丸，所述亲水性聚合物为海藻酸及其盐或壳聚糖或卡波姆或波洛波姆。
5.根据权利要求1-4任一项所述坦洛新缓释微丸，其含药丸芯含有亲水性骨架材料或渗透泵促渗剂。
6.根据权利要求5所述坦洛新缓释微丸，可以加入填充剂及助流剂压制成片剂。
7.—种药物坦洛新缓释微丸，包括疏水性基质、药物和对pH值敏感的亲水性聚合物。
8.根据权利要求7所述坦洛新缓释微丸，所述亲水性聚合物为海藻酸及其盐或壳聚糖或卡波姆或波洛波姆。
9.根据权利要求7或8所述坦洛新缓释微丸的制备方法，将疏水性基质、药物和对pH 值敏感的亲水性聚合物置于挤出滚圆机中，喷入润湿剂或粘合剂，制成微丸。
10.根据权利要求9所述的制备方法，还可将微丸与填充剂及助流剂混合采用干法混合后压制成片剂的步骤。
全文摘要
本发明提供一种坦洛新缓释微丸，包括含药丸心和缓释包衣层，该缓释包衣层包含疏水性基质和对pH值敏感的亲水性聚合物，该高分子聚合物产生溶解性变化的pH值在1-14之间，从而在不同pH值下释放药物，同时也可以作为控制坦洛新释放的载体，简化了处方，降低了制备难度，更易工业大生产。发明人惊讶地发现，该制剂可用于制备各种坦洛新的缓释剂型，而不依赖于坦洛新的理化性质。
文档编号A61P13/08GK102579359SQ20111045002
公开日2012年7月18日 申请日期2011年12月29日 优先权日2011年12月29日
发明者王锦刚, 蒋海松 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司