专利名称：增强药物递送和治疗剂有效性的方法
技术领域：
本发明涉及通过施用包括含有白蛋白和弱水不溶性药物诸如紫杉烷的纳米颗粒的组合物，提高药物递送和治疗剂(一种或多种)有效性的方法。
背景技术：
紫杉烧(如太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel))是一类具有抗宽范围人类癌症的抗肿瘤活性的双萜类药物。太平洋紫杉醇最初从紫杉树的树皮分离出来，并且已知通过干扰微管拆散的正常功能起作用。太平洋紫杉醇结合至微管蛋白的β亚单位——微管的结构单元，这引起微管结构的超稳定。所得到的太平洋紫杉醇/微管结构不能拆开，从而阻止有丝分裂和抑制血管发生。
基于白蛋白的纳米颗粒组合物已被开发为用于递送基本上水不溶性药物如紫杉烷的药物递送系统。参见例如美国专利号5，916，596 ;6，506，405 ;6，749，868和6，537，579， 并且也参见美国专利公布号2005/0004002和2007/0082838。基于白蛋白的纳米颗粒技术利用蛋白质白蛋白的天然性质传输和递送基本上水不溶性药物至疾病部位。这些包含药物的纳米颗粒容易结合入身体的自身运输过程并且能够利用肿瘤对白蛋白的吸引，使得纳米颗粒中更高浓度的活性药物能够递送至靶部位。另外，基于白蛋白的纳米颗粒技术通过避免在给药过程中对于有毒化学药品如溶剂的需要，提供了提高药物溶解性的能力，从而通过消除与溶剂相关的副作用潜在地提高了安全性。
治疗剂，特别是癌症药物，由于与递送/进入靶肿瘤部位相关的问题，通常在总有效性方面有所损失。需要提高治疗剂的有效性，特别是用于癌症疗法的那些治疗剂的有效性。
本文提到的所有出版物、专利、专利申请和出版的专利申请的公开内容在此通过引用以其全文并入。本申请也通过引用以其全文并入美国临时专利申请号61/318，774和 61/433，132。发明内容
在一方面，本发明提供了增强在靶组织中摄取治疗剂的方法，以及通过共施用包括含有白蛋白和弱水不溶性药物的纳米颗粒的组合物，在个体中用治疗剂治疗疾病(诸如癌症)或增强治疗有效性的方法。尽管以下描述针对包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(也被称为“紫杉烷纳米颗粒组合物”)，但应理解其应用于其他药物，诸如雷帕霉素。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体有效量的治疗剂和包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的摄取相比，靶组织(诸如肿瘤)的治疗剂摄取增强。
在一些实施方式中，提供了治疗具有肿瘤(诸如实体瘤)的个体的方法，包括施用给个体有效量的治疗剂和包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的摄取相比，肿瘤的治疗剂摄取增强。
在一些实施方式中，提供了促进个体中靶组织(诸如肿瘤)的治疗剂摄取的方法， 包括施用给个体治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了促进个体中肿瘤(诸如实体瘤)的治疗剂摄取的方法，包括施用给个体治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。
在一些实施方式中，提供了提高治疗个体中疾病的治疗剂有效性的方法，包括施用给所述个体有效量的治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。
本文也提供了在个体的靶组织(诸如肿瘤)中产生微环境的方法，所述微环境促进递送其他治疗剂(一种或多种)，即，除纳米颗粒组合物中的药物以外的治疗剂。例如， 在一些实施方式中，提供了改变靶组织(诸如肿瘤)的微环境以促进治疗剂摄取的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了减少(诸如瓦解，例如耗尽)具有肿瘤的个体中的肿瘤基质(tumor stroma)的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了在具有肿瘤的个体中增加肿瘤血管化的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了在具有肿瘤的个体中增加细胞/血管邻近性 (prox imity)的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了解除(诸如瓦解，例如破坏)具有肿瘤的个体中的肿瘤基体的方法， 包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。
本文描述的方法可与其他治疗剂(一种或多种)的施用结合实践。例如，方法可与至少一种——包含例如2、3、4或5种——其他治疗剂(诸如化疗剂)的施用结合实践。
在一些实施方式中，该疾病为癌症。在一些实施方式中，该癌症为胰腺癌、肺癌 (诸如NSCLC)、黑素瘤或前列腺癌中的任一种。在一些实施方式中，该癌症为鳞状细胞癌， 诸如鳞状NSCLC。在一些实施方式中，该癌症为晚期癌症，诸如晚期胰腺癌或晚期NSCLC。在一些实施方式中，该癌症是高度纤维化的和/或具有致密基质。在一些实施方式中，该疾病对当单独施用时的紫杉烷纳米颗粒组合物的治疗无应答。在一些实施方式中，当单独施用时，紫杉烷纳米颗粒组合物中的紫杉烷的量对于治疗疾病无效。
在一些实施方式中，靶组织为炎症部位。在一些实施方式中，靶组织为组织重塑部位。在一些实施方式中，靶组织为伤口愈合部位。
在一些实施方式中,祀组织具有低血管分布(vascularity)。在一些实施方式中， 靶组织为超纤维化的。在一些实施方式中，靶组织具有致密基质。在一些实施方式中，靶组织难于被治疗剂透过。
在一些实施方式中，个体中靶组织具有药物摄取能力。在一些实施方式中，个体中靶组织具有高水平的白蛋白摄取。在一些实施方式中，个体中靶组织具有高水平的窖蛋白-I、gp60和/或SPARC表达。
在另一方面，提供了基于药物摄取能力使用治疗剂和包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物的组合进行治疗的方法或选择进行该治疗的患者的方法。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和(b)有效量的治疗剂， 其中药物摄取能力被用作选择个体接受治疗的依据。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括(a)确定个体中靶组织的药物摄取能力，和(b)施用给个体(I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和(2)治疗剂。在一些实施方式中，该方法进一步包括从所述个体分离组织样品，例如用于确定药物摄取能力的目的。
在一些实施方式中，提供了鉴定适于治疗的个体的方法，包括施用(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和(b)有效量的治疗剂，其中如果该个体在靶组织中具有药物摄取能力，则该个体被鉴定为适于治疗。在一些实施方式中，该方法进一步包括确定个体中靶组织的药物摄取能力，例如用于确定药物摄取能力的目的。在一些实施方式中，该方法进一步包括从所述个体分离组织样品。在一些实施方式中，该方法进一步包括向个体施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和治疗剂。
在一些实施方式中，提供了评估个体对治疗方法——所述治疗方法包括施用(a) 有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和(b)有效量的治疗剂——的应答性的方法，该方法包括确定个体中靶组织的药物摄取能力，其中药物摄取能力是个体对治疗应答的指示。在一些实施方式中，该方法进一步包括确定个体中靶组织的药物摄取能力。 在一些实施方式中，该方法进一步包括从所述个体分离组织样品，例如用于确定药物摄取能力的目的。在一些实施方式中，该方法进一步包括向被确定对治疗应答的个体施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和治疗剂。
可例如基于靶组织中白蛋白摄取的水平、靶组织中窖蛋白-I的水平、靶组织中 gp60的水平和/或靶组织中SPARC的水平确定药物摄取能力。例如，在一些实施方式中，如果靶组织显示以下特性中的一种或多种1)增加的白蛋白摄取；2)增加的窖蛋白-I表达； 3)增加的gp60表达；和4)增加的SPARC表达，则认为靶组织具有药物摄取能力。
同样提供了筛选用于本文描述的组合疗法治疗的个体的方法，确定个体是否不适于本文描述的组合疗法治疗的方法，确定个体是否适于用本文描述的组合疗法治疗的方法，和本文描述的在个体中监测组合疗法治疗的方法。
进一步提供的是可用于本文描述的方法的试剂盒和制品，以及销售本文描述的方法。
发明详述
本发明提供通过共施用包括含有白蛋白和弱水溶性药物诸如紫杉烷的纳米颗粒的组合物提闻将治疗剂递送至祀组织的方法，以及基于与提闻治疗剂摄取能力相关或指不提高治疗剂摄取能力的靶组织的一种或多种特性，鉴定适于组合疗法或对组合疗法应答的个体的方法，所述一种或多种特性是在靶组织中共施用纳米颗粒组合物(诸如紫杉烷纳米颗粒组合物)的结果。
治疗剂的有效性经由纳米颗粒组合物促进和介导的该提高的进入/递送而提高。 该发现是引人注目的，因为这些治疗方案不但被期望显著提高很多癌症包含难以治疗的癌症的标准疗法的有效性，而且提闻将其他先如不成功和未批准的治疗计划提闻的可能性。
包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，即Abraxane ，当在治疗多种肿瘤中与多种治疗剂组合时，已经在多种临床测试中显示了根本上改善的治疗效能。例如，在与卡钼组合以治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的随机阶段3临床测试中，Abraxane 已经显不了当与Taxol 相比时，在总应答率上的显著改善。Abraxane 也已经显不了当与吉西他滨(gemcitabine)组合时在治疗胰腺癌中的明显结果。此外，包括含有白蛋白和多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物，即Nab-多西紫杉醇，在治疗前列腺癌中显示提高泼尼松的有效性。
我们假定包括含有白蛋白和弱水不溶性药物(诸如紫杉烷)的纳米颗粒的组合物改变肿瘤微环境(例如通过破坏肿瘤基质、增加肿瘤的血管化和/或增加细胞/血管邻近性)并使肿瘤细胞更易接受其他治疗剂(一种或多种)，因此促进治疗剂(一种或多种)的肿瘤摄取。纳米颗粒药物组合物因此在组织微环境中产生入口或缺口，其导致纳米颗粒中的药物以及其他药物至靶组织的递送增加。这例如被我们对在胰腺肿瘤异种移植模型中吉西他滨和Abraxane 的组合的研究所支持，其中我们证明Abraxane 有效破坏胰腺癌基质并大大增加吉西他滨的肿瘤递送。
相应地，在一方面，本发明提供了增强在靶组织中摄取治疗剂的方法，以及通过共施用包括含有白蛋白和弱水不溶性药物(诸如紫杉烷)的纳米颗粒的组合物与治疗剂，在个体中用治疗剂治疗疾病(诸如癌症)或提高治疗有效性的方法。
在另一方面，提供了基于与提闻治疗剂摄取能力相关或指不提闻治疗剂摄取能力 (被称为“药物摄取能力”)的靶组织的一种或多种特性，使用治疗剂和包括含有白蛋白和弱水不溶性药物(诸如紫杉烷)的纳米颗粒的组合物的组合进行治疗的方法或选择进行该治疗的患者的方法，所述一种或多种特性是在靶组织中共施用纳米颗粒组合物的结果。
也提供的是可用于本文描述的方法的药物组合物、制品和试剂盒。
尽管以下描述针对紫杉烷纳米颗粒组合物，但应理解其应用于其他药物诸如雷帕霉素的纳米颗粒组合物。
定义
如本文所用，“治疗(treatment) ”或“治疗(treating) ”是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。为了本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于下列中的一种或多种减轻一种或多种由疾病引起的症状、减小疾病的程度、稳定疾病(例如， 防止或延缓疾病的恶化)、防止或延缓疾病的扩散(例如，转移)、防止或延缓疾病的复发、 延缓或减慢疾病的进展、改善疾病状态、提供疾病的缓解(部分或全部)、减少治疗疾病所需的一种或多种其它药物的剂量、延缓疾病的进展、增加生活质量和/或延长存活。“治疗” 还包括的是疾病的病理结果的减少。本发明的方法考虑治疗的这些方面的任何一种或多种。
术语“个体”指的是哺乳动物并包含但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方式中，个体是人。
如本文所用，通过“组合疗法”或“共施用”指第一药剂连同另一药剂施用。“连同” 指除了一种治疗形式以外还施用另一种治疗形式，如除了施用其它药剂以外还将本文所述的纳米颗粒组合物施用给同一个体。因此，“连同”指在将一种治疗形式递送至个体之前、期间或之后给予其他治疗形式。
本文所用的在治疗背景中的术语“有效量”指足以治疗特定的紊乱、病症或疾病——如改善、减轻、减少和/或延缓一种或多种它的症状——的化合物或组合物的量。。在提高递送、进入和由基于白蛋白纳米颗粒组合物促进/介导的其他有效性方面的背景中， 有效量指足以获得这些目标的量，诸如有效增加治疗剂进入靶组织的量。
如本文所用，术语“同时施用”，指组合疗法中的第一疗法和第二疗法以不超过大约15分钟的时间间隔施用，诸如不超过大约10、5或I分钟中的任一种。当第一和第二疗法同时施用时，第一和第二疗法可被包含在相同组合物(例如，包括第一和第二疗法两者的组合物)或分开的组合物(例如，第一疗法被包含在一个组合物中，第二疗法被包含在另一个组合物)中。
如本文所用，术语“顺序施用”指组合疗法中的第一疗法和第二疗法以超过大约15 分钟的时间间隔施用，诸如超过大约20、30、40、50、60或更多分钟的任一个。第一疗法或第二疗法可首先施用。第一和第二疗法被包含在分开的组合物中，其可被包含在相同或不同的包装或试剂盒中。
如本文所用，术语“并行(concurrent)施用”指组合疗法中第一疗法的施用和第二疗法的施用相互重叠。
如果组合物的量不足以引起个体中显著的细胞死亡，则组合物处于“不足以诱导显著细胞毒性的量”(也被称为“非细胞毒性量”)。
药物的“亚治疗量”或“亚治疗水平”指小于治疗量的量，即，小于当药物被单独施用时正常使用的量。该减少可在给定给药上施用的量和/或在给定时间段中施用的量(减少的频率)方面反映。
本文使用的靶组织的“药物摄取能力”指在靶组织中通过包括含有白蛋白和紫杉烧的纳米颗粒的组合物而提闻的治疗剂摄取的能力。
当药物摄取能力“被用作”本文描述的治疗方法的“依据”，或选择本文描述的治疗方法时，药物摄·取能力在治疗之前和/或期间测量，并且获得的信息由临床医生在评估以下任一中使用(a)个体最初接受治疗(一种或多种)的大概或可能适合性；(b)个体最初接受治疗(一种或多种)的大概或可能不适合性；(C)对治疗的应答性；(d)个体继续接受治疗(一种或多种)大概或可能适合性；(e)个体继续接受治疗(一种或多种)的大概或可能不适合性；(f)调节剂量；(g)预测临床益处的可能性。如将由本领域技术人员很好理解的，临床环境中药物摄取能力的测量是该参数被用作本文描述的治疗的开始、继续、调节和/或停止施用的依据的清楚指示。
“在治疗开始之前或之后”测量的药物摄取能力是在个体接受本文描述的治疗形式的第一施用前和/或在接受本文描述的治疗形式的第一施用后的至少大约4周内、优选至少大约2周内、优选至少大约I周内、优选至少大约5天内、优选至少大约3天内、优选至少大约2天内、优选至少大约I天内在个体中测量的药物摄取能力。
“可能适合”的个体，其包含“适合”本文描述的治疗(一种或多种)的个体，是比不从所述治疗的施用获益的更有可能的个体。相反地，“可能不是适合”或“可能不适合”的个体，其包含“不适合”本文描述的治疗(一种或多种)的个体，是比不会不能从所述治疗的施用获益的更有可能的个体。
应当理解，本文所述发明的方面和实施方式包括“由各方面和实施方式组成”和/或“主要由各方面和实施方式组成”。
本文提及“大约”值或参数包括(并且描述)涉及那个值或参数本身的变化。例如，提及“大约X”的描述包括“X”的描述。
如本文和所附权利要求中使用的，单数形式“一 (a) ”、“或”和“该(the) ”包括复数的指代物，除非上下文以其它方式明确指示。
治疗和增强药物摄取的方法
技术领域：
本发明提供共施用治疗剂和包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物的方法。紫杉烷纳米颗粒组合物产生使靶组织更易接受治疗剂的靶组织(诸如肿瘤)中的有利微环境。
因此，在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体有效量的治疗剂和包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂摄取相比，靶组织(诸如肿瘤)的治疗剂摄取提高。在一些实施方式中，提供了治疗具有肿瘤(诸如实体瘤)的个体的方法，包括施用给个体有效量的治疗剂和包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的摄取相比，肿瘤的治疗剂摄取提高。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的平均粒度不大于大约200nm。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物静脉内施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周静脉内施用。
因此，在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体有效量的治疗剂和包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白，其中与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的摄取相 t匕，靶组织(诸如肿瘤例如实体瘤)的治疗剂的摄取提高。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体有效量的治疗剂和包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物的平均粒度不大于大约200nm，其中与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的摄取相比，靶组织(诸如肿瘤例如实体瘤)的治疗剂的摄取提高。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体有效量的治疗剂和包 括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白，其中纳米颗粒组合物的平均粒度不大于大约200nm，和其中与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的摄取相比，靶组织(诸如肿瘤例如实体瘤)的治疗剂的摄取提高。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物静脉内施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周静脉内施用。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体有效量的治疗剂和Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane ))，其中与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的摄取相比，靶组织(诸如肿瘤)的治疗剂的摄取提高。在一些实施方式中，提供了治疗具有肿瘤(诸如实体瘤)的个体的方法，包括施用给个体有效量的治疗剂和Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )，其中与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的摄取相比，肿瘤的治疗剂的摄取提高。在一些实施方式中，Nab-太平洋紫杉醇 (Abraxane )每周施用。在一些实施方式中，Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )静脉内施用。在一些实施方式中，Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )每周静脉内施用。
在一些实施方式中，提供了促进个体中靶组织(诸如肿瘤)的治疗剂的摄取的方法，包括施用给个体治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了促进个体中肿瘤(诸如实体瘤)的治疗剂的摄取的方法，包括施用给个体治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物静脉内施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周静脉内施用。
在一些实施方式中，该方法进一步包括当单独向个体施用时，确定治疗剂的组织摄取的步骤，用于确定个体是否适于(或需要)治疗剂和紫杉烷纳米颗粒组合物的组合的目的。当单独施用时治疗剂的低组织摄取将指示该个体将适于(或需要)治疗剂和紫杉烷纳米颗粒组合物的组合。因此，例如，在一些实施方式中，提供了促进个体中靶组织(诸如肿瘤，例如实体瘤)的治疗剂的摄取的方法，包括a)向个体施用治疗剂和确定治疗剂的组织摄取；和2)施用给个体治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了促进个体中靶组织(诸如肿瘤，例如实体瘤)的治疗剂的摄取的方法，包括a)向个体施用治疗剂和确定治疗剂的组织摄取；和2)施用给个体治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供了促进个体中靶组织(诸如肿瘤，例如实体瘤)的治疗剂的摄取的方法，包括a)向个体施用治疗剂和确定治疗剂的组织摄取；和2)施用给个体治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物的平均粒度不大于大约 200nm。在一些实施方式中，提供了促进个体中靶组织(诸如肿瘤，例如实体瘤)的治疗剂的摄取的方法，包括a)向个体施用治疗剂和确定治疗剂的组织摄取；和2)施用给个体治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物静脉内施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周静脉内施用。
在一些实施方式中，提供了促进个体中靶组织(诸如肿瘤，例如实体瘤)的治疗剂的摄取的方法，包括a) 向个体施用治疗剂和确定治疗剂的组织摄取；和2)施用给个体治疗剂连同Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )。在一些实施方式中，Nab-太平洋紫杉醇 (Abraxane )每周施用。在一些实施方式中，Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )静脉内施用。在一些实施方式中，Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )每周静脉内施用。
治疗剂的组织摄取可通过本领域已知的方法确定。这些包含例如LCMS、HPLC、放射性同位素标记、ELISA和荧光研究。在一些实施方式中，与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的组织摄取相比，治疗剂的组织摄取(诸如肿瘤摄取)提高至少大约10%，包含例如至少大约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100、200%或更多中的任一个。在一些实施方式中，与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的组织摄取相比，治疗剂的组织摄取(诸如肿瘤摄取)提高大约10%至20%、20%至30%、30%至40%、40%至50%、50% 至 60%、60% 至 70%、70% 至 80%、80% 至 90%、90% 至 100% 或 100% 至 200%。
在一些实施方式中，提供了增加治疗剂透过进入个体中靶组织(诸如肿瘤)的方法，包括施用给个体治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了增加治疗剂透过进入个体中的肿瘤(诸如实体瘤)的方法，包括施用给个体治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的透过相比，治疗剂的透过增加至少大约10%，包含例如至少大约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%或更多中的任一个。在一些实施方式中，与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的透过相比，治疗剂的透过增加大约 10% 至 20%、20% 至 30%、30% 至 40%、40% 至 50%、50% 至 60%、60% 至 70%、70% 至 80%、80%至90%、90%至100%或100%至200%。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物静脉内施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周静脉内施用。
在一些实施方式中，提供了递送治疗剂至个体中靶组织(诸如肿瘤)的方法，包括施用给个体治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了递送治疗剂至个体中肿瘤(诸如实体瘤)的方法，包括施用给个体治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的递送相比，治疗剂的递送增加至少大约10%，包含例如至少大约 20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100、200%或更多中的任一个。在一些实施方式中，与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的递送相比，治疗剂的递送增加大约10%至 20%、20% 至 30%、30% 至 40%、40% 至 50%、50% 至 60%、60% 至 70%、70% 至 80%、80% 至 90%、90% 至100%或100%至200%。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物静脉内施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周静脉内施用。
在一些实施方式中，提供了提高用于治疗个体中疾病的治疗剂的有效性的方法， 包括施用给所述个体有效量的治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。 在一些实施方式中，与没有紫杉烷纳米颗粒组合物的共施用的有效性相比，治疗剂的有效性提高至少大约10%，包含例如至少大约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100、200%或更多中的任一个。在一些实施方式中，与没有紫杉烷纳米颗粒组合物的共施用的有效性相 t匕，治疗剂的有效性提高大约10%至20%、20%至30%、30%至40%、40%至50%、50%至60%、60% 至70%、70%至80%、80%至90%、90%至100%或100%至200%。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物静脉内施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周静脉内施用。
本文也提供了个体靶组织(诸如肿瘤)中产生促进其他治疗剂(一种或多种)递送的微环境的方法。例如，在一些实施方式中，提供了改变个体中靶组织的微环境以促进治疗剂摄取的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，该方法进一步包括在紫杉烷纳米颗粒组合物给药前评估靶组织中的微环境。 因此，例如，在一些实施方式中，提供了在个体靶组织(诸如肿瘤)中产生促进治疗剂递送的微环境的方法，包括a)评估靶组织中的微环境jPb)施用给个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒)的组合物。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病的方法，包括a)评估靶组织中的微环境；和幻施用给个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒)的组合物。靶组织中微环境的合适指示物包括但不限于组织基质量、组织血管化、细胞/血管邻近性、肿瘤基体的密度和基质细胞标记的表达。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物静脉内施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物每周静脉内施用。
在一些实施方式中，提供了减少(诸如中断，例如耗尽)具有肿瘤的个体中的肿瘤基质的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，与没有施用紫杉烷纳米颗粒组合物的个体相比，肿瘤基质中断至少大约20%、30%、 40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个。在一些实施方式中，该方法进一步包括确定个体中肿瘤基质的量的步骤，为了确定个体是否需要(或适于)减少肿瘤基质的方法的目的。 因此，例如，在一些实施方式中，提供了减少(诸如中断，例如耗尽)具有肿瘤的个体中的肿瘤基质的方法，包括a)确定个体中肿瘤基质的量，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了减少(诸如中断，例如耗尽)具有肿瘤的个体中的肿瘤基质的方法，包括a)确定个体中肿瘤基质的量，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供了减少(诸如中断，例如耗尽)具有肿瘤的个体中的肿瘤基质的方法， 包括a)确定个体中肿瘤基质的量，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物,其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了减少(诸如中断，例如耗尽)具有肿瘤的个体中的肿瘤基质的方法，包括a)确定个体中肿瘤基质的量，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物， 其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了减少(诸如中断，例如耗尽)具有肿瘤的个体中的肿瘤基质的方法，包括a)确定个体中肿瘤基质的量，和b)施用给个体Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane' ) 。
在一些实施方式中，提供了增加具有肿瘤的个体中的肿瘤血管化的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，与没有施用紫杉烷纳米颗粒组合物的个体相比，肿瘤血管化增加至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、 90%或100%中的任一个。在一些实施方式中，该方法进一步包括确定个体中肿瘤血管化程度的步骤，为了确定个体是否需要(或适于)增加肿瘤血管化方法的目的。因此，例如在一些实施方式中，提供了增加具有肿瘤的个体中的肿瘤血管化的方法，包括a)确定个体中肿瘤血管化的程度，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了增加具有肿瘤的个体中的肿瘤血管化的方法，包括a)确定个体中肿瘤血管化的程度，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供了增加具有肿瘤的个体中的肿瘤血管化的方法，包括a)确定个体中肿瘤血管化的程度，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了增加具有肿瘤的个体中的肿瘤血管化的方法，包括 a)确定个体中肿瘤血管化的程度，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了增加具有肿瘤的个体中的肿瘤血管化的方法，包括a)确定个体中肿瘤血管化的程度，和b)施用给个体Nab-太平洋紫杉醇
(Abraxane )。
在一些实施方式中，提供了增加具有肿瘤的个体中的细胞/血管邻近性的方法， 包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，与没有施用紫杉烷纳米颗粒组合物的个体相比，细胞/血管邻近性增加至少大约20%、30%、40%、 60%、70%、80%、90%或100%中的任一个。在一些实施方式中，该方法进一步包括确定个体中细胞/血管邻近性的程度的步骤，用于确定个体是否需要(或适于)增加细胞/血管邻近性的方法的目的。因此，例如，在一些实施方式中，提供了增加具有肿瘤的个体中的细胞/ 血管邻近性的方法，包括a)确定个体中细胞/血管邻近性的程度，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了增加具有肿瘤的个体中的细胞/血管邻近性的方法，包括a)确定个体中细胞/血管邻近性的程度，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白·蛋白。在一些实施方式中，提供了增加具有肿瘤的个体中的细胞/血管邻近性的方法，包括a)确定个体中细胞/血管邻近性的程度，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了增加具有肿瘤的个体中的细胞/血管邻近性的方法，包括a)确定个体中细胞/血管邻近性的程度，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了增加具有肿瘤的个体中的细胞/血管邻近性的方法，包括a)确定个体中细胞/血管邻近性的程度，和b)施用给个体Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )。
在一些实施方式中，提供了解除(诸如瓦解，例如破坏)具有肿瘤的个体中的肿瘤基体的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，与没有施用紫杉烷纳米颗粒组合物的个体相比，肿瘤基体瓦解至少大约20%、30%、 40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个。在一些实施方式中，该方法进一步包括确定个体中肿瘤基体的密度的步骤，用于确定个体是否需要(或适于)解除(诸如瓦解，例如破坏)肿瘤基体的方法的目的。因此，例如，在一些实施方式中，提供了解除(诸如瓦解，例如破坏)具有肿瘤的个体中的肿瘤基体的方法，包括a)确定个体中肿瘤基体的密度，和b) 施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了解除(诸如瓦解，例如破坏)具有肿瘤的个体中的肿瘤基体的方法，包括a)确定个体中肿瘤基体的密度，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供了解除(诸如瓦解，例如破坏)具有肿瘤的个体中的肿瘤基体的方法，包括a)确定个体中肿瘤基体的密度，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了解除(诸如瓦解，例如破坏)具有肿瘤的个体中的肿瘤基体的方法，包括a)确定个体中肿瘤基体的密度，和b)施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了解除 (诸如瓦解，例如破坏)具有肿瘤的个体中的肿瘤基体的方法，包括a)确定个体中肿瘤基体的密度，和b)施用给个体Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane' )。
本文描述的方法可与其他治疗剂(一种或多种)的给药结合实践。例如，该方法可与至少一种——包含例如2、3、4或5种——其他治疗剂的给药结合实践。
在一些实施方式中，该疾病为癌症。本文描述的方法可用于癌症治疗的多种方面， 包含例如抑制癌细胞增殖(例如抑制至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)，抑制肿瘤转移(例如抑制至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)，减少先前存在的肿瘤转移(例如减少至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90% 或100%中的任一个)，减少先前存在的肿瘤转移的发生率或负担(例如减少至少大约20%、 30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)，减小肿瘤大小(例如减小至少大约20%、 30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)，减少肿瘤负担(例如减少至少大约20%、 30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)，延长癌症的疾病进展的时间(例如延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周中的任一个)，延长具有癌症的个体的存活(例如延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月中的任一个)，延长具有癌症的个体的无病存活(例如延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月中的任一个)，和减轻具有癌症的个体中一种或多种症状。本申请因此提供涉及癌症治疗的任何一个或多个方面的方法。
在一些实施方式中，癌症为胰腺癌、肺癌(诸如NSCLC)、黑素瘤或前列腺癌中的任一种。在一些实施方式中，癌症为鳞状细胞癌，诸如鳞状NSCLC。在一些实施方式中，癌症为晚期癌症，诸如晚期胰腺癌或晚期NSCLC。在一些实施方式中，癌症 为高度纤维化的和/ 或具有致密基质。在一些实施方式中，癌症为乳腺癌。在一些实施方式中，癌症为头颈癌。 在一些实施方式中，癌症为食管癌(诸如鳞状食管癌)。在一些实施方式中，癌症为宫颈癌 (诸如鳞状宫颈癌)。
在一些实施方式中，癌症为高度纤维化和/或具有致密基质。在一些实施方式中， 癌症为富基质的和促结缔组织增生的。这些包含但不限于鳞状细胞癌(例如与位置无关的鳞状细胞癌)、胆胰腺癌、间皮瘤、成纤维细胞性纤维瘤、促纤维增生性圆细胞肿瘤、乳腺癌、 卵巢癌、结肠直肠癌和胃肠道肿瘤、不包括小细胞肺癌的肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、包含大脑星形细胞瘤、成神经细胞瘤和成神经管细胞瘤的脑瘤、肝细胞和尿路上皮肿瘤、和脑下垂体肿瘤。
在一些实施方式中，癌症为高度纤维化肿瘤和/或具有致密基质，并且癌症不为胰腺癌、肺癌、黑素瘤、乳腺癌或前列腺癌中的任一种。在一些实施方式中，癌症选自鳞状细胞癌(例如与位置无关的鳞状细胞癌)、间皮瘤、成纤维细胞性纤维瘤、促纤维增生性圆细胞肿瘤、结肠直肠癌和胃肠道肿瘤、淋巴瘤、和包含大脑星形细胞瘤、成神经细胞瘤和成神经管细胞瘤的脑瘤、肝细胞和尿路上皮肿瘤、和脑下垂体肿瘤。在一些实施方式中，癌症选自鳞状细胞癌(例如与位置无关的鳞状细胞癌)、间皮瘤、成纤维细胞性纤维瘤、促纤维增生性圆细胞肿瘤、结肠直肠癌和胃肠道肿瘤。在一些实施方式中，癌症为鳞状细胞癌。在一些实施方式中，癌症为间皮瘤。在一些实施方式中，癌症为成纤维细胞性纤维瘤。在一些实施方式中，癌症为促纤维增生性圆细胞肿瘤。在一些实施方式中，癌症为结肠直肠癌。在一些实施方式中，癌症为胃肠道肿瘤。
因此，例如在一些实施方式中，提供了治疗个体中高度纤维化和/或具有致密基质的癌症的方法，包括施用给个体有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了治疗个体中高度纤维化和/或具有致密基质的癌症的方法， 包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供了治疗个体中高度纤维化和/或具有致密基质的癌症的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了治疗个体中高度纤维化和/或具有致密基质的癌症的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了治疗个体中高度纤维化和/或具有致密基质的癌症的方法，包括施用给个体Nab-太平洋紫杉醇
(Abraxane )
在一些实施方式中，提供了治疗个体中富基质的和促结缔组织增生的癌症的方法，包括施用给个体有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了治疗个体中富基质的和促结缔组织增生的癌症的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供了治疗个体中富基质的和促结缔组织增生的癌症的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了治疗个体中富基质的和促结缔组织增生的癌症的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了治疗个体中富基质的和促结缔组织增生的癌症的方法,包括施用给个体Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )
在一些实施方式中，提供了治疗个体中癌症的方法，其中癌症选自鳞状细胞癌 (例如与位置无关的鳞状细胞癌) 、间皮瘤、成纤维细胞性纤维瘤、促纤维增生性圆细胞肿瘤、结肠直肠癌和胃肠道肿瘤，包括施用给个体有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了治疗个体中癌症的方法，其中癌症选自鳞状细胞癌(例如与位置无关的鳞状细胞癌)、间皮瘤、成纤维细胞性纤维瘤、促纤维增生性圆细胞肿瘤、结肠直肠癌和胃肠道肿瘤，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供了治疗个体中癌症的方法，其中癌症选自鳞状细胞癌(例如与位置无关的鳞状细胞癌)、间皮瘤、成纤维细胞性纤维瘤、促纤维增生性圆细胞肿瘤、结肠直肠癌和胃肠道肿瘤，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了治疗个体中癌症的方法，其中癌症选自鳞状细胞癌(例如与位置无关的鳞状细胞癌)、间皮瘤、成纤维细胞性纤维瘤、促纤维增生性圆细胞肿瘤、结肠直肠癌和胃肠道肿瘤，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白，并且其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中，提供了治疗个体中癌症的方法，其中癌症选自鳞状细胞癌(例如与位置无关的鳞状细胞癌)、间皮瘤、成纤维细胞性纤维瘤、 促纤维增生性圆细胞肿瘤、结肠直肠癌和胃肠道肿瘤，包括施用给个体Nab-太平洋紫杉醇(AbraxaneC )。
在一些实施方式中，癌症为被鉴定为具有一种或多种基质细胞标记的高度表达。 因此，例如在一些实施方式中，提供了治疗个体中癌症的方法，其中癌症过表达一种或多种 (诸如至少1、2、3、4、5、6、7或8种)基质细胞标记,包括施用给个体有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供了治疗个体中癌症的方法，其中癌症过表达一种或多种(诸如至少1、2、3、4、5、6、7或8种)基质细胞标记，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供了治疗个体中癌症的方法，其中癌症过表达(诸如至少1、2、3、4、5、6、7或8种)基质细胞标记，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。在一些实施方式中， 提供了治疗个体中癌症的方法，其中癌症过表达(诸如至少1、2、3、4、5、6、7或8种)基质细胞标记，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm。 在一些实施方式中，提供了治疗个体中癌症的方法，其中癌症过表达(诸如至少1、2、3、4、5、6、7或8种)基质细胞标记，包括施用给个体Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )。适合基质标记包含但不限于I丐粘着蛋白-II、1丐视网膜蛋白、0)10、CDl 17、结蛋白、Endoglyx-I、内皮唾液酸蛋白(TEM1、⑶248)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、层粘连蛋白Y 2链、神经性神经节苷脂⑶2、核干细胞因子(Nucleostemin)、Snep (基质巢蛋白细胞外基质蛋白质)、生腱蛋白(Tenascin)。其他基质细胞标记包含，例如，基质细胞相关标记诸如⑶13、⑶29、⑶44、 CD63、CD73、CD90、CD166、STR0-1 ;原始人骨髓基质细胞的标记诸如 HOP-26 (CD63)、CD49a 和 SB-10 (CD166);基质区分标记诸如抑制素/激活蛋白的α和β亚单位；和子宫内膜粘膜诸如α -平滑肌肌动蛋白中的基质标记，和子宫内膜粘膜中的其他基质标记。
在一些实施方式中，靶组织为炎症部位。在一些实施方式中，靶组织为组织重塑部位。在一些实施方式中，靶 组织为伤口愈合部位。
在一些实施方式中，靶组织具有低血管分布。在一些实施方式中，靶组织是超纤维化的。在一些实施方式中，靶组织具有致密基质。在一些实施方式中，靶组织难于被治疗剂透过。
在一些实施方式中，靶组织具有药物摄取能力。药物摄取能力可例如通过以下特性中的一种或多种确定1)增加的白蛋白摄取；2)增加的窖蛋白-I表达；3)增加的gp60 表达；和4)增加的SPARC表达。
在一些实施方式中，靶组织基于与正常个体群的比较具有高白蛋白摄取。在一些实施方式中，靶组织基于与具有相同疾病的个体群的比较具有高白蛋白摄取。在一些实施方式中，靶组织基于与相同个体中的正常组织(或不同的患病组织)的比较具有高白蛋白摄取。
在一些实施方式中，靶组织基于与正常个体群的比较具有高水平的窖蛋白-I、 gp60或SPARC表达。在一些实施方式中，靶组织基于与具有相同疾病的个体群的比较具有高水平的窖蛋白-I、gp60或SPARC表达。在一些实施方式中，靶组织基于与相同个体中的正常组织(或不同的患病组织)的比较具有高水平的窖蛋白-I、gp60或SPARC表达。
在一些实施方式中，疾病对当单独施用时的紫杉烷纳米颗粒组合物的治疗无应答。例如，紫杉烷纳米颗粒组合物仅当连同治疗剂施用时可用于治疗疾病。这可例如由于紫杉烷纳米颗粒组合物的唯一效果是促进递送共施用的治疗剂至靶组织的事实。因此，例如在一些实施方式中，提供了治疗疾病(诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物的治疗无应答，所述方法包括施用给个体a) 有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物jPb)至少一种其他治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗疾病(诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的治疗剂的治疗无应答，所述方法包括施用给个体a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和b)治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗疾病(诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物的治疗或对另一种治疗剂单独的治疗无应答，所述方法包括施用给个体a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物；和b)其他治疗剂。
在一些实施方式中，提供了治疗疾病(诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物的治疗无应答，所述方法包括施用给个体a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的紫杉烷包被有白蛋白；和《至少一种其他治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗疾病 (诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的治疗剂的治疗无应答，所述方法包括施用给个体a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和b)治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗疾病(诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物的治疗或对另一治疗剂单独的治疗无应答，所述方法包括施用给个体a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒组合物，其中纳米颗粒组合物中的紫杉烷包被有白蛋白；和b)其他治疗剂。
在一些实施方式中，提供了治疗疾病(诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物的治疗无应答，所述方法包括施用给个体a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小·不大于大约200nm ;和《至少一种其他治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗疾病(诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的治疗剂的治疗无应答，所述方法包括施用给个体a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和幻治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗疾病(诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物的治疗或对另一治疗剂单独的治疗无应答，所述方法包括施用给个体 a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和b)其他治疗剂。
在一些实施方式中，提供了治疗疾病(诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物的治疗无应答，所述方法包括施用给个体a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和b)至少一种其他治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗疾病(诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的治疗剂的治疗无应答，所述方法包括施用给个体a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和b)治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗疾病(诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物的治疗或对另一治疗剂单独的治疗无应答，所述方法包括施用给个体 a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和b)其他治疗剂。
在一些实施方式中，提供了治疗疾病(诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物的治疗无应答，所述方法包括施用给个体a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane );和b)至少一种其他治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗疾病(诸如癌症)的方法，所述疾病对当单独施用时的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物的治疗或对另一治疗剂单独的治疗无应答，所述方法包括施用给个体a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane' );和b)其他治疗剂。
在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中的紫杉烷的量当单独施用时对于治疗疾病无效。例如在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中的紫杉烷的量是非细胞毒性的。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中的紫杉烷的量是亚治疗的。例如，紫杉烷纳米颗粒组合物中紫杉烷的剂量小于MTD的大约50%、40%、30%、20%或10%。
本文也提供了组合疗法的具体方法。在一些实施方式中，提供了治疗胰腺癌(诸如晚期胰腺癌)的方法，包括施用(a)包括含有白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，其中紫杉醇的剂量为大约100 -150mg/m2,和(b)大约100mg/m2的剂量的吉西他滨。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和吉西他滨每周施用或每三周一次施用。在一些实施方式中，紫杉醇纳米颗粒组合物和吉西他滨每周施用或每三周一次施用，持续三周，随后停止一周。
在一些实施方式中，提供了治疗前列腺癌(诸如晚期前列腺癌)的方法，包括施用(a)包括含有白蛋白和多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-多西紫杉醇)，和(b)泼尼松。在一些实施方式中，提供了治疗前列腺癌(诸如晚期前列腺癌)的方法，包括施用(a)包括含有白蛋白和多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-多西紫杉醇)，其中多西紫杉醇的剂量为大约75mg/m2，和(b)泼尼松。在一些实施方式中，多西紫杉醇纳米颗粒组合物和泼尼松每周施用或每三周一次施用。在一些实施方式中，多西紫杉醇纳米颗粒组合物和泼尼松每周施用或每三周一次施用，持续三周，随后停止一周。
基于药物摄取能力的治疗方法
技术领域：
本发明也提供了基于靶组织的药物摄取能力使用治疗剂和包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物的组合进行治疗的方法或选择进行该治疗的患者的方法。具有药物摄取能力的靶组织由于其通过紫杉烷纳米颗粒组合物变得更易接近治疗剂的能力，适于利用紫杉烷纳米颗粒组合物和治疗剂的组合的治疗方案。
相应地，在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和(b)有效量的治疗剂，其中药物摄取能力被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的纳米颗粒；和(b)有效量的治疗剂，其中药物摄取能力被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物,其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和(b)有效量的治疗剂，其中药物摄取能力被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm;和(b)有效量的治疗剂，其中药物摄取能力被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症) 的方法，包括施用给个体(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane ):和(b)有效量的治疗剂，其中药物摄取能力被用作选择个体接受治疗的依据。
在一些实施方式中，药物摄取能力基于以下的一种或多种1)增加的白蛋白摄取;2)增加的窖蛋白-I表达；3)增加的gp60表达；和4)增加的SPARC表达。因此，例如在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和(b)有效量的治疗剂，其中白蛋白摄取被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的纳米颗粒；和(b)有效量的治疗剂，其中白蛋白摄取被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症) 的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和(b)有效量的治疗剂，其中白蛋白摄取被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病 (诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和(b)有效量的治疗剂，其中白蛋白摄 取被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane· ):和(b)有效量的治疗剂，其中白蛋白摄取被用作选择个体接受治疗的依据。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和(b)有效量的治疗剂， 其中窖蛋白-I表达被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的纳米颗粒；和(b)有效量的治疗剂，其中窖蛋白-I表达被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病 (诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和(b)有效量的治疗剂，其中窖蛋白-I表达被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和(b)有效量的治疗剂，其中窖蛋白_1表达被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症) 的方法，包括施用给个体(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇< Abraxane );和(b)有效量的治疗剂，其中窖蛋白-I表达被用作选择个体接受治疗的依据。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和(b)有效量的治疗剂， 其中gp60表达被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的纳米颗粒；和(b)有效量的治疗剂，其中gp60 表达被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和(b)有效量的治疗齐U，其中gp60表达被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和(b)有效量的治疗剂，其中gp60表达被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane );和(b)有效量的治疗剂，其中 gp60表达被用作选择个体接受治疗的依据。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和(b)有效量的治疗剂， 其中SPARC表达被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的纳米颗粒；和(b)有效量的治疗剂，其中 SPARC表达被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病 (诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm;和(b)有效量的治疗剂，其中SPARC表达被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和(b)有效量的治疗剂，其中SPARC表达被用作选择个体接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括施用给个体(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane );和(b)有效量的治疗剂，其中SPARC表达被用作选择个体接受治疗的依据。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括(a)确定个体中靶组织的药物摄取能力，和(b)施用给该个体(I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和(2)a治疗剂。在一些实施方式中，该方法进一步包括从所述个体分离组织样品，用于确定药物摄取能力。也可想到本领域技术人员可能能够原位分析和确定药物摄取能力。因此，本申请的方法不限于要求在分析前分离样品。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括(a)确定个体中靶组织的白蛋白摄取，和(b)施用给该个体(I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和(2)治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括(a)确定个体中靶组织的窖蛋白-I表达，和(b)施用给该个体(I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如 Nab-太平洋紫杉醇)，和(2)治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括(a)确定个体中靶组织的gp60表达，和(b)施用给该个体(I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和(2)治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病(诸如癌症)的方法，包括(a)确定个体中靶组织的SPARC表达，和(b)施用给该个体 (I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和(2)治疗剂。
在一些实施方式中，提供了评估个体对治疗方法——其包括给药(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治疗剂——的应答性的方法，该方法包括确定个体中靶组织的药物摄取能力，其中药物摄取能力指示个体对治疗的应答。在一些实施方式中，该方法进一步包括向确定对治疗应答的个 体施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和治疗剂。基于药物摄取能力的应答性的评估可在给药方法之前或之后进行。在一些实施方式中，个体对治疗的应答性可基于其他指示在给药方法后评估。例如在一些实施方式中，提供了评估个体对治疗方法——其包括给药(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如 Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治疗剂——的应答性的方法，该方法包括确定通过个体中靶组织对治疗剂的摄取，其中治疗剂的高摄取(例如当靶组织具有总施用治疗剂的大约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或更多时)指示个体对治疗应答。
在一些实施方式中，提供了评估个体对治疗方法——其包括给药(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治疗剂——的应答性的方法，该方法包括确定个体靶组织中基质破坏的程度，其中瓦解的基质(例如当与没有施用紫杉烷纳米颗粒组合物的个体相比，基质瓦解至少大约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个时)指示个体对治疗应答。
在一些实施方式中，提供了评估个体对治疗方法——其包括给药(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治疗剂一一的应答性的方法，该方法包括确定个体靶组织中肿瘤血管化的程度，其中增加的肿瘤血管化(例如当与没有施用紫杉烷纳米颗粒组合物的个体相比，肿瘤血管化增加至少大约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90% 或100%中的任一个时)指示个体对治疗应答。
在一些实施方式中，提供了筛选用于治疗的个体的方法，包括给药(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治疗剂，该方法包括确定个体中靶组织的药物摄取能力，其中如果所述个体在靶组织中具有药物摄取能力，则选择该个体。在一些实施方式中，该方法进一步包括向选泽的个体施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和治疗剂。
在一些实施方式中，提供了确定个体是否适于使用下列进行治疗的方法(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治疗剂，该方法包括确定个体中靶组织的药物摄取能力，其中药物摄取能力指示个体适于该治疗。在一些实施方式中，该方法进一步包括向确定适于该治疗的个体施用有效量·的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和治疗剂。
在一些实施方式中，提供了确定个体是否不适于使用下列进行治疗的方法(a) 有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治疗剂，该方法包括确定个体中靶组织的药物摄取能力，其中缺少药物摄取能力指示个体不适于该治疗。
在一些实施方式中，提供了确定个体是否用下列适当地治疗的方法(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治疗剂，该方法包括确定个体中靶组织的药物摄取能力，其中药物摄取能力指示个体被适当地治疗。在一些实施方式中，该方法进一步包括向确定被适当地治疗的个体连续施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和治疗剂。
在一些实施方式中，提供了监测个体中疾病治疗的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治疗剂，所述方法包括确定个体中靶组织的药物摄取能力。
关于本文描述的方法，筛选方法(即，鉴定个体适合或不适于治疗的方法)可独立于治疗方法之外实施，并且因此不同于治疗方法。本文描述的筛选方法可由技术人员而不是医生实施。
可例如基于客观标准，诸如体力状态、身体检查、成像研究或实验室试验结果估计治疗的应答性或适合性。治疗的应答性或适合性也可基于由个体报告的主观标准，诸如疼痛、痛苦、疲劳或精神面貌进行估计。在治疗癌症的背景下，肿瘤大小的减小可被用作确定应答性和/或适合性的标准。肿瘤大小的减小可基于原发性肿瘤或总肿瘤负担，其通过本领域已知的任何适合的可测量方法测量，例如身体检查、成像研究、或实验室数值。
合适的选择标准(例如针对癌症治疗)包含但不限于靶组织(诸如肿瘤)中增加的白蛋白摄取，靶组织(诸如肿瘤)中窖蛋白-I增加的水平，靶组织(诸如肿瘤)中gp60 增加的水平，靶组织(诸如肿瘤)中SPARC增加的水平。
在一些实施方式中，药物摄取能力由白蛋白摄取确定。在一些实施方式中，药物摄取能力由窖蛋白-I的水平确定。在一些实施方式中，药物摄取能力由gp-60的水平确定。在一些实施方式中，药物摄取能力由SPARC的水平确定。
在一些实施方式中，药物摄取能力由两个或更多个参数确定。例如在一些实施方式中，药物摄取能力基于窖蛋白-I水平和gp-60水平两者确定。在一些实施方式中，药物摄取能力基于窖蛋白-I和SPARC水平。在一些实施方式中，药物摄取能力基于窖蛋白-I、 gp60和SPARC的水平。在一些实施方式中，药物摄取能力基于白蛋白摄取、gp60和SPARC 的水平。同样考虑这些特性的其他结合。
因此，例如在一些实施方式中，提供了治疗有需要的个体中癌症的方法，包括施用给个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒的组合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂，其中治疗基于具有选自以下的一种或多种特性的个体肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I 增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平、肿瘤组织中SPARC增加的水平。在一些实施方式中，提供了治疗有需要的个体中癌症的方法，包括施用给个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒的组合物，例如 Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂，其中治疗基于具有选自以下的两种或更多种特性的个体肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平、肿瘤组织中SPARC增加的水平。在一些实施方式中，提供了治疗有需要的个体中癌症的方法，包括施用给个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒的组合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂， 其中治疗基于具有选自以下的三种或更多种特性的个体肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、 肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平、肿瘤组织中SPARC增加的水平。在一些实施方式中，提供了治疗有需要的个体中癌症的方法，包括施用给个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒的组合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂，其中治疗基于具有以下的个体 肿瘤组织中增加的白蛋白摄取，肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平，和肿瘤组织中gp60增加的水平。在一些实施方式中，提供了治疗有需要的个体中癌症的方法，包括施用给个体a) 包 括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒的组合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂，其中治疗基于具有以下的个体肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平、肿瘤组织中SPARC增加的水平。
在一些实施方式中，提供了治疗有需要的个体中癌症的方法，条件是已经发现个体具有选自以下的一种或多种特性肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I 增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平、肿瘤组织中SPARC增加的水平，治疗包括施用给个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和b)治疗剂。
在一些实施方式中，提供了治疗癌症的方法，包括(a)选择具有癌症的个体，其中所述癌症具有选自以下的一种或多种(或两种或更多种、三种或更多种)特性肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平、 肿瘤组织中SPARC增加的水平；和(b)施用给该个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒组合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗癌症的方法，包括(a)选择具有癌症的个体，其中所述癌症具有一种或多种(或两种或更多种、三种或更多种)选自以下的特性 肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平、肿瘤组织中SPARC增加的水平；和(b)施用给该个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒组合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗癌症的方法，包括(a)选择具有癌症的个体，其中所述癌症具有肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平和肿瘤组织中gp60增加的水平；和(b)施用给该个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒组合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗癌症的方法，包括(a)选择具有癌症的个体，其中所述癌症具有肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平、肿瘤组织中SPARC增加的水平；和(b)施用给该个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒组合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂。
在一些实施方式中，提供了评估具有癌症的个体是否将对治疗应答的方法，所述治疗包括施用给个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂，所述方法包括评估一种或多种(或两种或更多种，或三种或更多种)选自以下的特性肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平、肿瘤组织中SPARC 增加的水平，其中所述癌症的一种或多种特性指示个体将对治疗应答。在一些实施方式中， 提供了评估具有癌症的个体是否将对治疗应答的方法，所述治疗包括施用给个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒， 例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂，所述方法包括评估肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平和肿瘤组织中gp60增加的水平，其中癌症的一种或多种(诸如一种、 两种或三种)特性指示个体将对治疗应答。在一些实施方式中，提供了评估具有癌症的个体是否将对治疗应答的方法，所述治疗包括施用给个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂，所述方法包括评估肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平、肿瘤组织中SPARC增加的水平，其中癌症的一种或多种(诸如一种、两种、三种或四种)特性指示个体将对治疗应答。
在一些实施方式中，提供了鉴定可能对治疗应答的具有癌症的个体的方法，所述治疗包括施用给个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂，所述方法包括1)评估一种或多种(或两种或更多种，或三种或更多种)选自以下的特性肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平、肿瘤组织中 SPARC增加的水平,和2)鉴定具有指不提闻治疗剂递送的更闻可能性的一种或多种特性的个体。在一些实施方式中，提供了鉴定可能对治疗应答的具有癌症的个体的方法，所述治疗包括施用给个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂，所述方法包括I)评估 肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平，和2)鉴定具有指不提闻治疗剂递送的更闻可能性的一种或多种(诸如一种、两种或三种)特性的个体。在一些实施方式中，提供了鉴定可能对治疗应答的具有癌症的个体的方法，所述治疗包括施用给个体a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物(诸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治疗剂，所述方法包括1)评估肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平和肿瘤组织中SPARC增加的水平，和2)鉴定具有指示提高治疗剂递送的更高可能性的一种或多种(诸如一种、两种、三种或四种)特性的个体。
确定药物摄取能力的方法
一些本文描述的方法需要确定靶组织中的药物摄取能力或使用药物摄取能力作为选择患者以便治疗的依据。
在一些实施方式中，药物摄取能力基于靶组织中的白蛋白摄取。例如，白蛋白摄取可在组织学上估计或利用已知技术诸如金标白蛋白通过诊断成像估计。白蛋白摄取也可通过ELISA估计。
在一些实施方式中，药物摄取能力基于靶组织中的窖蛋白-I水平。窖蛋白-I是细胞窖的主要成分。窖蛋白-I的表达在统计上与肺的鳞状细胞癌的病理阶段相关，并与具有肺鳞状细胞癌的患者的低预后相关。Yoo等，Lung Cancer (2003)42:195-2020窖蛋白_1 已经显示在转移性前列腺癌中过表达(Yang等,Clin. Cancer Res. , 4:1873 - 1880, 1998)， 并且在淋巴结阴性患者中用作前列腺癌进展的独立预后标记，所述淋巴结阴性患者在根治性前列腺切除术后已经复发，并且在非洲裔美国男人对白种美国男人中，具有前列腺癌中增加窖蛋白-I的显著关联性。窖蛋白-I正调节也与雄激素不敏感前列腺癌的发展相关 (Nasu等，Nat. Med.，4:1062 - 1064, 1998.)。雄激素不敏感前列腺癌细胞以类固醇调节的方式分泌生物活性的窖蛋白-I (Tahir,等，Cancer Res. ,61:3·882 - 3885，2001)。分泌的窖蛋白-I可刺激在不表达窖蛋白-I的前列腺癌细胞中的生存力和克隆生长，并且通过蛋白质印迹分析，可能检测前列腺癌患者的血清HDL3部分中的窖蛋白-I (Tahir等,2001)。
在一些实施方式中，药物摄取能力基于肿瘤细胞中的高水平的窖蛋白-I。在一些实施方式中，药物摄取能力基于供应肿瘤细胞的血管上的窖蛋白-I水平。在一些实施方式中，药物摄取能力基于肿瘤基质上的窖蛋白-I水平。在一些实施方式中，药物摄取能力基于肿瘤细胞上的窖蛋白-I水平。
在一些实施方式中，药物摄取能力基于靶组织中的gp60水平。在一些实施方式中，药物摄取能力基于肿瘤细胞中gp60的水平。在一些实施方式中，药物摄取能力基于供应肿瘤细胞的血管上gp60的水平。在一些实施方式中，药物摄取能力基于肿瘤基质上gp60 的水平。
在一些实施方式中，药物摄取能力基于靶组织中的SPARC水平。SPARC(富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白)是在数种侵袭性癌症中正调节的基质细胞蛋白，但在正常组织中缺失(Porter 等,J. Histochem. Cytochem. , 43, 791 (1995))。人 SPARC 基因编码 303 氨基酸 SPARC蛋白质，而成熟的SPARC为285氨基酸糖蛋白。在切割信号序列后，产生32_kD分泌形式，其在SDA-PAGE上因为糖基化迁移到43kD。SPARC的表达在多种肿瘤中被诱导。见 PCT公布号W008/060651和05/117952，两者的内容在此全文并入。在一些实施方式中，药物摄取能力基于肿瘤细胞中SPARC的水平。在一些实施方式中，药物摄取能力基于肿瘤基质上SPARC的水平。
本文描述的生物标记的水平(诸如窖蛋白-I、gp60和SPARC)可基于表达水平确定。在一些实施方式中，生物标记的表达水平通过以下确定测量规定患者群的基因表达水平，确定群的该基因的中间表达水平，和将单个患者的相同基因的表达水平与规定患者群的中间表达水平相比较。例如，如果单个患者的关注基因的表达水平被确定处于患者群的中间表达水平之上，则患者被确定具有关注基因的闻度表达。可选地，如果单个患者的关注基因的表达水平被确定处于患者群的中间表达水平以下，则患者被确定具有关注基因的低表达。在一些实施方式中，单个患者具有疾病(诸如癌症)，患者群不具有疾病(即，正常)。在一些实施方式中，单个患者具有一种组织学类型的疾病(例如，鳞状细胞癌)，患者群具有第二种组织学类型的疾病(例如，腺癌)。在一些实施方式中，单个患者和患者群具有相同组织学类型的疾病(例如，鳞状细胞癌)。
可测量关注基因的核酸(例如，RNA或DNA)或蛋白质水平。测量基因表达的方法在本领域广泛已知并包含但不限于免疫测定、核酸酶保护测定、RNA印迹、原位杂交、ELISA、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、实时聚合酶链反应、表达序列标签(EST)测序、cDNA微阵列杂交或基因芯片分析、消减克隆、基因表达的系列分析(SAGE)、大规模平行签名测序(MPSS) 和边合成边测序(SBS)。诊断程序也可在从活组织检查或切除术获得的患者组织的组织部分(固定和/或冷冻)后直接原位进行。
多核苷酸的扩增包含诸如PCR、连接扩增(或连接酶链反应，LCR)和扩增方法的方法。这些方法在本领域中已知并广泛实施。通常，PCR程序描述了基因扩增的方法，其由以下组成(i)在DNA样品(或文库)内引物对特定基因的序列特异性杂交，(ii)涉及利用 DNA聚合酶的多回合退火、延长和变性的持续扩增，和(iii)筛选一系列正确大小的PCR产物。所用的引物为足够长度和适当序列的寡核苷酸，以提供聚合的开始，即每个引物被特定设计，以便与被扩增的基因组座的每条链互补。
用于进行PCR的反应物和硬件是商业可得的。可用于从特定基因区域扩增序列的引物优选与在靶区域或在它 的侧翼区域中的序列互补，和与在靶区域或在它的侧翼区域中的序列特异杂交。由扩增产生的核酸序列可被直接测序。可选地，扩增序列(一种或多种) 可在序列分析前被克隆。酶扩增的基因组片段的直接克隆和序列分析的方法在本领域中已知。
在一些实施方式中，靶组织(诸如肿瘤)的活组织检查可通过在显微镜载玻片中制备活组织检查的薄片而制备，用于采用识别生物标记(诸如窖蛋白-I、gp60和SPARC)的抗体的免疫组织学。例如，为了确定SPARC水平，活组织检查载玻片可利用抗SPARC免疫组织学方案，以抗SPARC抗体染色，同时对照载玻片包含来自正常组织或其他肿瘤组织的已知SPARC水平的活组织检查切片。免疫组织学染色的强度可通过利用例如光学显微镜术分级。染色等级(例如，0、1+、2+、3+、4+)可基于染色进行分配。可基于例如2+、3+、4+或更高的肿瘤活组织检查等级确定个体具有药物摄取能力。
在一些实施方式中，基于与正常个体群比较，靶组织具有高白蛋白摄取(或高水平的本文描述的生物标记)。在一些实施方式中，基于与具有相同疾病的个体群比较，靶组织具有高白蛋白摄取(或本文描述的高水平的生物标记)。在一些实施方式中，基于与相同个体的正常组织(或不同的患病组织)比较，靶组织具有高白蛋白摄取(或本文描述的高水平的生物标记) 。
在一些实施方式中，基于与群相比的白蛋白摄取水平(或本文描述的一种或多种生物标记水平)的百分等级排列，选择用于治疗的个体。例如，在规定患者群中具有一系列白蛋白摄取水平(或本文描述的一种或多种生物标记水平)，并且可基于相对于该群的白蛋白摄取水平(或本文描述的一种或多种生物标记水平)的百分等级排列鉴定适于治疗的个体(或，相反地，个体可能不适合)。因此，在一些实施方式中，如果个体的白蛋白摄取水平(或本文描述的一种或多种生物标记水平)位于群的白蛋白摄取水平(或本文描述的一种或多种生物标记水平)的大约前80%，则个体被包含在治疗中，或被鉴定其适合接受治疗 (相反地，如果他们位于群的白蛋白摄取水平(或本文描述的一种或多种生物标记水平)的大约后20%，个体通常不适合接受治疗)。在其他实施方式中，如果个体的白蛋白摄取水平 (或本文描述的一种或多种生物标记水平)位于群的大约前50%，则个体被包含在治疗中， 或被鉴定为适合接受治疗(相反地，如果他们位于群的白蛋白摄取水平(或本文描述的一种或多种生物标记水平)的大约后50%，个体通常不适合接受治疗)。在一些实施方式中， 个体(例如对治疗应答或适于治疗的个体)中的白蛋白摄取水平(或本文描述的一种或多种生物标记水平)位于大约下列前百分比中的任一个30% ；25% ；20% ；10% ;5%。根据测量的个体数目，群可为大约或可选地至少大约以下中的任一个10、15、20、25、30、50、60、75、 100、125、150、175、200、225、250、300、400、500。优选地，测量足够数量的个体，以提供在统计上显著的群，其可通过本领域已知的方法确定。群的上限可为任何数目，包含所列那些。
治疗前列腺癌的方法
技术领域：
本发明提供治疗个体中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用给个体a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和《有效量的类固醇(例如，泼尼松)。本发明提供治疗个体中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用给个体a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和《有效量的类固醇(例如，泼尼松)。 在一些实施方式中，提供了治疗个体中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用给个体a)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的类固醇 (例如，泼尼松)。在一些实施方式中，提供了治疗个体中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用给个体a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm;和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)。在一些实施方式中，提供了治疗个体中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用给个体 a)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm;和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)。在一些实施方式中，提供了治疗个体中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用给个体a)有效量的Nab-多西紫杉醇，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm ;和b) 有效量的类固醇(例如，泼尼松)。
同样提供了治疗个体中前列腺癌的方法，包括施用给个体a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)，其中治疗基于具有选自以下的一种或多种特性的前列腺癌(i)腺癌，( )差别水平(differential level)的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差别水平的SPARC，(iv)差别水平的gp60，和(v)差别白蛋白摄取(differential albumin uptake)。在一些实施方式中，提供了治疗个体中前列腺癌的方法，包括施用给个体a)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)，其中治疗基于具有选自以下的一种或多种特性的前列腺癌(i)腺癌，( )差别水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差别水平的SPARC， (iv)差别水平的gp60，和(V)差别白蛋白摄取。在一些实施方式中，提供了治疗个体中前列腺癌的方法，包括施用给个体a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm，和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)，其中治疗基于具有选自以下的一种或多种特性的前列腺癌(i)腺癌， ( )差别水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差别水平的SPARC，(iv)差别水平的gp60，和(v) 差别白蛋白摄取。在一些实施方式中，提供了治疗个体中前列腺癌的方法，包括施用给个体 a)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm，和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)，其中治疗基于具有选自以下的一种或多种特性的前列腺癌(i)腺癌，(ii)差别水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差别水平的SPARC, (iv)差别水平的gp60，和(v)差别白蛋白摄取。在一些实施方式中，提供了治疗个体中前列腺癌的方法，包括施用给个体a)有效量的Nab-多西紫杉醇，和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)，其中治疗基于具有选自以下的一种或多种特性的前列腺癌(i)腺癌，( )差别水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差别水平的SPARC， (iv)差别水平的gp60，和(V)差别白蛋白摄取。
本文同样提供了治疗前列腺癌的方法，包括(a)选择具有前列腺癌的个体，其中前列腺癌具有选自以下的一种或多种特性(i)腺癌，(ii)差别水平的窖蛋白-I (CAVl)， (iii)差别水平的SPARC，(iv)差别水平的gp60，和(V)差别白蛋白摄取；和(b)施用给因此选择的个体i)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的类固醇。在一些实施方式中，提供了治疗前列腺癌的方法，包括(a)选择具有前列腺癌的个体，其中前列腺癌具有选自以下的一种或多种特性(i)腺癌，(ii)差别水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差别水平的SPARC, (iv)差别水平的gp60，和(v)差别白蛋白摄取；和 (b)施用给因此选择的个体i)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的类固醇。在一些实施方式中，提供了治疗前列腺癌的方法，包括(a)选择具有前列腺癌的个体，其中前列腺癌具有选自以下的一种或多种特性(i)腺癌， ( )差别水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差别水平的SPARC，(iv)差别水平的gp60，和(v) 差别白蛋白摄取；和(b)施用给因此选择的个体i)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm，和 )有效量的类固醇。在一些实施方式中，提供了治疗前列腺癌的方法，包括(a)选择具有前列腺癌的个体，其中前列腺癌具有选自以下的一种或多种特性(i)腺癌，(ii)差别水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差别水平的SPARC，(iv)差别水平的gp60，和(v)差别白蛋白摄取；和(b)施用给因此选择的个体i)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物,其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm，和ii)有效量的类固醇。在一些实施方式中，提供了治疗前列腺癌的方法，包括(a)选择具有前列腺癌的个体，其中前列腺癌具有选自以下的一种或多种特性(i)腺癌，(ii)差别水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差别水平的SPARC, (iv)差别水平的gp60，和(v)差别白蛋白摄取；和(b)施用给因此选择的个体i)有效量的Nab-多西紫杉醇，和ii)有效量的类固醇。
在所述方法的任一种的一些实施方式中，前列腺癌的一种或多种特性包含前列腺癌的1、2、3、4或5种特性。在一些实施方式中，所述一种或多种特性包含例如至少两种或更多种特性、至少三种或更多种特性或至少四种或更多特性。例如在一些实施方式中，前列腺癌以差别水平的CAV-I为特征。在一些实施方式中，前列腺癌以差别水平的CAV-I和gp60 为特征。在一些实施方式中，前列腺癌以差别水平的窖蛋白-I (CAVl)、差别水平的SPARC、 差别水平的gp60和差别白蛋白摄取为特征。
在所述方法的任一种的一些实施方式中，前列腺癌为腺癌。在一些实施方式中，前列腺癌为肉瘤、神经内分泌肿瘤、小细胞癌症、管癌或淋巴瘤。根据Jewett分期系统，在A、 B、C或D四期中的任一个中提供治疗前列腺癌的方法。在一些实施方式中，前列腺癌为A期前列腺癌(该癌症在直肠检查期间不能感知。)。在一些实施方式中，前列腺癌为B期前列腺癌(该肿瘤涉及前列腺内的更多组织，它可在直肠检查中感知，或利用因为高PSA水平而进行的活组织检查发现。)。在一些实施方式中，前列腺癌为C期前列腺癌( 该癌症已经扩散到前列腺外部至附近组织。)。在一些实施方式中，前列腺癌为D期前列腺癌。
在所述方法的任一种的一些实施方式中，前列腺癌可为雄性激素无关的前列腺癌 (AIPC)。在一些实施方式中，前列腺癌可为雄性激素依赖性前列腺癌。在一些实施方式中， 前列腺癌可为激素疗法难治疗的。在一些实施方式中，前列腺癌可基本上为激素疗法难治疗的。在一些实施方式中，个体可为具有与前列腺癌相关的基因、基因突变或多态性(例如，RNASEL/HPC1、ELAC2/HPC2、SR-A/MSR1、CHEK2、BRCA2、PONl、OGGU MIC-U TLR4 和 / 或 PTEN)的人或具有与前列腺癌相关的基因的一种或多种额外复制的人。
在本文描述方法的任一种的一些实施方式中，前列腺癌为早期前列腺癌、非转移性前列腺癌、原发前列腺癌、晚期前列腺癌、局部晚期前列腺癌、转移性前列腺癌、缓解期前列腺癌或复发前列腺癌。在一些实施方式中，前列腺癌为局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。
本文提供的方法可在辅助环境中实施。在一些实施方式中，该方法在新辅助环境中实施，即，该方法可在主要/决定性疗法前进行。在一些实施方式中，该方法用于治疗先前已经被治疗的个体。本文提供的治疗方法的任一种都可用于治疗先前没有被治疗的个体。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，该方法被用作二线疗法。
在本文描述方法的任一种的一些实施方式中，组合物包括含有多西紫杉醇和白蛋白(诸如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中的多西紫杉醇包被有白蛋白。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的平均粒度不大于大约200nm(诸如小于大约200nm)。 在一些实施方式中，组合物包括Nab-多西紫杉醇。在一些实施方式中，组合物为Nab-多西紫杉醇。在一些实施方式中，多西紫杉醇纳米颗粒组合物和类固醇在治疗前列腺癌上具有协同效应。在一些实施方式中，类固醇为泼尼松。
在本文描述方法的任一种的一些实施方式中，有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物在大约30mg/m2至大约200mg/m2(M^l^n,60mg/m2、75mg/m2或 100mg/m2)之间，有效量的类固醇在大约2. 5mg至大约20mg(例如，2. 5mg、5mg或IOmg)之间。在本文描述方法的任一种的一些实施方式中，有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物每三周一次施用，有效量的类固醇每天两次施用。在一些实施方式中，有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物在大约30至大约200mg/m2之间，每三周一次施用，有效量的类固醇在大约2. 5mg至大约20mg之间，每天两次施用。在一些实施方式中，有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物为大约75mg/ m2，每三周一次施用，有效量的类固醇为大约5mg，每天两次施用。在一些实施方式中，多西紫杉醇纳米颗粒组合物静脉内施用。在一些实施方式中，类固醇口服施用。在一些实施方式中，包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和类固醇顺序施用；并行施用或同时施用。
因此，例如在一些实施方式中，提供了在个体中治疗前列腺癌的方法，包括施用给个体a)在大约30mg/m2至大约200mg/m2(例如，60mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)之间的包括多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(诸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-多西紫杉醇)和b)在大约2. 5mg至大约20mg(例如，2. 5mg、5mg或IOmg)之间的类固醇(诸如泼尼松)。在一些实施方式中，提供了在个体中治疗前列腺癌的方法，包括施用给个体a)在大约30mg/m2至大约200mg/m2 (例如，60mg/m2、75mg/m2,或100mg/m2)之间的包括多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(诸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的纳米颗粒， 例如Nab-多西紫杉醇)每三周一次，和b)在大约2. 5mg至大约20mg(例如，2. 5mg、5mg或 IOmg)之间的类固醇(诸如泼尼松)每天两次。在一些实施方式中，提供了在个体中治疗前列腺癌的方法，包括施用给个体a)在大约30mg/m2至大约200mg/m2(例如,60mg/m2、75mg/ m2或100mg/m2)之间的包括多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(诸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-多西紫杉醇)静脉内每三周一次，和b)在大约2. 5mg至大约20mg(例如,2. 5mg、5mg或IOmg)之间的类固醇(诸如泼尼松)每天口服两次。
在本文描述方法的任一种的一些实施方式中，可治疗已经被诊断具有前列腺癌或怀疑具有前列腺癌的个体(例如，人)。在一些实施方式中，个体为人。在一些实施方式中， 个体为至少大约35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85岁中的任一个。在一些实施方式中，个体为雄性。在一些实施方式中，个体具有本文描述的前列腺癌类型中的任一个。在一些实施方式中，个体在外观上具有单损伤。在一些实施方式中，个体在外观上具有多损伤。 在一些实施方式中，个体对使用其他药剂(诸如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如，Taxol 或Taxotere )的前列腺癌治疗有耐药 性。在一些实施方式中，个体最初对使用其他药剂 (诸如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如，Taxol 或Taxotere )的前列腺癌的治疗应答，但在治疗后已经进展。
在一些实施方式中，与通常用于单药疗法的量相比，较低量的每种药理学活性化合物被用作组合疗法的一部分。在一些实施方式中，与仅使用个体化合物中任一种相比，利用组合疗法实现相同或更大的治疗益处。在一些实施方式中，与通常用于单药疗法的量相 t匕，在组合疗法中使用的较少量(例如，较低剂量或更小频率的给药方案)的药理学活性化合物实现相同或更大的治疗益处。例如，使用少量的药理学活性化合物可导致与化合物相关的一种或多种副作用的数量、严重程度、频率或持续时间的减少。
本文描述的方法可用于以下目的中的任何一种或多种减轻前列腺癌的一种或多种症状，延迟前列腺癌的进展，缩小前列腺癌患者中的肿瘤大小，抑制前列腺癌肿瘤生长， 延长总存活，延长无进展存活，防止或延迟前列腺癌肿瘤转移，减少(诸如根除)先已存在的前列腺癌肿瘤转移，减少先已存在的前列腺癌肿瘤转移的发生率或负担，或防止前列腺癌的复发。
应理解本申请其他部分中描述的方法，诸如治疗方法和提高药物摄取能力的方法以及基于药物摄取能力的治疗方法，也适于本文描述的方法。
纳米颗粒组合物
本文描述的纳米颗粒组合物包括含有(在多个实施方式中由…组成)弱水不溶性药物(诸如紫杉烷，包含太平洋紫杉醇或多西紫杉醇)和白蛋白(诸如人血清白蛋白) 的纳米颗粒。弱水溶性药物(诸如紫杉烷)纳米颗粒已经在以下中公开例如，美国专利号 5，916，596 ;6，506，405 ;6，749，868 和 6，537，579，也在美国专利公布号 2005/0004002、 2006/0263434和2007/0082838 ；PCT专利申请W008/137148中公开，其中的每一篇都通过引用全文并入。在一些实施方式中，弱水不·溶性药物为紫杉烷(诸如太平洋紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方式中，弱水不溶性药物为雷帕霉素(rapamycin)。例如，在PCT申请公布号W008/109163中描述了包括白蛋白和雷帕霉素的纳米颗粒组合物和其治疗疾病的用途，其在此全文并入。应理解本文关于紫杉烷纳米颗粒组合物的描述同样适用于包括含有雷帕霉素的纳米颗粒的组合物，或雷帕霉素纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，组合物包括具有不大于大约1000纳米(nm)的平均直径或均直径的纳米颗粒，诸如不大于大约900、800、700、600、500、400、300、200和IOOnm中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于大约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于大约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于大约lOOnm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径为大约20至大约400nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径为大约40至大约 200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒是无菌可过滤的。
在一些实施方式中，本文描述的组合物中的纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径，包含例如不大于大约 190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70 或 60nm中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的至少大约50%(例如至少大约60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一个)具有不大于大约200nm的直径，包含例如不大于大约 190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70 或 60nm 中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的至少大约50%(例如至少60%、70%、80%、90%、95%或 99%中的任一个)落入大约20至大约400nm的范围内，包含例如大约20至大约200nm、大约40至大约200nm、大约30至大约180nm，和大约40至大约150、大约50至大约120和大约60至大约IOOnm中的任一个。
在一些实施方式中，白蛋白具有可形成二硫键的巯基。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中的白蛋白的至少大约5%(包含例如至少大约10%、15%、20%、25%、30%、 40%、50%、60%、70%、80%或90%中的任一个)是交联的(例如通过一个或多个二硫键交联)。
在一些实施方式中，纳米颗粒包括包被有白蛋白(例如，人血清白蛋白)的紫杉烷 (诸如太平洋紫杉醇)。在一些实施方式中，组合物包括纳米颗粒和非纳米颗粒形式两者的紫杉烷，其中组合物中紫杉烷的至少大约50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一个是纳米颗粒形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中的紫杉烷构成纳米颗粒的以重量计多于大约50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒具有非聚合基体。在一些实施方式中，纳米颗粒包括基本上不含聚合材料(诸如聚合基体)的紫杉烷核。
在一些实施方式中，组合物包括在组合物的纳米颗粒和非纳米颗粒部分两者中的白蛋白，其中组合物中白蛋白的至少大约50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一个是在组合物的非纳米颗粒部分中。
在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中的白蛋白(诸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比为大约18:1或更小，诸如大约15:1或更小，例如大约10:1或更小。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白(诸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比落入大约1:1 至大约18: I、大约2:1至大约15: I、大约3:1至大约13: I、大约4:1至大约12: I、大约5:1 至大约10:1中的任一个的范围内。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中白蛋白和紫杉烷的的重量比为大约1: 2、1: 3、1: 4、1: 5、1:10、1:15或更小中的任一个。在一些实施方式中，组合物中白蛋白(诸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比为以下中的任一个大约 1:1至大约18: I、大约1:1至大约15: I、大约1:1至大约12: I、大约I: I至大约10: I、大约 1:1至大约9: I、大约1:1至大约8: I、大约1:1至大约7: I、大约1:1至大约6: I、大约1:1 至大约5: I、大约1:1至大约4: I、大约1:1至大约3: I、大约1:1至大约2: I、大约1:1至大约 1:1。
在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物包括以上特性中的一种或多种。
本文描述的的纳米颗粒可存在于干制剂(诸如冻干的组合物)中或悬浮在生物相容的介质中。适合的生物相容的介质包含但不限于水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、氨基酸的任选缓冲溶液、蛋白质的任选缓冲溶液、糖的任选缓冲溶液、维生素的任选缓冲溶液、 合成聚合物的任选缓冲溶液、含脂质乳液、等等。
在一些实施方式中，药理学可接受载体包括人血清白蛋白。考虑其他白蛋白，诸如牛血清白蛋白。例如，在非人哺乳动物中使用这些组合物的背景下，诸如医治动物疾病(包含家庭宠物和农业背景)，使用这样的非人白蛋白可能是合适的。
组合物中的白蛋白(诸如人血清白蛋白)通常用作紫杉烷的载体，即，与不包括白蛋白的组合物相比，组合物中的白蛋白使紫杉烷更容易悬浮在水性介质中或帮助保持悬浮。这可避免使用有毒溶剂(或表面活性剂)来增溶紫杉烷，并且由此可减少一种或多种施用紫杉烷进入个体(诸如人)的副作用。因此，在一些实施方式中，本文描述的组合物基本上不含(诸如不含)表面活性剂，诸如克列莫佛(包含CremophorELR; (BASF))。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物基本上不含(诸如不含)表面活性剂。当紫杉烷纳米颗粒组合物被施用至个体时，如果组合物中克列莫佛或表面活性剂的量不足以引起个体中的一种或多种副作用，则该组合物“基本上不含克列莫佛”或“基本上不含表面活性剂”。 在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物包含小于大约20%、15%、10%、7. 5%、5%、2. 5%或 1%中的任一个的有机溶剂或表面活性剂。
本文描述的组合物中白蛋白的量将根据组合物中的其他成分而变化。在一些实施方式中，组合物包括足以稳定水性悬浮液中的紫杉烷的量的白蛋白，例如，以稳定的胶体悬浮液(诸如纳米颗粒的稳定悬浮液)的形式。在一些实施方式中，白蛋白处于减少水性介质中紫杉烷沉淀率的 量。对于含颗粒组合物，白蛋白的量也取决于紫杉烷的纳米颗粒的大小和密度。
如果它保持在水性介质中悬浮(诸如没有可见的析出或沉淀)长的一段时间，诸如至少大约 O. 1、0· 2、0· 25,0. 5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60、或 72 小时中的任一个，则紫杉烷在水性悬浮液中是“稳定的”。悬浮液通常但不是必须适于施用至个体 (诸如人)。悬浮液的稳定性通常(但不是必须)在储存温度(诸如室温(诸如20-25°C ) 或冷冻条件(诸如4°C ))下估计。例如，如果它没有显示裸眼可见的絮凝或颗粒凝聚，或在悬浮液制备后大约十五分钟，当在光学显微镜下，在1000倍下观察时没有显示絮凝或颗粒凝聚，则悬浮液在储存温度下是稳定的。稳定性也可在加速试验条件下估计，诸如在高于大约40°C的温度下。
在一些实施方式中，白蛋白以在某一浓度下足以稳定水性悬浮液中的紫杉烷的量存在。例如，组合物中紫杉烷的浓度为大约O. I至大约100mg/ml，包含例如大约O. I至大约 50mg/ml、大约O. I至大约20mg/ml、大约I至大约10mg/ml、大约2mg/ml至大约8mg/ml、大约4至大约6mg/ml、大约5mg/ml中的任一个。在一些实施方式中，紫杉烧的浓度为至少大约 I. 3mg/ml>I. 5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、 IOmg/ml>15mg/ml>20mg/ml>25mg/ml>30mg/ml>40mg/ml 和 50mg/ml 中的任一个。在一些实施方式中，白蛋白以避免使用表面活性剂(诸如克列莫佛)的量存在，以便组合物不含或基本上不含表面活性剂(诸如克列莫佛)。
在一些实施方式中，液体形式的组合物包括大约O. 1%至大约50%(w/v)(例如大约 O. 5% (w/V)、大约 5% (w/V)、大约 10% (w/V)、大约 15% (w/v)、大约 20% (w/v)、大约 30% (w/v)、大约40%(w/v)或大约50%(w/v))的白蛋白。 在一些实施方式中，液体形式的组合物包括大约 O. 5%至大约5% (w/V)的白蛋白。
在一些实施方式中，白蛋白，例如，紫杉烷纳米颗粒组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比是以便足够量的紫杉烷结合至细胞或由细胞运输。尽管白蛋白与紫杉烷的重量比将必须针对不同的白蛋白和紫杉烷组合进行优化，但通常白蛋白，例如，白蛋白与紫杉烷的重量比(w/w)为大约O. 01:1至大约100:1,大约O. 02:1至大约50:1,大约O. 05:1至大约20:1, 大约0.1:1至大约20:1、大约I: I至大约18:1、大约2:1至大约15:1、大约3:1至大约12:1、 大约4:1至大约10:1、大约5:1至大约9:1或大约9:1。在一些实施方式中，白蛋白与紫杉烷的重量比为大约18:1或更小、15:1或更小、14:1或更小、13:1或更小、12:1或更小、11:1 或更小、10:1或更小、9:1或更小、8:1或更小、7:1或更小、6:1或更小、5:1或更小、4:1或更小和3:1或更小中的任一个。在一些实施方式中，组合物中白蛋白(诸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比为以下中的任一个:大约1:1至大约18: I、大约1:1至大约15: I、大约1:1 至大约12: I、大约1:1至大约10: I、大约1:1至大约9: I、大约1:1至大约8: I、大约1:1至大约7: I、大约1:1至大约6: I、大约1:1至大约5: I、大约1:1至大约4: I、大约1:1至大约 3: I、大约1:1至大约2: I、大约1:1至大约1:1。
在一些实施方式中，白蛋白允许组合物被施用至个体(诸如人)，而没有显著的副作用。在一些实施方式中，白蛋白(诸如人血清白蛋白)处于有效减少施用紫杉烷给人的一种或多种副作用的量。术语“减少施用紫杉烷的一种或多种副作用”指的是减少、减轻、 消除或避免一种或多种不期望的由紫杉烷引起的作用，以及由用于递送紫杉烷的递送介质 (诸如使紫杉烷适于注射的溶剂)引起的副作用。这样的副作用包含，例如，骨髓抑制、神经毒性、过度敏感性、炎症、静脉刺激、静脉炎、疼痛、皮肤刺激、外周神经疾病、中性白细胞减少症发烧、过敏反应、静脉血栓症、外渗和其组合。然而，这些副作用仅仅是示例性的，并且与紫杉烷有关的其他副作用或副作用的组合可被减少。
在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物包括Abraxane (Nab-太平洋紫杉醇)。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物为Abraxane (Nab-太平洋紫杉醇)。 Abraxane 是由人白蛋白USP稳定的太平洋紫杉醇的制剂，其可被分散在直接可注射生理溶液中。当被分散在合适的水性介质诸如O. 9%氯化钠注射剂或5%葡萄糖注射剂中时， Abmxane*1形成稳定的太平洋紫杉醇的胶体悬浮液。胶体悬浮液中纳米颗粒的平均粒度为大约130纳米。因为HAS在水中易溶解，所以Abraxane 可以多种浓度重构，所述浓度从稀释(O. lmg/ml太平洋紫杉醇)至浓缩(20mg/ml太平洋紫杉醇)，包含例如大约2mg/ml至大约 8mg/ml、大约 5mg/ml。
制造纳米颗粒组合物的方法在本领域中已知。例如，包含紫杉烷(诸如太平洋紫杉醇)和白蛋白(诸如人血清白蛋白)的纳米颗粒可在高剪切力(例如，超声波法、 高压均质化等等)的条件下制备。这些方法在例如美国专利号5，916，596 ;6，506，405 ; 6，749，868和6，537，579中公开，并且也在美国专利公布号2005/0004002、2007/0082838、 2006/0263434 和 PCT 申请 W008/137148 中公开。
简言之，紫杉烷(诸如太平洋紫杉醇)被溶解在有机溶剂中，并且该溶液可被添加至白蛋白溶液。该混合物受到高压均质化。有机溶剂可随后通过蒸发去除。可进一步冻干获得的分散物。合适的有机溶剂包含例如酮、酯、醚、氯化溶剂和在本领域中已知的其他溶齐U。例如，有机溶剂可为二氯甲烷或氯仿/乙醇(例如比率为1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、 1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1 或9:1)。
治疗剂
在一些实施方式中，治疗剂为化疗剂，包含(并且在一些实施方式中选自)抗代谢药(包含核苷类似物，诸 如吉西他滨)、钼基药剂(诸如卡钼或顺钼)、烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类抗生素、长春碱、蛋白酶体抑制剂、大环内酯类和拓朴异构酶抑制剂。在一些实施方式中，治疗剂为钼基药剂，诸如卡钼。
在一些实施方式中，治疗剂为特异地以细胞为目标的药剂(靶向药剂)。合适的药剂包含例如识别特异性细胞受体的抗体、激酶抑制剂或以特异性细胞受体或蛋白为目标的分子，例如hedgehog抑制剂。
在一些实施方式中，治疗剂为吉西他滨。在一些实施方式中，治疗剂不是吉西他滨。在一些实施方式中，靶组织难于被吉西他滨透过。在一些实施方式中，靶组织为胰腺癌组织。在一些实施方式中，靶组织不是胰腺组织。
在一些实施方式中，治疗剂为钼基药剂(诸如卡钼、顺钼，或奥沙利钼)。在一些实施方式中，治疗剂不是钼基药剂。在一些实施方式中，靶组织难于被钼基药剂透过。在一些实施方式中，靶组织为肺癌组织(诸如鳞状NSCLC组织)。在一些实施方式中，靶组织不是肺癌组织。
适于用于本文描述方法的其他治疗剂包含美国专利申请公布号2006/0263434中描述的那些，其全部内容在此通过引用并入。
施用模式
在本文一些实施方式中描述的方法包括含有白蛋白和紫杉烷的紫杉烷纳米颗粒组合物与治疗剂的共施用。
在一些实施方式中，同时施用紫杉烷纳米颗粒组合物和治疗剂(包含本文描述的特异性治疗剂)。当同时施用药物时，纳米颗粒中的药物和治疗剂可被包含在相同组合物中(例如，包括纳米颗粒和治疗剂两者的组合物)或不同的组合物中(例如，纳米颗粒包含在一种组合物中，治疗剂包含在另ー种组合物)。在一些实施方式中，按顺序施用紫杉烷纳米颗粒组合物和治疗剂。可首先施用紫杉烷纳米颗粒组合物或治疗剂。紫杉烷纳米颗粒组合物和治疗剂被包含在不同的组合物中，其可被包含在相同或不同的包装中。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物和治疗剂的给药是并行的，S卩，紫杉烷纳米颗粒组合物和治疗剂的给药期相互重叠。在一些实施方式中，在施用治疗剂前，紫杉烷纳米颗粒组合物施用至少ー个周期(例如，至少2、3或4个周期的任ー个)。在一些实施方式中，治疗剂施用至少一、ニ、三或四周中的任ー个。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物和治疗剂的施用在大约相同的时间开始(例如，在1、2、3、4、5、6或7天中的任ー个·内)。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物和治疗剂的施用在大约相同的时间上终止(例如，在1、2、3、4、5、6或7天中的任ー个内)。在一些实施方式中，在终止施用紫杉烷纳米颗粒组合物后，持续治疗剂的施用(例如持续大约I、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月中的任ー个)。在一些实施方式中，在开始紫杉烷纳米颗粒组合物的施用后(例如在大约
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月中的任ー个后)，开始治疗剂的给药。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物和治疗剂的施用在大约相同的时间上开始和終止。在ー些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物和治疗剂的施用在大约相同的时间上开始，并且在終止紫杉烷纳米颗粒组合物的施用后，持续治疗剂的施用(例如持续大约中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月的任ー个)。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物和治疗剂的施用在大约相同的时间上停止，并且在开始紫杉烷纳米颗粒组合物的施用后(例如在大约I、
2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月中的任ー个后)，开始治疗剂的施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物和治疗剂的施用是非并行的。例如在一些实施方式中，在施用治疗剂之前，紫杉烷纳米颗粒组合物的施用終止。在一些实施方式中，在施用紫杉烷纳米颗粒组合物之前，治疗剂的施用終止。在这两种非并行施用之间的时间段可处于大约两周至八周的范围中，诸如大约四周。含药物的纳米颗粒组合物和治疗剂的给药频率可在治疗过程期间基于施用医生的判断进行调节。当分别施用时，含药物的纳米颗粒组合物和治疗剂可在不同的给药频率或间隔下施用。例如，含药物的纳米颗粒组合物可每周或每三周一次施用，而治疗剂可更频繁或较不频繁地施用。在一些实施方式中，可使用含药物的纳米颗粒和/或治疗剂的持续连续释放制剂。实现持续释放的多种制剂和设备在本领域中已知。也可使用本文描述的施用配置的组合。紫杉烷纳米颗粒组合物和治疗剂可用相同的施用途径或不同的施用途径施用。在一些实施方式中(对于同时和按顺序施用两者)，紫杉烷纳米颗粒组合物中的紫杉烷和治疗剂以预定比率施用。例如在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中的紫杉烷和治疗剂的以重量计的比率为大约I比I。在一些实施方式中，该重量比可在大约O. 001至大约I和大约1000至大约I之间，或在大约O. 01至大约I和100至大约I之间。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中的紫杉烷和治疗剂的以重量计的比率小于大约100:1、50:1、30:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1 和 1:1 中的任ー个。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中的紫杉烷和治疗剂的以重量计的比率为多于大约1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、30:1、50:1、100:1 中的任ー个。考虑其他比率。因此，在一些实施方式中，施用亚治疗量的紫杉烷纳米颗粒组合物中药物和/或治疗剂。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中紫杉烷的剂量是非细胞毒性的。可例如通过本文描述的ー种或多种方法測量细胞毒性。可基于体外细胞生存力测定确定非细胞毒性量。非细胞毒性量可为体外细胞生存力測定中不足以引起大约50%或更多细胞死亡的量。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中的紫杉烷的量不足以引起体外细胞生存カ测定中大约40%或更多、30%或更多、20%或更多、10%或更多、5%或更多、4%或更多、3%或更多、2%或更多或1%或更多中的任ー个的细胞死亡。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中紫杉烷的量不足以引起体外细胞生存力測定中任何可测量的细胞死亡。非细胞毒性量也可基于药物毒性的体内測定确定。例如，非细胞毒性量可为体内细胞毒性測定中不足以杀死大约50%或更多的试验群的量。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中 的紫杉烷的量为体内细胞毒性測定中不足以杀死大约40%或更多、30%或更多、20%或更多、10%或更多、5%或更多、4%或更多、3%或更多、2%或更多或1%或更多中的任ー个的试验群。在一些实施方式中，在体内药物毒性測定中，组合物的量不足以引起试验群中任何死亡。非细胞毒性量也可基于个体中要求诱导明显的全身毒性(诸如重量減少)的紫杉烷的量确定，即，如果它不诱导任何明显的全身毒性，则该药物的量为非细胞毒性的。例如在ー些实施方式中，非细胞毒性量为诱导小于大约15% (包含例如小于大约10%、8%、5%或更小中的任ー个)的重量減少的量。在一些实施方式中，与当単独施用时每种的相应的正常剂量相比，紫杉烷纳米颗粒组合物中的紫杉烷和治疗剂两者的剂量減少。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中的紫杉烷和治疗剂在亚治疗水平即减少的水平上施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物和/或治疗剂的剂量基本上小于确定的最大中毒剂量(MTD)。例如，紫杉烷纳米颗粒组合物和/或治疗剂的剂量小于MTD的大约50%、40%、30%、20%或10%。可使用本文描述的施用配置的组合。本文描述的组合疗法方法可单独实施或与其他疗法结合，诸如化疗法、放射疗法、外科手木、激素疗法、基因疗法、免疫疗法、化学免疫疗法、基于肝动脉的疗法、冷冻疗法、超声疗法、肝脏移植、局部消融疗法、射频消融疗法、光动ヵ疗法等等。本文描述的治疗剂可经多种途径施用至个体(诸如人)，诸如非肠道，包含静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、ロ服、吸入、肺泡内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮。在一些实施方式中，治疗剂静脉内施用。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物ロ服施用。组合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的示例性给药包含以下范围中的任ー个大约O. Img至大约500mg、大约O. Img至大约2. 5mg、大约O. 5至大约5mg、大约5至大约10mg、大约10至大约15mg、大约15至大约20mg、大约20至大约25mg、大约20至大约50mg、大约25至大约50mg、大约50至大约75mg、大约50至大约lOOmg、大约75至大约lOOmg、大约100至大约125mg、大约125至大约150mg、大约150至大约175mg、大约175至大约200mg、大约200至大约225mg、大约225至大约250mg、大约250至大约300mg、大约300至大约350mg、大约350至大约400mg、大约400至大约450mg或大约450至大约500mg。在一些实施方式中，有效量的组合物(例如，单位剂量形式)中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的量处于大约5mg至大约500mg的范围中，诸如大约30mg至大约300mg或大约50mg至大约200mg。在一些实施方式中，组合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的浓度是稀释的(大约O. lmg/ml)或浓缩的(大约100mg/ml),包含例如大约O. I至大约50mg/ml、大约O. I至大约20mg/ml、大约I至大约10mg/ml、大约2mg/ml至大约8mg/ml、大约4至大约6mg/ml或大约5mg/ml中的任ー个。在一些实施方式中，紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的浓度O. 5mg/mlヽ I. 3mg/mlヽ I. 5mg/mlヽ2mg/mlヽ3mg/m丄ヽ4mg/m丄ヽ5mg/mlヽ6mg/mlヽ7mg/mlヽ8mg/ml、9mg/ml、IOmg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml 或 50mg/ml 中的任ー个 。纳米颗粒组合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的示例性有效量包含但不限于至少大约 25mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、IOOOmg/m2 或1080mg/m2中的任ー个的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)。在不同实施方式中，组合物包含小于大约 350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2或30mg/m2的紫杉烧(例如,太平洋紫杉醇)中的任ー个。在一些实施方式中，姆次施用的紫杉烧(例如，太平洋紫杉醇)的量小于大约25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/nT、12mg/m2、I lmg/nf、10mg/m2、9mg/m2、8mg/nf、7mg/m2、6mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、2mg/m2或lmg/m2中的任ー个。在一些实施方式中，组合物中紫杉烧(例如，太平洋紫杉醇)的有效量被包含在以下范围中的任ー个中大约I至大约5mg/m2、大约5至大约10mg/m2、大约10至大约25mg/m2、大约25至大约50mg/m2、大约50至大约75mg/m2、大约75至大约100mg/m2、大约100至大约125mg/m2、大约125至大约150mg/m2、大约150至大约175mg/m2、大约175至大约200mg/m2、大约200至大约225mg/m2、大约225至大约250mg/m2、大约250至大约300mg/m2、大约300至大约350mg/m2或大约350至大约400mg/m2。在一些实施方式中，组合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量为大约5至大约300mg/m2,诸如大约100至大约150mg/m2、大约120mg/m2、大约130mg/m2或大约140mg/m2。在以上方面中的任一个的ー些实施方式中，组合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量包含至少大约 lmg/kg、2. 5mg/kg、3. 5mg/kg、5mg/kg、6. 5mg/kg、7. 5mg/kg、10mg/kg、lDmg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg中的任ー个。在多种实施方式中，组合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量包含小于大约 350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7. 5mg/kg、6. 5mg/kg、5mg/kg、3. 5mg/kg、2. 5mg/kg,或 lmg/kg中任ー个的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)。施用纳米颗粒组合物的示例性给药频率包含但不限于每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周不间断、四周中的三周、每三周一次、每两周一次或三周中的两周。在一些实施方式中，组合物大约每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次或每8周一次施用。在一些实施方式中，组合物一周施用至少大约Ix (I次)、2x、3x、4x、5x、6x或7x(即，每天)中的任ー个。在一些实施方式中，毎次施用之间的间隔小于大约6月、3月、I月、20天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或I天中的任ー个。在一些实施方式中，毎次施用之间的间隔多于大约I个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月或12个月中的任ー个。在一些实施方式中，给药方案中没有中断。在一些实施方式中，毎次施用之间的间隔至多大约一周。在一些实施方式中，给药频率每两天一次，进行一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次和十一次。在一些实施方式中，给药频率为每两天一次，进行五次。在一些实施方式中，紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)在至少十天的期间施用，其中毎次施用之间的间隔至多大约两天，和其中毎次施用的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的剂量为大约O. 25mg/m2至大约250mg/m2、大约O. 25mg/m2至大约150mg/m2、大约O. 25mg/m2至大约75mg/m2,诸如大约O. 25mg/m2至大约25mg/m2或大约25mg/m2至大约50mg/m2。组合物的施用可延长一段长的时间，诸如从大约ー个月至大约七年。在一些实施方式中，该组合物在至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84个 月中的任ー个的期间施用。在一些实施方式中，当以3周方案给予时，纳米颗粒组合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的剂量可在5-400mg/m2的范围内，或当以每周一次方案给予时，为5_250mg/m2 (诸如80-150mg/m2，例如100-120mg/m2)。例如，在三周方案中，紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的量为大约60至大约300mg/m2 (例如，大约260mg/m2)。施用纳米颗粒组合物(例如，太平洋紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物)的其他示例性的给予方案包含但不限干，100mg/m2，每周，没有中断；75mg/m2每周，四周中的3周；100mg/m2, 周,4周中的3周；125mg/m2, 周,4周中的3周；125mg/m2, 周,3周中的2周；130mg/m2,姆周，没有中断；175mg/m2,姆 2 周一次；260mg/m2,姆 2 周一次；260mg/m2,姆3周一次；180-300mg/m2,姆三周；60-175mg/m2,姆周，没有中断；20-150mg/m2,—周两次；和150-250mg/m2，一周两次。组合物的给药频率可在治疗过程期间基于施用医生的判断进行调节。在一些实施方式中，个体被治疗至少大约一、ニ、三，四、五、六、七、八、九或十个治疗周期中的任ー个。本文描述的组合物允许在少于大约24小时的输注时间期间输注组合物至个体。例如在一些实施方式中，组合物在小于大约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、I小时、30分钟、20分钟或10分钟中的任一个的输注时间期间施用。在一些实施方式中，组合物在大约30分钟的输注时间期间施用。纳米颗粒组合物中紫杉烷(在一些实施方式中为太平洋紫杉醇)的其他示例性剂量包含但不限于大约 50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、260mg/m2 和 300mg/m2 中的任一个。例如，当以3周方案给予时，纳米颗粒组合物中太平洋紫杉醇的剂量可在大约100-400mg/m2的范围中，或当以每周一次方案给予时在大约50-250mg/m2的范围中。治疗剂的给药频率可与紫杉烷纳米颗粒组合物的给药频率相同或不同。例如，治疗剂可施用一天三次、一天两次、每天一次、一周6次、一周5次、一周4次、一周3次、一周两次、每周一次。在一些实施方式中，治疗剂每天施用两次或每天施用三次。治疗剂的示例性的量包含但不限于以下范围中的任ー个大约O. 5至大约5mg、大约5至大约10mg、大约10至大约15mg、大约15至大约20mg、大约20至大约25mg、大约20至大约50mg、大约25至大约50mg、大约50至大约75mg、大约50至大约lOOmg、大约75至大约lOOmg、大约100至大约125mg、大约125至大约150mg、大约150至大约175mg、大约175至大约200mg、大约200至大约225mg、大约225至大约250mg、大约250至大约300mg、大约300至大约350mg、大约350至大约400mg、大约400至大约450mg或大约450至大约500mg。例如，治疗剂可以大约Img/kg至大约200mg/kg (包含例如大约lmg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg至大约IOOmg/kg、大约 100mg/kg 至大约 120mg/kg、大约 120mg/kg 至大约 140mg/kg、大约 140mg/kg 至大约200mg/kg)的剂量施用。例如在一些实施方式中，STMNl抑制剂以大约l-100mg/kg(包含例如 5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg>20mg/kg>25mg/kg>30mg/kg>35mg/ kg>40mg/kg>45mg/kg>50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg)姆两天施用，进行五次。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中紫杉烷的有效量在大约45mg/m2至大约350mg/m2之间，并且治疗剂的有效量为大约lmg/kg至大约200mg/kg(包含例如大约lmg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg 至大约 80mg/kg、大约 80mg/kg 至大约 100mg/kg、大约 100mg/kg 至大约 120mg/kg、大约120mg/kg至大约140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中紫杉烷的有效量在大约80mg/m2至大约350mg/m2之间，并且治疗剂的有效量为大约lmg/kg至大约200mg/kg (包含例如大约lmg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg 至大约 100mg/kg、大约 100mg/kg 至大约 120mg/kg、大约 120mg/kg 至大约 140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)。在一些实施方式中，紫杉烧纳米颗粒组合物中紫杉烧的有效量在大约80mg/m2至大约300mg/m2之间，并且治疗剂的有效量为大约lmg/kg至大约200mg/kg(包含例如大约lmg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg至大约100mg/kg、大约100mg/kg 至大约 120mg/kg、大约 120mg/kg 至大约 140mg/kg、大约 140mg/kg 至大约 200mg/kg)。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中紫杉烷的有效量在大约150mg/m2至大约350mg/m2之间，并且治疗剂的有效量为大约lmg/kg至大约200mg/kg(包含例如大约lmg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg至大约100mg/kg、大约100mg/kg至大约120mg/kg、大约120mg/kg至大约140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)。在一些实施方式中，紫杉烧纳米颗粒组合物中紫杉烷的有效量在大约80mg/m2至大约150mg/m2之间，并且治疗剂的有效量为大约lmg/kg至大约200mg/kg (包含例如大约lmg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg 至大约 100mg/kg、大约 100mg/kg 至大约 120mg/kg、大约 120mg/kg 至大约 140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)。在一些实施方式中，紫杉烧纳米颗粒组合物中紫杉烧(例如，太平洋紫杉醇)的有效量为大约100mg/m2。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中紫杉烷的有效量在大约170mg/m2至大约200mg/m2之间，并且治疗剂的有效量为大约Img/kg至大约200mg/kg(包含例如大约lmg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约60mg/kg至大约80mg/kg、大约80mg/kg至大约IOOmg/kg、大约100mg/kg至大约120mg/kg、大约120mg/kg至大约140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中紫杉烷的有效量在大约200mg/m2至大约350mg/m2之间，并且治疗剂的有效量为大约lmg/kg至大约200mg/kg(包含例如大约lmg/kg至大约20mg/kg、大约20mg/kg至大约40mg/kg、大约40mg/kg至大约60mg/kg、大约 60mg/kg 至大约 80mg/kg、大约 80mg/kg 至大约 100mg/kg、大约 100mg/kg 至大约 120mg/kg、大约120mg/kg至大约140mg/kg、大约140mg/kg至大约200mg/kg)。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量为大约260mg/m2。在以上方法中的任一种的ー些实施方式中，治疗剂的有效量为大约20-30mg/kg、大约30-40mg/kg、大约 40_50mg/kg、大约 50_60mg/kg、大约 60_70mg/kg、大约 70_80mg/kg、大约 80_100mg/kg 或大约 100_120mg/kg。在一些实施方式中，治疗剂的合适剂量大约是在临床疗法中使用的那些，其中该治疗剂单独施用或与治疗剂结合。 试剂盒、制品和销售方法本申请也提供了可用于本文描述方法的试剂盒和制品。在一些实施方式中，提供了试剂盒，包括I)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和2)将所述组合物用于促进治疗剂递送的方法的说明书。在一些实施方式中，提供了试剂盒，包括1)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和2)将所述组合物用于产生递送治疗剂的有利组织微环境的方法的说明书。在一些实施方式中，该试剂盒进ー步包括所述治疗剂。在一些实施方式中，提供了试剂盒，包括I)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和2)治疗剂，和c)基于药物摄取能力选择患者的说明书。在一些实施方式中，提供了试剂盒，包括I)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和2)确定个体中靶组织的药物摄取能力的药剂。在一些实施方式中，该试剂盒进ー步包括基于药物摄取能力选择患者的说明书。在一些实施方式中，提供了制品，包括包装在一起的a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，b)治疗剂，和c)标签，其表示(即指示)组合物和治疗剂被指示用于治疗具有癌症的个体，所述癌症具有指示提高治疗剂递送的较高可能性的ー种或多种特性(诸如选自以下的特性肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平、肿瘤组织中SPARC增加的水平)。在一些实施方式中，提供了销售组合疗法的方法，该组合疗法包括a)包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和b)用于个体亚群中的治疗剂，该方法包括通知目标受众使用组合疗法治疗具有癌症的该个体亚群，所述癌症具有指示提高治疗剂递送的较高可能性的ー种或多种特性(诸如选自以下的特性肿瘤组织中增加的白蛋白摄取、肿瘤组织中窖蛋白-I增加的水平、肿瘤组织中gp60增加的水平、肿瘤组织中SPARC增加的水平)。示例性实施方式在一些实施方式中本申请提供治疗个体中疾病的方法，包括施用给个体有效量的治疗剂和包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，其中与没有与紫杉烷纳米颗粒组合物共施用的治疗剂的摄取相比，靶组织的治疗剂的摄取提高。在一些实施方式中，该疾病为癌症。在一些实施方式中，靶组织为肿瘤(诸如实体瘤)。在一些实施方式中，提供了促进个体中靶组织的治疗剂摄取的方法，包括施用给个体治疗剂连同包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，靶组织为肿瘤(诸如实体瘤)。在一些实施方式中，提供了改变靶组织的微环境以促进治疗剂进入的方法，包括施用给个体包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，靶组织为肿瘤(诸如实体瘤)。在一些实施方式中，与没有施用纳米颗粒组合物的个体相比，肿瘤基质減少。在一些实施方式中，与没有施用纳米颗粒组合物的个体相比，肿瘤血管化増加。在一些实施方式中，与没有施用纳米颗粒组合物的个体相比，肿瘤中细胞/血管邻近性増加。在一些实施方式中，根据本部分中上述方法中的任ー种，该方法进ー步包括施用有效量的治疗剂。在一些实施方式中，根据本部分中上述方法中的任ー种，个体中靶组织具有以下特性的任何ー种或多种1)増加的白蛋白摄取；2)増加的窖蛋白-I表达；3)増加的gp60表达；和4)增加的SPARC表达。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和(b)有效量的治疗剂，其中药物摄取能力被用作选择个体以接受治疗的依据。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病的方法，包括(a)确定个体中靶组织的药物摄取能力，和(b)施用给该个体(I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和(2)治疗剂。在一些实施方式中，提供了鉴定适于治疗疾病的个体的方法，所述治疗疾病包括施用(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和(b)有效量的治疗齐U，其中如果个体在靶组织中具有药物摄取能力，则个体被鉴定为适于治疗。在一些实施方式中，该方法进ー步包括向个体施用所述有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和治疗剂。在一些实施方式中，提供了评估个体对疾病治疗的应答性的方法，所述治疗包括施用(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和(b)有效量的治疗剂，该方法包括确定个体中靶组织的药物摄取能力，其中药物摄取能力指示个体对治疗应答。在一些实施方式中，该方法进ー步包括向个体施用所述有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和治疗剂。在一些实施方式中，根据本部分中描述的涉及药物摄取能力的方法中的任ー种，其中药物摄取能力基于选自以下的ー种或多种特性确定(a)高水平的白蛋白摄取；(b)高水平的窖蛋白-I表达；(c)高水平的gp-60表达；和⑷高水平的SPARC表达。在根据本部分中描述的任ー种方法的一些实施方式中，紫杉烷为太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，紫杉烷为多西紫杉醇。在根据本部分中描述的任ー种方法的一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中的纳米颗粒具有小于大约200nm的平均粒度。在根据本部分中描述的任ー种方法的一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中的纳米颗粒包括包被有白蛋白的紫杉烷。在根据本部分中描述的任ー种方法的一些实施方式中，治疗剂选自抗代谢药、钼基药剂和泼尼松。在一些实施方式中，根据本部分中描述的涉及疾病的方法中的任ー种，该疾病为胰腺癌、肺癌或黑素瘤。在一些实施方式中，该疾病为鳞状细胞癌。在一些实施方式中，该疾病为鳞状NSCLC。在一些实施方式中，提供了治疗个体中高度纤维化和/或具有致密基质的癌症的方法，包括施用给个体a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在ー些实施方式中，癌症为胰腺癌、肺癌、黑素瘤或前列腺癌。在一些实施方式中，癌症选自鳞状细胞癌、间皮瘤、成纤维细胞性纤维瘤、促纤维增生性圆细胞肿瘤、结肠直肠癌和胃肠道肿瘤。在一些实施方式中，该方法进ー步包括施用其他治疗剂。在一些实施方式中，当単独施用时个体对包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物的治疗无应答和/或当単独施 用时个体对治疗剂的治疗无应答。在一些实施方式中，该方法包括在施用紫杉烷纳米颗粒组合物前，在个体中评估以下中的ー种或多种a)组织基质的量，b)组织血管化，c)细胞/血管邻近性，b)肿瘤基体的密度，和d)基质细胞标记的表达。在一些实施方式中，个体中靶组织具有以下特性的任何ー种或多种1)高水平的白蛋白摄取；2)高水平的窖蛋白-I表达；3)高水平的gp60表达；和4)高水平的SPARC表达。在根据本段中描述的任ー种方法的一些实施方式中，紫杉烷为太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。在根据本段中描述的任ー种方法的一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中的纳米颗粒具有小于大约200nm的平均粒度。在根据本段中描述的任ー种方法的一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物包括包被有白蛋白的紫杉烷。在根据本段中描述的任ー种方法的一些实施方式中，治疗剂选自抗代谢药、钼基药剂和泼尼松。在一些实施方式中，提供了治疗个体中疾病的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和(b)有效量的治疗剂，其中药物摄取能力被用作选择个体以接受治疗的依据。在一些实施方式中，该方法进ー步包括在紫杉烷纳米颗粒组合物的施用前确定个体中靶组织的药物摄取能力。在一些实施方式中，药物摄取能力基于选自以下的ー种或多种特性确定(a)高水平的白蛋白摄取；(b)高水平的窖蛋白-1表达；(c)高水平的gp-60表达；和(d)高水平的SPARC表达。在一些实施方式中，该疾病为癌症。在一些实施方式中，癌症为胰腺癌、肺癌、黑素瘤或前列腺癌。在一些实施方式中，癌症选自鳞状细胞癌、间皮瘤、成纤维细胞性纤维瘤、促纤维增生性圆细胞肿瘤、结肠直肠癌和胃肠道肿瘤。在根据本段中描述的任ー种方法的一些实施方式中，紫杉烷为太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。在根据本段中描述的任ー种方法的一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物中的纳米颗粒具有小于大约200nm的平均粒度。在根据本段中描述的任ー种方法的一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物包括包被有白蛋白的紫杉烷。在根据本段中描述的任ー种方法的一些实施方式中，治疗剂选自抗代谢药、钼基药剂和泼尼松。在一些实施方式中，提供了评估个体对疾病治疗的应答性的方法，所述疾病治疗包括施用(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和(b)有效量的治疗剂，该方法包括确定个体中靶组织的药物摄取能力，其中药物摄取能力指示个体对治疗应答。在一些实施方式中，该方法进ー步包括向个体施用所述有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和治疗剂。在一些实施方式中，提供了治疗个体中前列腺癌的方法，包括施用给个体a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的类固醇(诸如泼尼松)。本领域的技术人员将认识到一些实施方式可能处于本发明的范围和精神内。本发明现在将參考以下非限制性实施例更详细地进行描述。以下实施例进ー步说明了本发明，但当然不应被解释为以任何方式限制它的范围。实施例实施例I :治疗胰腺癌的临床研究设计该疾病特异性阶段1/2研究以评估吉西他滨加Nab-太平洋紫杉醇(Nab-P)的安全性和功效以及结果与肿瘤SPARC和血清CA19-9水平的关联。 患者合适性招募18岁或更大、患有组织学确认的胰腺的转移性腺癌的患者。这些患者没有胰岛细胞肿瘤、局部扩散性疾病、或转移性疾病的先期化疗。研究设计和治疗该研究为开放性标记阶段1/2研究。100、125或150mg/m2Nab-太平洋紫杉醇+吉西他滨(1000mg/m2)姆周施用，持续3周(第1、8、15天)，随后停止一周。安全性终点初级安全性终点为最大耐受剂量(MTD)和剂量限制毒性(DLT)。次级终点为治疗相关的不良事件(AE)和严重AE的发生率。功效终点功效终点为确认的应答率(RR ;完全或部分应答[CR，PR])、彡16周稳定的疾病(SD)、疾病进展(ro)、无进展存活(PFS)和总存活(OS)。评估调查人应答利用RECIST标准由CT确定。独立放射检查利用EORTC标准通过RECIST和PET评估CT。生物标记评估利用肿瘤细胞和基质成纤维细胞两者中的2个抗体(M和P)研究不同的SPARC表位。在每个周期监视血清CA19-9水平。统计学分析Cox比例风险模型用于PFS和OS。CA19-9水平和RR之间的关联由费希尔恰当检验考察；CA19-9水平和PFS/0S之间的最大％变化由对数秩检验(log-ranktest)分析。SPARC与结果如PFS的关系由对数秩检验评估。结果67位患者接受了治疗。通过RECIST标准，利用CT扫描所有患者确认的总应答率(ORR)为 31/67 (46%)，3/67 (4%)实现了完全应答。100mg/m2 组的 ORR 为 8/20 (40%)和125mg/m2组的ORR为22/44(50%)。所有患者的疾病控制率(DCR，其包含0RR+>=16周稳定的疾病)为 43/67 (64%)。100mg/m2 组的 DCR 为 12/20 (60%)，125mg/m2 组的 DCR 为30/44(68%)。45位患者的PET扫描的评定产生了 6/45(13%)的完全应答、20/45 (44%)的部分应答和27/45 (60%)的DCR。67位患者的中数无进展存活(PFS)为7. I个月。在100mg/m2组(20位患者)中，PFS为5. 5个月，在125mg/m2组(44患者)中，PFS为8个月。67位患者中的中数总存活(OS)为10. 3个月。在100mg/m2组(20患者)中，OS为9. 3个月，在125mg/m2组(44患者)中，OS为12. 2个月。发生在>20%患者中的最普通的3和4级不良事件为嗜中性白血球减少症。9位(18%)患者和4位(8%)患者分别具有3/4级事件。也观察到神经病。
Nab-太平洋紫杉醇加吉西他滨在晚期胰腺癌患者中通常是非常耐受的。该疾病特异性阶段1/2试验的MTD为125mg/m2 Nab-太平洋紫杉醇加1000mg/m2吉西他滨,姆周ー次，持续3周，随后停止一周。结果表明Nab-太平洋紫杉醇和吉西他滨的组合在胰腺癌中非常起作用。观察到大多数患者的>50%的血清CA19-9水平的快速降低，多数发生在第一周期期间，并且与RR、PFS和OS高度相关。SPARC作为生物标记的分析表明SPARC可用于关于总存活确定高风险和低风险患者。共同地，我们的结果表明Nab-太平洋紫杉醇加吉西他滨是用于治疗患有晚期胰腺癌的患者的非常有前景的组合。实施例2 :吉西他滨和Abraxane 的作用机制研究源于十一位患者的低传代胰腺肿瘤异种移植物被移植到(s.c)裸鼠中。将具有 200_3肿瘤大小的小鼠随机放置到四个治疗组(7-10个肿瘤/組)中并用以下治疗1)载体；2) Abraxane (ABI),静脉内(i. v)30mg/kg,姆天一次,持续五个连续天；3)吉西他滨(GEM)100mg/kg，腹腔内(i. p.) —周两次，持续4周；和4)GEM+ABI，以以上提及的剂量和频率，持续4周。利用数显卡尺测量肿瘤大小，每周两次。记录每个肿瘤异种移植中衰退多于其最初大小的50%的肿瘤的数量。对照和治疗的异种移植中基质结缔组织生成和内皮细胞含量的范围由Masson三色染色、IHC和qRTPCR确定。体内功效与任一个单个药剂相比，GEM加ABI的组合产生提高的抗肿瘤活性。利用组合疗法，11例中的7个产生>50%的肿瘤大小衰退，而利用GEM治疗，11例中仅2个衰退。GHM加ABI的组合在胰腺癌异种移植中产生明显肿瘤衰退应答。11例中总肿瘤衰退的总计分析证明了利用组合疗法的更好的肿瘤衰退应答。与仅用GEM相比，利用组合疗法治疗的小鼠中肿瘤衰退率有3. 5倍的增加。利用GEM和ABI的组合疗法促进肿瘤中GEM的摄取。小鼠隐藏Panc265异种移植用以下治疗1)ABI, 30mg/kg,静脉内一天一次，持续五个连续天,2)GEM, 100mg/kg,在第I天和第5天，或3)以以上剂量和频率的GEM加ABI的组合。在GEM服用I小时后动物被处死并获得肿瘤。在提取的肿瘤样品中，GEM和太平洋紫杉醇浓度由HPLC測量。与那些仅接受GEM的相比，在GEM加ABI治疗的小鼠中吉西他滨的肿瘤内浓度增加3. 7倍。与那些仅接受ABI的相比，在GEM加ABI中，紫杉醇浓度有轻微增加。组合疗法减少基质并增加肿瘤血管化和细胞-血管邻近性肿瘤血管容量通过组合治疗提高。Panc265中的CD31 IHC证明除了那些接受GEM+ABI的组合的肿瘤——其中容易观察到多个显著扩大的血管，在所有分组中肿瘤环境内的血管为窄口径。与对照异种移植相比，mNestin转录的qRT-PCR证明组合疗法组中mNestin水平近3倍的相对增加,而两个单个药剂组显示低的相对mNestin表达。如由IHC确定的，组合疗法減少胰腺肿瘤的促结缔组织增生的基质。通过Mason三色和胶原蛋白I型(Coll)表达Panc265和Pancl63中的肿瘤基质显示ABI和GEM加ABI减少促结缔组织增生的基质，如由致密填塞的管肿瘤细胞表明的。总的来说，吉西他滨加Nab -太平洋紫杉醇的组合产生胰腺癌中明显的肿瘤衰退应答，有效消除了胰腺癌基质，提高了肿瘤血管密度和促进了吉西他滨的肿瘤递送。实施例3 :肺癌治疗该实施例提供了来自3期试验的结果，所述试验研究了所有组织学类型的晩期非小细胞肺癌(NSCLC)中Abraxane (Nab-太平洋紫杉醇或nab-P) vs的Taxol (P)结合卡钼的功效(nab-PC V. PC)。方法ー线IIIB或IV阶段NSCLC患者(EC0G 0/1)被随机分配到C AUC6 q3w,并且Nab-P 100mg/m2每周一次，没有术前给药(n=521)，或P 200mg/m2每三周一次，有术前给药(n=531)。初级终点利用独立放射检查(IRR)的0RR。结果基态和组织学特性被很好地平衡。太平洋紫杉醇的剂量強度在Nab-PC高于在 PC 中(82 对 65mg/m2/wk)。通过 IRR，nab-PC 优于 PC (33% 对 25%、P=O. 005)，提高31% (I. 313 应答率(RR)，95%CI :1. 082，I. 593)，和通过研究者检查(37% 对 30%, P=O. 008)，提高26% (I. 259 RR,CI :1. 060，I. 496)。组织学分析显示在鳞状细胞癌(SQC)患者中Nab-PC对 PC 显著提高了 0RR(419^^24%、P〈0. 001，IRR)，提高 67% (I. 669RR，CI :1. 262，2. 208)。在非SQC患者中，nab-PC与PC —样有效(0RR 26%对25%)。nab-PC是非常耐受的，尽管递送较高的太平洋紫杉醇剂量，但与PC比较具有显著改善的安全性(1338对1100mg/m2)。
权利要求
1.治疗个体中高度纤维化和/或具有致密基质的癌症的方法，包括施用给所述个体a) 有效量的组合物，所述组合物包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒。
2.权利要求I所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌、肺癌、黑素瘤或前列腺癌。
3.权利要求I所述的方法，其中所述癌症选自鳞状细胞癌、间皮瘤、成纤维细胞性纤维瘤、促纤维增生性圆细胞肿瘤、结肠直肠癌和胃肠道肿瘤。
4.权利要求I所述的方法，其中所述方法进一步包括施用另一种治疗剂。
5.权利要求4所述的方法，其中所述个体对当单独施用时的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的所述组合物的治疗无应答。
6.权利要求4所述的方法，其中所述个体对当单独施用时的所述治疗剂的治疗无应答。
7.权利要求5所述的方法，其中所述个体对当单独施用时的所述治疗剂的治疗无应答。
8.权利要求I所述的方法，其中所述方法包括在施用所述紫杉烷纳米颗粒组合物之前评估所述个体中以下的一种或多种a)组织基质的量，b)组织血管化，c)细胞/血管邻近性，b)肿瘤基体的密度，和d)基质细胞标记的表达。
9.权利要求I所述的方法，其中所述个体中的靶组织具有以下特性的任何一种或多种1)高水平的白蛋白摄取；2)高水平的窖蛋白-I表达；3)高水平的gp60表达；和4)高水平的SPARC表达。
10.权利要求I所述的方法，其中所述紫杉烷为太平洋紫杉醇。
11.权利要求I所述的方法，其中所述紫杉烷为多西紫杉醇。
12.权利要求I所述的方法，其中所述紫杉烷纳米颗粒组合物中的纳米颗粒具有小于大约200nm的平均粒度。
13.权利要求I所述的方法，其中所述紫杉烷纳米颗粒组合物中的纳米颗粒包括包被有白蛋白的紫杉烧。
14.权利要求4所述的方法，其中所述治疗剂选自抗代谢药、钼基药剂和泼尼松。
15.治疗个体中疾病的方法，包括施用给所述个体(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物，和(b)有效量的治疗剂，其中药物摄取能力被用作选择所述个体以接受治疗的依据。
16.权利要求15所述的方法，包括在所述紫杉烷纳米颗粒组合物的施用之前确定在所述个体中靶组织的药物摄取能力。
17.权利要求15的任一项所述的方法，其中药物摄取能力基于一种或多种选自以下的特性确定(a)高水平的白蛋白摄取；(b)高水平的窖蛋白-I表达；(c)高水平的gp-60表达；和(d)高水平的SPARC表达。
18.权利要求15所述的方法，其中所述疾病为癌症。
19.权利要求18所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌、肺癌、黑素瘤或前列腺癌。
20.权利要求18所述的方法，其中所述癌症选自鳞状细胞癌、间皮瘤、成纤维细胞性纤维瘤、促纤维增生性圆细胞肿瘤、结肠直肠癌和胃肠道肿瘤。
21.权利要求15所述的方法，其中所述紫杉烷为太平洋紫杉醇。
22.权利要求15所述的方法，其中所述紫杉烷为多西紫杉醇。
23.权利要求15所述的方法，其中所述纳米颗粒纳米颗粒组合物中的纳米颗粒具有小于大约200nm的平均粒度。
24.权利要求15所述的方法，其中所述紫杉烷纳米颗粒组合物中的纳米颗粒包括包被有白蛋白的紫杉烧。
25.权利要求15所述的方法，其中所述治疗剂选自抗代谢药、钼基药剂和泼尼松。
26.评估个体对疾病治疗的应答性的方法，所述疾病治疗包括施用(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和(b)有效量的治疗剂，所述方法包括确定所述个体中靶组织的药物摄取能力，其中药物摄取能力指示所述个体对所述治疗应答。
27.权利要求26所述的方法，进一步包括向所述个体施用所述有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物和治疗剂。
28.治疗个体中前列腺癌的方法，包括施用给所述个体a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的类固醇。
全文摘要
本发明在一方面提供增强在靶组织中摄取治疗剂的方法，以及通过与治疗剂一起共施用包括含有白蛋白和弱水溶性药物诸如紫杉烷的纳米颗粒的组合物，在个体中用该治疗剂治疗疾病(诸如癌症)或提高治疗有效性的方法。本发明在另一方面提供治疗方法，或选择患者以便用治疗剂与包括含有白蛋白和弱水溶性药物诸如紫杉烷的纳米颗粒的组合物的结合治疗疾病(诸如癌症)的方法，该方法基于靶组织的与提高治疗剂摄取的能力相关或指示提高治疗剂摄取的能力(称为“药物摄取能力”)的作为靶组织中紫杉烷纳米颗粒组合物共施用结果的一种或多种特性。也提供药物组合物、制品和可用于本文描述方法的试剂盒。
文档编号A61K31/337GK102985086SQ201180026728
公开日2013年3月20日 申请日期2011年3月28日 优先权日2010年3月29日
发明者N·P·德赛, P·孙雄 申请人:阿布拉科斯生物科学有限公司