专利名称：医用溶液用浓缩物、其制造以及其在透析中的应用的制作方法
医用溶液用浓缩物、其制造以及其在透析中的应用本发明涉及改进的医用溶液用浓缩物、其制造及其在透析中的应用。
背景技术：
透析溶液通常在治疗中心的中央设施中制造，通过管道系统转移至各治疗站。作为另一选择，治疗中心利用大体积储罐，所制备的透析溶液从该储罐导引至治疗站。这种用于透析溶液的中央供给设施在其维护及整个设备的消毒方面是有问题的。虽然这些困难可以得到可靠控制，但是会导致不必要的花费。中央供给透析溶液的缺点还在于其制造缺乏个体化，因为个别患者的需求无法通过在治疗过程中应用具有定制组成的透析溶液得到满足。因此，在治疗站由初始浓缩物直接制造透析溶液变得越来越常见。这具有以下优点能够以最小花费由少量浓缩物制造大量治疗即用型溶液，并能够针对个体控制溶液的组成。治疗站或靠近治疗站的水源和反渗透(RO)系统是所需的唯一附加部件。
使用常规的生理可接受的酸性组分(如盐酸或乙酸)需要浓缩物为液体形式。液体形式的浓缩物可以容易地通过机器给药，因此可以针对个体容易地进行溶液组成的调整。更具体而言，组成在透析治疗过程中还可以改变，以在个案中提供可能的治疗优势。已知的溶液浓缩物的缺点在于，在制造设备中生产液体形式及其运输需要花费物力，而在固体初始浓缩物的情形中不需要花费物力。首先，通常用于液体浓缩物的容器系统必须表现出某些性质。例如，这些容器系统必须表现出合适的跌落抗性，必须确保浓缩物的存储稳定性，并且容器材料需要表现出适当的抗弯稳定性。其次，液体浓缩物(其例如以125倍浓缩)包含高浓度的酸，造成酸性较高，即pH值在pHO pHl范围内。这种浓缩物必须被认为是危险材料，其务必得到专业地操作，并在发生事故、泄露等时得到特别照顾。已经进行尝试来避免使用液体浓缩物并提供固体形式的浓缩物。然而，付出相当大的努力后却仅实现了终透析溶液的个体化。可以制造出具有不同组成的各种初始干燥浓缩物，其可适于个体应用。例如，需要改变钾成分，以提供为满足不同患者需要而定制的具有不同钾浓度的透析溶液。干燥浓缩物对于生产透析批次料(batch)而言值得特别注意。此处，在一个溶解工序中制造全部体积的透析溶液并提供用于透析。用于制造透析溶液的常见组分为氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、葡萄糖和生理可接受的酸，如盐酸、乙酸或柠檬酸。在固体制剂的情形中，只有固体酸可能作为酸性组分。通常，液体酸可以部分溶解浓缩物，生成一种不同的剂型，也就是浆体(具有高固体含量的悬浮液)。各组分的结合可以导致物理/化学上不相容，使得浓缩物的溶解行为可能劣化并破坏存储稳定性。例如，现有技术已知，通常用作渗透剂的葡萄糖在与如柠檬酸或碳酸氢钠等浓缩物的其他组分一起储存时不稳定。不过，葡萄糖在较低浓度下具有高渗透性并且耐受性良好。使用葡萄糖的特别优点在于，与潜在地可用作渗透剂的其他赋形剂相比，其价格较低。
现有技术中已知多种方案避免干燥浓缩物中葡萄糖与其他组分之间的相互作用。EP1192960B1、EP1192961B1、JP200823958、EP1086700B1 和 EP1059083B1 描述了干燥浓缩物，其中将粒料形成为多层的制造透析液所需的组分。葡萄糖层或一层内的葡萄糖区域通过分隔层与其他组分隔开，以避免化学相互作用和/或葡萄糖降解。分隔层例如由氯化钠构成。然而，这种粒料的缺点在于，葡萄糖与氯化钠接触，这可导致在长时间存储之后发生结块。结块是粒料或者丸剂或片剂形式的物质中的一次粉末状物质的聚结形成过程。结块在部分溶解或其他扩散现象的过程中随着颗粒结合和粘接在一起而发生。结块受水和热的影响而得以促进。此外，所需的电解质组分氯化镁和氯化钙是吸湿性的，并具有与其结合水部分地形成浆体的倾向。浆体包含固体和一起溶解在液相中的赋形剂。这种混合物的固体含量高至其外观由泥状或糊状粘度所主导。为了稳定存储干 燥浓缩物，JP3589489B2和EP1458433A1提出在一个容器内提供多层透析溶液所需的组分，其中，将葡萄糖与氯化钠分隔层一起设置得以与另一可能相互作用的层(例如碳酸氢钠)分隔。然而，由氯化镁和氯化钙组分的吸湿性造成的浆体形成的问题未得到处理，并且葡萄糖和氯化钠结块的问题也未得到解决。JP2001340423A2提出将葡萄糖与其他组分分隔储存，以避免葡萄糖结块或者避免葡萄糖与其他组分相互作用而降解。然而，由电解质组分氯化镁和氯化钙所造成的浆体形成问题依然存在。本发明的一个方面是提供一种浓缩物，所述浓缩物是存储稳定的，并且可避免上述一个或多个问题。本发明的这一方面由权利要求1的特征表征。本发明这一方面的具体实施方式
由从属权利要求2 19表征。本发明的“浓缩物”为可溶于水性介质中的组分，优选为适于用作医用溶液(优选作为在添加水性介质时即为透析液)的组分的组合物。浓缩物优选以干燥形式(即，作为干燥浓缩物)提供。浓缩物还可以以液体、半固体或糊状形式使用，条件是浓缩物的稳定性、溶解过程中的稀释、与浓缩物容器的相互作用和品质控制不受不良影响。考虑到在浓缩物容器(例如，多室容器系统)中制造用的干燥浓缩物的给料和施用，优选的是自由流动的浓缩物。无法规定此类干燥浓缩物的均一水含量，因为该含量取决于浓缩物的组分的确切组成。然而，水含量不应太高，以致于在浓缩物容器中制造或存储之前或过程中发生结块。在一个优选实施方式中，将塑料容器用作浓缩物容器，由此对于制造过程以及在浓缩物容器中存储而言，优选的是自由流动的干燥浓缩物。优选的浓缩物包含多种组分，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、12及至多20种组分，但
通常为7、8或9种组分。术语“浓缩物”并不一定指存在于最终的即用型医用溶液中的全部所有组分。相反，可以向浓缩物添加其他组分，这些组分与浓缩物和水一起产生即用型医用溶液。优选的是，浓缩物包含选自由缓冲剂组分、电解质组分和渗透性组分组成的组中的至少一种组分。在一个特别优选的实施方式中，浓缩物包含至少一种缓冲剂组分、至少一种电解质组分和至少一种渗透性组分。浓缩物中包含的组分可以是透析溶液的所有常见组分，例如，缓冲剂组分，如碳酸氢钠、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、TRIS(三(羟基甲基)氨基甲烷)、氨基酸或肽或者本领域技术人员所熟悉的其他缓冲剂组分；渗透性组分，如葡萄糖、葡萄糖聚合物(如麦芽糖糊精或艾考糊精、环糊精和改性淀粉)、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰葡糖胺等；电解质组分，如氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化镁等。此外，还可以包含生理可接受的酸，由此确定可使用固体柠檬酸并因而优选固体柠檬酸。柠檬酸的优点基于容易获得所需的药物纯度。此外，柠檬酸具有抗凝血作用，因此可以防止在血液接触区(例如，在透析过滤器内)发生凝血。可选的是，还可以包含其他组分。这些组分优选与药典(例如，欧洲药典)的品质要求相一致。确切的组成和量比可以视具体应用而不同。用于由浓缩物制造医用溶液的水性介质通常为水，优选为反渗透(RO)水。但是，还可以使用本领域技术人员熟悉的任何其他可接受的水性介质，例如蒸馏物，或者在添加到其余的本发明的浓缩物组分中时即可产生终医用溶液的部分溶液。优选的是，终溶液为透析液。本发明的浓缩物组分可以作为一种混合物提供。不过，优选的是，各组分在独立隔室中(例如，在2个以上独立隔室中，优选在3或4个以上独立隔室中)单独提供。本发明的“隔室”是指组分的空间分隔。在一个特别优选的实施方式中，利用分隔为多个腔室的容器(多室容器)形成此类隔室，由此隔室优选通过剥离接缝(peel seams)(膜之间的密封连接，所述膜可以在不会造成膜破裂或多层膜分层的情况下分离)而彼此分隔。在用水填充该多室容器时，剥离接缝即刻发生分离，并且隔室释放出因注入水而溶解的组分。该溶解方法的原理已经描述于W02007/144427A2和JP7299134A2中。对于浓缩物的溶解过程，可以在单一的存储容器中和在多室容器系统中进行，重要的都是浓缩物组分以可迅速与水混合的干燥形式提供。任何先前形成的结块产品都会妨碍组分在可接受的时间范围内溶解。另外，浆体的形成会导致容器膜的成分(例如，PVC、PET、增塑剂、粘合层)洗脱进入浆体团块(slurry mass)中并污染浓缩物。另外，在浆体形成之后，将不能进行对浓缩物隔室的完整性的简易光学检查(例如对于膜材料中由带棱粒料所导致的裂纹的光学检查)。
当浓缩物组分单独提供在不同的独立隔室中时，必须使各组分相互结合。吸湿性和非吸湿性组分以及酸性和碱性组分的结合代表了相当大的挑战。起初以下述方案进行各组分结合的各种实验
权利要求
1.一种用于制造医用溶液的浓缩物，其特征在于，所述浓缩物包含a)碳酸镁和/或b)无水氯化钙。
2.如权利要求1所述的浓缩物，其特征在于，所述浓缩物包含至少一种电解质组分、至少一种渗透性组分和至少一种缓冲剂组分。
3.如权利要求1或2所述的浓缩物，其中，所述碳酸镁为 4MgC03 · Mg (OH) 2 · 5H20。
4.如权利要求1 3中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含无水氯化钙。
5.如权利要求1 4中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含生理可接受的酸，其优选选自由柠檬酸、苹果酸、富马酸、异柠檬酸、琥珀酸和草酸组成的组。
6.如权利要求1 5中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含氯化钾。
7.如权利要求1 6中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含葡萄糖。
8.如权利要求7所述的浓缩物，其中，将所述葡萄糖提供为所述浓缩物的单独部分。
9.如权利要求1 8中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含碳酸氢钠。
10.如权利要求1 9中任一项所述的浓缩物，其中，将所述碳酸氢钠被提供为所述浓缩物的单独部分。
11.如权利要求1 10中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含至少三个在空间上分隔的部分，其中第一部分包含权利要求1 5中任一项所述的浓缩物。
12.如权利要求11所述的浓缩物，其中，第二部分包含葡萄糖。
13.如权利要求11或12所述的浓缩物，其中，第三部分包含碳酸氢钠。
14.如权利要求1 13中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含至少三个在空间上分隔的部分，其中第一部分包含权利要求1 5中任一项所述的浓缩物，第二部分包含葡萄糖，且第三部分包含碳酸氢钠。
15.如权利要求7 14中任一项所述的浓缩物，其中，所述葡萄糖为无水葡萄糖。
16.如权利要求10 15中任一项所述的浓缩物，其中，氯化钠与所述碳酸氢钠一起作为所述浓缩物的单独部分存在。
17.如权利要求5 16中任一项所述的浓缩物，其中，所述生理可接受的酸为柠檬酸。
18.如权利要求1 17中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物以干燥形式存在。
19.如权利要求1 18中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物基本上不含氯化镁。
20.权利要求1 19中任一项所述的浓缩物在制造医用溶液中的应用。
21.如权利要求1 19中任一项所述的浓缩物，或者如权利要求20所述的应用，其中，所述医用溶液为透析溶液或血代替溶液。
22.碳酸镁在制造透析用浓缩物中的应用，所述碳酸镁优选 4MgC03 · Mg (OH) 2 · 5H20。
23.如权利要求22所述的应用，其中，所述浓缩物包含无水氯化钙。
24.一种多室容器，所述容器包含权利要求1 19中任一项所述的浓缩物。
25.—种基于权利要求1 19中任一项所述的浓缩物制造医用溶液的方法，其中 步骤a):使所述碳酸镁或所述浓缩物的包含碳酸镁的部分在pH ( 4下溶解；和 步骤b):使缓冲剂组分或所述浓缩物的包含缓冲剂组分的部分添加至步骤a)中获得的溶液中以实现pH>4。
26.如权利要求25所述的方法，其中，所述缓冲剂组分为包括乳酸盐、乙酸盐、丙酮酸盐、碳酸氢钠或柠檬酸盐的一种或多种组分。
27.如权利要求25或26所述的方法，其中，所述步骤b)中的pH为6.8 7. 8。
全文摘要
本发明涉及一种用于制造医用溶液、更具体而言为透析溶液的新型干燥浓缩物，其包含电解质组分、缓冲剂组分和渗透剂，该浓缩物包含碳酸镁而非氯化镁。碳酸镁作为电解质的应用可防止浆体形成。将无水葡萄糖用作渗透剂，并且可选地使此渗透剂与其他组分在空间上分隔，还可以避免浓缩物产生结块。通过将碳酸氢钠缓冲剂组分和氯化钠填充在一起并与其他全部组分隔离，可以进一步改善结块的产生。该浓缩物特别适合用于多室袋系统。该浓缩物因良好的溶解能力和改善的存储稳定性而是值得注意的。
文档编号A61K33/06GK103068397SQ201180039534
公开日2013年4月24日 申请日期2011年8月17日 优先权日2010年8月18日
发明者T·施维泽尔, T·费切特, P·马蒂斯 申请人:弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司