专利名称：作用于多种前列腺素受体以产生广泛抗炎反应的化合物的制作方法
作用于多种前列腺素受体以产生广泛抗炎反应的化合物发明人:JoseL.Martos > William R.Carling、David F.Woodward、Jenny W.Wang和 jussi J.Kangasmetsa相关申请的交叉引用本申请涉及2010年8月20日提交的美国专利申请序列第61/375，406号，其据此以引用的方式整体并入。
背景技术：
发明领域本发明涉及化合物、其制备方法、含有其的药物组合物及其医学用途，特别是其在治疗由DP1, FP、TP、EP1, EP3和EP4前列腺素(PG)受体的配体作用所介导的病状中的用途。本发明的化合物具有下文所示的一般结构并且作用于不同的前列腺素受体，从而提供广泛抗炎反应。相关
背景技术：
EP1受体是7-跨膜受体并且其天然配体是前列腺素PGE215PGE2对其它EP受体(EP2、EP3和EP4型)也具有亲和力。EP1受体与平滑肌收缩、疼痛(尤其是炎性、神经病性和内脏性疼痛)、炎症、变应性活动、肾调节和胃或肠粘液分泌相关。前列腺素E2(PGE2)在小鼠脊髓中通过EP1受体亚型施加异常性疼痛并且通过EP2和EP3受体施加痛觉过敏。另外，已经显示在EP1-除小鼠中，疼痛反应降低大约50%。EP1受体拮抗剂(0N0-8711)在慢性压迫损伤大鼠模型中降低痛觉过敏和异常性疼痛并且在术后疼痛啮齿类动物模型中抑制机械性痛觉过敏。已证明EP1受体拮抗剂在人超敏反应模型中治疗内脏疼痛的功效。因此，取决于正在考虑哪种前列腺素E受体亚型，选择性前列腺素配体、激动剂或拮抗剂具有 与常规非留体抗炎药相似的抗炎、退热和镇痛特性，并且另外，抑制激素诱导的子宮收缩并具有抗癌作用。这些化合物具有削弱的诱导某些基于机制的NSAID副作用的能力，其中NSAID是无选择性环氧合酶抑制剂。具体而言，这些化合物具有降低的心血管毒性潜力、对出血时间的影响降低并且在阿司匹林敏感的哮喘受试者中诱导哮喘发作的能力削弱。另外，由于不使用潜在有益的前列腺素途径，所以这些物质可以具有胜过NSAID和/或C0X-2抑制剂的增强功效。(关于可以用EP4受体拮抗剂治疗的其它疾病，參见公开号US2005/0065200，其据此以引用的方式整体并入)。EP3受体牵涉疼痛和痛觉过敏及体温过高。因此，EP3拮抗剂可以用于治疗疼痛、炎症和发热。额外的用途包括治疗早产、膀胱过度活动症、癌症和心血管疾病。TP(也称作TxA2)受体是受内源性介质血栓烷刺激的前列腺素类受体亚型。这种受体的激活导致主要因其血小板聚积效应和平滑肌收缩效应所致的多种生理学作用，因此对抗前列环素受体激活的那些效应。已经人肾中的肾小球和肾小球外血管组织内鉴定TP受体。TP受体的激活使肾小球毛细血管收缩并且抑制肾小球过滤率，这表明TP受体拮抗剂可能用于肾小球肾炎、糖尿病和败血症中的肾功能障碍。TP受体的激活诱导支气管收缩、微血管通透性増加、粘膜水肿和粘液分泌的形成物，这些是支气管哮喘的典型特征性特征。已经研究TP拮抗剂作为潜在的哮喘疗法，这例如导致ロ服活性的塞曲司特(Seratrodast) (AA-2414)。雷马曲班(Ramatroban)是目前作为抗哮喘化合物进行III期临床试验的另ー种TP受体拮抗剂。由于DP1受体可以在某些个体中触发哮喘反应，因此具有DP1拮抗剂性质的化合物可以用作抗哮喘药物。(关于可以用DP拮抗剂治疗的其它疾病和病状的公开内容，參见公开号2004/0162323)。最后，FP受体调节眼内压并介导胃肠道和子宮中括约肌的平滑肌收縮。因此，FP受体的拮抗剂用于治疗生殖障碍。(关于可以用FP受体治疗的其它疾病和病状，參见美国专利N0.6，511，999)。发明概述本发明提供化合物，它们是N-烷基-2-(1- (2- (3-氧-3-(三氟甲基磺酰氨基)丙基)苄基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酰胺，例如N-烷基-2-(1-(5-取代-2-(3-氧_3_(三氟甲基磺酰氨基)丙基)苄基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酰胺，其中5取代基选自卤代和烧氧基。本发明的一些实施方案描述于以下段落中:1.ー种化合物，其是N-烷基-2-(ト(5-取代-2- (3-氧_3_ (三氟甲基磺酰氨基)丙基)苄基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲 酰胺，其中所述5取代基选自卤代和烷氧基。2.段落I的化合物，其中所述烷基是n-烷基。3.段落2的化合物，其中所述n-烷基包含5至10个碳原子。4.段落1-3的化合物，其中所述n-烷基是辛基。5.段落1-2的化合物，其中所述烷基是环烷基。6.段落5的化合物，其中所述环烷基是环己基-n-烷基。7.段落5-6的化合物，其中所述环己基-n-烷基是环己基丁基。8.段落I的化合物，其中所述5-取代基选自氟代和氯代。9.段落I的化合物，其中所述烷氧基选自甲氧基和间ニ氧杂环戊烯基。10.ー种化合物，其选自N-烷基-2-(1-(5-取代-2-(3-氧-3-(三氟甲基磺酰氨基)丙基)苄基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酰胺、3-(2-{2R-[4-(4-烷基氨甲酰基)-噁唑-2-基]-吡咯烷-1-基甲基} -4-取代-苯基)-丙酸及其烷基酯，其中所述取代基选自卤代和烷氧基。11.段落1-10的化合物，其中所述化合物选自(S)-N-(4-环己基丁基)-2-(1-(5-氟-2-(3-氧-3-(三氟甲基磺酰氨基)丙基)苄基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酰胺、(S)-N-(4-环己基丁基)-2-(1-(5-甲氧基-2-(3-氧-3-(三氟甲基磺酰氨基)丙基)苄基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酰胺、(S)-N-(4-环己基丁基)-2-(1-(5-氯-2-(3-氧-3-(三氟甲基磺酰氨基)丙基)苄基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酰胺、N-(4-环己基丁基)-2-(1-{[6-(3-氧{[(三氟甲基磺酰氨基)丙基)-1，3_苯并间ニ氧杂环戊烯-5-基]甲基}吡咯烷-2-基)-1, 3-噁唑-4-甲酰胺和
2_ {1-[5-氟-2-(3-氧_3_{ [ (ニ氟甲基)磺酰]氨基}丙基)节基]卩比咯烷-2-基} -N-辛基-1，3-噁唑-4-甲酰胺。12.—种化合物，其具有下式:
权利要求
1.ー种化合物，其是N-烷基-2-(1-(5-取代-2-(3-氧-3-(三氟甲基磺酰氨基)丙基)苄基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酰胺，其中所述5取代基选自卤代和烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述烷基是n-烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述n-烷基包含5至10个碳原子。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述n-烷基是辛基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述烷基是环烷基。
6.根据权利要求 5所述的化合物，其中所述环烷基是环己基-n-烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述环己基-n-烷基是环己基丁基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述5-取代基选自氟代和氯代。
9.根据权利要求1 所述的化合物，其中所述烷氧基选自甲氧基和间ニ氧杂环戊烯基。
10.ー种化合物，其选自N-烷基-2-(1-(5-取代-2-(3-氧-3-(三氟甲基磺酰氨基)丙基)苄基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酰胺，3-(2-{2R-[4-(4-烷基氨甲酰基)-噁唑-2-基]-吡咯烷-1-基甲基} -4-取代-苯基)-丙酸及其烷基酯，其中所述取代基选自卤代和烷氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自 (S)-N-(4-环己基丁基)-2-(1-(5-氟-2-(3-氧-3-(三氟甲基磺酰氨基)丙基)苄基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酰胺、 (S) -N- (4-环己基丁基)-2-(1-(5-甲氧基-2- (3-氧-3-(三氟甲基磺酰氨基)丙基)苄基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酰胺、 (S)-N-(4-环己基丁基)-2-(1-(5-氯-2-(3-氧-3-(三氟甲基磺酰氨基)丙基)苄基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酰胺、 N-(4-环己基丁基)-2-(1-{[6-(3-氧{[(三氟甲基磺酰氨基)丙基)-1，3_苯并间ニ氧杂环戊烯-5-基]甲基}吡咯烷-2-基)-1, 3-噁唑-4-甲酰胺和 2-{1-[5-氟-2-(3-氧-3-{[(三氟甲基)磺酰]氨基}丙基)苄基]吡咯烷-2-基} -N-辛基-1，3-噁唑-4-甲酰胺。
12.ー种化合物，其具有下式:
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R2选自F、Cl、OCH3和O(CH2)O。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R3是烷基。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R3是(CH2)nCH2R7，其中n是4至9的整数，并且R7是H或环己基。
16.据权利要求12所述的化合物，其中R7选自甲基、こ基、异丙基、三氟甲基和环丙基。
17.据权利要求12所述的化合物，其中R1是NHSO2R715
18.据权利要求17所述的化合物，其中R7选自甲基、こ基、异丙基、三氟甲基和环丙基。
19.据权利要求17所述的化合物，其中R2选自F、Cl、OCH3和O(CH2)O。
20.据权利要求17所述的化合物，其中R3是(CH2)nCH2R7，其中n是4至9的整数，并且R7是H或环己基。
21.一种方法，其包括施用具有下式的化合物:
22.据权利要求21所述的方法，其中施用所述化合物以治疗DP1,FP、EP1, EP3、TP和/或EP4受体介导的疾病或病状。
23.一种方法，其包括施用化合物以治疗DP1、FP、EP1、EP3、TP和/或EP4受体介导的疾病或病状，其中所述化合物具有下式:
全文摘要
本发明提供化合物，其为N-烷基-2-(1-(5-取代-2-(3-氧-3-(三氟甲基磺酰氨基)丙基)苄基)吡咯烷-2-基)噁唑-4-甲酰胺，其中5取代基选自卤代和烷氧基。化合物可以由下式表示其中R1选自CO2R7和CON(R7)SO2R7其中R1、R2、R3、R4和R7如本说明书中所定义。可以施用这些化合物以治疗DP1、FP、EP1、EP3、TP和/或EP4受体介导的疾病或病状。
文档编号A61P37/00GK103119039SQ201180044790
公开日2013年5月22日 申请日期2011年8月19日 优先权日2010年8月20日
发明者J·L·马尔托斯, W·R·卡林, D·F·伍德沃, J·W·王, J·J·坎加斯米特萨 申请人:阿勒根公司