专利名称：一种达玛烷苷元悬浮液及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及人参达玛烷苷元研磨悬浮液及其制备方法和在药物制剂中的应用。
背景技术：
人参皂苷是一种固醇类化合物，三萜皂苷，从五加科植物人参的根、茎、叶中提取的主要活性成分。具有增加白细胞数量、提高人体免疫力、促进物质代谢、抗疲劳、抗衰老等作用。但由于中药常见的难溶性，人参皂苷的溶解性较差，而且在体内吸收也较差，从而导致人参皂苷在体内的生物利用度较低。国内关于提高人参皂苷生物利用度的专利并不多，而且少有的几份专利也多是制备液体制剂，关于固体制剂提高生物利用度的专利很少见。CN101530389公开了一种人参皂苷Rg3磷脂复合物及其制备方法。制备方法采用介电常数小的有机溶剂溶解人参皂苷Rg3与磷脂混合物，经蒸发溶剂等工艺过程制成人参皂苷Rg3磷脂复合物。人参皂苷Rg3磷脂复合物具有脂溶性，人体容易吸收，从而提高了其生物利用度。但是该专利中使用的有机溶剂难以完全除去，残留溶剂可能会对人体产生不良影响。CN16261·01提供了人参皂苷的纳米乳剂及其制备方法和用途。该专利提供的人参皂苷乳剂含有人参皂苷，水，油、调等渗剂和表面活性剂，还可以含有稳定剂。该乳剂通过改变皂苷在人体内的分布来提高药物的生物利用度，进而提高药物疗效。但是纳米乳剂的载药量低，不利于大量服用，而且乳剂的制备工艺复杂，给大量生产带来不便。本发明提供一种新的提高溶出度的方法:采用悬浮研磨技术对人参达玛烷苷元进行处理。将人参达玛烷苷元同具有一定粘度的亲水性辅料的悬浮液加入研磨装置，例如装有以玻璃、氧化锆珠或诸如聚苯乙烯衍生物等聚合物制成球磨球的研磨容器内，自吸叶轮高速吸料，在研磨篮内由进口氧化锆珠极细的研磨，在分散盘高速旋转产生分散、混合、循环效应，由此形成吸料、研磨、出料的高效率循环，短时间内就可得到出色的研磨效果。研磨悬浮液同时受到高速旋转时产生的离心力、氧化锆小球的研磨力和剪切力，三力共同协作将药物充分微粉化，粒径能达到数微米。它通过降低药物的粒径、增加表面积、改善润湿性等作用促进药物的溶出，是增加难溶性药物溶出速率的非常有效的途径。以搅拌器推动球(小珠)，药物在滚动的球间被磨成纳米颗粒，这种以搅拌器球磨法制备的药物纳米颗粒小于500nm，将药物充分微粉化，同时被亲水性高分子材料包裹住隔离开，防止微粉化后的微小药物粒子聚结和可能的表面吸附，从而增加药物的溶出度，最终形成像纳米颗粒胶体分散体那样的药物水分散体，然后进一步制成各种给药途径的制剂。该方法不使用有机溶剂，避免了有机溶剂残留问题，而且载药量高，生产工艺方便简单，利于工业化生产，因此，该方法有着很好的生产前景
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效的改善人参达玛烷苷元溶出和提高其生物利用度的方法。所述方法包括将人参达玛烷苷元加入到含磷脂的亲水性辅料的水溶液中，并且在研磨机中进行研磨，以制得人参达玛烷苷元研磨悬浮液。本发明方法的优点如下:将药物充分微粉化，同时被亲水性高分子材料包裹住隔离开，防止微粉化后的微小药物粒子聚结和可能的表面吸附，从而增加药物的溶出度，最终形成像纳米颗粒胶体分散体那样的药物水分散体，进一步制成各种给药途径的制剂。具体内容如下:
一种达玛烷苷元悬浮液，所述达玛烷苷元悬浮液包括如下重量百分比的组分:达玛烷苷元10 60%、亲水性辅料2 15%以及与所述达玛烷苷元的重量比为1:500 1:20的磷月旨，其他为水。所述达玛烷苷元的重量百分比为30 50%。所述亲水性辅料的重量百分比为3 8%，选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶和黄原胶中的一种或多种。所述纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HMC)。优选地，所述亲水性辅料是HPMC。所述磷脂与所述达玛烷苷元的重量比为1:200 1:50。所述达玛烷苷元的粒径小于500nm。上述任一所述的达玛烷苷元悬浮液的制备方法，包括如下步骤: (1)将磷脂均匀分散于亲水性辅料水溶液中，然后加入第一批次的达玛烷苷元，在研磨机下进行研磨，研磨时间为0.5 3小时；
(2)加入剩下批次的达玛烷苷元，重复步骤(I)的操作，最终所述达玛烷苷元的重量百分比是10 60%、所述亲水性辅料的重量百分比是2 15%，所述磷脂与所述达玛烷苷元的重量比为1:500 1:20。所述研磨机的转速为1200 1800 r.mirf1。上述达玛烷苷元悬浮液的应用，将所述达玛烷苷元悬浮液层积至空白丸的表面制成片剂或胶囊剂，所述空白丸是微晶纤维素丸、蔗糖丸或淀粉丸。所述片剂或胶囊剂还包括药物辅料，所述药物辅料是填充剂、崩解剂和润滑剂； 所述填充剂选自淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种，占所述片剂
或胶囊剂的百分比重量为40 70% ；
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，占所述片剂或胶囊剂的百分比重量为10 20% ；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种，占所述片剂或胶囊剂的百分比重
量为3 7%。优选地，人参达玛烷苷元是分批加入到亲水性辅料的水溶液中，也就是说加入一批人参达玛烷苷元，然后研磨，之后再加入一批人参达玛烷苷元，继续研磨。这种分批加料的优点是可防止悬浮液在研磨时粘度过大。优选地，在研磨后的达玛烷苷元研磨悬浮液中，达玛烷苷元粒径小于500nm。优选地,所述研磨是在以1500 r.mirT1高速运转的篮式研磨机中进行的,所述研磨进行时间为0.5 3小时，优选所述研磨时间为I小时。本发明提供了通过上述方法制备的人参达玛烷苷元研磨悬浮液。
本发明还提供了药物制剂，所述药物制剂是用上述达玛烷苷元研磨悬浮液和药物辅料制成的。药物制剂包括片剂与胶囊。优选地，所述药物制剂是片剂。更优选地，所述片剂是速释片剂。所述速释片剂使用的辅料是填充剂、崩解剂和润滑剂。所述填充剂选自淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和微晶纤维素(MCC)中的一种或多种。所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠中的一种或多种。所述润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。相对于一般的药物微粉化技术，这种加液剪切研磨技术能让微粉化药物有更为优越的稳定性。同时，加液研磨后的药液直接可以进行下游加工，即可制成速释片、速释胶囊等多种剂型。可以看出的是，对加液研磨后的药液进行的下游加工工艺步骤简单，易操作，方便省时，有着无可比拟的优越性。
图1是各研磨时间下达玛烷苷元悬浮液的粒径测定分布图。
具体实施例方式下面，通过以下实施例对本发明作进一步说明，它将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。在一个具体实施方案中，将磷脂均匀分散于亲水性辅料溶液中，然后与人参达玛烷苷元粉末按照一定比例混合。制备过程中药物分多次加入水溶液中，可防止在悬浮液研磨时粘度过大，优选分四次加入。亲水性辅料的最终浓度为3 8%。所述亲水性辅料包括:纤维素衍生物(如HPMC, HPC、HMC), PVP、PEG、明胶、黄原胶等，优选的是HPMC、PVP和HPC，其中对于人参达玛烷苷元速释片优选HPMC。制得的人参达玛烧苷元研磨悬浮液中磷脂与人参达玛烧苷元的重量比为1:500 1:20,优选比例为1:2 00 1:50。制得的人参达玛烧苷元研磨悬浮液中人参达玛烷苷元的量为30 50%。研磨的时间为0.5 3小时，优选的是I小时。粒径测定分布图如图1所示。在另一个具体实施方案中，使用人参达玛烷苷元研磨悬浮液，通过人参达玛烷苷元制剂下游工艺来制备人参达玛烷苷元药物制剂。将上述制备的人参达玛烷苷元研磨悬浮液加入适当辅料制成相关制剂，如速释胶囊或速释片剂。人参达玛烷苷元速释胶囊:
(a)将人参达玛烷苷元悬浮液稀释成适当浓度，然后将研磨液均匀的层积到空白微丸表面，空白微丸可以是微晶纤维素丸、蔗糖丸或淀粉丸。层积后的微丸在40°C下干燥12h ；
(b)将微丸灌至适当胶囊壳中。人参达玛烷苷元速释片:
Ca)人参达玛烷苷元悬浮液加入适宜的赋形剂制备成速释片剂。具有速释性能的常规赋形剂包括:填充剂，如淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和微晶纤维素；崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉；(b)人参达玛烷苷元片制备过程:
1、颗粒制备:人参达玛烷苷元悬浮液加入一种或多种填充剂，同时也加入一定量SDS制备成24目 48目颗粒，40°C干燥12h，32目整粒；
I1、整完粒后加入一种或多种崩解剂和抗粘剂，混匀后压片，压制具有适宜硬度的片齐U，具有速释特性；
(c)在人参达玛烷苷元速释片制备过程中，将人参达玛烷苷元颗粒和适当辅料压制成片，可以制得崩解良好的速释片剂。实验中发现人参达玛烷苷元在45min内溶出度可达到65%以上。实施例1
取IOOmg人参达玛烧苷元供试品粉末,灌入胶囊，以含0.1%十二烧基硫酸钠的水溶液500ml为溶剂，转速为 每分钟75转，经过45分钟时取溶液适当，过滤，精密量取滤液适量，作为供试品溶液；另，精密量取人参达玛烷苷元对照品适量，用同溶剂溶解并制成与供试品溶液浓度相当的溶液，作为对照品溶液；取上述两种溶液，注入高效液相色谱仪，在203nm的波长处分别测定峰面积，计算溶出量。测得45min溶出度为28%。本发明中所采用的溶出度测定条件均同实施例1。实施例2
人参达玛烷苷元研磨悬浮液的制备:
人参达玛烧苷元1200g
含磷脂的HPMC水溶液600g ；
制备步骤:称取人参达玛烷苷元1200g，分成3份，每份400g，再分别取重量/体积浓度为3%、5%以及8% (采用不同浓度是为了确认不同浓度HPMC对药物的分散作用以及其在压片过程中产生的粘合剂作用对释放的影响)的HPMC水溶液600ml，称取4g磷脂均匀分散于HPMC水溶液中，将每份400g人参达玛烷苷元分四次投料分别加入上述三种浓度的600g含磷脂的HPMC水溶液中，混合均匀后放置于研磨杯内，在1500 r ^irT1高速运转的篮式研磨机中研磨lh。人参达玛烷苷元经过上述研磨后在显微镜下粒径减小至500nm以下，具有一定粘度，以上述研磨悬浮液制备速释制剂。实施例3
人参达玛烧苷元悬浮液30g (以人参达玛烧苷元计)
可压性淀粉40g
微晶纤维素IOg
交联羧甲基纤维素钠 15g 硬脂酸镁4g
分别称取处方量3%、5%以及8%HPMC-人参达玛烷苷元悬浮液，然后加入上述处方量可压性淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，制成软材后过40目筛制粒，将制好的粒子放入烘箱在40°C温度下干燥12h。干燥完全后将粒子用40目筛整粒。然后按处方量将粒子以及剩余辅料混匀后，压片，每片约含人参达玛烷苷元lOOmg。测得45min溶出度分别为:50%、60%、62%。制成速释片后 45min 释放 45%、54%、50%。实验结果表明，当用5%HPMC作为亲水性辅料和人参达玛烷苷元共同研磨时，人参达玛烷苷元片剂的溶出效果最好，因此在制备人参达玛烷苷元速释片实验中最终确定5%HPMC作为人参达玛烷苷元研磨的亲水性辅料溶液。本发明中在人参达玛烷苷元速释片实验中下面的其余所有实施例的研磨悬浮液均是5%HPMC同人参达玛烧苷元的共研磨产物。实施例4
人参达玛烧苷元研磨悬浮液 30g (以人参达玛烧苷元计)
微晶纤维素35g
羧甲基淀粉钠16.6g
滑石粉6.4g
称取处方量人参达玛烷苷元研磨液，然后加入处方量乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，制成软材后过40目筛制粒，将制好的粒子放入烘箱在40°C温度下干燥12h。干燥完全后将粒子用40目筛整粒。然后按处方量将粒子以及剩余辅料混匀后，压片，每片约含人参达玛烧苷元lOOmg。溶出测定结果为:该配方颗粒45min释放65%,片剂45min释放50%。实施例5
人参达玛烧苷元研磨悬浮液 30g (以人参达玛烧苷元计)
乳糖50g` 微晶纤维素25g
羧甲基淀粉钠16.6g
十_■烧基硫酸纳5g
滑石粉6.4g
称取处方量人参达玛烷苷元研磨液，然后加入处方量乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠，制成软材后过40目筛制粒，将制好的粒子放入烘箱在40°C温度下干燥12h。干燥完全后将粒子用40目筛整粒。然后按处方量将粒子以及剩余辅料混匀后，压片，每片约含人参达玛烷苷元lOOmg。溶出测定结果为:该配方颗粒在45min释放68%，片剂在45min时溶出度能达到60%。实施例6
人参达玛烧苷元研磨悬浮液 30g (以人参达玛烧苷元计)
乳糖50g
微晶纤维素25g
羧甲基淀粉钠16.6g
十_■烧基硫酸纳5g
滑石粉6.4g
称取处方量研磨液，然后加入处方量乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠以及IOg羧甲基淀粉纳，制成软材后过40目筛制粒，将制好的粒子放入烘箱在40°C温度下干燥12h。干燥完全后将粒子用40目筛整粒。然后按处方量将粒子以及剩余辅料混匀后，压片，每片约含人参达玛烧苷元lOOmg。溶出测定结果为:该配方制得颗粒45min溶出释放70%，片剂溶出度在45min时达到 66%ο
实施例7
人参达玛烧苷元研磨悬浮液 30g (以人参达玛烧苷元计)
MCC空白丸 30g
将处方量人参达玛烷苷元研磨悬浮液稀释成人参达玛烷苷元的浓度约为5%，然后将研磨液均匀的层积到MCC空白微丸表面。层积后的微丸在40°C下干燥12h。将微丸灌至适当胶囊壳中，每粒胶囊约含人参达玛烧苷元lOOmg。测得45min溶出度为60%。实施例8
人参达玛烧苷元研磨悬浮液 30g (以人参达玛烧苷元计) 蔗糖空白丸 120g
将处方量人参达玛烷苷元研磨悬浮液稀释成人参达玛烷苷元的浓度约为5%，然后将研磨液均匀的层积到蔗糖空白微丸表面。层积后的微丸在40°C下干燥12h。将微丸灌至适当胶囊壳中，每粒胶囊约含人参达玛烧苷元lOOmg。测得45min溶出度为62%。实施例9
生物利用度研究:
实验动物:beagle犬,雌雄各半。实验药物:人参达玛烧苷元胶囊,人参达玛烧苷元片剂,胶囊为人参达玛烧苷元原料药粉末直接灌制，片剂为实施例6方法制备。实验方法:将beagle犬12只，随机分成2组，每组6只。给药前禁食12小时，自用饮水。第一组:口服人参达玛烷苷元胶囊组，给药剂量为IOOmg胶囊2粒；第二组:口服人参达玛烧苷元片剂组,给药剂量为IOOmg片剂2粒。各组动物给药后,不同时间点于犬前肢内侧皮下静脉采血约0.5ml，置于肝素化的试管中，分离血浆，采用超高相液相串联质谱法测定。结果，片剂原人参二醇tl/2为9.6h，胶囊原人参二醇tl/2为21.3h，片剂原人参三醇tl/2为9.8h，胶囊原人参三醇tl/2为9.0h。片剂对胶囊的原人参二醇的相对生物利用度为1.60，原人参三醇的相对生物利用度为1.35。
权利要求
1.一种达玛烷苷元悬浮液，其特征在于，所述达玛烷苷元悬浮液包括如下重量百分比的组分:达玛烷苷元10 60%、亲水性辅料2 15%以及与所述达玛烷苷元的重量比为1:500 1:20的磷脂，其他为水。
2.根据权利要求1所述的达玛烷苷元悬浮液，其特征在于，所述达玛烷苷元的重量百分比为30 50%ο
3.根据权利要求1所述的达玛烷苷元悬浮液，其特征在于，所述亲水性辅料的重量百分比为3 8%，选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮PVP、明胶和黄原胶中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的达玛烷苷元悬浮液，其特征在于，所述磷脂与所述达玛烷苷元的重量比为1:200 1:50。
5.根据权利要求1所述的达玛烷苷元悬浮液，其特征在于，所述达玛烷苷元的粒径小于 500nmo
6.权利要求1至5任一所述的达玛烷苷元悬浮液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)将磷脂均匀分散于亲水性辅料水溶液中，然后加入第一批次的达玛烷苷元，在研磨机下进行研磨，研磨时间为0.5 3小时； (2)加入剩下批次的达玛烷苷元，重复步骤(I)的操作，最终所述达玛烷苷元的重量百分比是10 60%、所述亲水性辅料的重量百分比是2 15%，所述磷脂与所述达玛烷苷元的重量比为1:500 1:20。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，所述研磨机的转速为1200 1800r.mirf1。
8.权利要求1至5任一所述的达玛烷苷元悬浮液的应用，其特征在于，将所述达玛烷苷元悬浮液层积至空白丸的表面制成片剂或胶囊剂，所述空白丸是微晶纤维素丸、蔗糖丸或淀粉丸。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述片剂或胶囊剂还包括药物辅料，所述药物辅料是填充剂、崩解剂和润滑剂。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种，占所述片剂或胶囊剂的百分比重量为40 70% ； 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，占所述片剂或胶囊剂的百分比重量为10 20% ； 所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种，占所述片剂或胶囊剂的百分比重量为3 7%。
全文摘要
本发明涉及一种达玛烷苷元悬浮液及其制备方法和应用。所述达玛烷苷元悬浮液包括如下重量百分比的组分达玛烷苷元10～60%、亲水性辅料2～15%以及与所述达玛烷苷元的重量比为1:500～1:20的磷脂，其他为水。其中，达玛烷苷元的重量百分比为30～50%。所述达玛烷苷元悬浮液的制备方法不使用有机溶剂，避免了有机溶剂残留问题，而且载药量高，生产工艺方便简单，利于工业化生产；将所述达玛烷苷元悬浮液层积至空白丸的表面制成片剂或胶囊剂，吸收效果好。
文档编号A61P37/04GK103239398SQ201210022860
公开日2013年8月14日 申请日期2012年2月2日 优先权日2012年2月2日
发明者祁东风, 唐星, 罗艳菲 申请人:天马药业(集团)股份有限公司, 大连泓亿生物技术有限公司