专利名称：一种新型左旋肉碱水凝胶贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型左旋肉碱水凝胶贴剂及其制备方法。属于医药技术领域。
背景技术：
左旋肉碱，又称左卡尼丁或肉毒碱，是一种类维生素物质。左旋肉碱作为转运脂肪酸进入线粒体的重要载体，具有参与精子能量代谢，降低精浆中活性氧化物质、稳定精子细胞膜、抗精子凋亡等作用。近年来被广泛的应用于男子不育症的治疗。目前医学治疗中常用的是左旋肉碱、维生素E以及锌、硒等微量元素的口服制剂，ATP针剂等。由于药物口服 剂量大，服用次数频繁等患者治疗不方便。尤其口服后血药浓度不平衡，而左旋肉碱主要靠肾脏平衡，长期服用会引起肾脏的功能异常等安全问题。因此有必要开发除口服、注射以外的其他给药途径。尤其是皮肤局部给药途径，以增加药物局部浓度同时降低药物的不良反应。水凝胶贴剂(巴布剂)是一种科技含量高，使用方便的新型外用贴敷剂，最早应用于日本。在20世纪80年代引入我国，近年来随着医药的不断发展，水凝胶贴剂以其载药量大，透皮效果好，药物成分可测、透气性好、皮肤刺激性小等特点成为理想的透皮给药载体。与此同时与传统的贴剂相比较它还具有与水溶性、脂溶性药物活性成分的相容性更好，基质载药量大；能够满足多组分、大剂量用药的特点。近年来已经提出了很多经皮吸收的制剂。但是左旋肉碱的水凝胶贴剂未有公开。另外按照目前已经公布的很多处方来生产左旋肉碱水凝胶贴剂，会发现其透皮效果不甚理想，甚至左旋肉碱会于基质发生反应。以及基质随着时间的延长硬化容易失去粘性的特点。
发明内容
本发明的目的是提供一种左旋肉碱水凝胶透皮贴剂及其制备方法。它改变了左旋肉碱的传统给药途径。结合水凝胶的优点，即弥补了现有剂型存在的不足不适合应用于左旋肉碱给药，随时间延长硬化易失去粘性等问题。解决了透皮效果不甚理想的问题。又克服了传统压敏胶、橡皮胶等传统贴剂释药缓慢、遇水失去粘性、剥离强度过大等缺点。同时左旋肉碱水凝胶贴剂通过病灶部位经皮渗透途径给药，增加病灶部位的药物局部浓度、降低药物的毒性和不良反应、增加患者长期用药的顺应性、并能够使患者自主给药，为患者提供了更优的用药途径。本发明是通过以下技术方案实现的—种左旋肉碱水凝胶贴剂，其特征在于，以左旋肉碱为药物活性成分，由含药基质层、背衬层和保护层组成，其中所述含药基质包括水凝胶基质、左旋肉碱、促透剂和增粘剂，其中，左旋肉碱与水凝胶基质的质量份数比为I : 20 300，优选I : 50 150，促透剂的质量占水凝胶基质的1% 2%，增粘剂的质量占水凝胶质量的1% 5% ；所述促透剂选自维生素、磷脂、脂肪酸及其脂、多元醇、胺、环糊精、氨基酸及其脂、大环化合物中的一种或几种；优选水溶性维生素E、薄荷醇；
所述增粘剂选自魔芋胶、海藻酸钠、明胶、果胶、壳聚糖、透明质酸中的一种或几种；优选海藻酸钠或魔芋胶；所述水凝胶基质由5% -20%交联骨架材料、15% -35%保湿剂、0. 05% -1%交联调节剂、0. 05% -I %交联剂、I % -5%填充剂和50% -70%蒸馏水；优选5% -10%交联骨架材料、20% -30%保湿剂、0. 12% -I. 0%交联剂、0. 08% -I. 0%交联调节剂、I % -2. 5%填充剂和60% -70%蒸馏水。其中％均代表质量百分含量。其中所述交联骨架材料选自下述至少一种各种型号的聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾、卡波姆树脂、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺。所述保湿剂选自下述至少一种丙三醇、丙二醇、山梨醇、丁二醇、聚乙二醇和/或他们的混合物。所述交联调节剂选自下述至少一种柠檬酸、苹果酸、乳酸、酒石酸、乙二胺四乙酸 二钠、丁烯二酸和/或他们的混合物。所述交联剂选自下述至少一种氯化铝、甘羟铝、淀粉铝、明矾、氢氧化铝、硫酸钙、氯化钙、氢氧化钙。所述填充剂选自下述至少一种高岭土、淀粉、微粉硅胶、陶瓷粉。所述背衬层由下述任意一种材料制成人造棉布、无纺布、复合铝箔和法兰绒等。所述保护层由下述任意一种材料制成聚丙烯膜、聚乙烯膜、玻璃纸、聚酯、防粘纸和含氟材料等。本发明还提供一种制备左旋肉碱水凝胶贴剂的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤I、按上述比例将所述水凝胶基质中的交联骨架材料、填充剂、交联剂、交联调节剂加入到保湿剂中，室温下搅拌5 35分钟得到均匀分散相；2、按上述比例将增粘剂、左旋肉碱、促透剂加入到蒸馏水中，于60°C 95°C条件下恒速搅拌20 45分钟得到完全溶解的溶液相；3、恒速搅拌下将步骤I中所得的均匀分散相与步骤2中所得的溶液相混合，恒速搅拌10 35分钟至混合均匀，然后于75°C烘干5 20分钟得到含药基质；4、将步骤3制得的含药基质均匀涂布在背衬层上，盖上保护层后制备成型，再经过灭菌后按照规格进行制备、筛选、质检和包装。所述的制备成型为模压成型、涂布成型或挤压成型。优选模压成型、涂布成型。显著效果临床实践表明，相对于口服与注射等给药方式，本发明所述左旋肉碱水凝胶贴剂具有以下显著效果I)与水溶性药物的相容性更好，基质载药量大，能够满足多组分、大剂量给药的需求。2)可以避免肝脏的首过效应和胃肠道对药物的降解，使得药物的作用不受到胃肠道因素的影响。3)可以控制药物接近恒速释放，吸收相对平稳，避免了其他制剂多次用药造成的血药峰谷波动性。4)可以通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，并且患者可以自己用药，也可以随时停止。
图I为本发明实施例1-4中左旋肉碱水凝胶贴剂体外经皮累积释放曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施；例对本发明的上述内容作进一步的详细说明，实施例仅为解释性的，绝不意味着它以任何方式限制本发明的范围。在不脱离本发明上述技术思路基础上，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。实施例I :I、取聚丙烯酸钠6. 00g、高岭土 I. 00g、甘羟铝0. 57g、EDTA0. 40g，分散于35. OOg甘油和丙二醇的混合物中，室温条件下恒速搅拌30分钟得到均匀分散相I。2、取海藻酸钠I. 00g、左旋肉碱5. 00g、酒石酸I. 50g、溶于60. OOg蒸馏水中。于90°C条件下恒速搅拌30分钟得到溶液相II。3、将均匀分散相I与溶液相II混合，恒速搅拌30分钟至混合均匀。75°C下烘干15分钟得到含药基质。4、将含药基质均匀涂布在背衬层无纺布上，盖上保护层后模压成型，然后根据需要裁减成所需样品大小。实施例2 I、取聚丙烯酸钠6. 00g、高岭土 I. 00g、甘羟铝0. 57g、EDTA0. 40g、维生素E0. 5g，分散于35. OOg甘油和丙二醇的混合物中，室温条件下恒速搅拌30分钟得到均匀分散相I。2、取海藻酸钠I. 00g、左旋肉碱5. 00g、酒石酸I. 50g溶于60. OOg蒸馏水中。于90°C条件下恒速搅拌30分钟得到溶液相II。3、将均匀分散相I与溶液相II混合，恒速搅拌30分钟至混合均匀。75°C下烘干15分钟得到含药基质。4、将含药基质均匀涂布在背衬层无纺布上，盖上保护层后模压成型，然后根据需要裁减成所需样品大小。实施例3 I、取聚丙烯酸钠6. 00g、高岭土 I. 00g、甘羟铝0. 57g、EDTA0. 40g，分散于35. OOg甘油和丙二醇的混合物中，室温条件下恒速搅拌30分钟得到均匀分散相I。2、取海藻酸钠I. 00g、左旋肉碱5. 00g、酒石酸I. 50g、薄荷醇0. 5g溶于60. OOg蒸馏水中。于90°C条件下恒速搅拌30分钟得到溶液相11。3、将均匀分散相I与溶液相II混合，恒速搅拌30分钟至混合均匀。75°C下烘干15分钟得到含药基质。4、将含药基质均匀涂布在背衬层无纺布上，盖上保护层后模压成型，然后根据需要裁减成所需样品大小。实施例4 I、取聚丙烯酸钠6. 00g、高岭土 I. 00g、甘羟铝0. 57g、EDTA0. 40g、维生素E0. 5g，分散于35. OOg甘油和丙二醇的混合物中，室温条件下恒速搅拌30分钟得到均匀分散相I。2、取海藻酸钠I. 00g、左旋肉碱5. 00g、薄荷醇0. 5g、酒石酸I. 50g、溶于60. OOg蒸馏水中。于90°C条件下恒速搅拌30分钟得到溶液相11。3、将均匀分散相I与溶液相II混合，恒速搅拌30分钟至混合均匀。75°C下烘干15分钟得到含药基质。4、将含药基质均匀涂布在背衬层无纺布上，盖上保护层后模压成型，然后根据需要裁减成所需样品大小。实施例5 I、取聚丙烯酸钠6. 00g、高岭土 I. 00g、甘羟铝0. 57g、EDTA0. 40g、氮酮 0. 5g，分散于35. OOg甘油和丙二醇的混合物中，室温条件下恒速搅拌30分钟得到均匀分散相I。2、取海藻酸钠I. 00g、左旋肉碱5. 00g、酒石酸I. 50g、溶于60. OOg蒸馏水中。于90°C条件下恒速搅拌30分钟得到溶液相II。3、将均匀分散相I与溶液相II混合，恒速搅拌30分钟至混合均匀。75°C下烘干15分钟得到含药基质。4、将含药基质均匀涂布在背衬层无纺布上，盖上保护层后模压成型，然后根据需要裁减成所需样品大小。下面详细说明本发明所述左旋肉碱水凝胶贴剂进行的主要性能测试的过程以及结果。I、药物经皮渗透性能本发明采用透皮扩散仪器以离体小鼠皮肤进行体外透皮实验作为贴剂促透剂的筛选方法，以左旋肉碱的累积透过量作为评价指标，进行药效学研究。结果证实左旋肉碱水凝胶贴剂可在规定时间内持续稳定的释放药物，释药量大，延长了作用时间。因此安全方便，副作用小。同时还可以通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，能够使患者自主给药。实验方法如下恒温(37±0. 5) °C下将载药凝胶置于透皮吸收实验装置上。接收池中加入6ml生理盐水作为接收液,进行体外透皮实验。与lh、2h、3h、4h、5h、6h、8h、IOh分别取样Iml并在其中补充相同体积的释放介质以维持总体积不变。然后用Agenlient 1200高效液相色谱仪计算释放介质中左旋肉碱的含量。累积释放率Q按下式进行计算
权利要求
1.一种左旋肉碱水凝胶贴剂，其特征在于，以左旋肉碱为药物活性成分，由含药基质层、背衬层和保护层组成，其中所述含药基质包括水凝胶基质、左旋肉碱、促透剂和增粘剂，其中，左旋肉碱与水凝胶基质的质量份数比为I : 20 300，优选I : 50 150，促透剂的质量占水凝胶基质的1% 2%，增粘剂的质量占水凝胶质量的1% 5% ; 所述促透剂为选自维生素、磷脂、脂肪酸及其脂、多元醇、胺、环糊精、氨基酸及其脂、大环化合物中的一种或几种； 所述增粘剂选自为魔芋胶、海藻酸钠、明胶、果胶、壳聚糖、透明质酸中的一种或几种； 所述水凝胶基质的组分及质量百分比为5% -20%交联骨架材料、15% -35%保湿剂、0.05% -I %交联调节剂、0. 05% -I %交联剂、I % -5%填充剂和50% -70%蒸馏水； 其中所述交联骨架材料选自下述至少一种各种型号的聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾、卡波姆树脂、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺； 所述保湿剂选自下述至少一种丙三醇、丙二醇、山梨醇、丁二醇、聚乙二醇和/或他们的混合物； 所述交联调节剂选自下述至少一种柠檬酸、苹果酸、乳酸、酒石酸、乙二胺四乙酸二钠、丁烯二酸和/或他们的混合物； 所述交联剂选自下述至少一种氯化铝、甘羟铝、淀粉铝、明矾、氢氧化铝、硫酸钙、氯化钙、氢氧化钙； 所述填充剂选自下述至少一种高岭土、淀粉、微粉硅胶、陶瓷粉； 所述背衬层的材料选自人造棉布、无纺布、复合铝箔、法兰绒中的一种； 所述保护层的材料选自聚丙烯膜、聚乙烯膜、玻璃纸、聚酯、防粘纸、含氟材料中的一种。
2.如权利要求I所述的左旋肉碱水凝胶贴剂，其特征在于，所述促透剂为水溶性维生素E和/或薄荷醇。
3.如权利要求I所述的左旋肉碱水凝胶贴剂，其特征在于，所述增粘剂为海藻酸钠或魔芋胶。
4.如权利要求I所述的左旋肉碱水凝胶贴剂，其特征在于，所述水凝胶基质的组分及质量百分比为5% -10%交联骨架材料、20% -30%保湿剂、0. 12% -1.0%交联剂、0.08% -I. 0%交联调节剂、I % -2. 5%填充剂和60% -70%蒸馏水。
5.一种制备如权利要求I所述的左旋肉碱水凝胶贴剂的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤 1)、按照权利要求I所述的比例，将所述水凝胶基质中的交联骨架材料、填充剂、交联齐U、交联调节剂加入到保湿剂中，室温下搅拌5 35分钟得到均匀分散相； 2)、按照权利要求I所述的比例，将增粘剂、左旋肉碱、促透剂加入到蒸馏水中，于60V 95°C条件下恒速搅拌20 45分钟得到完全溶解的溶液相； 3)、恒速搅拌下将步骤I)中所得的均匀分散相与步骤2)中所得的溶液相混合，恒速搅拌10 35分钟至混合均匀，然后于75°C烘干5 20分钟得到含药基质； 4)、将步骤3)制得的含药基质均匀涂布在背衬层上，盖上保护层后制备成型，再经过灭菌后按照规格进行制备、筛选、质检和包装。
6.如权利要求5所述的制备左旋肉碱水凝胶贴剂的方法，其特征在于，所述步骤4)中的制备成型为模压成型、涂布成型或挤 压成型。
全文摘要
本发明公布了一种左旋肉碱水凝胶贴剂及其制备方法。该水凝胶贴剂以左旋肉碱作为药物的活性成分。由含药基质层、背衬层和保护层组成。其中所述的含药基质层包括左旋肉碱、水凝胶基质、促透剂和填充剂，左旋肉碱与水凝胶基质的质量份数比为1∶20～300，促透剂的质量占水凝胶基质的1％～2％，增粘剂占水凝胶质量的1％～5％。本发明针对左旋肉碱所采用的特殊促透剂可使药物稳定释放，12小时内累积透过量可达900ug.cm-2。同时能够满足病灶部位直接给药和多组分、大剂量给药的特点，增加了患者长期用药的顺应性。使用效果明显优于左旋肉碱现有的其他制剂。
文档编号A61P15/08GK102697755SQ201210198968
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月15日 优先权日2012年6月15日
发明者刘延昌, 吴凯, 汪济奎, 田孝才, 聂亚楠, 蔡昊, 郭卫红 申请人:华东理工大学