一种快速分散的眼用水混悬液药物的制作方法
【专利摘要】一种快速分散的眼用水混悬液药物，含有一种或几种不溶于水的药物，水和一种或几种适用于眼用水混悬液的辅料，其特征在于，所述的不溶于水的药物微粉，其粒径分布同时满足以下条件：D50为3.1-3.7μm，最大粒径小于30μm，粒径小于等于1μm的微粉，颗粒百分比为5%-9%，粒径在1-10μm的微粉，颗粒百分比为86%-91%，粒径小于等于10μm的微粉总量，颗粒百分比为93-98%。
【专利说明】一种快速分散的眼用水混悬液药物
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种眼用药物，由难溶于水的药物微粉制备的水混悬液药物。
【背景技术】:
[0002]水混悬液，是将不溶于水的药物制备成眼用制剂的重要形式，混悬剂属热动力学不稳定体系，粒子有聚集的趋势，以最小化其表面自由能。由于微粒的比表面积大，因此粒子相互接触碰撞的机会增加，同时粒子间存在较强的相互吸引力，分子间作用力强，粒子很容易发生不可逆聚集以降低其表面能(Wong J, Brugger A, Khare A, et al.Suspensionsfor intravenous (IV) injection:a review of development, preclinical and clinicalaspects[J].Adv Drug Deliv Rev,2008,60 (8):939-954；Kesisoglou F,PanmaiS, Wu Y.Nanosizing—oral formulation development and biopharmaceuticalevaluation [J].Adv Drug Deliv Rev, 2007，59 (7): 631-644.)。因此为了避免混悬剂微粒在存储时发生聚集吸附，保证混悬剂在振摇时能够再分散，现有技术中公开了多种技术方案，其中中国专利CN1288372A公开了一种以氟米龙为活性成分的眼用水混悬液，加入羟乙基纤维素和多氧乙基醚作为辅料，避免了微粒的聚集，促进微粒的再分散，中国专利申请CN101646441A也公开了一种以氟米龙为活性成分的眼用水混悬液，在加入羟乙基纤维素和多氧乙基醚的基础上，还加入了聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油，以克服药物微粒粘附于容器壁上。上述申请中没有公开采用的活性成分微粒的粒径范围和分布，中国文献“复方妥布霉素混悬滴眼剂的研制”(俞庆臻，上海医药1999年第20卷第11期，36-37)中公开了药物微粉的粒径范围与分布。其中接近99%药物颗粒为1-5 μ m的微粉，我们发现，按照该药物粒径范围制备的混悬剂，固然能够满足国家标准，但由于助悬剂等辅料的加入，使液体粘度增加，使得到混悬液在药物颗粒完全沉淀后，需要较长时间的振摇才能够实现充分的再分散，中国药典中未对眼用混悬剂的再分散性作出规定，中国文献“阿昔洛韦眼用混悬液的助悬剂筛选”(刘杰·等，食品与药品2008年第10卷第11期；21-23)中公开了一种再分散性的检测方法，即通过采用25ml的纳氏比色管翻转混合，检测平均翻转次数来表征混悬剂的再分散性，但实际上，为了避免打开包装后长期放置造成污染，滴眼液的包装规格一般不超过5ml，而且与比色管的玻璃材质不同，滴眼液瓶一般为PET/PE/PP等塑料材质，其内表面的张力与浸润特性与玻璃材质也存在着明显区别，实际上经过我们实验发现，采用常规塑瓶小包装的混悬液与常用的25ml或50ml的玻璃材质比色管，在再分散性测试时，表现出特性并不一致。某些在常规再分散性测试中表现很好的混悬液再采用小包装进行测试时表现并不好。此外，很多使用者在使用混悬滴眼液时，往往采用振摇形式进行再分散，与常见测试中的翻转并不一样，并且，很多使用者在药品开发时，研制者往往忽略这一点，因此制备出的混悬液，其在很多实际使用的情况中都无法实现充分的再分散，从而造成滴入给药剂量与标称剂量不符，尤其是随着药物的使用，到了后期，药物浓度与标示量产生较大的区别，从而将直接影响治疗效果。
【发明内容】
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[0003]通过试验，我们惊奇的发现，当选用特定的粒径分布的活性成分微粉时，所得到的制剂在满足混悬剂质量标准的同时，仅经过5次的振摇，就可以实现充分的再分散。解决了现有眼用混悬剂由于再分散性不良造成滴入眼中的药物浓度与标称值不符的问题。
[0004]本发明说明书及实施例中涉及微粉粒径范围的百分比均为颗粒百分比，即在某粒径范围内的微粉颗粒数占总颗粒数的百分比。一般采取激光粒度仪检测。
[0005]本发明所指的粒径是D50粒径，即一个样品的累计粒度分布数达到50%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数占总量的50%。
[0006]本发明提供了一种眼用水混悬液，含有一种或几种不溶于水的药物，水和一种或几种适用于眼用水混悬液的辅料，其特征在于，所述的不溶于水的药物微粉，其粒径分布同时满足以下条件:
[0007]D50 为 3.1-3.7 μ m,最大粒径小于 30 μ m
[0008]粒径小于等于I μ m的微粉，颗粒百分比为5%_9%，
[0009]粒径在1-10 μ m的微粉，颗粒百分比为86%_91%，
[0010]粒径小于等于10 μ m的微粉总量，颗粒百分比为93-98%。
[0011]所述不溶于水的药物选自糖皮质激素，抗生素、降眼压药、非留体抗炎药、免疫抑制剂的一种或几种，所述糖皮质激素可选自可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、马泼尼酮、替可的松或其不溶于水的盐或酯中的一种或几种，优选依碳氯替泼诺、氟米龙、地塞米松、二氟泼尼酯、瑞美松龙、氢化可的松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙中的一种或几种，更优选依碳氯替泼诺、氟米龙、地塞米松、二氟泼尼酯、瑞美松龙中的一种或几种。所述糖皮质激素的用量为占眼用水混悬液重量体积百分比的0.01%~1%。优选 0.01%~0.5%。
[0012]所述抗生素选自利福平或其不溶于水的盐或酯或光学异构体，大环内酯类抗生素，喹诺酮类抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂中的一种或几种；
[0013]所述大环内酯类抗生素选自红霉素、罗红霉素、地红霉素，克拉霉素、螺旋霉素、交沙霉素、麦迪霉素、阿奇霉素、纳他霉素或其不溶于水的盐或酯或光学异构体中的一种或几种；
[0014]所述喹诺酮类抗生素选自环丙沙星、诺氟沙星或其不溶于水的盐或酯或光学异构体中的一种或几种；
[0015]所述的抗病毒剂选自碘苷、环孢苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、利巴韦林或其不溶于水的盐或酯或光学异构体中的一种或几种；
[0016]所述的抗真菌剂选自两性霉素、克霉唑、咪康唑、氟康唑、酮康唑或其不溶于水的盐或酯或光学异构体中的一种或几种；
[0017]所述的降眼压药选自胆碱能拟似药、β肾上腺素能受体阻滞剂、肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素衍生物中的一种或几种。
[0018]所述β肾上腺素能受体阻滞剂选自噻吗洛尔、倍他洛尔、布诺洛尔、卡替洛尔和美替洛尔或其不溶于水的盐或酯或光学异构体中的一种或几种；
[0019]所述的肾上腺素能激动剂包括选自地匹福林或其不溶于水的盐或酯或光学异构体中的一种或几种；
[0020]所述非留体抗炎药选自吲哚美辛，奈帕芬胺或其不溶于水的盐或酯或光学异构体中的一种或几种；
[0021 ] 所述的碳酸酐酶抑制剂选自布林佐胺、醋甲唑胺或其不溶于水的盐或酯或光学异构体中的一种或几种；
[0022]所述的免疫抑制剂选自环孢素Α、雷帕霉素、他克莫司中的一种或几种。
[0023]应当理解，所述的不溶于水的药物不仅限于以上所列举的种类，本发明提供的技术方案适用于所有不溶于水药物制备成的眼用水混悬液。
[0024]所述的眼用水混悬液，其特征在于活性成分还含有一种或几种能够溶于水的药物，溶于水的药物选自透明质酸或其盐，糖皮质激素、抗生素、降眼压药、非留体抗炎药、免疫抑制剂中可以溶于水的药物中的一种或几种；优选糖皮质激素的钠盐、抗生素中的一种或几种，其中糖皮质激素的钠盐优选为糖皮质激素的磷酸钠盐或琥珀酸钠盐，更优选地塞米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠中的一种或几种；其中抗生素优选喹诺酮类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类药物，优选妥布霉素、庆大霉素、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星或其可以溶于水的盐或酯中的一种或几种。
[0025]所述的眼用水混悬液，其特征在于所述的眼用水混悬液的辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、助悬剂、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、表面活性剂中的一种或几种。
[0026]所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。
[0027]所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。
[0028]所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。
[0029]所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。
[0030]所述的表面活性剂选自吐温一 80，聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，伯洛沙姆，泰洛沙泊(Tyloxapol)中的一种或几种。
[0031]所述的螯合剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠中的一种或几种。
[0032]所述抗氧化剂可以选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种。
[0033]本发明的提供了一种不溶性药物微粉的制备方法，其特征在于，将药物原料溶于与水互溶的有机溶剂中，取注射用水搅拌，边搅拌，边将药物原料的有机溶剂溶液缓慢滴入，全部滴入后持续搅拌15-30min。过滤得到药物微粉。
[0034]所述的不溶性药物微粉的制备方法，有机溶剂优选低级醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种，所述低级醇为C1-C4的一元醇，所述有机溶剂与药物原料的体积重量比优选为1:10-20，优选将溶解了药物原料的有机溶剂用微孔滤膜过滤除菌。所述注射用水与有机溶剂的体积比优选为5-10:1。
[0035]一种滴眼液，其特征是由所述任意一种眼用水混悬液分装而成。所述的分装优选采用小于等于5ml/瓶的规格。
[0036]本发明所限定粒径范围为采用激光粒度仪检测得到的数据。
[0037] 本发明提供的一种眼用水混悬液，与现有技术中的水混悬液相比，在静置存储一段时间，药物微粉已经完全沉降到瓶底的情况下，均在5-6次振摇或翻转后能够很快实现再分散，而采用现有粒径范围的微粉制备的混悬剂，虽然其沉降比以及采用25ml玻璃比色管进行的再分散测试与本发明提供的混悬剂没有明显差别，但当将混悬剂分装成塑瓶小包装后，在进行更加近似于实际使用情况的翻转实验2和振摇实验中，本发明提供的混悬剂，表现出更好的再分散特性，在更少次数的翻转和和振摇下即可实现充分的再分散，再分散特明显优于采用现有粒径范围的微粉制备的混悬剂，说明本发明通过优选不溶性药物微粉的粒径范围，得到了一种无论采用何种方式都能很快实现再分散，并且与塑瓶材质的滴眼液瓶适配性更好的的眼用水混悬液。
【具体实施方式】
[0038]采用Hydro 2000MU型激光粒度仪。
[0039]下述实施例按照每1000ml混悬液计算投料量，所有眼用水混悬液的辅料配方如下，
[0040]羟丙基甲基纤维素Ig
[0041]吐温-800.5g
[0042]聚氧乙烯氢化蓖麻油60 0.5g
[0043]尼泊金丙酯0.5g
[0044]尼泊金甲酯0.5g
[0045]依地酸钙钠Ig
[0046]氯化钠7g
[0047]注射用水至1000ml
[0048]实施例f实施例15的不溶性药物微粉制备方法配方见下表，其中
[0049]溶媒A为四氢呋喃；溶媒B为乙醇；溶媒C为甲醇；溶媒D为丙酮
[0050]比例I表示有机溶剂与不溶性药物的体积重量比[0051 ]比例2为溶媒与水的体积比
[0052]^ I μ m/%, 1-10 μ m/%, ^ 10 μ m/%,分别表示粒径小于等于 I μ m,粒径在 1-10 μ m,
粒径小于等于10 μ m的微粉颗粒百分比。
[0053]
【权利要求】
1.一种眼用水混悬液，含有一种或几种不溶于水的药物，水和一种或几种适用于眼用水混悬液的辅料，其特征在于，所述的不溶于水的药物微粉，其粒径分布同时满足以下条件: D50为3.1-3.7 μ m，最大粒径小于30 μ m 粒径小于等于1 μ m的微粉，颗粒百分比为5%_9%， 粒径在1-10 μ m的微粉，颗粒百分比为86%-91%， 粒径小于等于10 μ m的微粉总量，颗粒百分比为93-98%。
2.如权利要求1所述的眼用水混悬液，其特征是所述不溶于水的药物选自糖皮质激素，抗生素、降眼压药、非留体抗炎药、免疫抑制剂的一种或几种。
3.如权利要求2所述的眼用水混悬液，其特征是所述的糖皮质激素选自可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone )、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、齒倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、马泼尼酮、替可的松或其不溶于水的盐或酯中的一种或几种。
4.如权利要求2所述的眼用水混悬液，其特征是所述抗生素选自利福平或其不溶于水的盐或酯或光学异构体，大环内酯类抗生素，喹诺酮类抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂中的一种或几种。
5.如权利要求2所述的眼用水混悬液，其特征是所述的降眼压药选自胆碱能拟似药、β肾上腺素能受体阻滞剂、肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素衍生物中的一种或几种。
6.如权利要求2所述的眼用水混悬液，其特征是所述非留体抗炎药选自吲哚美辛，奈帕芬胺或其不溶于水的盐或酯或光学异构体中的一种或几种。
7.如权利要求2所述的眼用水混悬液，其特征是所述的免疫抑制剂选自环孢素Α、雷帕霉素、他克莫司中的一种或几种。
8.如权利要求1-7任一所述的眼用水混悬液，其特征在于活性成分还含有一种或几种能够溶于水的药物，溶于水的药物选自透明质酸，糖皮质激素、抗生素、降眼压药、非留体抗炎药、免疫抑制剂中可以溶于水的药物。
9.如权利要求1-8任一所述的眼用水混悬液，其特征在于所述的眼用水混悬液的辅料选自PH调节剂、渗透压调节剂、助悬剂、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、表面活性剂中的一种或几种。
10.一种滴眼液，其特征是由如权利要求1-9任一所述的眼用水混悬液分装而成。
【文档编号】A61K9/10GK103565738SQ201210258683
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月25日 优先权日:2012年7月25日
【发明者】孙亮, 陈松, 赵琳 申请人:天津金耀集团有限公司