专利名称：长效多奈哌齐经皮吸收贴剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种经皮通透性好、疗效持久、平稳、且肤感良好的长效多奈哌齐经皮吸收贴剂。
背景技术：
随着世界人口老龄化进程的加快，阿尔茨海默病的发病率正逐年升高，其作为人类第六大致死性疾病，给社会发展和经济发展带来了沉重负担。随着我国逐渐步入老龄化社会，国家对老年人群关注的提高，阿尔茨海默症治疗药物的开发目前正备受瞩目。
多奈哌齐是由日本卫材制药株式会社开发的第二代胆碱酯酶抑制剂，目前已是抗老年性痴呆症的首选化学药物。临床研究表明，盐酸多奈哌齐能够明显改善轻、中度AD患者的记忆认知状况，能有效治疗阿尔茨海默症，且不良反应少而轻微。目前，多奈哌齐的上市剂型仅有口服剂型，由于多数阿尔茨海默症患者在患病过程中常出现吞咽困难，口服剂型的给药存在很大不便，除吞咽困难外，阿尔茨海默症患者存在因情绪不稳，易怒等精神症状而拒绝服药的状况，给药的突然中断会对患者健康产生很大的不良影响，同时，护理者们也需要在监督患者服药方面花费大量精力，从而产生很大压力与负担。因此，开发出一种真正便于给药的制剂以提高患者依从性对于阿尔茨海默症患者及其护理者而言都具有很大意义。贴剂因其能够长时间保持相对恒定的血药浓度、减少或消除肝脏首过效应、毒副作用低、患者用药顺应性好等众多优势一直是有服药困难患者所青睐的剂型。将多奈哌齐开发成经皮吸收贴剂可以很好的改善患者顺应性，改善治疗效果。由于皮肤角质层的屏障作用，药物的经皮渗透率通常较低，贴剂中的药物往往无法有效的经皮吸收。为了增加贴剂中多奈哌齐的经皮吸收量，制备有效的多奈哌齐经皮吸收贴剂，已有很多文献和专利进行了研究报道。US 2010/0080842 Al公开了一种多奈哌齐经皮吸收贴剂，其包括主药多奈哌齐、经皮吸收促进剂和包括羧酸官能基的压敏黏合剂。中国专利201210022871. 4公开了一种多奈哌齐经皮吸收贴剂，其包括主药多奈哌齐与含羟基体的共聚物所组成的丙烯酸系列黏合剂。然而经证实，当黏合剂中存在亲核部分如羟基、羧基时，药物多奈哌齐在黏合剂层中不稳定，这种不稳定性涉及药物与聚合物黏合剂内交联的增加，且药物的碱性可以催化此过程。在众多专利中，未见背衬层对药物经皮透过量的影响，然而本发明人在研究过程中发现，不同类型的背衬层对多奈哌齐贴剂中药物经皮透过量的影响是显著的，在单一不含官能团的丙烯酸类压敏胶基础上，可以通过对背衬层的调节获得最大经皮透过量的贴齐U。此外，未见专利报导协同促进剂对多奈哌齐贴剂中药物经皮透过量的影响，本发明发现表面活性剂类化合物与其他促进剂联合可对药物产生协同促进
发明内容
本发明的目的在于提供一种经皮通透性好、疗效持久、平稳且肤感良好的长效多奈哌齐经皮吸收贴剂。为了达到上述目的，本发明是通过下述技术方案实现的
长效多奈哌齐经皮吸收贴剂，它由背衬层、含药压敏胶层及防粘层构成，其中含主药多奈哌齐5份 15份，压敏胶用量为70份 95份，经皮吸收促进剂用量为O. 5份 15份，其特征在于背衬层所选膜的成分包括聚乙烯、聚酯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物。上述的压敏胶所选用的基质材料为不含有官能团的丙烯酸类聚合物以及它们的衍生物，优选国民淀粉公司代号为DuroTak 87-4098和DuroTak 87-9088的压敏胶。上述的经皮吸收促进剂包含A、B两组化合物，选用A组中的某一组分与B组中的一个化合物联合应用；所述的A组经皮吸收促进剂为表面活性剂类化合物，包括卵磷脂、泊洛沙姆188、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的一种；所述的B组经皮吸收促进剂为丙二醇、油酸、肉豆蘧酸异丙酯、氮酮的一种。 由于采用上述技术方案，使得本发明具有如下特点及效果
处方前研究结果显示根据背衬层成分不同，背衬层与药物的相容性不同，其对皮肤的作用也有差异，如可产生不同的肤感和刺激性等，最值得注意的一点是，不同成分的背衬层对多奈哌齐贴剂中药物的经皮透过量存在显著影响。背衬层优选以下成分聚乙烯、聚酯、聚酯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。背衬层具体形式可为上述成分的单层膜或将两种或两种以上的膜层合得到的层压膜。背衬层所选单层膜或层压膜包括完整膜以及经过机械穿孔或激光穿孔得到的多孔膜。处方前研究结果显示某些表面活性剂类化合物与常用促透剂联用时，具有一定的协同作用。因此，在进行贴剂处方设计时选择表面活性剂类化合物与常用促进剂联合应用。贴剂处方中的经皮吸收促进剂包含A、B两组化合物，选择A组中一种化合物与B组中一种化合物联合应用。A组化合物为表面活性剂类，优选卵磷脂、泊洛沙姆188、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯组化合物为一些常用的促进剂，优选丙二醇、油酸、肉豆蘧酸异丙酯、氮酮。防粘层为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸、氟聚合物涂层聚酯膜离型膜和聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜。应用于本发明体外经皮通透实验的皮肤模型为家兔腹部皮肤和人尸皮。试验装置为水平双室扩散池，有效扩散面积为O. 95cm2,接收池体积为3. 0ml，试验过程中进行持续磁力搅拌，搅拌速度为60(T800rpm，使用外周循环水浴维持体系的温度为32°C。结果见图I和图2。本发明长效多奈哌齐经皮贴剂选用多奈哌齐游离碱为原料药；使用背衬层对药物的经皮透过量进行调节，优选聚酯类背衬层提供最大通透量；所使用的经皮促进剂为表面活性剂类化合物与其他促进剂的联合应用产生协同作用，使药物的经皮通透量得到了提高；该贴剂可通过调节给药面积控制给药剂量，使疗效持久平稳，可实现连续5天持续释放药物；若要中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便。本发明长效多奈哌齐经皮贴剂经皮通透性好、疗效持久、平稳且肤感良好。
图I为实施例2、5、8分别制得的经皮贴剂中主药多奈哌齐的体外经皮通透行为与相同条件下使用无纺布做为背衬层所得贴剂中多奈哌齐体外经皮通透行为的比较曲线，所用皮肤模型为离体家兔腹部皮肤(η =4)；
图2为实施例14制得的经皮贴剂中主药多奈哌齐经人尸皮连续5天的体外通透行为曲线(η =4) ο
具体实施例方式下面结合实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为本发明的几个具体实施例，但本发明的设计构思并不局限于此，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应属于侵犯本发明保护范围的行为。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。 实施例I
将O. 25g多奈哌齐游离碱、0.0125g卵磷脂、O. 0125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 725g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、80°C阶段干燥，然后用75 μ m 85 μ m厚度的背衬层聚乙烯复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例2
将O. 5g多奈哌齐游离碱、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、80°C阶段干燥，然后用75 μ m 85 μ m厚度的背衬层聚乙烯复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例3
将0.75g多奈哌齐游离碱、O. 25g卵磷脂、O. 25g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入3. 75g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、80°C阶段干燥，然后用75 μ m 85 μ m厚度的背衬层聚乙烯复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例4
将O. 3g多奈哌齐游离碱、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、80°C阶段干燥，然后用25 μ m 35 μ m厚度的背衬层聚酯复合，制备成面积为50cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例5
将O. 5g多奈哌齐游离碱、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、80°C阶段干燥，然后用25 μ m 35 μ m厚度的背衬层聚酯复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例6
将0. 75g多奈哌齐游离碱、0. 375g卵磷脂、0.375g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入3. 5g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、80°C阶段干燥，然后用25 μ m 35 μ m厚度的背衬层聚酯复合，制备成面积为70cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例7
将0.25g多奈哌齐游离碱、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9088，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、80°C阶段干燥，然后用厚度为45 μ m 55 μ m的背衬层乙烯醋酸乙烯酯共聚物复合，制备成面积为60 cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例8
将O. 5g多奈哌齐游离碱、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m 厚的防粘层上，经过20°C、40°C、8(TC阶段干燥，然后用厚度为45μπι 55μπι背衬层乙烯醋酸乙烯酯共聚物复合，制备成厚度为面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例9
将0.75g多奈哌齐游离碱、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. Og国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、80°C阶段干燥，然后用厚度为45 μ m 55 μ m的背衬层乙烯醋酸乙烯酯共聚物复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例10
将0.5g多奈哌齐游离碱、O. 25g聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、O. 25g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. Og国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9088,磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、80°C阶段干燥，然后用厚度为45 μ m 55 μ m的背衬层乙烯醋酸乙烯酯共聚物复合，制备成面积为50cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例11
将0.6g多奈哌齐游离碱、0.25g聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、0.25g氮酮溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. Og国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20 0C >40 °C >80 V阶段干燥，然后用厚度为45 μ m 55 μ m的背衬层乙烯醋酸乙烯酯共聚物复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例12
将0.7g多奈哌齐游离碱、0.25g聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、0.25g油酸溶解于
3.Og乙酸乙酯中，然后加入4. Og国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、80°C阶段干燥，然后用厚度为45 μ m 55 μ m的背衬层乙烯醋酸乙烯酯共聚物复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例13
将0. 55g多奈哌齐游离碱、0. 25g聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、0. 25g肉豆蘧酸异丙酯溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. Og国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20V A0V,80V阶段干燥，然后用厚度为45μπι 55μπι的背衬层乙烯醋酸乙烯酯共聚物复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例14
将O. 35g多奈哌齐游离碱、O. 125g失水山梨醇脂肪酸酯、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301,磁力搅拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20 V、40°C、80 V阶段干燥，然后用厚度为75μπι 85μπι的背衬层聚乙烯复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例15
将O. 25g多奈哌齐游离碱、O. 125g泊洛沙姆188、0. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、80°C阶段干燥，然后用厚度为75 μ m 85 μ m的背衬层聚乙烯复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例16
将O. 3g多奈哌齐游离碱、O. 125g失水山梨醇脂肪酸酯、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301,磁力搅拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20 V、40°C、80 V阶段干燥，然后用厚度为25μπι 35μπι的背衬层聚酯复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例17
将O. 25g多奈哌齐游离碱、O. 125g失水山梨醇脂肪酸酯、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-9301,磁力搅拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20 V、40°C、80 V阶段干燥，然后用厚度为25μπι 35μπι的背衬层聚酯复合，制备面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。 实施例18
将0.5g多奈哌齐游离碱、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 25g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-4098，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、80°C阶段干燥，然后用厚度为75 μ m 85 μ m的背衬层聚乙烯复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例19
将0.5g多奈哌齐游离碱、0. 125g卵磷脂、0. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 25g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-4098，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、80°C阶段干燥，然后用厚度为25 μ m 35 μ m的背衬层聚酯复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。实施例20
将0. Ig多奈哌齐游离碱、0. 05g卵磷脂、0. 05g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 25g国民淀粉公司压敏胶DuroTak 87-4098，磁力搅拌2h混合均匀，涂布于75 μ m厚的防粘层上，经过20°C、40°C、8(TC阶段干燥，然后用厚度为45μπι 55μπι的背衬层乙烯醋酸乙烯酯共聚物复合，制备成面积为60cm2的压敏胶分散型贴剂。本发明制备工艺是将主药多奈哌齐与经皮吸收促进剂溶解在适宜的有机溶剂中，再加入压敏胶，充分混匀后转移涂布于防粘层上，经2o°c Kktc的阶段升温干燥，然后用背衬层覆盖，冲切成一定大小、规格即 可。载药压敏胶层厚度可以为2(Γ200μπι。
权利要求
1.长效多奈哌齐经皮吸收贴剂，它由背衬层、含药压敏胶层及防粘层构成，其特征在于含主药多奈哌齐5份 15份，压敏胶用量为70份 95份，经皮吸收促进剂用量为O. 5份 15份，背衬层所选膜的成分包括聚乙烯、聚酯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物。
2.根据权利要求I所述的长效多奈哌齐经皮吸收贴剂，其特征在于所述的压敏胶所选用的基质材料为不含有官能团的丙烯酸类聚合物。
3.根据权利要求I所述的长效多奈哌齐经皮吸收贴剂，其特征在于所述的经皮吸收促 进剂包含A、B两组化合物，选用A组中的某一组分与B组中的一个化合物联合应用；所述的A组经皮吸收促进剂为表面活性剂类化合物，包括卵磷脂、泊洛沙姆188、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的一种；所述的 B组经皮吸收促进剂为丙二醇、油酸、肉豆蘧酸异丙酯、氮酮的一种。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体是提供了一种长效多奈哌齐经皮吸收贴剂。长效多奈哌齐经皮吸收贴剂，它由背衬层、含药压敏胶层及防粘层构成,其中含主药多奈哌齐5份～15份，压敏胶用量为70份～95份，经皮吸收促进剂用量为0.5份～15份，其特征在于背衬层所选膜的成分包括聚乙烯、聚酯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物。本发明多奈哌齐经皮吸收贴剂疗效平稳持久，每贴可有效作用5天，其特点在于采用了能提供药物最大通透量的背衬层。本发明长效多奈哌齐经皮贴剂经皮通透性好、疗效持久、平稳且肤感良好。
文档编号A61P25/28GK102895217SQ201210452028
公开日2013年1月30日 申请日期2012年11月13日 优先权日2012年11月13日
发明者方亮, 张亚琼, 权鹏 申请人:沈阳药科大学