稳定的^99mTc组合物的制作方法

专利名称：稳定的^99mTc组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及稳定的99mTc-替曲膦的99niTc放射性药物组合物，其包括抗坏血酸或抗坏血酸盐辐射防护剂，不存在抗微生物防腐剂。还公开了适于批量制备多单位患者剂量的99mTc-替曲膦放射性药物组合物的冻干试剂盒，以及由冻干散装瓶(bulk vial)制备这样单位剂量的方法。
背景技术：
基于放射性同位素锝-99m(99mTc)的诊断成像放射性药物是已知用于各种临床诊断，包括功能研究(例如，肾脏)、灌注(特别是心和脑)。放射性同位素99mTc具有6小时的半衰期，由此这样的99mTc放射性药物通常是由所谓的“试剂盒”制得的。这些用于制备99niTc放射性药物的试剂盒允许使用者保存非放射性的原料、包含必需的反应试剂的冻干小瓶，其是设计用来自供应的99mTc的99niTc-高锝酸盐(TcO4-)重建，以容易的方式得到需要的无菌的99mTc放射性药物。通过本领域已知的无菌盐水洗脱锝生成器得到99mTc-高锝酸盐的等渗盐水的无菌溶液。用于制备99mTc放射性药物的试剂盒通常包含(i)与99mTc形成金属络合物的配体，(ii)生物相容性`的还原剂，其能够还原高锝酸盐，即Tc(VII)成较低氧化态的期望的99mTc金属络合物产品。用于99mTc高锝酸盐的生物相容性的还原剂通常是亚锡离子，即Sn(II)。试剂盒可以含有另外的赋形剂如弱的螯合剂(如葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、酒石酸盐、膦酸盐或EDTA);稳定剂；pH-调节剂；缓冲剂；增溶剂或填充剂(如甘露醇、肌醇或氯化钠)，以便于试剂盒组分的操作和冻干。为了便于贮藏和分配，非放射性的试剂盒通常是以具有关闭物(closure)的无菌小瓶的形式冷冻干燥地提供。此冻干制剂还允许实际用户用无菌的99mTc-高锝酸盐的盐水容易地重建，以得到期望的人用的无菌、可注射的99mTc放射性药物。非放射性的锝试剂盒的贮藏寿命可以为数月。放射性药物组合物可能因辐解作用而受损，特别是溶剂(通常是水)，后果是产生了高活性的自由基，其可能降解重建后试剂盒组合物的一个或多个组分。使用辐射防护剂或自由基清除剂来帮助抑制这样的降解是已知的。通常，自由基清除剂是选自已知类型的抗氧剂化合物。在US 4，364，920中公开了抗坏血酸和抗坏血酸盐是作为制备99mTc放射性药物的含亚锡的非放射性的试剂盒的稳定剂起作用，随后已经广泛地应用于99mTc放射性药物制剂。用于99mTc放射性药物的龙胆酸稳定剂公开于US 4，233，284中。用于99mTc放射性药物制剂的对-氨基苯甲酸(PABA)和相关的稳定剂在US 4，451，451中公开了。Myoview 试剂盒是IOml的小瓶,其含有冻干配方
替曲膦0.23 mg 氣化亚镑二水合物30 Hg
磺基水杨酸二钠0.32 mg
D-葡糖酸钠1.0 mg
碳酸氢钠1.8 mg
重建的 pH8.3-9.1,
其在氮气USP/NF下密封在IOml的玻璃小瓶中，一旦用无菌的(99mTc)高锝酸钠注射液USP/Ph. Eur重建时，得到含有心脏成像的放射性药物99mTc-替曲膦的溶液。因此，Myoview 试剂盒不含有福射防护剂。Myoview 的现成注射或“共轭物(conjugate) ”制齐[I,自1997年已经在日本销售。这种“共轭物”形式含有在注射器小瓶的水溶液中预制99mTc-替曲膦锝络合物，即含有分离的注射器内芯和针头的小瓶，其设计来容易地装配，以得到含有放射性药物的注射器。Myoview “共轭物”溶液含有浓度为1. 36mg/ml (7. 7毫摩尔)的抗坏血酸。Bastien 等人[Nucl. Med. Comm. , 20,480-Abstract 84(1999)]报道了，向Myoview 试剂盒中加入盐水和高锝酸盐的顺序可影响99mTc-替曲膦的放射化学纯度(RCP)。Murray 等人[Nucl. Med. Comm.，21，845-849 (2000)]报道了，在重建过程中，Myoview 小瓶的液面上空间存在的太多氮气可能导致变化的RCP结果，由于不期望的放射化学杂质。Murray等人和Myoview 试剂盒的包装说明书主张,在重建过程中有意地把空气引入小瓶中以排除这些问题。这是如下实现的，当孔针就绪时通过抽取2ml的液面上空间气体，以致2ml的空气引入小瓶中。据信，问题的原因是减少的自身辐解，引入氧气抑制了这样的降解。Patel 等人[J. Nucl. Med. Technol.，26 (4)，269-273 (1998)]报道了商购的Myoview 小瓶的研究结果,并推论用制造商的放射性的上限(最高至18GBq的99mTc)重建两次是成功的，但是未能澄清对于所用的99mTc-高锝酸盐生成器洗脱物施加何种限制。如此巨大的放射性水平据说是给予工作人员减少的放射暴露的益处(一种制剂代替多种制剂)及QC结果的减少的变异性。Murray等人(引用如上)事实上报道了，超过Myoview 包装说明书的放射性浓度的使用，导致差的RCP结果。WO 02/053192公开了稳定的放射性药物组合物，其包含⑴99mTc金属络合物；(ii)辐射防护剂，其包含抗坏血酸、对氨基苯甲酸或龙胆酸或其与生物相容性阳离子形成的盐；(iii) 一种或多种式⑴的抗微生物防腐剂，
权利要求
1.一种多剂量的冻干的非放射性的试剂盒，其包含冻干制剂，其在密封的无菌的装配关闭物的容器中，所述关闭物允许加入和抽取溶液同时保持无菌的整体性；其中试剂盒是这样配制的，以致于从单个的多剂量试剂盒中可以得到4-30个单位患者剂量的99mTc-替曲膦放射性药物，该试剂盒具有包含以下组分的配方(i)替曲勝；( )选自抗坏血酸或其与生物相容性阳离子的盐的辐射防护剂；(iii)生物相容性的还原剂；(iv)pH-调节剂，其用量足以确保，当试剂盒用盐水重建时，得到的溶液具有8. 0-9. 2范围的pH;其中所述试剂盒适于用99mTc-高锝酸盐溶液重建，以得到具有令人满意的放射化学纯度的稳定的99mTc-替曲膦放射性药物组合物，在重建期间不需要将空气加入到所述容器中；条件是，试剂盒或99mTc-替曲膦放射性药物组合物都不含抗微生物防腐剂。
2.权利要求1的多剂量试剂盒，其中容器是20-40cm3容积的隔膜密封的小瓶。
3.权利要求1或2的多剂量试剂盒，其进一步包含至少一种转螯合剂，其选自5-磺基水杨酸和葡糖酸或其与生物相容性阳离子的盐。
4.权利要求1的多剂量试剂盒，其中生物相容性的还原剂包含亚锡离子。
5.权利要求1的多剂量试剂盒，其中pH-调节剂包含碳酸氢钠。
6.一种制备多单位患者剂量的放射性药物99mTc-替曲膦的方法，该方法包含(i)用99mTc-高锝酸盐的无菌溶液或首先是生物相容性载体接着是99mTc-高锝酸盐的无菌溶液重建权利要求1的多剂量试剂盒；( )使99mTc替曲膦络合物形成，以产生得到含有大批供应的期望的99mTc替曲膦放射性药物的溶液；(iii)任选检查大批供应的99mTc替曲膦络合物的放射化学纯度；(iv)从步骤(ii)的大批供应中抽取单位剂量进入适合的注射器或容器中；(v)在更后面的时间，用另外的注射器或容器重复步骤(iv)，得到进一步的单位剂其中步骤(i)的重建是在无抗微生物防腐剂存在下和没有空气加入的情况下进行的。
7.权利要求6的方法，其中步骤(i)中所用的99mTc-高锝酸盐具有5-100GBq范围的放射性含量。
8.权利要求6的方法，其中所述单位患者剂量以具有注射器隔离罩的注射器形式提供，以保护操作者免受放射性剂量。
9.权利要求6的方法，其中99mTc的放射性含量是150-850MBq0
全文摘要
本发明涉及稳定的配体替曲膦的99mTc放射性药物组合物，其包括抗坏血酸或抗坏血酸盐辐射防护剂，不存在抗微生物防腐剂。本发明还提供了适于批量制备多单位患者剂量的99mTc－替曲膦金属络合物的冻干试剂盒。还公开的是单位剂量的99mTc－替曲膦，以及由冻干散装瓶制备这样单位剂量的方法。
文档编号A61K51/04GK103028123SQ201210464969
公开日2013年4月10日 申请日期2005年10月14日 优先权日2004年12月15日
发明者奥利·克里斯蒂安·耶尔斯图, G.K.马蒂努森, G.斯滕斯鲁德 申请人:通用电气健康护理有限公司