激活人类皮肤中的半胱天冬酶-14表达的方法
【专利摘要】本发明提供一种治疗人类皮肤的方法，其包含以下步骤：a)识别缺乏半胱天冬酶-14的个体；其中所述半胱天冬酶-14缺乏是通过存在选自由下列组成的群组的皮肤病况来识别：湿疹、干燥性皮肤和所述个体的至少一个皮肤区中皮肤干燥；和b)通过向有需要的个体投与治疗有效量的组合物来激活人类皮肤中的半胱天冬酶-14，所述组合物包含一种或一种以上选自由下列组成的群组的提取物：荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花罗勒、黄瓜、鸡油菌、韭葱、猕猴桃、大黄、葡萄柚、小麦、覆盆子、李子和其混合物。
【专利说明】激活人类皮肤中的半胱天冬酶-14表达的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于改善皮肤的水合特征的调配物和方法。具体来说，本文中的调配物和方法涉及人类皮肤中半胱天冬酶-14表达的激活。
【背景技术】
[0002]随着时间的流逝(年龄性衰老)、皮肤病、激素改变、环境滥用(environmentalabuse)(风、空气调节装置、热、污染等)，皮肤经历恶化，所有这些都可因使皮肤暴露于太阳光辐射而加速(光衰老)。消费者日益寻求治疗或延迟年龄性衰老和光衰老皮肤的可见迹象(例如皱纹、褶皱、松垂、色素沉着过度和老人斑)的“抗衰老”化妆品。脂肪团(cellulite)还作为增加的脂肪形成(adipogenicity)和减少的结缔组织基质的结果表现。
[0003]半胱天冬酶-14是控制表皮成熟的独特蛋白酶。此控制源于角质纤丝聚集蛋白(fiIaggrin)的蛋白酶解加工，所述角质纤丝聚集蛋白是识别为参与晚期皮肤细胞分化的蛋白质。半胱天冬酶-14对角质纤丝聚集蛋白的作用产物防止UVB光损伤以及水分损失。尽管当前出售的许多化妆品组合物经设计以治疗衰老迹象，但没有一种产品和治疗方法针对改善的半胱天冬酶-14表达。
[0004]因此，一直需要用于局部施用到皮肤以治疗人类皮肤中半胱天冬酶-14表达的缺乏和退化从而防止可见衰老迹象(例如皱纹、褶皱、松垂、色素沉着过度和老人斑)的化妆品组合物。
【发明内容】
[0005]本文中的本发明涉及治疗人类皮肤的方法，其包含:
[0006]a)识别缺乏半胱天冬酶-14的个体；
[0007]其中所述半胱天冬酶-14缺乏是通过存在选自由下列组成的群组的皮肤病况来识别:湿疹、干燥性皮肤和所述个体的至少一个皮肤区中皮肤干燥；和
[0008]b)通过向有需要的个体投与治疗有效量的组合物来激活人类皮肤中的半胱天冬酶-14，所述组合物包含一种或一种以上选自由下列组成的群组的提取物:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花罗勒、黄瓜、鸡油菌、韭葱、猕猴桃、大黄、葡萄柚、小麦、覆盆子、李子和其混合物。
[0009]本发明的另一个方面涉及用化妆品治疗人类皮肤的方法，其包含通过在至少一个有需要的体区(body zone)上施用有效量的选自由下列组成的群组的植物提取物以激活半胱天冬酶-14表达缺乏的皮肤中的半胱天冬酶-14表达来激活所述皮肤中的半胱天冬酶-14表达:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花罗勒、黄瓜、鸡油菌、韭葱、猕猴桃、大黄、葡萄柚、小麦、覆盆子、李子和其混合物。
[0010]本发明的另一个方面涉及一种或一种以上选自由下列组成的群组的提取物:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花罗勒、黄瓜、鸡油菌、韭葱、猕猴桃、大黄、葡萄柚、小麦、覆盆子、李子和其混合物，其用于局部治疗人类皮肤中的半胱天冬酶-14缺乏。
[0011]本发明的再一个方面涉及一种或一种以上选自由下列组成的群组的提取物的用途:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花罗勒、黄瓜、鸡油菌、韭葱、猕猴桃、大黄、葡萄柚、小麦、覆盆子、李子和其混合物，其用于制造用以治疗人类皮肤中的半胱天冬酶-14缺乏的药剂。
【专利附图】
【附图说明】
[0012]附图图解说明本发明的实施例，且与上文给出的本发明的概括说明以及下文给出的详细说明一起用以解释本发明。
[0013]图1是D-鳞屑胶带粘贴(D-squame tape stripping)上的游离氨基酸水平与角质层的半胱天冬酶-14酶活性水平之间正相关的图示说明。
[0014]图2是D-鳞屑胶带粘贴上的蛋白质水平(约等同于皮肤干燥)与角质层的半胱天冬酶-14酶活性之间逆相关的图示说明。
[0015]图3是皮肤屏障强度与角质层的半胱天冬酶-14酶活性之间正相关的图示说明。
[0016]图4是比较高加索人(Caucasian)皮肤的日光性斑痣与无损伤高加索人皮肤中的角质层半胱天冬酶-14酶活性的图示说明。
[0017]图5是高加索人皮肤的日光性斑痣对无损伤高加索人皮肤中的经表皮水分损失(TEffL)的图示说明。
[0018]图6是比较日本人皮肤相比于高加索人皮肤中的角质层半胱天冬酶-14酶活性的图示说明。
[0019]图7是比较日本人和高加索人皮肤的D-鳞屑胶带粘贴上的游离氨基酸水平的图示说明。
[0020]图8是在用荔枝提取物治疗之后3D表皮皮肤模型中的半胱天冬酶-14活性的图示说明。
[0021]图9是3D表皮皮肤模型中UV诱导的毒性的图示说明，其是在未经治疗的皮肤和用荔枝提取物治疗的皮肤中按照乳酸脱氢酶活性来测量。
[0022]图10是在用草绿盐角草(Salicornia herbacea)(海蓬子)提取物治疗之后3D表皮皮肤模型中的半胱天冬酶-14活性的图示说明。
【具体实施方式】
[0023]尽管本说明书以特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求书作出结论，但认为根据以下说明会更好地理解本发明。
[0024]除非另有说明，否则所有百分比、份数和比率均基于本发明组合物的总重量。除非另有说明，否则与所列出成份相关的所有此类重量都基于活性物质的水平，且因此不包括市售材料中可能包括的溶剂或副产物。术语“重量百分比”在本文中可表示为“wt.%”。
[0025]除非另有说明，否则如本文中所用的所有分子量均为重量平均分子量，表示为克/摩尔。
[0026]在本文中，“包含”意指可增加不影响最后结果的其它步骤和其它成份。此术语涵盖术语“由...组成”和“基本上由...组成”。本发明的组合物和方法/工艺可包含本文中所述的本发明的基本要素和限制以及本文中所述的任一额外或可选成份、组份、步骤或限制，由其组成和基本上由其组成。
[0027]如本文中所用的术语“电荷密度”是指构成聚合物的单体单元上的正电荷的数量对所述单体单元的分子量的比率。电荷密度乘以聚合物的分子量决定给定聚合物链上带正电荷的位点的数量。
[0028]术语“表皮皮肤模型”或“3D表皮皮肤模型”意指可从细胞系统(CellSystems)?购得的EST1000(表皮皮肤测试)。它是重建的三维人类表皮模型。它由正常原代人类表皮角质形成细胞组成。EST1000的细胞结构与完全分化的天然表皮的细胞结构类似，显示基底膜、增殖中的角质形成细胞和具有完整的屏蔽功能的角质层。
[0029]除非另有说明，否则如本文中所用的术语“个人护理组合物”是指本发明组合物，其中所述组合物打算仅包括用于局部施用到毛发或皮肤的那些组合物，且具体来说排除根本上针对其它应用的那些组合物，例如硬表面清洁、织物或衣物清洁和类似的根本上并非打算用于局部施用到毛发或皮肤的其它应用。
[0030]如本文中所用的术语“聚合物”应包括通过使一种类型的单体聚合制得的或由两种(即，共聚物)或两种以上类型的单体制得的材料。
[0031]如本文中所用的术语“固体颗粒”意指不是液体或气体的颗粒。
[0032]如本文中所用的术语“水溶性的”意指聚合物可溶于本发明组合物中的水中。通常，聚合物在25°C下应以至少0.1% (以水溶剂的重量计)、优选至少1%、更优选至少5%、最优选至少15%的浓度可溶。
[0033]如本文中所用的术语“水不溶性的”意指化合物不可溶于本发明组合物中的水中。因此，化合物不可与水混溶。
[0034]半胱天冬酶-14
[0035]半胱天冬酶属于调控许多细胞过程的自动催化的半胱氨酸蛋白酶家族。在正常的人类表皮中，表达九种半胱天冬酶前体，但仅半胱天冬酶-14完全加工成其活性形式。与大多数其它半胱天冬酶不同，半胱天冬酶-14不呈现细胞凋亡活性，但是参与角质纤丝聚集蛋白到游离氨基酸的分解。已显示，半胱天冬酶-14在分化、皮肤水合和角质层的光防护(photoprotective)功能中起重要作用。半胱天冬酶_14的其它背景已为所属领域的技术人员所熟知。参见普雷斯兰，理查德B.(Presland, Richard B.):角质纤丝聚集蛋白和半胱天冬酶-14在上皮屏障的形成和保持中的功能(Function of Filaggrin andCaspase-14in Formation and Maintenance of the Epithelial Barrier)。中华皮肤科医学杂志(Dermatol Sinica):2009 年 3 月。
[0036]已发现，使用特定的化妆品成份来激活或保护人类皮肤中的半胱天冬酶-14表达且具体来说治疗缺乏半胱天冬酶-14的人类皮肤可赋予多种益处，包括改善的皮肤水合特征、控制终末分化过程和角质层形成、增强皮肤屏障和对抗(外部)应力，例如UV辐射。
[0037]已发现，使用化妆品组合物中的特定植物提取物会改善人类皮肤中的半胱天冬酶-14表达。特定提取物包括(例如)一种或一种以上选自由下列组成的群组的提取物:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花罗勒、黄瓜、鸡油菌、韭葱、猕猴桃、大黄、葡萄柚、小麦、覆盆子、李子和其混合物。在优选实施例中，提取物选自荔枝(Iitchi)(还称作荔枝(Iitchichinensis))籽和海蓬子(还称作草绿盐角草)。提取物可以占组合物重量约0.0001 %到75%、优选约0.0005%到50%且最优选约0.001%到10%的量存在于组合物中。[0038]蒸枝(litchi或 Litchi Chinensis)是无患子科(Sapindaceae)家族中蒸枝属(Litchi)的唯一成员。除亚种中国蒸枝(Litchi chinensis subsp.Chinensis)以外，还存在另外两个认为可用于提取的亚种:亚种菲律宾蒸枝(Litchi subsp.philippinensis) (Radik.) Leenh 和亚种爪睡蒸枝(Litchi subsp.Javensis)。此属中的其它变体、形式和栽培变种是蒸枝(L.chinensis)(中国楼桃(Chinese Cherry))、陈紫蒸枝(L.chinensis; Brewster1 )(蒸枝)、进奉蒸枝(L.chinensis 1 Emperor1 )(蒸枝)、黑叶蒸枝(L.chinensis ' Hak Ip ')(蒸枝)、爪睡蒸枝(L.chinensis javensis)(蒸枝)、粉红桂味蒸枝(L.chinensis' Kwai Mai Pink')(蒸枝)、大造蒸枝(L.chinensis'Mauritius ')(蒸枝)、菲律宾蒸枝(L.chinensis philippinensis)、甜脆蒸枝(L.chinensis; Sweet Cliff')(蒸枝)、野生蒸枝(L.chinensis var.euspontanea)、蒸枝(L.litchi)、菲律宾蒸枝(L.philippinensis)和中国蒸枝(L.sinensis)。
[0039]盐角草属(Salicornia)(海蓬子)中认为可用于提取的其它物种是欧洲盐角草(Salicornia europaea)(常见海蓬子)、毕氏盐角草(S.bigelovii)(矮小海蓬子)、弗吉尼亚盐角草(S.virginica)(美洲、弗吉尼亚或木本海蓬子)、海栖盐角草(S.maritima)(纤细海蓬子)、多枝盐角草(S.ramosissima)(紫色海蓬子)、近端节藜(Arthrocnemumsubterminale)(帕里什海蓬子(Parish，s glasswort))、乙蓬类盐角草(Eriogonumsalicornioides)(海蓬子荞麦)、灌木觅(Tecticornia arbuscula)(灌木海蓬子)、扇形觅(T.flabelliformis)(珠形海蓬子)、耐?劳盐生觅(Τ.pergranulata)(黑籽海蓬子)、刺沙蓬(Salsola kali)(多刺海蓬子)、黑色盐角草(Sarcocornia blackiana)(粗头海蓬子)、太平洋盐角草(S.pacifica)(太平洋海蓬子)、多年生盐角草(S.perennis)(多年生海蓬子)和五叶盐角草(S.quinqueflora)(珠状海蓬子)。
[0040]本发明涉及包含天然提取物的化妆品组合物，其可有效地改善人类皮肤中的半胱天冬酶-14活性。此治疗尤其推荐用于半胱天冬酶-14活性较低的皮肤，例如日本人且推而广之亚洲人的皮肤。
[0041]参考图1，显示皮肤中的半胱天冬酶-14活性与存在的游离氨基酸正相关。D-鳞屑胶带粘贴上半胱天冬酶-14酶活性的测量是基于半胱天冬酶-14的底物乙酰基-L-色氨酰基-L-谷氨酰基-L-组氨酰基-L-天冬氨酸α - (4-甲基-香豆酰基-7-酰胺)酶促裂解而释放突光性7-氨基-4-甲基香豆素(λ Ex:354nm且λ Em:442nm)。在用pH9.5的0.5M硼酸盐缓冲液从D-鳞屑胶带粘贴提取之后，定量游离的氨基酸。通过HPLC用荧光检测器在用邻苯二醛/3-巯基丙酸自动柱前衍生化之后测定氨基酸的浓度。
[0042]图2显示皮肤中的半胱天冬酶-14活性与蛋白质浓度逆相关。在120°C下用过量6NHC1经20小时完全水解成氨基酸之后测量D-鳞屑胶带粘贴上的总蛋白质水平。氨基酸作为其异吲哚衍生物来定量，所述异吲哚衍生物是通过在碱性介质中在N-乙酰基-半胱氨酸(NAC)存在下与邻苯二醛(OPA)反应而形成。通过UV(335nm)或荧光(λ ex=340nm，λ?=445ηπι)检测这些衍生物。增加的蛋白质水平指示皮肤干燥。根据本发明的一个实施例，半胱天冬酶-14缺乏可通过观察皮肤的干燥情况和/或湿疹或通过观察游离氨基酸的低水平来识别。
[0043]参考图3，源于增加的半胱天冬酶-14表达的一个益处是改善的皮肤屏障强度。通过利用胶带粘贴攻击各小组成员的前臂腹侧面皮肤并用仪器(例如Tcwameter? TM 300(昂立达(Courage-Khazaka))或 Aquaf lux AF200 (BIOX))测量经表皮水分损失(TEWL)来评估屏障强度。估计各小组成员达到36g/m2/hr的TEWL所需要的胶带粘贴的数量。扰乱屏障所需要的胶带粘贴的数量是其强度的量度。[0044]参考图4和图5，已观察到，在老人斑(通常还称为褐黄斑、日光性斑痣或皮肤损伤)存在下半胱天冬酶-14活性降低。十二名女性高加索人志愿者参与关于老人斑的临床研究。她们的平均年龄为60岁，其中最小年龄和最大年龄分别为48岁和70岁。对老人斑和无损伤部位进行十次连续的小的D-鳞屑胶带粘贴(直径为14mm)。总共研究24个损伤和无损伤部位。在第10层上测量D-鳞屑胶带粘贴上的半胱天冬酶-14活性。将所有数据正规化成D-鳞屑胶带粘贴上的总蛋白质的量。另外，用Tewameter* TM 300 (昂立达)登记老人斑和无损伤部位的TEWL。
[0045]还显示，与无损伤部位相比，老人斑中的经表皮水分损失(TEWL)增加。认为，增加半胱天冬酶-14的表达可防止皮肤中出现所述老人斑以及防止TEWL。因此，施用本文中包含提取物的组合物可防止出现作为皮肤“衰老迹象”的一个特定类别的老人斑。
[0046]参考图6，已发现，半胱天冬酶-14的活性在特定人种皮肤类型中更典型地降低。如图6中所示，已发现，亚洲人且尤其日本人的皮肤与高加索人的皮肤相比通常具有降低的半胱天冬酶-14活性水平。总数据集由46名高加索人和57名日本人小组成员组成。高加索人和日本人的平均年龄分别为46.8±13.8岁和52.3±12.0岁(最小年龄和最大年龄为约22岁和72岁)。未经治疗的高加索人试样和未经治疗的日本人试样分别在比利时和日本采集。通过在臂的下腹侧部分上连续胶带粘贴来采集试样，并且在约80°C下储存直至分析。在第9条带上分析半胱天冬酶-14的酶活性。对相同的胶带粘贴测量总蛋白质的量。在第7次胶带粘贴上测量丝氨酸水平(作为游离氨基酸总量的量度)、组氨酸和UCA(顺式和反式)。将所有数据正规化成胶带粘贴上总蛋白质的量。使用顺式UCA对总UCA的比率作为最近太阳光暴露的标记。具有最近太阳光暴露的小组成员排除在数据集以外。
[0047]图7展示与高加索人皮肤相比日本人皮肤中较低的游离氨基酸水平。用pH9.5的0.5M硼酸盐缓冲液从D-鳞屑胶带粘贴提取游离氨基酸。使用装备有荧光检测器的HPLC测量游离氨基酸的水平。将所有数据正规化成D-鳞屑胶带粘贴上的总蛋白质的量。
[0048]图8是在用荔枝提取物治疗之后3D表皮皮肤模型中的半胱天冬酶-14活性的图示说明。半胱天冬酶-14活性的测量可根据上文联系图1和图2所述的方法来实施。将未经治疗的皮肤与用含有荔枝提取物的溶液治疗的皮肤进行比较。治疗每天进行，持续7天。在第7天，根据图1和图2中所述的方法测量半胱天冬酶-14的活性。其它提取物的施用结果进一步在表1中说明。
[0049]图9是3D表皮皮肤模型中UV诱导的毒性的图示说明，其是在未经治疗的皮肤和用荔枝提取物治疗的皮肤中按照乳酸脱氢酶活性来测量。在7天期间用或不用荔枝籽提取物治疗各3D表皮皮肤模型(EST1000 ;细胞系统(CellSystems))。提取物在介质中的浓度是5、10和20yg/ml。每天更新介质和提取物。在为期7天的治疗之后，使表皮皮肤模型暴露于SSR(UVB:0.4J/cm2)。在辐射之后，将这些模型在具有或不具有荔枝籽提取物的保持介质中放置接下来的24小时，此后使用乳酸脱氢酶(LDH)活性分析(细胞毒性检测试剂盒(LDH)-罗氏应用科学(Roche Applied Science)目录号为11-644-793-001)测量生存力。此类型的分析是基于由受损伤细胞释放的细胞质酶活性的测量。LDH是存在于所有细胞中的稳定的细胞质酶。其在质膜受损伤之后快速地释放到细胞培养物上清液中。在培养物上清液中检测到的酶活性的量与溶解的细胞的比例相关。
[0050]图10是在用草绿盐角草(海蓬子)提取物治疗之后3D表皮皮肤模型中的半胱天冬酶-14活性的图示说明。按照根据图8所述的程序进行此评估。
[0051]DNA修复酶
[0052]所述组合物还可含有一种或一种以上DNA修复酶。DNA修复酶可以约0.00001%到约35%、优选约0.00005%到约30%、更优选约0.0001%到约25%的一种或一种以上DNA
修复酶的量存在。
[0053]如美国专利第5，077，211 号、第 5，190，762 号、第 5, 272,079 号和第 5，296，231
号中所揭示的DNA修复酶适宜用于本发明的组合物和方法中。所述DNA修复酶的一个实例可以商品名若溪美(Roxisomes)?从AGI/Dermatics购得，并且具有INCI名称拟南芥(Arabidopsis Thaliana)提取物。其可单独或作为与卵磷脂和水的混合物存在。已知此DNA修复酶可有效地修复8-氧代-二鸟嘌呤碱基突变损伤。
[0054]可使用的另一种类型的DNA修复酶是已知可有效地修复06-甲基鸟嘌呤碱基突变损伤的DNA修复酶。其由 AGI/Dermatics以商品名阿达美(AdastmioO?出售，并且具有INCI名称乳杆菌发酵产物(Lactobacillus ferment),可将其单独或作为与卵磷脂和水的混合物添加到本发明组合物中。
[0055]可使用的另一种类型的DNA修复酶是已知可有效地修复T-T 二聚体的DNA修复酶。所述酶存在于生物或植物材料的混合物中。所述成份的实例由AGI/Dermatics以商品名超美(Ultrasonies)?或光美(Photosomes)?出售。超美參包含微球菌(Micrococcus)溶解产物(多种微球菌物种受控溶解的终产物)、卵磷脂和水的混合物。光美_包含浮游生物提取物(其为包括一种或一种以上的以下有机体的海洋生物质的提取物:海洋浮游生物、绿色小型球藻、硅藻类、绿蓝藻和固氮海藻)、水和卵磷脂的混合物。
[0056]另一种类型的DNA修复酶可为多种灭活细菌溶解产物(例如双歧杆菌溶解产物(Bifida lysate)或双歧杆菌发酵溶解产物(Bifida ferment lysate))的组份,后者是来自双歧杆菌(Bifido bacteria)的溶解产物，其含有培养双歧杆菌、使其灭活且随后使其分解时的代谢产物和细胞质部分。此材料具有INCI名称双歧杆菌发酵溶解产物(BifidaFerment Lysate)。
[0057]其它成份
[0058]所述组合物可以呈水溶液、凝胶或悬浮液的形式；或呈乳液-油包水或水包油的形式。所述组合物也可为无水的。所述组合物可以呈液体、半固体或固体形式。
[0059]如果作为水溶液或分散液存在，那么所存在水的量可在约0.01%到99%的范围内，并且溶解的或分散的固体的量在约10%到99.99%的范围内。
[0060]如果本发明组合物呈乳液形式，那么其可包含约0.1%到99%的水和约0.1%到80%的油。
[0061]如果本发明组合物呈无水形式，那么其可含有约0.1%到99%的油。
[0062]防晒剂
[0063]本发明组合物可包含一种或一种以上防晒活性物质(或防晒剂)。在本文中，适宜的防晒活性物质包括油溶性防晒剂、不溶性防晒剂和水溶性防晒剂。适宜油溶性防晒剂的非限制性实例揭示于化妆品、化妆用具和香料协会(The Cosmetic,Toiletry, and Fragrance Association)的国际化妆品原料标准中文名称目录(TheInternational Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook),第 10 版，戈特沙尔克.Τ.E.(Gottschalck, Τ.Ε.)和麦克尤恩.Jr.(McEwen, Jr.)编辑，(2004)，第 2267 页和第2292-93页中，并且包括二苯甲酮_3、双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、二乙氨基羟基-苯甲酰基苯甲酸己酯、甲酚曲唑三硅氧烷(drometrizoletrisiloxane)、甲氧基肉桂酸乙基己酯、水杨酸乙基己酯、乙基己基三嗪酮、奥克立林(octocrylene)、胡莫柳酯、聚硅酮-15以及其衍生物和混合物。适宜不溶性防晒剂的非限制性实例包括亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基酚、二氧化钛、氧化铈锌、氧化锌以及其衍生物和混合物。适宜水溶性防晒剂的非限制性实例包括苯基苯并咪唑磺酸(PBSA)、对苯二亚甲基二樟脑磺酸(麦素宁(Mexoryl)?SX)、二苯甲酮-4、二苯甲酮-5、亚苄基樟脑磺酸、肉桂酰胺基丙基三甲基氯化铵、甲氧基肉桂酰胺基-丙基乙基二甲基氯化铵醚、双乙基苯基三氨基三嗪芪二磺酸二钠、二苯乙烯基联苯二磺酸二钠、苯基二苯并咪唑四磺酸二钠、甲氧基肉桂酰胺基-丙基羟基磺基甜菜碱、甲氧基肉桂酰胺基-丙基月桂基二甲基铵甲苯磺酸盐、PEG-25PABA(对-氨基苯甲酸)、聚季铵盐_59、三乙醇胺-水杨酸盐以及其盐、衍生物和混合物。
[0064]保湿剂
[0065]所述组合物可含有一种或一种以上保湿剂。如果存在，那么它们可在约0.1%到75%,优选约0.5 %到70%、更优选约0.5%到40%的范围内。适宜保湿剂的实例包括二醇、糖等。适宜的二醇呈单体或聚合形式，并且包括聚乙二醇和聚丙二醇，例如PEG4-10(其为具有4到10个重复氧化乙烯单元的聚乙二醇)；以及Ck亚烷基二醇，例如丙二醇、丁二醇、戊二醇等。适宜的糖也是适宜的保湿剂，其中一些糖还为多元醇。所述糖的实例包括葡萄糖、果糖、蜂蜜、氢化蜂蜜、肌醇、麦芽糖、甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖、木糖醇、木糖等。尿素也是适宜的。优选地，用于本发明组合物中的保湿剂是(；_6亚烷基二醇、优选C2_4亚烷基二醇，更尤其为丁二醇、丙三醇、丙二醇或己二醇。
[0066]棺物提取物
[0067]可能需要将一种或一种以上植物提取物纳入组合物中。如果存在，那么建议的范围是约0.0001%到20%，优选约0.0005%到15%，更优选约0.001%到10%。适宜的植物提取物包括来自例如花、水果、蔬菜等植物(药草、根、花、果实、籽)的提取物，包括酵母发酵提取物、粉团扇藻(Padina Pavonica)提取物、嗜热栖热菌(Thermus Thermophilis)发酵提取物、亚麻莽(Camelina Sativa)籽油、印度乳香(Boswellia Serrata)提取物、橄揽提取物、银荆(Acacia Dealbata)提取物、糖枫(Acer Saccharinum 或 sugar maple)、嗜酸菌(Acidopholus)、菖蒲属(Acorus)、七叶树属(Aesculus)、伞菌属(Agaricus)、龙舌兰属(Agave)、龙芽草属(Agrimonia)、藻类、芦荟、柑橘、芸苔属(Brassica)、肉桂、橙、苹果、蓝莓、酸果蔓、桃子、梨、柠檬、莱檬、豌豆、海藻、咖啡因、绿茶、罗马洋甘菊、柳皮、桑椹、S粟以及 CTFA 化妆品成份手册(CTFA Cosmetic Ingredient Handbook),第 8 版，第2卷的第1646页到第1660页上所述的那些。更多具体实例包括(但不限于)甘草(Glycyrrhiza Glabra)、黑柳(Salix Nigra)、巨藻(Macrocystis Pyrifera)、苹果(PyrusMalus)、草莓虎耳草(Saxifraga Sarmentosa)、葡萄(Vitis Vinifera)、黑桑(MorusNigra)、黄岑(Scutellaria Baicalensis)、罗马洋甘菊(Anthemis Nobilis)、快乐鼠尾草(Salvia Sclarea)、扁桃(Prunus Amygdalus)、迷迭香(Rosmarinus Officianalis) >无患子(Sapindus makurossi)、刺云实(Caesalpinia spinosa)、香橡(Citrus MedicaLimonum)、高_参(Panax Ginseng)、豨莶草(Siegesbeckia Orientalis)、芒果(MangiferaIndicia)、乌梅(Fructus Mume)、番石槽(Psidium Guajava)、泡叶藻(AscophyllumNodosum)、矢车菊(Centaurium erythrea)、野大豆(Glycine Soja)提取物、甜菜(BetaVulgaris)、河口异叶苣苔(Haberlea Rhodopensis)、虎杖(Polygonum Cuspidatum)、舌甘澄(Citrus Aurantium Dulcis)、葡萄、卷柏(Selaginella Tamariscina)、啤酒花(Humulus Lupulus)、红橘(Citrus Reticulata)的外皮、石槽(Punica Granatum)、钥形毛藻属(Asparagopsis)、姜黄(Curcuma Longa)、三叶睡菜(Menyanthes Trifoliata)、葵花(Helianthus Annuus)、大麦(Hordeum Vulgare)、黄瓜(Cucumis Sativus)、橡苔(EverniaPrunastri)、树苔(Evernia Furfuracea)、苏丹可乐果(Kola Acuminata)、甘草次酸和其混合物。
[0068] 肽
[0069]可能需要将一种或一种以上肽纳入组合物中。术语“肽”意指通过肽键连接的2个到20个氨基酸。如果存在，那么建议的范围是约0.001%到20%，优选约0.005%到15%，更优选约0.01%到10%。优选为生物活性肽，包括C.T.F.A.国际化妆品原料标准中文名称目录(C.T.F.A.1nternational Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook),第11版，2006年，2712页中所述的那些。所述肽包括(但不限于)以下CTFA名称:乙酰基六肽_1、7、8 ;乙酰基五肽_1、2、3或5 ;乙酰基三肽-1 ;乙酰基二肽-1十六烷基酯；乙酰基谷氨酰基七肽-3 ;乙酰基谷氨酰基六肽-6 ;乙酰基单氟肽-1 ;七肽-1、2或3 ;六肽_1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14 ;锰三肽-1 ;豆蘧酰基六肽_5、12或13 ;豆蘧酰基九肽_2 ;豆蘧酰基五肽-4 ;豆蘧酰基四肽-4或6 ;豆蘧酰基三肽-4 ;乳链菌肽(Nisin)、九肽-1或2 ;低聚肽_1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 ;棕榈酰基六肽_14 ;棕榈酰基五肽_4 ;棕榈酰基五肽_4或5 ;棕榈酰基三肽-1或5 ;五肽_1、2、3、4、5或6 ;四肽_1、2、3、4、5、6或7 ;三肽_1、2、3、4或5 ;或棕榈酰基低聚肽。
[0070]在一个优选实施例中，所述组合物包含商品名为阿基瑞琳(Argireline)?的乙酰基六肽_8。
[0071] 油
[0072]所述组合物还可包含一种或一种以上呈天然、合成或硅酮油形式的油。术语“油”意指在室温(例如，25°C)下可倾倒的成份。油可为挥发性或非挥发性的。术语“挥发性的”意指油在20°C下具有大于约2mm汞的蒸气压。术语“非挥发性的”意指油在20°C下具有小于约2mm汞的蒸气压。如果存在，那么建议的范围是约0.1 %到60%，优选约0.5%到45%。
[0073]挥发性油的实例包括挥发性直链、环状或具支链硅酮，例如环戊硅氧烷、环己硅氧烧(2cst)、/K甲基二硅氧烷(0.65cst，厘佗)、八甲基二硅氧烷(1.0cst)、十甲基四硅氧烷(1.5cst)或十二甲基五硅氧烷(2.0cst);或具支链挥发性硅酮，例如甲基聚三甲基硅氧烷(1.5cst)。挥发性石蜡烃，例如异十二烷、异十六烷、C11-14烷烃和其混合物也是适宜的。
[0074]非挥发性油包括通常称为聚二甲基硅氧烷的直链硅酮；经苯基取代的硅酮，例如苯基聚二甲基硅氧烷、苯基聚三甲基硅氧烷、三甲基硅烷氧基苯基聚二甲基硅氧烷、十六烷基聚二甲基硅氧烷、全氟聚二甲基硅氧烷、苯乙基聚二甲基硅氧烷等。
[0075]非挥发性油还可包括酯或烃。酯包括C1-20羧酸的C1-10烷基酯。一种优选类型的酯是直链或具支链饱和或不饱和C1-22烷基的脂肪酸(C6-22)酯。实例包括在室温下具有例如在IOcst到IOOcst范围内的低粘度的酯。所述酯的实例包括(但不限于)霍霍巴酯。
[0076]其它非挥发性油包括固醇，例如植物固醇、植物鞘氨醇和类似的植物性固醇。
[0077]增稠剂
[0078]适宜增稠剂可纳入组合物中。如果存在，那么建议的范围是约0.0001%到45%，优选约 0.0005% IlJ 40%。
[0079]增稠剂的实例包括可具有在约30°C到150°C范围内的熔点的动物、植物、矿物、娃酮或合成腊。包括(但不限于)所述腊的实例包括通过费托合成(Fischer-Tropschsynthesis)制得的腊,例如聚乙烯或合成腊；或各种植物腊，例如杨梅、腊大戟、地腊、金合欢、蜂蜡、纯地蜡、十六烷基酯、花蜡、柑橘蜡、巴西棕榈蜡、霍霍巴蜡、日本蜡、聚乙烯、微晶、米糠、羊毛脂蜡、貂蜡、蒙旦蜡、杨梅、小冠巴西棕榈蜡、地蜡、棕榈仁蜡、石蜡、鳄梨蜡、苹果蜡、虫胶蜡、鼠尾草蜡、废麦芽柏蜡、葡萄蜡和其聚亚烷基二醇衍生物，例如PEG6-20蜂蜡或PEG-12巴西棕榈蜡；或脂肪酸或脂肪醇，包括其酯，例如羟基硬脂酸(例如12-羟基硬脂酸)、三硬脂酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯等。
[0080]还适宜作为增稠剂的是二氧化硅、硅酸盐、甲硅烷基化二氧化硅以及其碱金属或碱土金属衍生物。这些二氧化硅和硅酸盐通常以微粒形式被发现，并且包括二氧化硅、甲硅 烷基化二氧化硅、硅酸镁铝等。
[0081]也可使用硅酮弹性体作为增稠剂。所述弹性体包括通过加成反应-固化、通过使含有SiH的二有机硅氧烷和具有末端烯烃不饱和的有机聚硅氧烷或α-ω 二烯烃在钼金属催化剂存在下反应形成的那些。所述弹性体还可通过其它反应方法来形成:例如，在有机锡化合物存在下经由羟基封端的二有机聚硅氧烷和含有SiH的二有机聚硅氧烷或α-ω 二烯之间的脱氢反应来缩合-固化有机聚硅氧烷组合物；或在有机锡化合物或钛酸酯存在下使用羟基封端的二有机聚硅氧烷与可水解的有机硅氧烷之间的缩合反应来缩合-固化有机聚硅氧烷组合物；过氧化物固化有机聚硅氧烷组合物，其在有机过氧化物催化剂存在下热固化。
[0082]一种类型的可为适宜的弹性体是通过以下方式来制备:加成反应-固化在每个分子中具有至少2个低碳数烯基的有机聚硅氧烷或α _ω 二烯；和在每个分子中具有至少2个与硅键结的氢原子的有机聚硅氧烷；和钼型催化剂。尽管低碳数烯基(例如乙烯基)可存在于分子中的任一位置，但在一个或两个分子末端上的末端烯烃不饱和是优选的。此组份的分子结构可为直链、具支链直链、环状或网状结构。这些有机聚硅氧烷由以下物质例不:甲基乙烯基硅氧烷、甲基乙烯基硅氧烷_ 二甲基硅氧烷共聚物、二甲基乙烯基娃烷氧基封端的二甲基聚硅氧烷、二甲基乙烯基硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基苯基硅氧烷共聚物、二甲基乙烯基硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-二苯基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物、三甲基硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物、三甲基硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基苯基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物、二甲基乙烯基硅烷氧基封端的甲基(3, 3, 3-二氣丙基)聚硅氧烷和二甲基乙烯基娃烷氧基封端的二甲基娃氧烧-甲基(3，3，-三氟丙基)硅氧烷共聚物、癸二烯、辛二烯、庚二烯、己二烯、戊二烯、或丁二烯(tetradiene)、或丙二烯(tridiene)。
[0083]固化通过二甲基甲基氢硅氧烷中与硅键结的氢原子与硅氧烷或α-ω 二烯在使用本文中提及的催化剂进行催化下的加成反应而进行。为形成高度交联结构，甲基氢硅氧烷在每个分子中必须含有至少2个与硅键结的氢原子以使作为交联剂的功能最优化。
[0084]用于与硅键结的氢原子与烯基的加成反应的催化剂具体地由以下物质来例示:氯钼酸，可溶解于醇或酮中且此溶液任选地经陈化；氯钼酸-烯烃络合物、氯钼酸-烯基硅氧烷络合物、氯钼酸-二酮络合物、钼黑和由载体支撑的钼。
[0085]适用于本发明组合物中的硅酮弹性体的实例可呈粉末形式，或分散或溶解于溶剂中，例如挥发性或非挥发性硅酮，或硅酮相容性媒剂，例如石蜡烃或酯。硅酮弹性体粉末的实例包括乙烯基聚二甲基硅氧烷/聚甲基硅氧烷倍半硅氧烷交联聚合物，例如信越化学工业株式会社(Shin-Etsu)的 KSP-100、KSP-101、KSP-102、KSP-103、KSP-104、KSP_105 ;含有氟烷基的杂化硅酮粉末，例如信越化学工业株式会社的KSP-200，其为氟硅酮弹性体；和含有苯基的杂化硅酮粉末，例如信越化学工业株式会社的KSP-300，其为经苯基取代的硅酮弹性体；和道康宁(Dow Corning)的DC9506。分散于娃酮相容性媒剂中的娃酮弹性体粉末的实例包括由多个供应商供应的聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物，包括道康宁公司以商品名9040或9041供应、GE硅酮(GE Silicones)以商品名SFE839供应或信越化学工业株式会社硅酮(Shin-Etsu Silicones)以商品名KSG-15、16、18供应。KSG-15具有CTFA名称环戊硅氧烷/聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物。KSG-18具有INCI名称苯基聚二甲基硅氧烷/聚二甲基硅氧烷/苯基乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物。娃酮弹性体还可以格苒丝(Gransil)商标从格苒特工业(Grant Industries)购得。还适宜的是具有长链烷基取代的硅酮弹性体，例如月桂基聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物，其以商品名KSG-31、KSG-32、KSG-41、KSG-42、KSG-43和KSG-44由信越化学工业株式会社供应。可用于本发明中的交联有机聚硅氧烷弹性体以及其制备方法进一步描述于以下专利中:1990年11月13日颁布且颁予撒库塔(Sakuta)等人的美国专利第4，970，252号、1998年6月2日颁布且颁予科果(Kilgour)等人的美国专利第5，760，116号、1997年8月5日颁布且颁予斯库兹，Jr.(Schulz，Jr.)等人的美国专利第5，654，362号和颁予宝丽化成(Pola Kasei Kogyo KK)的日本专利申请案JP61-18708。
[0086]多糖可为适宜的水相增稠剂。所述多糖的实例包括天然衍生的材料，例如琼脂、琼脂糖、产碱菌属多糖、藻胶、海藻酸、金合欢胶、支链淀粉、壳多糖、葡聚糖、肉桂胶、纤维素胶、明胶、结冷胶、透明质酸、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、果胶、菌类植物胶、黄原胶、果胶、海藻糖、明胶等。
[0087]不同类型的合成的聚合增稠剂也是适宜的。一种类型包括由单体A和B构成的丙烯酸系聚合增稠剂，其中A选自由下列组成的群组:丙烯酸、甲基丙烯酸和其混合物；并且B选自由下列组成的群组:丙烯酸C1J烷基酯、甲基丙烯酸C1J烷基酯和其混合物，其为适宜的。丙烯酸系聚合物溶液包括由赛比克(Seppic)公司以商品名赛比吉(Sepigd)?出售的那些或以商品名艾瑞特乐(Aristoflcx)?出售的那些。
[0088]还适宜的是作为A、B和C单体的共聚物的丙烯酸系聚合增稠剂，其中A和B如上文所定义，且C具有以下通式:
[0089]
【权利要求】
1.一种治疗人类皮肤的方法，其包含: a)识别缺乏半胱天冬酶-14的个体； 其中所述半胱天冬酶-14缺乏是通过存在选自由下列组成的群组的皮肤病况来识别:湿疹、干燥性皮肤和所述个体的至少一个皮肤区中皮肤干燥；和 b)通过向有需要的个体投与治疗有效量的组合物来激活人类皮肤中的半胱天冬酶-14，所述组合物包含一种或一种以上选自由下列组成的群组的提取物:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花罗勒、黄瓜、鸡油菌、韭葱、猕猴桃、大黄、葡萄柚、小麦、覆盆子、李子和其混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述提取物进一步提供选自由下列组成的群组的益处:增加皮肤湿润、保持皮肤湿润、调节表皮终末分化过程、支持皮肤屏障强度和对抗外部应力,所述外部应力优选为UV辐射。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含DNA修复酶。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述DNA修复酶是以0.0OOOl %到约35%、优选约0.00005%到约30%且更优选约0.0001%到约25%的量存在。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含一种或一种以上选自由下列组成的群组的次要成份:保湿剂、肽、油、增稠剂、表面活性剂、维生素、防晒剂、抗氧化剂、对羟基苯甲酸酯、植物提取物和其混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述维生素选自由一种或一种以上维生素化合物组成的群组，所述维生素化合物选自由下列组成的群组:维生素B化合物、维生素C化合物、维生素E化合物、烟酰胺、生育酚烟酸酯、吡哆醇、泛醇、维生素E、乙酸维生素E、抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸葡糖苷和其混合物。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述增稠剂是选自由下列组成的群组的植物蜡:杨梅、蜡大戟、地蜡、金合欢、蜂蜡、纯地蜡、十六烷基酯、花蜡、柑橘蜡、巴西棕榈蜡、霍霍巴蜡、日本蜡、聚乙烯、微晶、米糠、羊毛脂蜡、貂蜡、蒙旦蜡、杨梅、小冠巴西棕榈蜡、地蜡、棕榈仁蜡、石蜡、鳄梨蜡、苹果蜡、虫胶蜡、鼠尾草蜡、废麦芽柏蜡、葡萄蜡、聚亚烷基二醇衍生物和其混合物。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述保湿剂是优选地选自由下列组成的群组的糖:葡萄糖、果糖、蜂蜜、氢化蜂蜜、肌醇、麦芽糖、甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖、木糖醇、木糖。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述提取物选自荔枝和海蓬子。
10.一种预防人类皮肤损伤的方法，其包含使人类皮肤与有效量的一种或一种以上选自由下列组成的群组的提取物接触:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花罗勒、黄瓜、鸡油菌、韭葱、猕猴桃、大黄、葡萄柚、小麦、覆盆子、李子和其混合物，以便提供一种或一种以上选自防止出现过早皮肤衰老、激活半胱天冬酶-14的表达的益处。
【文档编号】A61K36/185GK103547277SQ201280021935
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年3月5日 优先权日:2011年3月8日
【发明者】雨果·A·科斯蒂恩斯, 利芬·德克莱尔, 杰瑞·艾克曼斯, 卢克·F·J·范欧弗卢 申请人:Elc管理公司