抗凝血逆转剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了新型抗凝血逆转化合物，以及制造所述化合物、包含所述化合物的药物组合物的方法，使用所述化合物来逆转凝血抑制剂的抗凝血效应的方法，和包括所述化合物的诊断测定。
【专利说明】抗凝血逆转剂
[0001]本申请要求2011年11月29日提交的美国临时专利申请号61/564，559，2012年3月22日提交的美国临时专利申请号61/614,292，2012年5月2日提交的美国临时专利申请号61/641，698和2012年6月29日提交的美国临时专利申请号61/666，291的优先权益，所述美国临时专利申请的内容整体并入本文。
发明领域
[0002]本发明公开了完全或部分地逆转凝血抑制剂的抗凝血效应的化合物，这些凝血抑制剂如未分级肝素(“UFH”)、低分子量肝素(“LMWH”)、磺达肝癸和其它抗凝血酶结合抗凝血剂，以及直接Xa和IIa抑制剂。
[0003]发明背景
[0004]凝血级联是旨在防止血管损伤之后大量失血或出血的正常生理过程。但有时，血凝块(血栓)将在不需要的时候形成。例如，一些高风险状况如急性内科疾病、长时间不活动、外科手术或癌症可增加形成血凝块的风险，从而可潜在地导致显著后果如动脉粥样硬化性心血管疾病和/或异常心脏节律。
[0005]凝血级联由一系列步骤组成，其中蛋白酶裂解并且随后活化此序列中的下一种蛋白酶。每种蛋白酶可活化此系列中的下一种蛋白酶的多个分子，从而扩大此生物级联。这些反应的最终结果是将纤维蛋白原(一种可溶性蛋白质)转化成不溶性纤维蛋白丝。与血小板一起，纤维蛋白丝形成稳定血凝块。
[0006]抗凝血酶(AT)，一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，是凝血蛋白酶的主要血浆抑制剂。AT通过例如抑制凝血酶(因子IIa)和活化因子X(因子Xa)来阻断凝血级联。肝素(未分级肝素)和低分子量肝素(LMWH ;分级肝素)通过经由五糖序列来结合至AT而抑制凝血过程。此结合导致AT的构象变化，从而加速其对因子Ila、Xa和参与血液凝结的其它蛋白酶的抑制。一旦解离，肝素和LMWH自由结合至另一个抗凝血酶分子并且随后抑制更多的凝血酶和因子Xa。
[0007]未分级肝素是葡胺聚糖(GAG)的混合物，1916年由McLean和Howell在约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)发现它在犬的肝脏中具有抗凝血性质。除了抗凝血以外，发现未分级肝素具有其它性质，包括抗炎和血管生成。LMWH是由一般具有小于SOOODa的分子量的短链多糖组成的肝素。LMWH和肝素均用于防止血液在体内凝结，但是在临床上用于不同情况。
[0008]肝素可以肠胃外施用的液体溶液形式来获得。LMWH，如依诺肝素，是肝素的低分子量部分。它也可以液体可注射溶液形式来获得。美国FDA批准的LMWH的当前可获得品牌是L0VEN0X? (通用名称，依诺肝素)和FRAGMIN? (通用名称，达肝素钠)。
[0009]与未分级肝素相比，低分子量或分级肝素针对血液因子Xa和因子IIa活性具有更大特异性。另外，LMWH对活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)的具有更大可重现性的效应，所述部分促凝血酶原激酶时间是凝血时间的度量。LWMH具有肝素诱发血小板减少症(HIT)的较低发病率。因为LMWH具有更可预测的功效和不利效应如HIT的较低发生率，所以患者可自己在家注射LMWH，但是它也经常在医院中使用。出于这些原因，LMWH已经成为市场领先的抗凝血剂。
[0010]鱼精蛋白，一种带正电荷分子，可用于逆转由于施用高度带负电荷未分级肝素或低分子量肝素(LMWH)所导致的抗凝血。鱼精蛋白是天然产物，它已经被供应问题所困扰，从而突出对于额外的、理想地合成的逆转剂选项的需求。LMWH的抗凝血活性可部分地，但是不完全地，通过静脉内施用鱼精蛋白来逆转。在LMWH的情况下，鱼精蛋白的抗凝血逆转活性减小的原因被认为是因为与未分级肝素相比，对于血液中的LMWH部分的结合亲和力较小。由于降压作用和关于过敏反应的问题，鱼精蛋白必须缓慢施用。
[0011]最近，额外抗凝血剂开始获得监管部门的批准。这类抗凝血剂的实例包括达比加群(dabigatran)或PRADAXA?、阿加曲班(argatroban)或 ARGATR0BAN?、利伐沙班(rivaroxaban)或 XARELT0⑧、阿哌沙班(apixaban)或E.LIQUIS?、依杜沙班(edoxaban)或LIXIANA?，和磺达肝癸(fondaparinux)或 ARIXTRA?。这些抗凝血剂抑制因子IIa或因子Xa传播凝血。
[0012]抗凝血剂如达比加群、磺达肝癸、利伐沙班和阿哌沙班没有经过批准的逆转剂。达比加群或PRADAXA?.逆转的当前技术现状是使用活性炭来试图从血液中移除达比加群和使用输血。Eerenberg 等 Circulat1n.2011 年 10 月 4 日;124(14): 1573-9.Epub2011 年9月6日报道在一项小规模临床试验中，凝血酶原复合物浓缩物能够逆转达比加群，但是不能够逆转利伐沙班，除此之外没有用于逆转任何这些凝血因子IIa或Xa抑制剂的数据或临床可获得解毒剂。因此，在患者使用这些药剂来抗凝血时，与施用未分级肝素相关联的副作用相比，与过量用药相关的有害作用，尤其是显著或致命出血危险得多。因此，逆转剂的缺乏限制这些药物的使用。
[0013]出于这些原因，存在对于新的抗凝血逆转剂的长期、强烈、未满足的临床需求。
[0014]发明概述
[0015]已开发肝素、肝素片段、磺达肝癸和其它因子Xa或因子IIa抑制剂的抑制剂。所感兴趣的抗凝血逆转剂的一般结构是:R-Z-R’，其中R和R’是在生理pH下带正电荷的试剂并且可为相同或不同分子，并且Z是疏水性环状或稠环化合物。更具体地说，抑制剂由式I的化合物或其药学上可接受的盐所表示:
[0016]Y-M-X-L-A-L' -V -M, -V (I)
[0017]其中:
[0018]A是取代的或未取代的芳族或非芳族、碳环或杂环或直链部分；
[0019]L和L’相同或不同并且是接头；
[0020]X和X’相同或不同，并且不存在或是分别将接头L连接至M并且将接头L’连接至M’的官能团；
[0021]M和M’相同或不同，并且不存在或是分别将X连接至Y并且将X’连接至Y’的接头；并且
[0022]Y和Y’相同或不同，并且是含有一个或多个阳离子原子或基团或一个或多个在生理条件下成为阳离子的基团的部分。
[0023]化合物可为对称或不对称的；也就是说，L、L’、X、X’、M、M’、Y或Y’中的一个或多个可为相同或不同的。化合物可为手性的(即，含有一个或多个手性中心)或非手性的。
[0024]在一些实施方案中,A是杂环部分。在其它实施方案中,A是杂环部分并且L和L’是取代的或未取代的亚烷基链。在其它实施方案中，A是杂环部分，L和L’是取代的或未取代的亚烷基链，并且X和X’是-NH-C( = O)-。在其它实施方案中，A是杂环部分，L和L’是取代的或未取代的亚烷基链，X和X’是-NH-C ( = O)-，并且M和M’是取代的亚烷基链。在其它实施方案中，A是杂环部分，L和L’是取代的或未取代的亚烷基链，X是-NH-C( = O)-,M和M’是取代的亚烷基链，并且Y和Y’是胍部分。在具体实施方案中，A是1，4或2，5 二取代哌嗪环。
[0025]在本发明的另一实施方案中，抑制剂是由式II表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[0026]
【权利要求】
1.一种式I的化合物 Y-M-X-L-A-L' -V -M' -V (I) 或其药学上可接受的盐，其中: A是取代的或未取代的芳族或非芳族、碳环或杂环或直链部分； L和L’相同或不同并且是接头； X和X’相同或不同，并且不存在或是分别将所述接头L连接至M并且将接头L’连接至M’的官能团； M和M’相同或不同，并且不存在或是分别将X连接至Y并且将V连接至Y’的接头；并且 Y和Y’相同或不同，并且是含有一个或多个阳离子原子或基团或一个或多个在生理条件下成为阳离子的基团的部分。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A是非芳族、杂环或直链部分，并且其中所述环或所述直链部分含有反应性官能团，所述官能团可与如果存在的X和/或X’，或Y和/或Y’形成键。
3.如权利要求2所述的化合物，其中A是哌嗪或二酮哌嗪。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中如果存在的X和X’是分别将接头L连接至Y并且将接头L’连接至Y’的官能团，并且其中所述官能团选自由酯、酰胺和酮组成的组。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中L和/或L’是取代的或未取代的亚烷基链，所述亚烷基链为C1至C6。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式II表示:
或是其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物由式III表示:
或是其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物由式IV表示:
或是其药学上可接受的盐，其中η是3至5，m是3至6并且G选自-NH2和0H。
9.如权利要求8所述的化合物，其中G是氨基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Y和Y’独立地选自
11.如权利要求10所述的化合物，其中Y和Y’是.NH
12.—种式V的化合物
或其药学上可接受的盐。
13.一种式VI的化合物
或其药学上可接受的盐。
14.一种式VII的化合物
或其药学上可接受的盐。
15.一种式VIII的化合物
或其药学上可接受的盐。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1至15中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物适于肠内施用。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物适于口服施用。
19.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物适于肠胃外施用。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物适于静脉内或皮下施用。
21.一种完全或部分地逆转凝血抑制剂的抗凝血效应的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述凝血抑制剂选自由以下组成的组:未分级肝素、低分子量肝素(LMWH)、因子IIa抑制剂和因子Xa抑制剂。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述凝血抑制剂是因子Xa抑制剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述因子Xa抑制剂选自由以下组成的组:利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班和磺达肝癸。
25.如权利要求21所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述受试者是人。
27.如权利要求21所述的方法，其中凝血抑制剂的抗凝血效应的所述完全或部分逆转通过抗-因子Xa活性测定来测量。
28.如权利要求21所述的方法，其中所述有需要的受试者是指示抗凝血的急性或规划逆转的受试者。
29.如权利要求28所述的方法，其中指示抗凝血的急性或规划逆转的所述受试者是遭受抗凝血剂过量用药的受试者、遭受出血的受试者、需要规划外科手术治疗的受试者、经历需要活检的侵入或非侵入程序的受试者、经历其中如果所述受试者保持抗凝血，那么程序误差可能导致出血的程序的受试者，或需要脊柱或硬膜外麻醉的受试者。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述有需要的受试者是接受抗凝血以用于中风预防、心脏手术和诊断程序、心律失常、深静脉血栓形成(DVT)预防、肺栓塞或一般用于预防病理性血液凝块的受试者。
31.如权利要求22所述的方法，其中所述凝血抑制剂是LMWH，并且其中所述LMWH选自由以下组成的组:贝米肝素、舍托肝素、达肝素钠、依诺肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞维肝素和亭扎肝素。
32.如权利要求21所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以所述化合物或其药学上可接受的盐与抗凝血剂的约0.01:1至约1000:1之间的剂量质量比来施用。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以所述化合物或其药学上可接受的盐与抗凝血剂的约10:1的剂量质量比来施用。
34.如权利要求21所述的方法，其中所述方法包括施用至少一种额外治疗剂。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂是维生素K。
36.一种诊断试剂盒,其包括如权利要求1至15中任一项所述的化合物。
37.如权利要求36所 述的试剂盒，其中所述试剂盒用于确定血液中的抗凝血剂浓度。
【文档编号】A61P7/00GK104080772SQ201280060950
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2012年11月29日 优先权日:2011年11月29日
【发明者】S·S·斯泰纳尔, B·E·劳利希特, S·H·贝克鲁, E·马希奥维茨 申请人:佩罗斯菲尔股份有限公司