抗菌抗凝血高分子材料及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种抗菌抗凝血高分子材料，其包含医用硅橡胶，该材料基于每100重量份所包含的医用硅橡胶还包含：A)1-30重量份的层状硅酸盐；B)1-30重量份的季铵盐；C)1-20重量份的抗凝血剂；D)1-30重量份的亲水性聚合物；和E)1-20重量份的抗菌剂。本发明的抗菌抗凝血高分子材料兼具抗凝血和抗菌功能，并且包括力学性能和生物性能在内的综合性能优异，在力学性能上也有所突破，使得产品更安全可靠，特别适合用作医用高分子材料。本发明还涉及抗菌抗凝血高分子材料的制备及作为医用抗菌抗凝血高分子材料的用途。
【专利说明】抗菌抗凝血高分子材料及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种抗菌抗凝血高分子材料及其制备方法和应用，该高分子材料可用作医用高分子材料。
【背景技术】
[0002]生物材料是一类可用于动物器官和组织的修复与替换、疾病的诊断与治疗的与动物生物相容、具有特殊性能或功能的材料。抗菌抗凝血生物材料是生物材料的重要组成部分，被广泛应用于与人类血液和组织相接触的医用材料上，如血液透析系统、体外循环系统、人工心脏瓣膜、心脏起搏器、人工血管、血管支架、外科手术线和导管等。当外来物与血液接触时，会破坏血红细胞，使血小板活化、聚集，进而形成血栓。目前在临床方面，还没有一种人工医用生物材料能完美应用在人体内。当抗凝血生物材料与活体组织相接触时，要求材料不仅具有组织相容性，不会对生物体组织引起炎症，还应具有血液相容性,能够抗血栓，不会在材料的表面发生凝血现象。
[0003]目前，制备抗菌材料的方法主要是在基体材料中添加金属银离子化合物、壳聚糖、二氧化钛、二苯醚类生物灭杀剂和抗生素等；制备抗凝血材料的主要方法为表面肝素化、通过改性得到聚氧乙炔结构和通过改性得到聚磷酰胆碱类物质。
[0004]在材料进行抗凝血改性时，关键要从抗凝血剂的牢固程度、抗凝血剂的生物活性以及抗凝血剂在材料表面的浓度等几个方面综合考虑。一般来说，分为物理吸附和化学结合两大类。前者简便，但抗凝血剂的量化难以控制，且抗凝血持续时间不长，易随血液溶解而流失；后者则可以兼顾抗 凝血剂的利用率和稳定性，且可以大规模的工业化生产。
[0005]对于在材料表面涂覆抗凝血剂，其结合力主要是依靠离子键，一方面，由于离子键的断裂而极易遭到破坏，从而导致抗凝血剂的释放速率较快，使得这种以离子结合方式生成的抗凝血材料会过快地失去抗凝血性能，另一方面，由于涂覆物质过度洗脱而引起毒性问题，因此失去临床上应用的目的。在专利申请公开CN1225281A中，徐伟等人公开了对材料表面进行涂覆获得抗凝血效果，但是其动物实验显示18天后已产生了少量血栓，抗凝血持久性仍不够。专利申请公开CN101156970A揭示了一种高稳定性的涂层，但其主要应用于NiTi合金，众所周知硅橡胶表面惰性能大，很难获得良好的持久性。
[0006]对于在材料表面化学接枝抗凝血剂，共价键结合将抗凝血剂多点牢固地键合在材料表面，改变了抗凝血剂的正常构象，活性部分可能被包埋或破坏。因而降低了其生物活性，使得抗凝血效果不同程度的降低，有的甚至完全消失，失去临床上的应用意义。至今仍未有能在硅橡胶表面直接接枝抗凝血剂，并获得很好的抗凝血行的报道。
[0007]生物稳定型弹性体在生物环境下，具有良好的生物惰性和化学稳定性，主要用作体外医疗用品和长期植入体内的修复、替代材料等。医用硅橡胶由于具有耐热、耐寒、无毒、无腐蚀、耐生物老化，在人体内使用后不会引起周围组织炎症和变态反应等特性，是一种理想的医用高分子材料。
[0008]但是在临床应用中，由于医院特殊环境等因素，医用高分子材料容易引起感染，其一方面原因是医用材料可刺激体内的金黄色葡萄球菌增殖，进而引起炎症感染；另一方面是医院感染，医院环境中，细菌通过医务人员的衣物、手套和医院中的物品的传播，容易引发感染，据称美国每年有接近十万人死于此类感染。因此，在制备抗凝血材料的同时要兼顾考虑材料的抗菌性能。
【发明内容】
[0009]鉴于上述现有技术状况，本发明的发明人对于硅橡胶基医用材料进行了广泛而又深入的研究，以期开发一种不仅兼具抗菌功能和抗凝血功能的医用高分子材料，而且该材料的抗凝血功能相比于现有技术的高分子材料得到增强，该材料与血液的相容性得以改善，并且力学性能良好。结果发现，通过在医用硅橡胶基体材料中包含层状硅酸盐、季铵盐、抗凝血剂、亲水性聚合物和抗菌剂，即可实现前述目的，即获得一种兼具抗凝血和抗菌并且综合性能优异的抗菌抗凝血高分子材料。本发明人正是基于前述发现完成了本发明。
[0010]因此，本发明的一个目的是提供一种新型的抗菌抗凝血高分子材料，该材料兼具良好的抗菌、抗凝血功能，对血液具有良好的相容性,并且力学性能良好。
[0011]本发明的另一个目的是提供一种制备本发明抗菌抗凝血高分子材料的方法。
[0012]本发明的再一 个目的是提供本发明的抗菌抗凝血高分子材料作为抗菌抗凝血医用高分子材料的用途。
[0013]实现本发明上述目的的技术方案可以概括如下:
[0014]1.一种抗菌抗凝血高分子材料，其包含医用硅橡胶，该材料基于每100重量份所包含的医用硅橡胶还包含如下组分:
[0015]A) 1-30重量份的层状硅酸盐；
[0016]B) 1-30重量份的季铵盐；
[0017]C) 1-20重量份的抗凝血剂；
[0018]D) 1-30重量份的亲水性聚合物；和
[0019]E) 1-20重量份的抗菌剂。
[0020]2.根据第I项的高分子材料，其中所述层状硅酸盐为选自下组中的一种或多种:叶腊土、沸石粉、凹凸棒土、滑石粉、云母、高岭土、蛇纹石粉、绿泥石粉、蒙脱土和皂土。
[0021]3.根据第I或2项的高分子材料，其中所述季铵盐为选自下组中的一种或多种:十二烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、十六烷基三甲基卤化铵、十八烷基三甲基卤化铵、十八烷基双羟乙基甲基卤化铵、十二烷基二甲基苄基卤化铵、十四烷基二甲基苄基卤化铵、十六烷基二甲基苄基卤化铵，前述各卤化铵化合物优选为氯化季铵盐和/或溴化季铵盐。
[0022]4.根据第1-3项中任一项的高分子材料，其中所述抗凝血剂为选自下组中的一种或多种:小分子肝素钠、普通肝素钠、双香豆素、醋硝香豆素、尿激酶、华法林、水蛭素、阿加曲班、希美加群、阿司匹林、噻氯匹定和硫酸软骨素。
[0023]5.根据第1-4项中任一项的高分子材料，其中所述亲水性聚合物为重均分子量为100-2000000的含有亲水基团的聚合物，优选为选自下组中的一种或多种:聚乙二醇、聚乙烯亚胺、海藻酸钠、玻尿酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚甲基丙烯酰乙氧基磷酰胆碱。
[0024]6.根据第1-5项中任一项的高分子材料，其中所述抗菌剂为选自下组中的一种或多种:纳米氧化铜、纳米氧化锌、纳米二氧化钛、纳米氧化银、二氧化猛、硫化镉、三氧化鹤、二氧化锡、三氧化二铁、壳聚糖、头孢呋辛钠、丁胺卡那霉素、盐酸四环素、氯霉素、红霉素、盐酸环丙沙星、甲硝唑、利福平、林可霉素、纳米银或这些抗菌剂的任何混合物。
[0025] 7.根据第1-6项中任一项的高分子材料，其中所述医用硅橡胶为双组分加成型硅橡胶，例如甲基乙烯基硅氧烷，优选乙烯基含量为0.001-5wt%的硅橡胶，尤其是乙烯基含量为0.07-4wt%的甲基乙烯基硅氧烷橡胶，特别优选重均分子量为300000-900000的医用硅橡胶。
[0026]8.根据第1-7项中任一项的高分子材料，基于每100重量份医用硅橡胶，其还包含如下组分:
[0027]A) 1-20重量份，优选1-8重量份的层状硅酸盐；
[0028]B) 1-20重量份，优选1-10重量份的季铵盐；
[0029]C) 1-10重量份,优选1-8重量份的抗凝血剂；
[0030]D) 5-30重量份，优选5-20重量份的亲水性聚合物；和
[0031]E) 5-20重量份的抗菌剂。
[0032]9.一种制备如第1-8项中任一项所述的抗菌抗凝血高分子材料的方法，包括如下步骤:
[0033]a)将层状硅酸盐、季铵盐和抗凝血剂以液体溶剂作为分散介质的溶液或分散体形式混合均匀，得到抗凝血中间体；
[0034]b)将亲水性聚合物、抗菌剂和医用硅橡胶与步骤a)得到的抗凝血中间体混合均匀，得到共混胶；以及
[0035]c)将共混胶硫化交联。
[0036]10.根据第9项的方法，其中
[0037]在步骤a)中，将层状硅酸盐、季铵盐和抗凝血剂以水作溶剂在25_120°C的温度下搅拌混合0.5-10小时，然后超声分散0.5-10小时，最后烘干、粉碎，得到抗凝血中间体；和/或
[0038]在步骤b)中，将亲水性聚合物、抗菌剂和医用硅橡胶与步骤a)得到的抗凝血中间体在共混设备中于25-120°C下共混10min-2小时，得到共混胶；和/或
[0039]在步骤c)中，将步骤b)得到的共混胶于100-180°C的温度下热处理5分钟至4小时而硫化交联。
[0040]11.根据第1-8项中任一项的所述的抗菌抗凝血高分子材料作为医用高分子材料的用途，尤其是在医用导管中的用途。
[0041]【专利附图】
【附图说明】
[0042]图1是本发明说明书实施例1中使用的硅橡胶原料的体外静态血小板粘附扫描电镜图。
[0043]图2是本发明说明书实施例1中制备的抗菌抗凝血高分子材料的体外静态血小板粘附扫描电镜图。
【具体实施方式】
[0044]根据本发明的一个方面，提供了一种抗菌抗凝血高分子材料，其包含医用硅橡胶，该材料基于每100重量份所包含的医用硅橡胶还包含如下组分:
[0045]A) 1-30重量份的层状硅酸盐；
[004 6]B) 1-30重量份的季铵盐；
[0047]C) 1-20重量份的抗凝血剂；
[0048]D) 1-30重量份的亲水性聚合物；和
[0049]E) 1-20重量份的抗菌剂。
[0050]在本发明的抗菌抗凝血高分子材料中，抗凝血剂作为抗凝血成分而提供抗凝血功能。优选的是，抗凝血剂为小分子肝素钠、普通肝素钠、双香豆素、醋硝香豆素、尿激酶、华法林、水蛭素、阿加曲班、希美加群、阿司匹林、噻氯匹定、硫酸软骨素或者它们的任意混合物。对本发明而言，抗凝血剂的用量应使得，基于每100重量份该材料所包含的医用硅橡胶，本发明高分子材料通常包含1-20重量份的抗凝血剂，优选1-10重量份的抗凝血剂，更优选1-8重量份的抗凝血剂。
[0051]本发明高分子材料的一个突出特点在于包含层状硅酸盐和季铵盐。季铵盐具有一定的抗菌性，更为重要的是，由于层状硅酸盐的阳离子可交换性，季铵盐与层状硅酸盐的阳离子会发生离子交换，使得层状硅酸盐的层间距扩大，从而使得抗凝血剂可进入层间而获得一定的纳米效应，通过抗凝血剂的从内向外迁移很好地控制了抗凝血剂的释放，避免材料的抗凝血性能过早的失去。此外，由于层状结构的保护作用，使得进入层状硅酸盐层间的抗凝血剂能更好地耐受加热共混，使得抗凝血剂因加热共混导致的活性损失减小。而且，由于层状硅酸盐对抗凝血剂的保护，使得还可以在更高的温度下加工，这提高了本发明抗菌抗凝血高分子材料的可加工性，可以获得不同形状的制品，同时大大缩短了加工成型的时间。与此同时，层状硅酸盐还可以对硅橡胶起到补强的作用，以此弥补亲水性聚合物和抗凝血剂引起的对材料力学性能的降低。
[0052]作为层状硅酸盐，可以使用叶腊土、沸石粉、凹凸棒土、滑石粉、云母、高岭土、蛇纹石粉、绿泥石粉、蒙脱土、皂土或这些层状硅酸盐的任意混合物，优选使用蒙脱土、滑石粉、云母、沸石粉、凹凸棒土或其混合物。对本发明而言，层状硅酸盐的用量应使得，基于每100重量份本发明高分子材料所包含的医用硅橡胶，本发明高分子材料通常包含1-30重量份的层状硅酸盐，优选1-20重量份的层状硅酸盐，更优选1-8重量份的层状硅酸盐。
[0053]作为季铵盐，可以使用十二烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、十六烷基三甲基卤化铵、十八烷基三甲基卤化铵、十八烷基双羟乙基甲基卤化铵、十二烷基二甲基苄基卤化铵、十四烷基二甲基苄基卤化铵、十六烷基二甲基苄基卤化铵或前述各卤化铵的任意混合物。优选的是，季铵盐为前述各卤化铵中的氯化季铵盐和/或溴化季铵盐。对本发明而言，季铵盐的用量应使得，基于每100重量份本发明高分子材料所包含的医用硅橡胶，本发明高分子材料通常包含1-30重量份的季铵盐，优选1-20重量份的季铵盐，更优选1-10重量份的季铵盐。
[0054]本发明的抗菌抗凝血高分子材料还包含亲水性聚合物，该聚合物含有亲水性基团如羟基，羟值比较高，它们的加入使得材料的表面亲水性提高，降低了材料与血液间的表面自由能，增加了血液相容性，提高了抗凝血性。亲水性聚合物的重均分子量可以为100-2000000，优选400-600000。还优选的是，该聚合物的分子量分散系数Mw/Mn为1_50，优选1-10。作为亲水性聚合物，优选使用聚乙二醇、聚乙烯亚胺、海藻酸钠、玻尿酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酰乙氧基磷酰胆碱或这些亲水性聚合物的任何混合物。特别优选使用聚乙二醇、海藻酸钠、聚甲基丙烯酰乙氧基磷酰胆碱、聚乙烯吡咯烷酮和/或玻尿酸。对本发明而言，亲水性聚合物的用量应使得，基于每100重量份本发明高分子材料所包含的医用硅橡胶，本发明高分子材料通常包含1-30重量份的亲水性聚合物，优选5-30重量份的亲水性聚合物，更优选5-20重量份的亲水性聚合物。
[0055]本发明高分子材料的另一个特点在于包含抗菌剂，以为本发明高分子材料提供抗菌功能。对于本发明而言，所有可用于医用硅橡胶中的抗菌剂均可用于本发明。优选的是，抗菌剂为纳米氧化铜、纳米氧化锌、纳米二氧化钛、纳米氧化银、二氧化锰、硫化镉、三氧化钨、二氧化锡、三氧化二铁、壳聚糖、头孢呋辛钠、丁胺卡那霉素、盐酸四环素、氯霉素、红霉素、盐酸环丙沙星、甲硝唑、利福平、林可霉素或这些抗菌剂的任何混合物。特别优选使用二氧化钛、壳聚糖、头孢呋辛钠、盐酸环丙沙星、福利平、纳米银和/或氧化锌。这些抗菌剂，例如纳米二氧化钛在有光照的情况下会产生羟基自由基，使得细菌氧化分解为二氧化碳和水，从而赋予材料以抗菌性能。壳聚糖是天然物质，具有消炎、止痛、促进愈合的功能。对本发明而言，抗菌剂的用量应使得，基于每100重量份本发明高分子材料所包含的医用硅橡胶，本发明高分子材料通常包含1-20重量份的抗菌剂，优选5-10重量份的抗菌剂。
[0056]作为本发明高分子材料的基体，使用医用级硅橡胶。为此，任何可在医学上使用的硅橡胶均可用于本发明。硅橡胶为分子主链只含有硅、氧原子的特种橡胶的总称，可用下式表不:
[0057]
【权利要求】
1.一种抗菌抗凝血高分子材料，其包含医用硅橡胶，该材料基于每100重量份所包含的医用硅橡胶还包含如下组分: A)1-30重量份的层状硅酸盐； B)1-30重量份的季铵盐； C)1-20重量份的抗凝血剂； D)1-30重量份的亲水性聚合物；和 E)1-20重量份的抗菌剂。
2.根据权利要求1的高分子材料，其中所述层状硅酸盐为选自下组中的一种或多种:叶腊土、沸石粉、凹凸棒土、滑石粉、云母、高岭土、蛇纹石粉、绿泥石粉、蒙脱土和皂土。
3.根据权利要求1或2的高分子材料，其中所述季铵盐为选自下组中的一种或多种:十二烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、十六烷基三甲基卤化铵、十八烷基三甲基卤化铵、十八烷基双羟乙基甲基卤化铵、十二烷基二甲基苄基卤化铵、十四烷基二甲基苄基卤化铵、十六烷基二甲基苄基卤化铵，前述各卤化铵化合物优选为氯化季铵盐和/或溴化季铵盐。
4.根据权利要求1-3中任一项的高分子材料，其中所述抗凝血剂为选自下组中的一种或多种:小分子肝素钠、 普通肝素钠、双香豆素、醋硝香豆素、尿激酶、华法林、水蛭素、阿加曲班、希美加群、阿司匹林、噻氯匹定和硫酸软骨素。
5.根据权利要求1-4中任一项的高分子材料，其中所述亲水性聚合物为重均分子量为100-2000000的含有亲水基团的聚合物，优选为选自下组中的一种或多种:聚乙二醇、聚乙烯亚胺、海藻酸钠、玻尿酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚甲基丙烯酰乙氧基磷酰胆碱。
6.根据权利要求1-5中任一项的高分子材料，其中所述抗菌剂为选自下组中的一种或多种:纳米氧化铜、纳米氧化锌、纳米二氧化钛、纳米氧化银、二氧化猛、硫化镉、三氧化鹤、二氧化锡、三氧化二铁、壳聚糖、头孢呋辛钠、丁胺卡那霉素、盐酸四环素、氯霉素、红霉素、盐酸环丙沙星、甲硝唑、利福平、林可霉素、纳米银或这些抗菌剂的任何混合物。
7.根据权利要求1-6中任一项的高分子材料，其中所述医用硅橡胶为双组分加成型硅橡胶，例如甲基乙烯基硅氧烷，优选乙烯基含量为0.001-5wt%的硅橡胶，尤其是乙烯基含量为0.07-4wt%的甲基乙烯基硅氧烷橡胶，特别优选重均分子量为300000-900000的医用硅橡胶。
8.根据权利要求1-7中任一项的高分子材料，基于每100重量份医用硅橡胶，其还包含如下组分: A)1-20重量份、优选1-8重量份的层状硅酸盐； B)1-20重量份，优选1-10重量份的季铵盐； C)1-10重量份,优选1-8重量份的抗凝血剂； D)5-30重量份，优选5-20重量份的亲水性聚合物；和 E)5-20重量份的抗菌剂。
9.一种制备如权利要求1-8中任一项所述的抗菌抗凝血高分子材料的方法，包括如下步骤: a)将层状硅酸盐、季铵盐和抗凝血剂以液体溶剂作为分散介质的溶液或分散体形式混合均匀，得到抗凝血中间体；b)将亲水性聚合物、抗菌剂和医用硅橡胶与步骤a)得到的抗凝血中间体混合均匀，得到共混胶；以及 c)将共混胶硫化交联。
10.根据权利要求9的方法，其中 在步骤a)中，将层状硅酸盐、季铵盐和抗凝血剂以水作溶剂在25-120°C的温度下搅拌混合0.5-10小时，然后超声分散0.5-10小时，最后烘干、粉碎，得到抗凝血中间体；和/或在步骤b)中，将亲水性聚合物、抗菌剂和医用硅橡胶与步骤a)得到的抗凝血中间体在共混设备中于25-120°C下共混10min-2小时，得到共混胶；和/或 在步骤c)中，将步骤b)得到的共混胶于100-180°C的温度下热处理5分钟至4小时而硫化交联。
11.根据权利要求1-8中任一项的所述的抗菌抗凝血高分子材料作为医用高分子材料的用途，尤其是在医用导管中的用途。
【文档编号】C08L83/04GK103965639SQ201310028066
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年1月25日 优先权日:2013年1月25日
【发明者】丁雪佳, 庞凯敏, 陈敏, 程志强, 肖卫涛 申请人:圣光医用制品有限公司, 北京化工大学