专利名称：一种小分子化合物zzy-0001在制备抗肿瘤药物中的新用途的制作方法
技术领域：
本发明属于生物技术和医学领域。具体而言，本发明涉及基于计算机辅助药物设计发现的一种小分子化合物ZZY-0001在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员Mcl-1蛋白高表达相关的疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病)的治疗药物中的用途。本发明还涉及该化合物在制备增效剂中的用途，所述增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤。
背景技术：
细胞凋亡是细胞受到某种信号刺激后进行的程序化死亡，是细胞的一种基本生物学现象。而Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡通路起重要的调节作用。它可以分为抗凋亡成员和促凋亡成员两类。研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员过度表达可导致正常细胞凋亡通路受阻,与许多疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病)的发生相关，特别是肿瘤产生及发生耐药的重要原因之一。(Nature 2000，407，796-801 ;Nat Rev Cancer 2004，4，592-603)研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员被发现在许多肿瘤中过度表达，不同成员在不同肿瘤以及不同肿瘤亚型中的表达水平不同。(Oncogene 2003，22，8590-607 ;Oncogene 2008，27，6398-406)通过抑制肿瘤细胞中过度表达的抗细胞凋亡成员的抗凋亡作用，可以恢复其正常的凋亡通路，增加其对化疗放疗的敏感性，是治疗肿瘤的新策略。Bcl-2蛋白家族抗细 胞抗凋亡成员是通过其表面的疏水凹槽与促凋亡成员的Bcl-2蛋白家族保守区域(BH)3结合而发生相互作用，来调节细胞正常的生理凋亡。小分子抑制剂通过结合于抗凋亡成员表面疏水凹槽，可以干扰促凋亡成员BH3区域与之结合起到促进细胞凋亡的作用。(NatRev Cancer2005, 5,876-85 ；Kelly, P. N. ；Cell Death Differ 2011,18,1414-24)近些年该类小分子抑制剂引起了研究者的广泛兴趣，通过不同途径发现了一系列小分子抑制剂，其中有三个(ABT-263，AT-101，GX15-07)作为口服抗肿瘤药物进入临床研究。研究结果表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂展现出较好的抗肿瘤作用和对其他抗肿瘤药物或放射治疗的增效协同作用，具有很好的发展前景。(Nat Rev DrugDiscov 2008，7，989-100 ;中国新药杂志 2008，17,2008-2013.;药学进展 2004，28，97-103 ；Clin Cancer Res 2012,18,1-7 ；J Thorac Oncol 2011,6,1757-1760 ；Lung Cancer 2011，74,481-485)在Bcl-2蛋白家族抗细胞抗凋亡成员中，除了众所周知的Bc1-Xl和Bcl_2蛋白，Mcl-1蛋白也越来越被重视，研究发现其过度表达与很多肿瘤的发生和耐药具有密切关系。(BioorgMed Chem Lett,2012，22，39-44 ;J Hepatol,2006，44，151-157 ;Leukemia 2005，19,1248-1252)另外，研究还表明虽然Mcl-1蛋白与Bc1-Xl、Bcl-2蛋白为同源蛋白，但是其活性腔结构具有显著差异，这导致了其结合底物具有明显不同的选择性。(J Biol Chem2009，284，30508-30517 J Biol Chem 2005，280，4738-4744 ;Mol Cell 2005，17，393-403 ;Cancer Cell 2006，9，351-365)如对于 Bcl_xL 和 Bcl_2 蛋白具有高亲和力的 ABT-263 和ABT-737这类化合物单独使用抗瘤谱较窄，就因为其Mcl-1蛋白结合力较差。(Nature2005，435,677-681 ；Cancer Cell 2006，10，389-399 ;Oncogene 2007，26，3972-3979)因此，对于Bcl-2蛋白家族抗细胞抗凋亡成员BCl-\、BCl-2和Mcl-1蛋白具有广谱作用的小分子抑制剂作为抗肿瘤(特别是Mcl-1蛋白高表达的肿瘤)药物更为理想。
发明内容
本研究前期深入分析了 Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员抑制剂结合腔，构建了小分子抑制剂三维药效团模型(Bioorg Med Chem Lett, 2012, 22, 39-44 ；Bioorgan MedChem, 2007，15,6407-6417 ;高等学校化学学报，2008，29，591-595 ;化学学报，2006，64，2327-2332 ;化学学报，2006，64，2215-2220)，并进一步对 Bcl_xL、Bcl-2 蛋白和 Mcl-1 蛋白结合底物选择性差异的结构基础进行了研究，在此基础上开展了对三个蛋白具有广谱作用的小分子抑制剂的计算机辅助设计研究。我们发现ABT-737结构中的二乙氨乙基链极大影响了其与Mcl-1蛋白的结合，因此我们对ABT-737结构进行改造成功获得了一个对于Bc1-xl, Bcl-2蛋白和Mcl-1蛋白具有广谱作用的小分子抑制剂ZZY-0001。本发明涉及如式I所示编号为ZZY-0001的化合物在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员Mcl-1蛋白高表达相关的疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病)的治疗药物中的用途。
权利要求
1.如式I所示化合物在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员Mcl-1蛋白高表达相关的疾病的治疗药物中的用途。
2.如权利要求1
3.如权利要求2
4.如权利要求1
5.如权利要求1 剂、混悬剂或注射剂。
6.如权利要求1 药物或放射治疗合用以治疗肿瘤。 所述的用途，其特征在于，所述的疾病为肿瘤。所述的肿瘤选自人非小细胞肺癌、乳腺癌、白血病、宫颈癌和结肠癌。 所述的用途，其特征在于，所述的药物含有药学上可接受的载体。所述的用途，其特征在于，所述的药物剂型是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒中式I所示化合物在制备增效剂中的用途，所述增效剂与其它抗肿瘤
全文摘要
本发明涉及一种基于计算机辅助药物设计发现的一种小分子化合物ZZY-0001在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员Mcl-1蛋白高表达相关的疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病)的治疗药物中的用途。本发明还涉及该类化合物在制备增效剂中的用途，所述增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤。
文档编号A61K31/635GK103040847SQ201310006240
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月8日 优先权日2013年1月8日
发明者郑灿辉, 周有骏, 朱驹, 陆士海, 张猛, 吕加国, 王重庆, 李唯 申请人:中国人民解放军第二军医大学