专利名称：包含甲硝唑的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种呈膏体状的药物组合物，特别是涉及一种含有甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定的药物组合物，该药物组合物在药学界通常可称为双唑泰软膏剂。
背景技术：
阴道炎是阴道粘膜及粘膜下结缔组织的炎症，阴道炎临床上以白带的性状发生改变以及外阴瘙痒灼痛为主要临床特点，性交痛也常见，感染累及尿道时，可有尿痛、尿急等症状，给患者的生活和工作带来很大的苦恼。常见的阴道炎有细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、老年性阴道炎。细菌性阴道炎是加德纳菌、各种厌氧菌、弯曲弧菌等为主的一种混合感染。霉菌性阴道炎是由白色念珠菌等霉菌感染引起。滴虫性阴道炎是由阴道毛滴虫引起的一种阴道炎。中年妇女罹患阴道炎，不仅可出现单一感染性阴道炎，还可发生混合感染性阴道炎，如:白色念珠菌、厌氧菌、滴虫性、嗜血杆菌性、棒状杆菌两种或两种以上并存感染的阴道炎。混合感染性阴道 炎病情比较复杂，治疗需要综合用药，但是目前临床上缺少一种膏体粒度小、均匀、细腻、稠度适宜、易于涂布在阴道的病灶粘膜上的便携式的复方制剂，来满足患者综合治疗需求。甲硝唑用于治疗肠道和肠外阿米巴病如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等，还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等，目前还广泛用于厌氧菌感染的治疗。甲硝唑为硝基咪唑衍生物，可抑制阿米巴原虫的氧化还原反应，使原虫氮链发生断裂。体外试验证明，药物浓度为I 2mg/L时，溶组织阿米巴于6 20小时即可发生形态改变，24小时内全部被杀灭，浓度为0.2mg/L时，72小时内可杀死溶组织阿米巴。甲硝唑有强大的杀灭滴虫的作用，其机理未明。甲硝唑对厌氧微生物有杀灭作用，它在人体中还原时生成的代谢物也具有抗厌氧菌作用，抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成，从而干扰细菌的生长、繁殖，最终致细菌死亡。克霉唑可用于体癣、股癣、手癣、足癣、花斑癣、头癣、以及念珠菌性甲沟炎和念珠菌性外阴阴道炎。克霉唑系广谱抗真菌药，对多种真菌，尤其是白色念珠菌有抗菌作用，其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过程，对浅部、深部多种真菌有抗菌作用。克霉唑属吡咯类抗真菌药，对白念珠菌则可抑制其自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程。克霉唑具有广谱抗真菌活性，对表皮癣菌、毛发癣菌、曲菌、着色真菌、隐球菌属和念珠菌属均有较好抗菌作用，对申克氏孢子丝菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌属、组织浆胞菌属等也有一定抗菌活性。克霉唑对曲霉、某些暗色孢科、毛霉菌属等作用差。克霉唑通过干扰细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要固醇类-麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏。本品可抑制真菌的甘油三脂和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。醋酸氯己定为双胍类化合物，对部分葡萄球菌、变异链球菌、唾液链球菌、白色念珠菌、大肠埃希菌、厌氧丙酸菌呈高度敏感；对嗜血链球菌中等度敏感；对变形杆菌属、假单胞菌属、克雷伯杆菌属和革兰阴性球菌(如韦永球菌属)低度敏感。醋酸氯己定吸附在细菌胞浆膜的渗透屏障，使细胞内容物漏出，低浓度抑制细菌，高浓度杀灭细菌。醋酸氯己定口腔含漱时吸附在带阴性电荷的齿、斑块和口腔黏膜表面，随后吸附的药物从这些部位弥散，逐渐释出，产生持续的抑菌作用，直至24小时后在唾液中浓度减低。由甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定三种药物制成的药剂通称为双唑泰，包括片剂、栓齐U、乳膏剂等，是一种治疗妇科阴道炎症的常用非处方药品，目前被广泛应用。这些制剂在使用中均有各自不同的优点和药效。由于双唑泰中的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定对阴道不同类型的炎症各自有不同的效果，因此，主要使用的是三种药物组合使用的协同作用。本领域使用的这些药剂都是治疗阴道炎症，而阴道炎症分为较多种类:滴虫性阴道炎、细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、混合性阴道炎等，这些炎症又以混合性阴道炎最难根除，复发率极高，这些剂型的使用效果表明，双唑泰对混合性阴道炎的治疗效果欠佳，根据使用反馈的情况分析，其主要原因在于:泡腾片需要吸收水份才能崩解，对阴道干燥患者有烧灼感；栓剂要靠体温来融化，起效较慢；而且栓剂和泡腾片崩解或融化的药物停留时间短，药物吸收效果差，对反复发作的混合性阴道炎疗效欠佳；膏剂是油性基质，影响皮肤粘膜的正常功能，并与粘膜的接触面小、在阴道内的有效停留时间短，从而影响疗效。现有的诸多双唑泰制剂为固体制剂或者以油为介质的制剂，例如阴道泡腾片、阴道栓剂等，阴道泡腾片剂因其表面呈干燥状态而在使用上对患者容易产生不适感，而以亲油性基质制成的栓剂容易沾染衣物而同样会令患者产生不适感，因此以亲水性基质制成双唑泰制剂例如膏状制剂以供临床使用是本领域技术人员迫切期待的。
发明内容
本发明的目的 在于提供一种使用亲水性基质制成双唑泰制剂例如膏状制剂以供临床使用。本发明令人惊奇地发现，具有本发明配方的制剂具有良好的药学性能，本发明基于此发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、甘油、和水。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每IOOg中包含:
权利要求
1.一种药物组合物，其中包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、甘油、和水。
2.根据权利要求1的药物组合物，其每IOOg中包含:
3.根据权利要求1的药物组合物，其每IOOg中包含:
4.根据权利要求1的药物组合物，其每IOOg中包含:
5.根据权利要求1至4的药物组合物，其中还包含pH调节剂。
6.根据权利要求1至5的药物组合物，其pH值为5.5 7.5。
7.根据权利要求1至6的药物组合物，其中所述的pH调节剂是呈酸性或者呈碱性的pH调节剂，或者二者的组合；在一个实施方案中，所述的呈酸性的PH调节剂选自盐酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸橼酸、酒石酸等或者它们的组合。在一个实施方案中，所述的呈碱性的PH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾等或者它们的组合；在一个实施方案中，所述的PH调节剂是呈酸性的pH调节剂与呈碱性的pH调节剂二者的组合，所述呈酸性的pH调节剂选自:盐酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸橼酸、酒石酸等或者它们的组合，所述呈碱性的PH调节剂选自:氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾等或者它们的组合；在一个实施方案中，所述的PH调节剂是乙酸；在一个实施方案中，所述的PH调节剂是乙酸和/或氢氧化钠；在一个实施方案中，所述的pH调节剂是乙酸和氢氧化钠二者组合。
8.根据权利要求1至7的药物组合物，其每IOOg中包含:
9.制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、甘油、和水，该方法包括以下步骤: (1)、将甲硝唑和克霉唑用粉碎机粉碎，过100目筛，细粉装入洁净塑料袋内，扎紧后，放入不锈钢桶中，待用； (2)、将处方总重量计60%的纯化水加热至40°C_50°C，将醋酸氯己定加入上述纯化水中，充分搅拌，使其完全溶解，成澄清溶液，并保持溶液温度为40°C -50°C ； (3)、将步骤(I)中的甲硝唑、克霉唑和羧甲基纤维素钠置混合机中混合，得到均匀的混合粉； (4)、将甘油缓缓加入步骤(2)的溶液中，边加入边搅拌，混合均匀，得澄清溶液； (5)、将羧甲基淀粉钠缓慢播撒入少量步骤(4)的溶液中研磨浸润，再分批缓缓加入步骤(4)的溶液中，边加入边搅拌，使其成均匀浆液； (6)、将步骤(3)的混合粉缓缓加入到步骤(5)中的粘稠膏状基质中，边加入边搅拌，全部加完后，采取间歇式搅拌直至罐内物料成为粘稠状膏体，再经胶体磨研磨后，补加纯化水至全量，缓慢降温至20°C _25°C，密封静置16-72小时，得本发明的药物组合物；和任选地 (7)、将步骤(6)所得本发明药物组合物分装到包装器具中。
10.根据权利要求9的方法，其中所述步骤(6)中在物料经胶体磨研磨后，向所得物料中添加酸碱调节剂以使物料的PH值调节在规定的范围内，例如使物料的pH值调节在5.5 7.5,例如6.0 7.0,例如6.2 6.8的范围内。
全文摘要
本发明涉及包含甲硝唑的药物组合物。具体地说，本发明涉及一种药物组合物，其中包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、甘油、和水。本发明药物组合物具有良好的药学性质。
文档编号A61P33/02GK103211814SQ20131016670
公开日2013年7月24日 申请日期2013年4月23日 优先权日2013年4月23日
发明者于静洪 申请人:于静洪