一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束及其制备方法，其制备方法包括：在吡啶的作用下合成双羧基聚乙二醇共聚物；再用乙二胺端氨基化合成氨基-聚乙二醇-羧基共聚物；后肌酸和氨基连接，合成肌酸-聚乙二醇-羧基共聚物；将活化的肌酸-聚乙二醇-羧基和聚乙烯亚胺反应得到肌酸-聚乙二醇-聚乙烯亚胺共聚物。透析后得到肌酸-聚乙二醇-聚乙烯亚胺胶束。在聚乙二醇的两端连接上聚乙烯亚胺和肌酸，以共聚物作为药物载体形成泡囊包裹阿霉素。阿霉素在临床上用于治疗恶性肿瘤，但对机体正常组织器官有较大的损伤；本发明将肌酸同时连接到聚乙二醇的一端，且阿霉素包埋在药物载体里面，而且在聚乙二醇一端连接上聚乙烯亚胺可增加稳定性。
【专利说明】一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新型的抗癌药物的载体，特别涉及一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束及其制备方法。
【背景技术】
[0002]肌酸（creatine)学名为N-甲基胍乙酸，由精氨酸、甘氨酸及甲硫氨酸在体内合成，为肌肉等组织中贮存高能磷酸键的物质。而且肌酸是自然界中存在于人体内的一种氨基酸衍生物。由于肌酸不是激素，对人体的内分泌系统不会造成干扰和破坏，不会使人产生赖药性或生理性副反应，所以近些年来肌酸大受欢迎。
[0003]但是由于肌酸的水溶性和渗透性都很低，不利于直接服用，所以对它进行修饰，使其转化成更利于吸收的物质。于是通过将肌酸和聚乙二醇通过酰化反应连接在一起。
[0004]聚乙二醇（PEG)安全、无毒，具有油水二亲性且具有良好的生物相容性的高分子化合物，是经FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。PEG与肌酸相连后，在机体内的渗透性大大的提高，有利于提高肌酸在胃与肠等消化系统的吸收，从而增强肌酸的生物活性，能够够增大肌酸的水溶性。
[0005]聚乙烯亚胺（polyethylenimine, PEI), PEI是目前应用较有效的聚阳离子型基因载体，它富含氨基可以与DNA链上负电性的磷酸根通过静电作用缔合成复合物，但由于PEI强的渗透作用，又表现出一定的细胞毒性。采用阳离子聚合物与非离子聚乙二醇的共聚物PEG-PEI作为载体，PEG在复合物的纳米粒子表面形成中性的水溶性壳层避免粒子在血液中聚集，减少粒子在传输过程溶解性差、细胞毒性大和传递过程中沉积等不足，大大减少血液循环中血浆蛋白的调理作用和网状内皮系统（REs)的吞噬，延长基因在血液循环中的半衰期。
[0006]抗癌药物阿霉素（Doxoeubicin，DOX), DOX为葸环类抗肿瘤抗生素，因其抗瘤谱广，对乏氧细胞有效，又为放射增敏剂，其在肿瘤治疗中占有重要地位。但是DOX的毒性比较大，除了骨髓抑制、肠道的毒副作用外，长期使用的话可能引起药物依赖的不可逆的心肌病变，引起严重的心脏毒性和肝脏损害。
[0007]中国专利201210290731. 5公开了一种聚乙烯亚胺-聚赖氨酸共聚物及其制备方法；中国专利201010188716. O公开了聚乙烯亚胺-壳聚糖-硬脂酸嫁接物及制备与应用；张璇等[张璇，潘仕荣，吕澍.聚乙二醇-聚乙烯亚胺共聚物的制备及其表征中山大学学报（自然科学版）2006 (06)]研究了聚乙二醇-聚乙烯亚胺共聚物的制备和表征；邹芬等[邹芬，潘一峰，张红.聚乙二醇-聚乙烯亚胺/四氧化三铁纳米磁流体的毒性及其生物相容性，中国组织工程研究与临床康复.2010 (3)]评价了聚乙二醇-聚乙烯亚胺/四氧化三铁纳米磁流体的毒性和生物相容性。可见聚乙二醇-聚乙烯亚胺共聚物是很好的嵌段共聚物载体。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于提供一种具有载药量高、减少毒副作用、具备体内长循环的具有缓释药物的药物载体，通过物理化学方法将药物包埋进载体中，提供了该化合物胶束的制备方法。
[0009]两组分形成的嵌段共聚物聚乙二醇-聚乙烯亚胺（PEG-PEI)具有亲水性和疏水性，将疏水性抗癌药物裹在聚乙二醇-聚乙烯亚胺嵌段共聚物的疏水端（PEI)中，在亲水端聚乙二醇端连接上肌酸，可减少阿霉素对心肌的损坏作用。其中，PEG通过连接羧基后，再通过羧基端与PEI通过N端氨基的酰化修饰形成PEI-PEG。PEG与肌酸的连接是通过PEG与氨基连接后，再与肌酸通过N端氨基的酰化修饰形成聚乙二醇-肌酸（PEG-Cr)。
[0010]本发明的技术方案为：
包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物的制备方法，包括以下步骤：
(1)双羧基聚乙二醇（C00H-PEG-C00H)共聚物的合成：
将聚乙二醇-4000和丁二酸酐混合，加入吡啶作为催化剂，通入氮气作保护气体，在回流装置中反应，得到浅黄色的C00H-PEG-C00H，备用；
(2)氨基-聚乙二醇-羧基（NH2-PEg-COOH)共聚物的合成：
称取步骤（I)制得的C00H-PEG-C00H溶于四氢呋喃（THF)中，移至两口瓶中，冰浴搅拌15~30min后，取乙二胺溶于3(T50mL的四氢呋喃（THF)中，然后逐滴的加入到两口瓶中，冰浴搅拌f4h，将得到的溶液放到真空干燥箱中干燥，得到NH2-PEg-COOH的油状固体；
(3)肌酸-聚乙二醇-羧基（Cr-PEG-COOH)共聚物的合成：
取肌酸溶于3(T50mL的二甲基亚砜（DMSO)中加入到两口瓶中，得到活化了的肌酸，然后取活化了的肌酸和步骤（2 )制得的NH2-PEg-COOH加入CH2Cl2溶液中，混合均匀，往混合溶液中加入8~IOmL的三乙胺，于室温搅拌12~20h，真空干燥浓缩溶液，得到Cr-PEG-COOH，备用；
(4)肌酸-聚乙二醇-聚乙烯亚胺（Cr-PEG-PEI)共聚物的合成：
取步骤（3 )制得的Cr-PEG-COOH溶于二甲基亚砜（DMSO )中，加入到两口瓶里，反应12~24h，得到活化了的Cr-PEG-COOH，后把I~2g的聚乙烯亚胺溶解在PH=7. 4的PBS中，后把Cr-PEG-COOH移置聚乙烯亚胺溶液中，室温下搅拌反应12~24h，冷冻干燥即得到Cr-PEG-PEI 产物；
(5)将得到的Cr-PEG-PEI共聚物和疏水药物阿霉素溶于搅拌的二甲基甲酰胺（DMF)中，搅拌溶解；
(6)将溶液移至透析袋，其中透析袋的截留分子量为8000-12000，在IL蒸馏水中透析24~36h，每隔3~4h换一次蒸馏水；
(7)将透析袋中的胶束溶液高速离心，抽滤除杂，冷冻干燥得包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束，将产品置于干燥器中保存。
[0011]上述制备方法中，步骤（I)所述聚乙二醇-4000和丁二酸酐的投料摩尔比为1:3飞；所述吡啶占聚乙二醇-4000和丁二酸酐总量的lwt9T2wt% ;所述反应的反应温度为8(Tl00°C，反应时间为6h~12h。
[0012]上述制备方法中，步 骤（2)所述C00H-PEG-C00H在四氢呋喃（THF)中的质量浓度为0.005~0. 00625g/mL ;所述乙二胺加入的质量满足乙二胺和C00H-PEG-C00H质量比为I :20~25。
[0013]上述制备方法中，步骤（3)所述肌酸加入量为I. 2^1. 5g ;所述活化了的肌酸和步骤（2)制得的NH2-PEg-COOH在CH2Cl2溶液中的总浓度为O. 12^0. 22g/mL，其中活化了的肌酸和NH2-PEg-COOH的质量比为1:5~10。
[0014]上述制备方法中，步骤（4)所述Cr-PEG-COOH在二甲基亚砜（DMSO)中的质量浓度为0.05、. lg/mL ;所述聚乙烯亚胺在PBS中的浓度为0.025^0. 05g/mL。
[0015]上述制备方法中，步骤（5)所述Cr-PEG-PEI共聚物和疏水药物阿霉素的质量比为5~10:1 ;所述Cr-PEG-PEI共聚物和疏水药物阿霉素在二甲基酰胺中的总浓度为
O.12~O. 22g/mL。
[0016]与现有技术相比，本发明的优点在于：采用肌酸与PEG连接，使本来不易被人体吸收的肌酸的渗透性和水溶性大幅度的增大，更利于人体吸收，而且肌酸与PEG连接查阅文献没发现；在PEG的另一端接上阳离子聚合物PEI，阳离子聚合物与非离子聚乙二醇的共聚物结合作为药物载体是当代常使用的药物载体基质，接上PEI后提高稳定性，而且PEI经过PEG的修饰后可降低其细胞毒性；该基质包裹的药物为阿霉素，DOX在临床上一般用于恶性肿瘤的治疗，但是它的毒副作用比较大，尤其是心肌损伤，将它包裹于药物载体内可减少毒副作用，另外，肌酸在人体内会形成磷酸肌酸，磷酸肌酸对DOX引起的心肌毒性有预防保护的作用。
【专利附图】
【附图说明】
[0017]图I为本发明实施例I制备的包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束的体外释药曲线。
【具体实施方式】
[0018]以下实施例将进一步举例说明属于本发明范围内的优选的实施方案。这些实施例只出于举例说明的目的而给出并且不解释为对本发明的限制，因为在不背离本发明的实质或范围的前提下本发明可以有许多的变化方案。
[0019]实施案例I:
(I)双羧基聚乙二醇（C00H-PEG-C00H)共聚物的合成：
将IOg聚乙二醇-4000和O. 75g 丁二酸酐混合(摩尔比为1:3)，加入O. Ilg的吡啶作为催化剂，通入氮气保护，在回流装置中80°C反应6h，得到浅黄色的C00H-PEG-C00H，备用。
[0020](2)氨基-聚乙二醇-羧基（NH2-PEg-COOH)共聚物的合成：
称取Ig步骤（I)制得的C00H-PEG-C00H溶于160mL的四氢呋喃（THF)中，移至两口瓶中，冰浴搅拌15min后，取0.04g乙二胺溶于30mL的THF中，然后逐滴的加入到两口瓶中，冰浴搅拌2h。将得到的溶液放到真空干燥箱中干燥，得到NH2-PEg-COOH的油状固体。
[0021](3)肌酸-聚乙二醇-羧基（Cr-PEG-COOH)共聚物的合成：
取I. 2g肌酸溶于30mL的二甲基亚砜（DMSO)中加入到两口瓶中，得到活化了的肌酸。取Ig活化了的肌酸和5gNH2-PEG-C00H溶于50mL的CH2Cl2溶液中，混合均匀，往混合溶液中加入8mL的三乙胺于室温搅拌12h，真空干燥浓缩溶液，得到Cr-PEG-COOH，备用。
[0022](4)肌酸-聚乙二醇-聚乙烯亚胺（Cr-PEG-PEI)共聚物的合成：取I. 5gCr-PEG-C00H溶于30mL的DMSO中，加入到两口瓶里，反应12h，得到活化了的Cr-PEG-COOH。然后把Ig的聚乙烯亚胺溶解在40mL PBS (PH=7. 4)中，然后把Cr-PEG-COOH移置聚乙烯亚胺溶液中，室温下搅拌反应12h，冷冻干燥即得到Cr-PEG-PEI产物。
(5)取Ig得到的Cr-PEG-PEI共聚物和O. 2g阿霉素溶于搅拌的IOmL 二甲基甲酰胺中，搅拌溶解。
[0023](6)将溶液移至透析袋(透析袋的截留分子量为8000)，在IL蒸馏水中透析24h，每隔3h换一次蒸馏水。
[0024](7)透析袋中的胶束溶液高速离心，抽滤除杂，冷冻干燥得包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束，干燥器中保存。
[0025]包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束体外释放的测定：精密称取200mg冻干样品溶于5mLPBS缓冲液（pH=7. 4)中，然后置于透析袋中，将透析袋放入试管中，加入PBS缓冲液至总体积为10 mL，密封后，保持温度在37±1°C，60 rpm下置于Forma481 型摇床(Forma 公司，美国）中振摇，分别于 12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h 取样，利用紫外分光光度法测定上清液中的药物浓度，每次取透析液10mL，并补充PBS缓冲溶液10mL。释放度=释放介质中药物的量/含药胶束中的药物含量X 100%。释放总时间为7天，根据时间和累积释放百分比得到药物释放曲线。结果如图I所示，可以看出24h前释药速度快，释药量约占总药量的25. 6 %。168h后释药量约占总药量的49. 2%。突释效应小，表现出良好的缓释性能。
[0026]实施案例2:
(I)双羧基聚乙二醇（C00H-PEG-C00H)共聚物的合成：
将IOg聚乙二醇-4000和Ig 丁二酸酐混合(摩尔比为1:4)，加入O. 165g吡啶作为催化剂，通入氮气保护，在回流装置中90°C反应9h，得到浅黄色的C00H-PEG-C00H，备用。
[0027](2)氨基-聚乙二醇-羧基（NH2-PEg-COOH)共聚物的合成：
称取Ig步骤（I)制得的C00H-PEG-C00H溶于180mL的四氢呋喃（THF)中，移至两口瓶中，冰浴搅拌20min后，取0.045g乙二胺溶于40mL的THF中，然后逐滴的加入到两口瓶中，冰浴搅拌3h。将得到的溶液放到真空干燥箱中干燥，得到NH2-PEg-COOH的油状固体。
[0028](3)肌酸-聚乙二醇-羧基（Cr-PEG-COOH)共聚物的合成：
取1.35g肌酸溶于30mL的二甲基亚砜（DMSO)中加入到两口瓶中，取Ig活化了的肌酸和7gNH2-PEG-C00H溶于50mL的CH2Cl2溶液中，混合均匀，往混合溶液中加入9mL的三乙胺于室温搅拌16h，真空干燥浓缩溶液，得到Cr-PEG-COOH，备用。
[0029](4)肌酸-聚乙二醇-聚乙烯亚胺（Cr-PEG-PEI)共聚物的合成：
取2. 25gCr-PEG-C00H溶于30mL的DMSO中，加入到两口瓶里，反应18h，得到活化了的Cr-PEG-C00H。然后把I. 5g的聚乙烯亚胺溶解在40mL PBS(PH=7. 4)中，然后把Cr-PEG-COOH移置聚乙烯亚胺溶液中，室温下搅拌反应18h，冷冻干燥即得到Cr-PEG-PEI产物。
(5)取I. 5g得到的Cr-PEG-PEI共聚物和0. 2g阿霉素溶于搅拌的IOmL 二甲基甲酰胺中，搅拌溶解。
[0030](6)将溶液移至透析袋(透析袋的截留分子量为10000)，在IL蒸馏水中透析30h，每隔3h换一次蒸馏水。
[0031](7)透析袋中的胶束溶液高速离心，抽滤除杂，冷冻干燥得包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束，干燥器中保存。
[0032]对该实施例2制得的包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束进行药物释放检测，24h前释药速度快，释药量约占总药量的23. 7%。168h后释药量约占总药量的48. 6%。突释效应小，表现出良好的缓释性能。
[0033]实施案例3:
(I)双羧基聚乙二醇（C00H-PEG-C00H)共聚物的合成：
将IOg聚乙二醇-4000和I. 25g 丁二酸酐混合(摩尔比为1:5)，加入O. 225g吡啶作为催化剂，通入氮气保护，在回流装置中100°C反应12h，得到浅黄色的C00H-PEG-C00H，备用。
[0034](2)氨基-聚乙二醇-羧基（NH2-PEg-COOH)共聚物的合成：
称取Ig步骤（I)制得的C00H-PEG-C00H溶于200mL的四氢呋喃（THF)中，移至两口瓶中，冰浴搅拌15min后，取0.05g乙二胺溶于50mL的THF中，然后逐滴的加入到两口瓶中，冰浴搅拌4h。将得到的溶液放到真空干燥箱中干燥，得到NH2-PEg-COOH的油状固体。
[0035](3)肌酸-聚乙二醇-羧基（Cr-PEG-COOH)共聚物的合成：
取I. 5g肌酸溶于30mL的二甲基亚砜（DMSO)中加入到两口瓶中，取Ig活化了的肌酸和IOgNH2-PEG-COOH溶于50mL的CH2Cl2溶液中，混合均匀，往混合溶液中加入IOmL的三乙胺于室温搅拌20h，真空干燥浓缩溶液，得到Cr-PEG-COOH，备用。
[0036](4)肌酸-聚乙二醇-聚乙烯亚胺（Cr-PEG-PEI)共聚物的合成：
取3gCr-PEG-C00H溶于30ml 的DMSO中，加入到两口瓶里，反应24h，得到活化了的Cr-PEG-COOH。然后把2g的聚乙烯亚胺溶解在40mL PBS (PH=7. 4)中，然后把Cr-PEG-COOH移置聚乙烯亚胺溶液中，室温下搅拌反应24h，冷冻干燥即得到Cr-PEG-PEI产物。
(5)取2g得到的Cr-PEG-PEI共聚物和O. 2g阿霉素溶于搅拌的IOmL 二甲基甲酰胺中，搅拌溶解。
[0037](6)将溶液移至透析袋(透析袋的截留分子量为12000)，在IL蒸馏水中透析36h，每隔4h换一次水。
[0038](7)透析袋中的胶束溶液高速离心，抽滤除杂，冷冻干燥得包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束，干燥器中保存。
[0039]对该实施例3制得的包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束进行药物释放检测，24h前释药速度快，释药量约占总药量的26. 2 %，168h后释药量约占总药量的50. 7%。突释效应小，表现出良好的缓释性能。
【权利要求】
1.一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束，其特征在于，由疏水性抗癌药物阿霉素裹在聚乙二醇-聚乙烯亚胺嵌段共聚物的疏水端聚乙烯亚胺（PEI)中，且在亲水端聚乙二醇（PEG)端连接上肌酸而得到。
2.根据权利要求1所述的一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束，其特征在于，PEG通过与羧基连接后，羧基端与PEI通过N端氨基的酰化修饰形成PEI-PEG。
3.根据权利要求1所述的一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束，其特征在于，聚乙二醇（PEG)与肌酸的连接是通过聚乙二醇（PEG)与氨基连接后再与肌酸通过N端氨基的酰化修饰形成聚乙二醇-肌酸（PEG-Cr)。
4.一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1)双羧基聚乙二醇（COOH-PEG-COOH)共聚物的合成： 将聚乙二醇-4000和丁二酸酐混合，加入吡啶作为催化剂，通入氮气作保护气体，在回流装置中反应，得到浅黄色的COOH-PEG-COOH，备用； (2)氨基-聚乙二醇-羧基（NH2-PEg-COOH)共聚物的合成： 称取步骤（I)制得的C00H-PEG-C00H溶于四氢呋喃（THF)中，移至两口瓶中，冰浴搅拌15~30min后，取乙二胺溶于3(T50mL的四氢呋喃（THF)中，然后逐滴的加入到两口瓶中，冰浴搅拌f4h，将得到的溶液放到真空干燥箱中干燥，得到NH2-PEg-COOH的油状固体； (3)肌酸-聚乙二醇-羧基（Cr-PEG-COOH)共聚物的合成： 取肌酸溶于3(T50mL的二甲基亚砜（DMSO)中加入到两口瓶中，得到活化了的肌酸，然后取活化了的肌酸和步骤（2 )制得的NH2-PEg-COOH加入CH2Cl2溶液中，混合均匀，往混合溶液中加入8~IOmL的三乙胺，于室温搅拌12~20h，真空干燥浓缩溶液，得到Cr-PEG-COOH，备用； (4)肌酸-聚乙二醇-聚乙烯亚胺（Cr-PEG-PEI)共聚物的合成： 取步骤（3 )制得的Cr-PEG-COOH溶于二甲基亚砜（DMSO )中，加入到两口瓶里，反应12~24h，得到活化了的Cr-PEG-COOH，后把I~2g的聚乙烯亚胺溶解在PH=7. 4的PBS中，后把Cr-PEG-COOH移置聚乙烯亚胺溶液中，室温下搅拌反应12~24h，冷冻干燥即得到Cr-PEG-PEI 产物； (5)将得到的Cr-PEG-PEI共聚物和疏水药物阿霉素溶于搅拌的二甲基甲酰胺（DMF)中，搅拌溶解； (6)将溶液移至透析袋，其中透析袋的截留分子量为8000-12000，在IL蒸馏水中透析24~36h，每隔3~4h换一次蒸馏水； (7)将透析袋中的胶束溶液高速离心，抽滤除杂，冷冻干燥得包裹阿霉素`的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束，将产品置于干燥器中保存。
5.根据权利要求4所述的一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束的制备方法，其特征在于，步骤（I)所述聚乙二醇-4000和丁二酸酐的投料摩尔比为1:3飞；所述吡啶占聚乙二醇-4000和丁二酸酐总量的lwt9T2wt% ;所述反应的反应温度为8(Tl00°C，反应时间为6h~12h。
6.根据权利要求4所述的一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述COOH-PEG-COOH在四氢呋喃（THF)中的质量浓度为0.005~0. 00625g/mL ;所述乙二胺加入的质量满足乙二胺和COOH-PEG-COOH质量比为I :20~25。
7.根据权利要求4所述的一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束的制备方法，其特征在于，步骤（3)所述肌酸加入量为I. 2^1. 5g ;所述活化了的肌酸和步骤（2)制得的NH2-PEg-COOH在CH2Cl2溶液中的总浓度为O. 12^0. 22g/mL，其中活化了的肌酸和NH2-PEg-COOH的质量比为1:5~10。
8.根据权利要求4所述的一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束的制备方法，其特征在于，步骤（4)所述Cr-PEG-COOH在二甲基亚砜（DMSO)中的质量浓度为0. 05、. lg/mL ;所述聚乙烯亚胺在PBS中的浓度为0. 025^0. 05g/mL。
9.根据权利要求4所述的一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束的制备方法，其特征在于，步骤（5)所述Cr-PEG-PEI共聚物和疏水药物阿霉素的质量比为5~10:1 ;所述Cr-PEG-PEI共聚物和疏水药物阿霉素在二甲基酰胺中的总浓度为`0.12~0. 22g/mL。
【文档编号】A61K47/34GK103479576SQ201310448512
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月27日 优先权日:2013年9月27日
【发明者】魏坤, 魏诗琪, 邹芬 申请人:华南理工大学