治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明属于中药【技术领域】，涉及一种治疗女性绝经后骨质疏松的中药组合物及其制备方法。为了克服现有技术不足，本发明提供一种能够增加绝经后骨质疏松患者的骨密度，并能缓解由其引发的继发性疼痛及炎症反应的中药组合物，它主要原料有覆盆子、白术、白芍、何首乌、枣仁、当归、党参、巴戟天、刺五加、山药、茯苓、熟地、葛根、杜仲、薄荷、黄精、女贞子、淫羊藿、枸杞子、山茱萸、乳酸钙、菟丝子、牛骨粉、骨碎补、甘草。经药理实验和临床实验证实其具有显著的治疗绝经后骨质疏松的效果，因而具有广阔的医学推广价值。
【专利说明】治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于中药【技术领域】，涉及一种治疗女性绝经后骨质疏松症的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]骨质疏松症是中老年人常见病、多发病，严重影响该类人群的健康和生活质量，骨质疏松症及其引起的骨折在当前常见疾病中位居第7位，严重威胁着中、老年人的健康，使之成为全球的公共卫生问题。目前，人口老龄化日益严重，提高对骨质疏松症的防治意识具有非常重要的意义。骨质疏松症是以骨量减少，包括骨矿物质和基质等比例的减少、骨组织显微结构退化为特征，表现为骨小梁结构破坏、变细和断裂，进而导致骨的脆性增加，骨力学强度下降，载荷承受力降低，易于发生微细骨折或完全骨折的一种全身性骨骼疾病。临床上骨质疏松症患者主要症状为腰背疼痛、驼背、易骨折，并多伴有肾虚表现，如腰背疼痛、性欲减退等等，严重影响了生活和生命质量。据联合国统计老龄化己成为21世纪不可逆转的世界性趋势。而中国已于1999年进入老龄化社会。中国社会老龄化速度快于全国总人口增长速度，据不完全统计，我国60岁以上的老年人骨质疏松症发病率约为59.89%，因此增加骨密度、有效治疗骨质疏松症已经成为人们广泛关注的重要课题。
[0003]在国际骨质疏松基金会(IOF) 2004年世界骨质疏松大会上，英国谢菲尔德大学WHO代谢性骨病研究中心Johnell等对12个临床研究进行分析，该研究纳入12个人群研究中的3万9千人。发现骨密度值越低，骨质疏松性骨折(和各种类型骨折)的概率越高，这种情况在65岁年龄组中规律最为明显。骨密度(BMD)全称是骨骼矿物质密度，是骨骼强度的一个重要指标，骨组织的强度有75%- 85%与骨密度有关。骨密度指骨单位面积的骨质密度，是指骨组织结合的紧密程度，通常指骨矿物含量。是目前衡量骨质疏松的一个客观的量化的指标，也是反映骨量的一个指标，其单位为g/cm2，骨密度越高，骨质强度越好。它与骨骼结构、骨量、骨矿`物含量等因素相关。
[0004]绝经后骨质疏松症是一种与衰老有关的常见病，主要发生在绝经后妇女，由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增多易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症，乃至死亡等问题，严重地影响老年人的身体健康及生活质量，甚至缩短寿命，增加国家及家庭财力与人力负担。与绝经相关的骨质疏松症已是不可忽视的重要保健课题。绝经后骨质疏松是多因素性疾病，遗传、生活方式、营养等均与发病有关。具有以下高危因素者易患绝经后骨质疏松症:白人及亚洲妇女、骨质疏松症家族史、或具有影响骨量的特殊基因的妇女、钙摄入不足、缺乏体力活动、大量吸烟及饮酒、早绝经或绝经前行双侧卵巢切除术者。是否发生骨质疏松症，取决于其骨峰值及其骨丢失的速度，骨峰值高及(或)骨丢失慢者，不易发生，骨峰值低及(或)骨丢失快者容易发生。
根据骨密度缺少产生原因和作用机理的不同，可以选择不同的方法增加骨密度，目前临床治疗多采用钙剂、活性维生素D、性激素、降钙素、双膦酸盐和氟化物等，虽有一定疗效，但副作用大，费用昂贵，且治标不治本。在治疗方面，西医学尚缺乏有效地措施，药物应用也十分有限。单纯的补钙仅能延缓但不能阻止骨量的丢失，因此研究开发一种高效补充流失钙质并能固本防止骨量流失、且安全无毒副作用，从而从根本上解决骨质疏松的药物已经成为了亟待需要解决的问题。
[0005]中医药源远流长，其在治疗骨质疏松症以方面积累了丰富的临床实践和中医理论，如以中医理论为指导，则有补肾壮阳，益气健脾、活血调肝等方法。中医认为骨密度下降起因有二，一为肾精不足，中医学理论中有“肾主骨，生髓充脑，其华在发”之说，故肾精不足则筋骨无力；二为脾肾气虚，脾虚失运化之功则肾精亏虚，骨骼失养，故而脆弱无力。
【发明内容】
[0006]现有技术中化学药物治标不治本，且容易产生激素药物耐受性，药物毒副作用大，而中药则存在疗效不确定，缺少相应药物制剂。为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种能够有效治疗绝经后骨质疏松而且见效快、疗程短、治愈率高的中药。
[0007]为实现本发明的目的，现依据了如下的技术方案，本发明中药是由以下重量份配比的原料制成:
覆盆子8-20份、白术5-15份、白芍5-15份、何首乌3_10份、枣仁10-25份、当归5-15份、党参10-20份、巴戟天3-10份、刺五加10-20份、山药5_15份、茯苓8_20份、熟地5-12份、葛根10-20份、杜仲3-10份、薄荷5_15份、黄精3_10份、女贞子3_10份、淫羊藿5-12份、枸杞子10-15份、山茱萸10-20份、乳酸钙3_10份、菟丝子5_15份、牛骨粉5-15份、骨碎补5-25份、甘草10-20份；
根据中药组合物对绝经后骨质疏松治疗效果的差异，在上述中药组合物基础上优选如
下:
(一)覆盆子15份、白术1 0份、白芍10份、何首乌7份、枣仁18份、当归10份、党参15份、巴戟天7份、刺五加15份、山药10份、茯苓14份、熟地9份、葛根15份、杜仲7份、薄荷10份、黄精7份、女贞子6份、淫羊藿8份、枸杞子13份、山茱萸15份、乳酸钙7份、菟丝子10份、牛骨粉10份、骨碎补20份、甘草15份。
[0008](二)覆盆子8份、白术5份、白芍5份、何首乌3份、枣仁10份、当归5份、党参10份、巴戟天3份、刺五加10份、山药5份、茯苓8份、熟地5份、葛根10份、杜仲3份、薄荷5份、黄精3份、女贞子3份、淫羊藿5份、枸杞子10份、山茱萸10份、乳酸钙3份、菟丝子5份、牛骨粉5份、骨碎补5份、甘草10份。
[0009](三)覆盆子20份、白术15份、白芍15份、何首乌10份、枣仁25份、当归15份、党参20份、巴戟天10份、刺五加20份、山药15份、茯苓20份、熟地12份、葛根20份、杜仲10份、薄荷15份、黄精10份、女贞子10份、淫羊藿12份、枸杞子15份、山茱萸20份、乳酸钙10份、菟丝子15份、牛骨粉15份、骨碎补25份、甘草20份；
(四)覆盆子12份、白术12份、白芍10份、何首乌5份、枣仁16份、当归18份、党参13份、巴戟天6份、刺五加20份、山药10份、茯苓10份、熟地8份、葛根16份、杜仲6份、薄荷10份、黄精5份、女贞子8份、淫羊藿7份、枸杞子10份、山茱萸14份、乳酸钙10份、菟丝子5份、牛骨粉15份、骨碎补15份、甘草17份。
[0010]为了更好地表达本发明的中药组合物，本发明的中药组合物可以制备成临床上常用的剂型，比如，粉状制剂、散剂、丸剂、丹剂、膏剂、颗粒剂、口服液、糖浆、片剂、胶囊剂等制剂，所述药物制剂均可按照本领域技术人员所熟知的中药制剂制备方法制备得到。优选地，本发明中药组合物按照常规制备工艺制备成散剂、水剂、片剂或胶囊剂。
[0011]本发明还提供了一种上述所述中药组合物的制备方法，其主要包含下述步骤:取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4-9倍加入体积浓度为40%-95%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2-5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型，如片剂、胶囊剂等。
[0012]本发明还请求保护上述中药组合物在制备治疗绝经后骨质疏松药物中的用途。本发明药物组合物在治疗绝经后骨质疏松时，显示出显著抗炎镇痛并能显著增加骨密度的活性。本发明药效实施例7显示，给予阳性药物和本发明中药组合物均能取得显著的抗炎效果，其中本发明中药组合物高剂量组的抗炎效果与阳性对照组具有极显著差异，中药组合物低剂量组与阳性对照组具有显著性差异，这表明本发明中药组合物的高剂量组和低剂量组的抗炎效果要显著优于阳性对照组。本发明药效实施例8小鼠舔足反应潜伏期时间显示，与模型组比较，给药后Ih和2h后，本发明中药组合物各个给药组的小鼠添足反应的潜伏期均大于模型组，存在剂量依赖关系，并且高剂量组的潜伏期显著大于模型组Gd<0.05)。说明该本发明中药组合物能够延长小鼠对热板刺激的添足反应潜伏期，有一定的镇痛作用。同样实验条件下，阳性对照强骨胶囊组(lh，P < 0.05 -,2h,P< 0.01)也延长了小鼠添足反应的潜伏期，具有一定的镇痛作用，但其镇痛效果与模型组无显著性差异。本发明实施例9显示，模型组与空白组比较，左胫骨、右胫骨、下领骨和腰椎的BMD均有显著性差异，表明维甲酸致骨质疏松大鼠的骨矿含量明显下降。与模型组比较，强骨胶囊组和本发明中药组合物各组均可以升高大鼠骨矿含量。其中本发明中药组合物低、高、中剂量组与模型组比较，显著提高了模型鼠左胫骨、右胫骨、下领骨和腰椎的BMD，表明一定剂量的中药组合物能明显增加维甲酸致大鼠骨质疏松模型的骨矿盐含量，且高、中剂量组对大鼠骨质疏松模型的骨矿盐含量与强骨胶囊组相比具有显著性的差异。
[0013]总之，本发明中药组合物在治疗绝经后骨质疏松方面，与现有技术相比具有如下优势:`` 1)与当前治疗的化学治疗药物相比，本发明中药组合物为天然纯中药制剂，不良反应和副作用显著降低，且本发明中药组合物作用全面，药物治疗效果更佳，显著提高了绝经后骨质疏松患者的用药依从性，并提高了患者的生活质量；
2)本发明中药组合物中含有多种药物组分，作用靶点众多，药理实验显示其具有显著的活血化瘀、抗炎镇痛、升高骨密度等活性，有效地解决了绝经后骨质疏松的发病根源，其对绝经后骨质疏松的治疗效果起到了标本兼治的效果；
3)本发明是发明人在祖传秘方的基础上，结合多年临床经验的总结，经过反复实验而得，因此该药物对各种原因引起的绝经后骨质疏松有独特的疗效，该药配伍科学，疗效迅速，见效快、疗程短、治愈率高、费用小的优点。
【具体实施方式】
[0014]以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本领域技术人员应该知晓，所述实施例并不以任何方式限制本发明。[0015]一)制剂实施例部分
实施例1本发明中药组合物及制备工艺 处方组成如下:
覆盆子8份、白术5份、白芍5份、何首乌3份、枣仁10份、当归5份、党参10份、巴戟天3份、刺五加10份、山药5份、茯苓8份、熟地5份、葛根10份、杜仲3份、薄荷5份、黄精3份、女贞子3份、淫羊藿5份、枸杞子10份、山茱萸10份、乳酸钙3份、菟丝子5份、牛骨粉5份、骨碎补5份、甘草10份。
[0016]制备方法:取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4倍加入体积浓度为40%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；将中药浸膏粉碎并加入制剂常用辅料制备成片剂或胶囊剂。
[0017]实施例2本发明中药组合物及制备工艺 处方组成如下:
覆盆子20份、白术15份、白芍15份、何首乌10份、枣仁25份、当归15份、党参20份、巴戟天10份、刺五加20份、山药15份、茯苓20份、熟地12份、葛根20份、杜仲10份、薄荷15份、黄精10份、女贞子10份、淫羊藿12份、枸杞子15份、山茱萸20份、乳酸钙10份、菟丝子15份、牛骨粉15份、骨碎补25份、甘草20份。
[0018]制备方法:取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的5倍加入体积浓度为90%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；将中药浸膏粉碎并加入制剂常用辅料制备成片剂或胶囊剂。
[0019]实施例3本发明中药组合物及制备工艺 处方组成如下:`
覆盆子15份、白术10份、白芍10份、何首乌7份、枣仁18份、当归10份、党参15份、巴戟天7份、刺五加15份、山药10份、茯苓14份、熟地9份、葛根15份、杜仲7份、薄荷10份、黄精7份、女贞子6份、淫羊藿8份、枸杞子13份、山茱萸15份、乳酸钙7份、菟丝子10份、牛骨粉10份、骨碎补20份、甘草15份。
[0020]制备方法:取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的5倍加入体积浓度为70%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为4h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；将中药浸膏粉碎并加入制剂常用辅料制备成片剂或胶囊剂。
[0021]实施例4本发明中药组合物及制备工艺 处方组成如下:
覆盆子8份、白术15份、白芍15份、何首乌3份、枣仁25份、当归15份、党参10份、巴戟天10份、刺五加10份、山药10份、茯苓16份、熟地12份、葛根10份、杜仲3份、薄荷5份、黄精10份、女贞子10份、淫羊藿7份、枸杞子10份、山茱萸15份、乳酸钙3份、菟丝子10份、牛骨粉10份、骨碎补10份、甘草10份。
[0022]制备方法:取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的5倍加入体积浓度为70%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为4h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；加入乙醇至含醇量为75% (v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇浓缩，加水至1000ml,搅匀，分装,流通蒸汽灭菌35min,即得合剂。
[0023]实施例5本发明中药组合物及制备工艺处方组成如下:
覆盆子12份、白术12份、白芍10份、何首乌5份、枣仁16份、当归18份、党参13份、巴戟天6份、刺五加20份、山药10份、茯苓10份、熟地8份、葛根16份、杜仲6份、薄荷10份、黄精5份、女贞子8份、淫羊藿7份、枸杞子10份、山茱萸14份、乳酸钙10份、菟丝子5份、牛骨粉15份、骨碎补15份、甘草17份。
[0024]制备方法同实施例4。
[0025]实施例6本发明中药组合物及制备工艺 处方组成如下:
覆盆子14份、白术10份、白芍13份、何首乌6份、枣仁20份、当归15份、党参20份、巴戟天3份、刺五加16份、山药9份、茯苓11份、熟地7份、葛根16份、杜仲7份、薄荷11份、黄精5份、女贞子10份、淫羊藿12份、枸杞子15份、山茱萸16份、乳酸钙10份、菟丝子15份、牛骨粉12份、骨碎补18份、甘草17份。
[0026]制备工艺同实施例4。
[0027](二)药效实施例部分
实施例7本发明中药组合物对二甲苯所致小鼠炎症模型的抗炎作用氢化可的松具有较强的抗炎活性，是人工合成也是天然存在的糖皮质激素，氢化可的松进入细胞后，激活胞浆受体，变构后进入细胞核，与DNA反应元件结合，引起基因转录的抑制或诱导，使炎症相关 蛋白的表达发生变化。
[0028]1、实验方法
50只KM小鼠，雌雄各半，体重25-30克，按体重随机分成五组，即模型对照组、组合物高剂量组、组合物中剂量组、组合物低剂量组、阳性对照组，每组10只，各给药组小鼠分别给予下述治疗药物:
模型对照组:灌胃给予同体积的生理盐水；
阳性对照组:灌胃给予5mg/kg的氢化可的松药物溶液；
组合物高剂量组:灌胃给予50mg/kg实施例1中药组合物，中药组合物按生药量计；
组合物中剂量组:灌胃给予20mg/kg实施例1中药组合物，中药组合物按生药量计；
组合物低剂量组:灌胃给予5mg/kg实施例1中药组合物，中药组合物按生药量计。
[0029]各给药组每天给药一次，连续给药7d。末次给药后取二甲苯20 μ I，涂于各小鼠右耳。30分钟后取各受试药0.03ml分别均匀涂于小鼠右耳，右耳给二甲苯3.5小时后处死，测定各组小鼠左右耳重差。耳重差测定方法:沿耳廓基线处剪下两耳，用8_打孔器在左右耳同一部位打下耳片，称重，耳重差=右耳片重-左耳片重。耳重差可作为评价抗炎指标。
[0030]2、实验结果
测定各实验组小鼠耳重差评价各用药组药物的抗炎效果。测定结果见表1。
[0031 ] 表1各实验组小鼠耳重差比较
【权利要求】
1.一种治疗女性绝经后骨质疏松的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物主要由以下重量份的原料制得:覆盆子8-20份、白术5-15份、白芍5-15份、何首乌3_10份、枣仁10-25份、当归5-15份、党参10-20份、巴戟天3_10份、刺五加10-20份、山药5_15份、茯苓8-20份、熟地5-12份、葛根10-20份、杜仲3_10份、薄荷5_15份、黄精3_10份、女贞子3-10份、淫羊藿5-12份、枸杞子10-15份、山茱萸10-20份、乳酸钙3_10份、菟丝子5-15份、牛骨粉5-15份、骨碎补5-25份、甘草10-20份。
2.如权利要求1所述的治疗女性绝经后骨质疏松的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物主要由以下重量份的原料制得:覆盆子15份、白术10份、白芍10份、何首乌7份、枣仁18份、当归10份、党参15份、巴戟天7份、刺五加15份、山药10份、茯苓14份、熟地9份、葛根15份、杜仲7份、薄荷10份、黄精7份、女贞子6份、淫羊藿8份、枸杞子13份、山茱萸15份、乳酸钙7份、菟丝子10份、牛骨粉10份、骨碎补20份、甘草15份。
3.如权利要求1所述的治疗女性绝经后骨质疏松的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物主要由以下重量份的原料制得:覆盆子8份、白术5份、白芍5份、何首乌3份、枣仁10份、当归5份、党参10份、巴戟天3份、刺五加10份、山药5份、茯苓8份、熟地5份、葛根10份、杜仲3份、薄荷5份、黄精3份、女贞子3份、淫羊藿5份、枸杞子10份、山茱萸10份、乳酸钙3份、菟丝子5份、牛骨粉5份、骨碎补5份、甘草10份。
4.如权利要求1所述的治疗女性绝经后骨质疏松的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物主要由以下重量份的原料制得:覆盆子20份、白术15份、白芍15份、何首乌10份、枣仁25份、当归15份、党参20份、巴戟天10份、刺五加20份、山药15份、茯苓20份、熟地12份、葛根20份、杜仲10份、薄荷15份、黄精10份、女贞子10份、淫羊藿12份、枸杞子15份、山茱萸20份 、乳酸钙10份、菟丝子15份、牛骨粉15份、骨碎补25份、甘草20份。
5.如权利要求1所述的治疗女性绝经后骨质疏松的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物主要由以下重量份的原料制得:覆盆子12份、白术12份、白芍10份、何首乌5份、枣仁16份、当归18份、党参13份、巴戟天6份、刺五加20份、山药10份、茯苓10份、熟地8份、葛根16份、杜仲6份、薄荷10份、黄精5份、女贞子8份、淫羊藿7份、枸杞子10山茱萸14份、乳酸钙10份、菟丝子5份、牛骨粉15份、骨碎补15份、甘草17份。
6.如权利要求1-5任一所述的治疗女性绝经后骨质疏松的中药组合物，其特征在于:所述的中药组合物为散剂、水剂、片剂或胶囊剂。
7.一种制备权利要求1-5任一所述中药组合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤:取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4-9倍加入体积浓度为40%-95%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2-5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型。
8.权利要求1-5任一所述的中药组合物在制备绝经后骨质疏松治疗药物中的用途。
【文档编号】A61K35/32GK103751529SQ201410047617
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年2月11日 优先权日:2014年2月11日
【发明者】高春海, 张伟 申请人:王雪雁