吡啶并[3,4-b]吲哚和应用方法
【专利摘要】本发明涉及吡啶并[3,4-b]吲哚和应用方法。本公开涉及新的杂环化合物，其可以用于调节个体的组胺受体。本文描述了吡啶并[3,4-b]吲哚、包含该化合物的药物组合物和在多种治疗应用中应用该化合物的方法，所述的治疗应用包括治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元障碍。
【专利说明】吡啶并[3, 4-b]吲哚和应用方法
[0001]本申请为2009年3月24日提交的、发明名称为"吡啶并[3, 4-b]吲哚和应用方 法"的PCT申请PCT/US2009/038138的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为 2010 年 11 月 23 日，申请号为 200980118779. 4。
[0002] 相关申请的交叉参考
[0003] 本申请要求2008年3月24日提交的美国临时专利申请61/039, 056号和2009年 1月15日提交的美国临时专利申请61/145, 079号的优先权，其各自的公开内容全部并入本 文作为参考。
[0004] 受联邦政府资助的研究项目中所做出的发明的权利的声明
[0005] 不适用。
【背景技术】
[0006] 发明背景
[0007] 神经递质例如组胺、5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素介导在中枢神经系统 (CNS)之中以及CNS之外的大量进程。异常的神经递质水平与多种疾病和病症相关，所述 的疾病和病症包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉-巴综合征、轻度认知损 伤、精神分裂症、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性神经病、纤维 肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁和多种变应性疾病。调节这些神经递质的化合物可以 是有用的治疗剂。
[0008] 组胺受体属于G蛋白偶联7次跨膜跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶联受体构成真核 细胞中主要的信号转导系统之一。在被认为参与激动剂-拮抗剂结合位点的那些区域中的 这些受体的编码序列在哺乳动物物种中是高度保守的。在大多数外周组织中以及中枢神经 系统中发现了组胺受体。发现能调节组胺受体的化合物可以用于治疗中，例如作为抗阻胺 药。
[0009]Dimebon是一种已知的抗组胺药，其还被鉴定为一种神经保护剂，可用于治疗尤其 是神经变性疾病。在阿尔茨海默病和亨廷顿病的临床前模型中，Dimebon已经显示出抑制 脑细胞（神经元）的死亡，这使得它成为这些和其它的神经变性疾病的新的潜在的治疗方 法。另外，在细胞应激情况下，Dimebon已经显示可高效地改善细胞的线粒体功能。例如，用 细胞毒素离子霉素以处理后，Dimebon治疗以剂量依赖方式改善了线粒体功能并且增加了 存活细胞的数量。Dimebon还显示出促进神经突增生和神经发生，在形成新的和/或增强的 神经元细胞连接中发挥重要作用突起，以及Dimebon在用于另外的疾病或病症的潜能的证 据。参见例如美国专利6, 187, 785和7, 071，206号以及PCT专利申请PCT/US2004/041081、 PCT/US2007/020483,PCT/US2006/039077,PCT/US2008/077090,PCT/US2007/020516,PCT/ US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/ US2008/009357、PCT/US2007/024623 和PCT/US2008/008121 号。将本文公开的所有的参考 文献例如出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容并入本文作为参考。
[0010] 尽管Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可能 涉及神经突增生和/或神经发生的疾病，但是人们仍然需要用于治疗此类疾病或病症的新 的和作为选择的治疗剂。另外，人们仍然需要新的和作为选择的抗组胺药，优选其中副作 用、例如嗜睡减少或消除的抗组胺药。相比于Dimebon显示出增强的和/或更期望的性质 (例如更好的安全性和有效性）的化合物可以特别用于治疗至少那些认为Dimebon对其有 益的适应证。另外，相比于Dimebon，例如通过体外和/或体内试验测定显示出不同治疗特 性的化合物可以用于另外的疾病和病症。
【发明内容】
[0011] 发明概述
[0012]本文所详述的化合物被描述为组胺受体调节剂。本发明提供了包含该化合物的组 合物，还提供了包含该化合物的药盒以及应用和制备该化合物的方法。可以发现该化合物 在治疗神经变性疾病中的用途。还可以发现本发明的化合物在治疗其中在治疗中可能涉及 调节胺能G蛋白偶联受体和/或神经突增生的疾病和/或病症中的用途。本文公开的化合 物可以用于本文所公开的方法中，包括在需要的个体、例如人中治疗、预防认知障碍、精神 病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元障碍，延缓其发作和/或延缓其发展的 用途。
[0013] 本文详述了式（F)化合物：
[0014]
【权利要求】
1.式（F)化合物或其可药用盐：
其中： R1是H、羟基、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的C 2-C8烯基、取代的或未 取代的C2-C8块基、全齒代烧基、醜基、醜基氧基、撰基烧氧基、取代的或未取代的杂环基、取 代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基X 1-C8全卤代烷 氧基、烧氧基、芳基氧基、竣基、硫代烧基、取代的或未取代的氣基、醜基氣基、氣基醜基、氣 基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基； R2a和R2b各自独立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； R3a和R3b各自独立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧 基、氨基、取代的氨基、环烷基、苯基、酰基氨基或酰基氧基，或者R3IP R3b与它们连接的碳一 起形成环烧基或撰基； X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR 4 ; m和q独立地是O或1 ; R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羟基、羰基 烧氧基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烧基、硫代烧基、取代的或未取代 的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； R8a、R8b、R8。和R8d各自独立地是H、羟基、C 1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧 基，与其连接的碳和孪位的R8(a_d) -起形成环烷基或羰基，或者与孪位的R8(a_d) -起形成亚 甲基或取代的亚甲基； Rltla和Rltlb各自独立地是Η、卤素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羟基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； R11和R12独立地是H或C1-C8烷基、C 1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基，或者与它们连 接的碳原子一起形成取代的或未取代的C3_8环烷基、取代的或未取代的C3_ 8环烯基或者取 代的或未取代的杂环基，或者一起形成键，从而提供乙块基； 当R11和R12独立地是H、C1-C8烷基、C 1-C8全卤代烷基、羧基或羰基烷氧基时，、 表示存在E或Z双键构型；并且 Q是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、取 代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环基、未取代的氨基、取代的氨基、烷氧基、氨 基酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基。
2. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是未取代的C1-C8烷基。
3. 权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中Q是苯基或取代的苯基。
4. 权利要求1-3的化合物，其中应用⑴-(xi)中的任何一个或多个，条件是条件（iv) 和（V)不是组合的，条件（ii)和（xi)不是组合的并且（iii)和（xi)不是组合的： (i) q和m都为O ; (ii) R11 是H; (iii) R12是未取代的C1-C8烧基； (iv) R3a和R3b之一是甲基、乙基或苯基并且另一个是H ; (V) R3a 和 R3b 都是 H ; (Vi)R1是未取代的C1-C8烧基； (vii) X9是CR4,其中R4是未取代的C1-C 8烷基或卤素； (viii) X7、X8 和 Xltl 各自是 CR4,其中 R4 是 H ; (ix) R2IP R2b 都是 H ; (X)R1tlIP Rltlb 都是 H ;以及 (Xi)R11和R12-起形成键。
5. 式（E-2)化合物或其可药用盐： 其中：
R2a和R2b各自独立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； R3a和R3b各自独立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧 基、氨基、取代的氨基、环烷基、酰基氨基或酰基氧基，或者R3a和R3b与它们连接的碳一起形 成环烧基或撰基； X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR 4 ; q独立地是〇或1 ; R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羟基、羰基 烧氧基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烧基、硫代烧基、取代的或未取代 的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自独立地是H、羟基、C1-C8烷基、C1-C 8全卤代烷基、羧基、 羰基烷氧基，与其连接的碳和孪位的R8(a_f) -起形成环烷基或羰基，与孪位的R8(a_f) -起形 成亚甲基或取代的亚甲基，与邻位的R8(rf)和它们连接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8环烷基、取代的或未取代的C3_8环烯基或者取代的或未取代的杂环基，或者与邻位的 R8(a_f) -起形成键，条件是当R8(a_f)与邻位的R8 -起形成键时，孪位的R8(a_f)不是羟基； Rltla和Rltlb各自独立地是H、卤素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羟基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； J是齒素、氰基、硝基、全齒代烷基、全齒代烷氧基、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代 的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C8炔基、酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、硫代 烷基、取代的或未取代的杂环基、烷氧基、取代的或未取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、 横醜基、撰基、氣基醜基和氣基撰基氣基；并且 T是O至5的整数。
6. 权利要求5的化合物或其可药用盐，其中应用（i)-(viii)中的任何一个或多个，条 件是如果应用条件（ii)、（iii)或（iv)中的任何一个，那么仅应用（ii)、（iii)和（iv)之 ⑴q是〇 ; (ii) R8。和R8d都是H，并且R8e和R8f独立地是H、羟基或甲基； (iii) R8e与R8e -起形成键，并且R8d与R8f -起形成键； (iv) R8。和R8d之一与R8e和R8f之一一起形成键，并且不形成键的R 8。或R8d是H，并且不 形成键的R86或R8f是H或甲基； (V)X9是CR4,其中R4是卤素或者取代的或未取代的C1-C 8烷基； (対)父7、父8和父10各自是〇?4，其中1? 4是!1; (vii) R2IPR2b 都是 H ;以及 (Viii)R10IP Ricib 都是 H。
7. 式（E-3)化合物或其可药用盐： 其中：
R2a和R2b各自独立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； R3a和R3b各自独立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧 基、氨基、取代的氨基、环烷基、酰基氨基或酰基氧基，或者R3a和R3b与它们连接的碳一起形 成环烧基或撰基； X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR 4 ; m和q独立地是O或1 ; R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羟基、羰基 烧氧基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烧基、硫代烧基、取代的或未取代 的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自独立地是H、羟基、C1-C8烷基、C1-C 8全卤代烷基、羧基、 羰基烷氧基，与其连接的碳和孪位的R8(a_f) -起形成环烷基或羰基，与孪位的R8(a_f) -起形 成亚甲基或取代的亚甲基，与邻位的R8(rf)和它们连接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8环烷基、取代的或未取代的C3_8环烯基或者取代的或未取代的杂环基，或者与邻位的 R8(a_f) -起形成键，条件是当R8(a_f)与邻位的R8 -起形成键时，孪位的R8(a_f)不是羟基； Rltla和Rltlb各自独立地是H、卤素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羟基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； J是齒素、氰基、硝基、全齒代烷基、全齒代烷氧基、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代 的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C8炔基、酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、硫代 烷基、取代的或未取代的杂环基、烷氧基、取代的或未取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、 横醜基、撰基、氣基醜基和氣基撰基氣基；并且 T是O至4的整数。
8. 权利要求7的化合物或其可药用盐，其中应用（i)-(vi)中的任何一个或多个，条件 是条件⑴和（ii)不是组合的： Q) q 是 〇 ; (ii) m和q各自是1并且R8。、R8d、R8e和R8f各自是H ; (iii) X9是CR4,其中R4是卤素或者取代的或未取代的C1-C 8烷基； (iv) X7、X8和Xltl各自是CR4,其中R 4是H; (V)浐和R2b都是H ;以及 (Vi)RiciIP Ricib 都是 H。
9. 式（E-4)化合物或其可药用盐： 其中：
R1是Η、羟基、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的C 2-C8烯基、取代的或未 取代的C2-C8块基、全齒代烧基、醜基、醜基氧基、撰基烧氧基、取代的或未取代的杂环基、取 代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基X 1-C8全卤代烷 氧基、烧氧基、芳基氧基、竣基、硫代烧基、取代的或未取代的氣基、醜基氣基、氣基醜基、氣 基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基； R2a和R2b各自独立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； R3a各自是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、齒素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、氨基、取代 的氨基、环烷基、酰基氨基或酰基氧基； X9 是 N 或 CR4 ; q是〇或1 ; R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羟基、羰基 烧氧基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烧基、硫代烧基、取代的或未取代 的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自独立地是H、羟基、C1-C8烷基、C1-C 8全卤代烷基、羧基、 羰基烷氧基，与其连接的碳和孪位的R8(a_f) -起形成环烷基或羰基，与孪位的R8(a_f) -起形 成亚甲基或取代的亚甲基，与邻位的R8(rf)和它们连接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8环烷基、取代的或未取代的C3_8环烯基或者取代的或未取代的杂环基，或者与邻位的 R8(a_f) -起形成键，条件是当R8(a_f)与邻位的R8 -起形成键时，孪位的R8(a_f)不是羟基； Rltla和Rltlb各自独立地是H、卤素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羟基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基；并且 Q是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、取 代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环基、未取代的氨基、取代的氨基、烷氧基、氨 基酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基。
10.式（E-5)化合物或其可药用盐：
其中： R2a和R2b各自独立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； R3a和R3b独立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、氨 基、取代的氨基、环烷基、酰基氨基、苯基或酰基氧基，或者R3a和R3b与它们连接的碳一起形 成环烧基； X9是CR4,其中R4是取代的或未取代的C1-C 8烷基或者卤素； q是〇或1 ; R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羟基、羰基 烧氧基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烧基、硫代烧基、取代的或未取代 的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自独立地是H、羟基、C1-C8烷基、C1-C 8全卤代烷基、羧基、 羰基烷氧基，与其连接的碳和孪位的R8(a_f) -起形成环烷基或羰基，与孪位的R8(a_f) -起形 成亚甲基或取代的亚甲基，与邻位的R8(rf)和它们连接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C3_ 8环烷基、取代的或未取代的C3_8环烯基或者取代的或未取代的杂环基，或者与邻位的 R8(a_f) -起形成键，条件是当R8(a_f)与邻位的R8 -起形成键时，孪位的R8(a_f)不是羟基； Rltla和Rltlb各自独立地是H、卤素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羟基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基；并且 Q是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、取 代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环基、未取代的氨基、取代的氨基、烷氧基、氨 基酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基。
11. 权利要求10的化合物或其可药用盐，其中应用（i)-(vi)中的任何一个或多个，条 件是条件（iv)和（V)不是组合的： (i) X9是CR4,其中R4是未取代的C1-C 8烷基或卤素； (ii) R3a和R3b独立地是H或未取代的C1-C8烷基； (iii) R2a、R2b、RiciIP Ricib 各自是 H ; (iv) R8IP R8d -起形成羰基； (V) R8。和R8d之一与R8e和R8f之一一起形成键，并且不形成键的R 8。或R8d是H，并且不 形成键的R8e或R8f是取代的或未取代的C1-C8烷基；以及 (vi) Q是取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
12. 式（E-6)化合物或其可药用盐：
其中： R2a和R2b各自独立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； R3a和R3b独立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、氨 基、取代的氨基、环烷基、苯基、酰基氨基或酰基氧基，或者R3a和R3b与它们连接的碳一起形 成环烧基； X7、X8和Xltl各自独立地是N或CR4 ; X9是N或CR4,其中R4是卤素或者取代的或未取代的C1-C 8烷基； m和q独立地是O或1 ; R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羟基、羰基 烧氧基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烧基、硫代烧基、取代的或未取代 的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自独立地是H、羟基、C1-C8烷基、C1-C 8全卤代烷基、羧基、 羰基烷氧基，与其连接的碳和孪位的R8(a_f) -起形成环烷基或羰基，与孪位的R8(a_f) -起形 成亚甲基或取代的亚甲基，与邻位的R8(rf)和它们连接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8环烷基、取代的或未取代的C3_8环烯基或者取代的或未取代的杂环基，或者与邻位的 R8(a_f) -起形成键，条件是当R8(a_f)与邻位的R8 -起形成键时，孪位的R8(a_f)不是羟基； Rltla和Rltlb各自独立地是H、卤素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羟基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； Q包括取代的苯基、未取代的苯基、取代的吡啶基或未取代的吡啶基。
13. 权利要求12的化合物或其可药用盐，其中应用（i)-(ix)中的任何一个或多个，条 件如果应用条件（iv)、（V)或（vi)中的任何一个，那么仅应用条件（iv)、（V)或（vi)之一： (i) X9是CR4,其中R4是未取代的C1-C 8烷基或卤素； (ii) R3a和R3b独立地是H、苯基或未取代的C1-C8烷基； (iii) R2a、R2b、RiciIP Ricib 各自是 H ; (iv) m是1并且R8。和R8d -起形成羰基； (V) m是1并且R8。和R8d之一与R8e和R8f之一一起形成键，并且不形成键的R 8。或R8d是 H，并且不形成键的R8e或R8f是取代的或未取代的C1-C8烷基或H ; (vi) m是1并且R8。与R8e -起形成键，并且R8d与R8f -起形成键； (vii) q 是 〇 ; (viii) X7、X8 和 Xltl 各自是 CR4,其中 R4 是 H ; (ix) Q是取代的或未取代的苯基或吡啶基。
14. 式（E-7)化合物或其可药用盐： 其中：
R2a和R2b各自独立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； R3a和R3b独立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、氨 基、取代的氨基、环烷基、苯基、酰基氨基或酰基氧基，或者R3a和R3b与它们连接的碳一起形 成环烧基； X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR 4 ; q是〇或1 ; R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羟基、羰基 烧氧基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烧基、硫代烧基、取代的或未取代 的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自独立地是H、羟基、C1-C8烷基、C1-C 8全卤代烷基、羧基、 羰基烷氧基，与其连接的碳和孪位的R8(a_f) -起形成环烷基或羰基，与孪位的R8(a_f) -起形 成亚甲基或取代的亚甲基，与邻位的R8(rf)和它们连接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8环烷基、取代的或未取代的C3_8环烯基或者取代的或未取代的杂环基，或者与邻位的 R8(a_f) -起形成键，条件是当R8(a_f)与邻位的R8 -起形成键时，孪位的R8(a_f)不是羟基； Rltla和Rltlb各自独立地是H、卤素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羟基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； Q是未取代的环烧基、取代的环烧基、未取代的杂环基或取代的杂环基。
15. 权利要求14的化合物或其可药用盐，其中应用（i)-(viii)中的任何一个或多个， 条件是条件（iv)和（V)不是组合的： ⑴X9是CR4,其中R4是H、未取代的C1-C 8烷基或卤素； (U) R3IPR3b 各自是 H; (iii) R2a、R2b、RiciIP Ricib 各自是 H ; (iv) R8e和R8f -起形成羰基； (V) R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自是 H ; (vi) q 是 〇 ; (vii) X7、X8和Xltl各自是CR4,其中R 4是H ;以及 (Viii)Q是取代的或未取代的环戊基、环己基、哌啶基或哌嗪基。
16. 式（E-8)化合物或其可药用盐： 其中：
R2a和R2b各自独立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR 4 ; m是O或1 ; R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羟基、羰基 烧氧基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烧基、硫代烧基、取代的或未取代 的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自独立地是H、羟基、C1-C8烷基、C1-C 8全卤代烷基、羧基、 羰基烷氧基，与其连接的碳和孪位的R8(a_f) -起形成环烷基或羰基，与孪位的R8(a_f) -起形 成亚甲基或取代的亚甲基，与邻位的R8(rf)和它们连接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8环烷基、取代的或未取代的C3_8环烯基或者取代的或未取代的杂环基，或者与邻位的 R8(a_f) -起形成键，条件是当R8(a_f)与邻位的R8 -起形成键时，孪位的R8(a_f)不是羟基； Rltla和Rltlb各自独立地是H、卤素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羟基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； Q是未取代的氣基、取代的氣基、烧氧基、氣基醜基、醜基氧基、撰基烧氧基、氣基撰基烧 氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基。
17. 式（G)化合物或其可药用盐：
其中： R3是H、甲基、乙基或苯基； R4是甲基或氯； Y是CH或N ; R9是氟、氯或甲氧基； T是0、1或2,并且R8a、R8b、R8e和R8d各自独立地是H、羟基、甲基，与它们连接的碳和孪 位的R8m -起形成羰基，或者与邻位的R8m -起形成键。
18. 选自化合物1-184的化合物或其可药用盐。
19. 权利要求18的化合物，其中化合物选自化合物1-46或其可药用盐。
20. 权利要求18的化合物，其中化合物选自化合物47-158或其可药用盐。
21. 权利要求18的化合物，其中化合物选自化合物159-184或其可药用盐。
22. 药物组合物，该药物组合物包含（a)权利要求1-21中任意一项的化合物或其可药 用盐以及（b)可药用载体。
23. 治疗个体的认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍或神经元障碍的 方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的权利要求1-21中任意一项的化合物或其可 药用盐。
24. 权利要求1-21中任意一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗认知障碍、精神 病性精神障碍、神经递质-介导的障碍或神经元障碍的药物中的用途。
25. 药盒，该药盒包含权利要求1-21中任意一项的化合物或其可药用盐以及在治疗认 知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍或神经元障碍中所用的说明书。
【文档编号】A61P25/18GK104387382SQ201410535056
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2009年3月24日 优先权日:2008年3月24日
【发明者】D·T·亨, A·A·普罗特, S·查克拉瓦蒂, R·P·贾殷, S·杜加尔 申请人:梅迪维新技术公司