新型环孢菌素衍生物及其用途的制作方法与工艺

文档序号:13108809
对相关申请的交叉引用本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请第61\/793917号的权益和优先权;该申请的全部内容通过引用全部并入本文。发明领域本发明涉及新型环孢菌素衍生物,包含该新型环孢菌素衍生物的它们的药物组合物,以及用于治疗或预防病毒感染、炎症、干眼、中枢神经疾病、心血管疾病、癌症、肥胖症、糖尿病、肌营养不良症和脱发的方法。发明背景环孢菌素实质上是分离自真菌的聚-N-甲基环状十一氨基酸多肽。环孢菌素A具有免疫抑制活性并已使用了30年以上,用来防止肾脏、心脏和肝脏移植受者的排斥反应。它具有抗炎特性,并已被用于治疗严重的类风湿性关节炎、严重的牛皮癣、Behget葡萄膜炎和眼干燥症。此外,它可用于治疗严重的溃疡性结肠炎、克罗恩病、斑秃、再生障碍性贫血、HSV-1基质性角膜炎、系统性红斑狼疮以及严重的狼疮肾炎。然而,它强大的免疫抑制活性限制了其在许多疾病中的应用。环孢菌素A的抗HIV活性首次发现于1986年,而且从那时起得到不断的研究(Klatzmann,D.,etal.,1986,CRAcad.Sci.III,303(9):343-8;Wainberg,M.A.,etal.,1988,Blood,72,1904-10;Luban,J.,etal.,1993,Cell,73,1067–1078;其中的每一篇通过引用并入本文)。它的非免疫抑制性衍生物,NIM-811,被报道具有有效的抗HIV活性,因为其能够抑制亲环素A(Franke,E.K.,etal.,1994,Nature,372,359–362;Thali,M.,etal.,1994,Nature,372,363–365;Gamble,T.R.,etal.,1996,Cell,87,1157–1159;RosenwirthB.,etal.,1994,Antimicrob.AgentsChemother.,38,1763–1772;其中的每一篇通过引用并入本文)。环孢菌素A及其非免疫抑制性衍生物,如NIM-811(N-MeIle-4-环孢菌素)、Debio-025和SCY-635,结合并抑制亲环素类;亲环素类与HCV蛋白NS5A和NS5B相互作用并刺激其RNA结合活性。其结果是,这些化合物具有有效的抗HCV活性(Watashi,K.,etal.,2007,Rev.Med.Virol.,17:245–252.37;Inoue,K.,etal.,2001,NipponRinsho.,59,1326-30;Inoue,K.,etal.,2003,J.Gastroenterol.,38,567-72;Watashi,K.,etal.,2003,Hepatology,38,1282-8;Gaither,L.A.,etal.,2010,Virology,397,43-55;其中的每一篇通过引用并入本文)。目前,NIM-811、Debio-025和SCY-635正在进行用于治疗HCV的临床试验。NIM-811和Debio-025具有类似于环孢菌素A的化学结构并具有差的药代动力学特性。此外,它们通过诱导药物相互作用的P450代谢(Lill,J.,etal.,2000,AmJHealth-SystPharm57,1579;通过引用并入本文)。SCY-635具有改进的药代动力学曲线和低血清结合。另外,它具有低的药物-药物相互作用潜力。SCY-635的体外抗HCV活性(EC50)据报道是0.10μM(Hopkins,S.etal.,2010,Antimicrob.AgentsChemother.,54,660-672,通过引用并入本文)。然而,SCY-635不是化学稳定的,因为它通过差向异构化容易转化成其非对映异构体。其非对映异构体预计具有差的与亲环素类的结合活性,而作为结果,其在体内的抗病毒活性可能会受到影响(参见,例如,WO2012\/009715、WO2012\/021796和WO2012\/075494,其中的每一篇通过引用全部并入本文)。还发现环孢菌素A及其非免疫抑制性衍生物通过亲环素的抑制具有抗HBV活性(Chokshi,S.,etal.,2012,Gut61:A11;Chokshi,S.,etal.,2012,PosterPresentations,47thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver(EASL2012),Barcelona,Spain;Chokshi,S.,etal.,2011,Abstract190(PosterPresentations),46thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver(EASL2011),Berlin,March30-April3;Tian,X.C.,etal.,2010,J.Virol.,84,3373–3381;Xia,W.L.,etal.,2004,HepatobiliaryPancreatDisInt.,4,18-22;Michael,J.,etal.,2003,J.Virol.,77,7713–7719;其中的每一篇通过引用并入本文)。最近,牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)被确定为是病毒感染性的HBV和HDV进入受体,HBV大包膜蛋白的前S1结构域为受体结合,然后是病毒进入的关键决定因素(Yan,H.,etal.,2012,eLife,1,e00049;Chen,Z.J.,etal.,2012,eLife,1,e00301;Yan,H.,etal.,2013,J.Virol.,87,7977;Ni,Y.,etal,2013,Gastroenterology.2013Dec19.pii:S0016-5085(13)01808-8.doi:10.1053\/j.gastro.2013.12.024;Chen,P.J.,etal.,2013,Cell&Bioscience,3:2;Iwamoto,M.,etal.,2014,BiochemBiophysResCommun.,443,808;Yan,H.,etal.,2014,J.Virol.,88,3273;其中的每一篇通过引用并入本文)。另外,药理学研究表明,NTCP可作为治疗药物靶标(Tsukuda,S.,etal.,2014,Clin.Res.Infect.Dis.,1(1):1004;Watashi,K.etal.,2014,Int.J.Mol.Sci.,15,2892;其中的每一篇通过引用并入本文)。环孢菌素A及其类似物可抑制NTCP和因此抑制HBV进入,这导致有效的抗HBV活性(Nkongolo,S.,etal.,JHepatol.2013Dec1.pii:S0168-8278(13)00824-6.doi:10.1016\/j.jhep.2013.11.022;Watashi,K.,etal.,Hepatology,2013Dec21.doi:10.1002\/hep.26982;其中的每一篇通过引用并入本文)。环孢菌素A及其非免疫抑制性类似物的这种抗病毒机制独立于亲环素结合或钙调磷酸酶结合。此外,据报道亲环素调节几种病毒的生命周期和发病机理,包括严重的急性呼吸综合征冠状病毒、牛痘病毒和单纯性疱疹病毒(Castro,A.P.,etal.,2003,J.Virol.,77,9052–9068;Chen,Z.,L.,etal.,2005,J.Infect.Dis.191(5):755-760;Arai,C.,etal.,NihonRinshoMenekiGakkaiKaishi.,35(1),87-91;Labetoulle,M.,2012,JFrOphtalmol.,35(4),292-307;DeClercq,E.,2008,ExpertOpinEmergDrugs.,13(3):393-416;Vahlne,A.,1992,ArchVirol.,122(1-2):61-75;其中的每一篇通过引用并入本文)。环孢菌素A及其非免疫抑制性衍生物也具有这样的抗病毒活性。据报道,N-MeVal-4-环孢菌素(SDZ220-384),另一种非免疫抑制性环孢菌素衍生物,具有与NIM-811相似的生物学活性(Fliri,H.,etal.,1993,Ann.NYAcadSci.696,47-53;Zenke,G.,etal.,1993,AnnNYAcadSci.23;685:330-5)。丙型肝炎病毒(HCV)是黄病毒科中的一种小型(大小为55-65纳米)的包膜的正义单链RNA病毒。HCV具有高复制速率和特别高的突变率。大约80%的感染了HCV的人发展成慢性的持续性感染。400多万美国人已经感染了HCV而且据估计全球范围内有200多万人慢性感染。估计每年约35,000例新的丙型肝炎病例在美国发生。在美国,HCV感染导致所述慢性肝病的大约50%,所有肝脏移植的30%,以及所有的肝硬化、终末期肝病和肝癌的30%。peg-干扰素和利巴韦林组合是慢性丙型肝炎的标准疗法,但它抗HCV感染的效力低。近日,FDA已批准Vertex的Incivek(特拉泼维)和Merck的Victrelis(博赛泼维)作为目前治疗HCV的干扰素\/利巴韦林疗法的附加。这两种药物是靶向病毒以防止其复制的HCV蛋白酶抑制剂。但是,由于HCV的快速突变率,可在短时期内发展抗药性。因此,需要一种用于HCV治疗的有效治疗剂。乙型肝炎病毒(HBV)是由含表面抗原(HBsAg)的外脂蛋白包膜包围的27nm核壳体核心(HBcAg)组成的42nm部分双链DNA病毒。超过2亿人受到感染,而且存在3.5亿慢性病毒携带者。该疾病已经在亚洲和非洲的部分地区引发疫情。慢性乙型肝炎会导致肝硬化和肝癌,一种对目前的化疗响应非常差的致命疾病。该感染可通过疫苗接种预防,而且可以通过目前的抗病毒药物,例如拉米夫定(Epivir)、阿德福韦(Hepsera)、替诺福韦(Viread)、替比夫定(Tyzeka)、恩替卡韦(Baraclude),以及两种免疫系统调节剂干扰素α-2a和聚乙二醇化干扰素α-2a(Pegasys)减少HBV载量和复制。然而,这些可用的药物都不能清除感染。仍然需要一种治疗HBV感染的有效治疗剂。非免疫抑制性环孢菌素衍生物结合于亲环素类,其是催化蛋白质折叠和调节中的肽基-脯氨酰顺-反异构的宿主蛋白质家族,对于用于病毒复制的病毒蛋白质的加工和成熟是关键的。HIV和HCV是高突变率的病毒。目前所有的抗病毒药物靶向病毒本身;当病毒变异时,它导致耐药性的发展。不直接靶向病毒,而是靶向宿主辅助因子(亲环素类)由于较高的遗传屏障将减慢耐药性的发展(Rosenwirth,B.,etal.,1994,Antimicrob.AgentsChemother.,38,1763–1772;Tang,H.L.etal.,2010,Viruses,2,1621-1634;Hopkins,S.etal.,2010,OralPresentation,Scynexis’sSCY-635DemonstratesImpressiveBarriertoResistanceinHCVTreatment,the45thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver(EASL2010),Vienna,Austria,April14-18;其中的每一篇通过引用并入本文)。环孢菌素衍生物影响新的靶标,亲环素类,因此代表了抗病毒的新的作用机制。人类基因组中存在17种亲环素,但这些亲环素同种型的功能仍然不清楚(Davis,T.L.,etal.,2010,PLoSBiol.8(7):e1000439,通过引用并入本文)。亲环素A,B,C,D和其他此类同种型在许多严重的疾病例如癌症的病理生理学中起重要作用(Campa,MJ.,etal.,2003,CancerRes.,63(7),1652-6;Li,M.,etal.,2006,Cancer,106:2284-94;Yang,H.,etal.,2007,BiochemBiophysResCommun.,361(3):763-7;Obchoei,S.,etal.,2009,MedSciMonit.,15(11),RA221-32;Andersson,Y.,etal.,2009,BrJCancer,101,1307-1315;Lee,J.,2010,ArchPharmRes.,33(2),181-7;Lee,J.,etal.,2010,JExpClinCancerRes.,29:97;Obchoei,S.,2011,MolecularCancer,10:102;Takahashi,M.,etal.,2012,OncolRep.,27(1):198-203;Qian,Z.,etal.,2010,BMCCancer,12:442;其中的每一篇通过引用并入本文),炎症(分泌的细胞外亲环素和CD-147,表面蛋白质之间的相互作用的结果;YurchenkoV.,2005,Immunology,117(3):301-9;Yurchenko,V.,2010,ClinExpImmunol.,160(3):305-17;M.,2010,AngewChemIntEdEngl.,49(1):213-5;其中的每一篇通过引用并入本文),类风湿性关节炎(Wells,G.,etal.,2000,CochraneDatabaseSystRev.,(2):CD001083;Kim,H.,etal.,2005,ClinImmunol.,116(3):217-24;Yang,Y.,Rheumatology(Oxford),47(9):1299-310;Yurchenko,V.,etal.,2006,Immunology,117(3):301-9;Damsker,J.M.,2009,Immunology,126(1):55-62;Wang,L.,etal.,2010,JClinImmunol.,30(1):24-33;BillichA.,etal.,1997,JExpMed.,185:975-80;DeCeuninckF.,etal.,2003,ArthritisRheum.,48:2197-206;其中的每一篇通过引用并入本文),呼吸道炎症(Foda,H.D.,etal.,2001,AmJRespirCellMolBiol.,25:717-24;Hasaneen,N.A.,etal.,FASEBJ.,19:1507-9.Yurchenko,V.,etal.,2006,Immunology,117(3):301-9;Gwinn,W.M.,2006,JImmunol.,177(7):4870-9;Onoue,S.,2009,JControlRelease.,138(1):16-23;Balsley,M.A.,etal.,2010,JImmunol.,185(12):7663-70;Balsley,M.,etal.,2010,Am.J.Respir.Crit.CareMed.,181(1):A6821;Stemmy,E.J.,etal.,2011,J.Asthma,48(10):986-993;Stemmy,E.J.,etal.,2011,AmJRespirCellMolBiol.,45(5):991-8;Amin,K.,2012,RespirMed.,106(1):9-14;Onoue,S.,2012,EurJPharmBiopharm.,80(1):54-60;其中的每一篇通过引用并入本文),狼疮(Caccavo,D.,etal.,1997,Arthritis&Rheumatism,40(1):27–35;Dostál,C.,etal.,1998,Lupus,7(1):129-36;Tam,LS.,etal.,1998,QJMed.,91(8):573-580;Fu,LW.,etal.,1998,Rheumatology37(2):217-221;Hallegua,D.,etal.,2009,Lupus,9:241-251;其中的每一篇通过引用并入本文),牛皮癣(Ellis,C.N.,1991,NEnglJMed.,324,277-284;Lebwohl,M.,etal.,1998,JAmAcadDermatol.,39(3):464-75;Rosmarin,DM.,etal.,2010,JAmAcadDermatol.,62(5):838-53;其中的每一篇通过引用并入本文),特应性皮炎(Naeyaert,J.M.,etal.,1999,Dermatology,198:145–152;Pacor,ML.,etal.,2001,RecentiProgMed.,92(6):390-1;Ricci,G.,etal.,2009,Drugs,69(3):297-306;Simon,D.,2011,CurrProblDermatol.,41:156-64;其中的每一篇通过引用并入本文),干眼病(Pflugfelder,S.C.,2004,AmJOphthalmol.,137(2),337-42;Kymionis,G.D.,etal2008,ClinOphthalmol.,2,829-836;Kunert,K.S.,etal.,2002,ArchOphthalmol.,120,330-7;Yavuz,B.,etal.,2012,ScientificWorldJournal.2012:194848.;其中的每一篇通过引用并入本文),严重的Graves眼病(Prummel,M.F.,1989,NEnglJMed.,321(20),1353-9;通过引用并入本文),内源性葡萄膜炎(Nussenblatt,R.B.,etal.,1991,AmJOphthalmol.,112(2),138-46;通过引用并入本文),韦格纳氏肉芽肿病(Georganas,C.,etal.,1996,ClinRheumatol.,15(2),189-92;通过引用并入本文),春季角膜结膜炎(Pucci,N.,etal.,2002,AnnAllergyAsthmaImmunol.,89,298-303;通过引用并入本文),特应性角膜结膜炎(Akpek,E.K.,etal.,2004,Ophthalmology,111,476-82;通过引用并入本文),木样结膜炎(Rubin,B.I.,etal.,1991,AmJOphthalmol.,112,95-96;通过引用并入本文),结膜扁平苔藓(Levell,N.J.,etal.,1992,BrJDermatol.,127,66-7;通过引用并入本文),和上角膜缘角膜结膜炎(Perry,H.D.,etal.,2003,Ophthalmology,110,1578-81;通过引用并入本文),炎症性肠病-克罗恩氏病和溃疡性结肠炎(Sandborn,W.J.,1995,InflammBowelDis.1:48-63;Shibolet,O.,etal.,2005,CochraneDatabaseSystRev.,(1):CD004277;Rufo,P.A.,etal.,2006,PaediatrDrugs,8(5):279-302;Reindl,W.,etal.,2007,Gut.,56(7):1019;Hart,A.L.,etal.,2010,AlimentPharmacolTher.,32(5):615-27;Cheifetz,A.S.,etal.,2011,JClinGastroenterol.,45(2):107-12;Sharkey,L.,2011,JCrohnsColitis.,5(2):91-4;Fabro,M.,etal.,2011,CurrDrugTargets.,12(10):1448-53;VanAssche,G.,etal.,2011,Gut.,60(1):130-3;其中的每一篇通过引用并入本文),NSAID诱发的肠病(LoGuidice,A.,atal.,2010,Toxicol.Sci.,118,276-285;其通过引用并入本文),心血管疾病(包括血管狭窄,动脉粥样硬化,腹主动脉瘤,主动脉破裂,心脏肥大,肺动脉高压,心肌炎和心肌纤维化和缺血性心脏疾病;Jin,Z.G.,etal.,2000,CircRes.,87(9):789-96;Yurchenko,V.,etal.,2005,Immunology,117,301-309;Suzuki,J.,etal.,2006,CircRes.,98(6):811-7;Satoh,K.,etal.,2008,Circulation.,117(24):3088-98;Nishihara,M.,etal.,2008,JMolCellCardiol.,44(2):441-442;Satoh,K.,etal.,2010,CircJ.,74(11):2249-56;Satoh,K.,etal.,2010,AntioxidRedoxSignal.,12(5):675-82;Hausenloy,D.J.,etal.,2012,BrJPharmacol.165(5):1235-45;Coppinger,J.A.,etal.,2004,Blood,103(6):2096-104;Satoh,K.,etal.,2010,AntioxidRedoxSignal.,1:12(5),675-682;Nigro,P.,etal.,2010,JExpMed.,208(1):53-66;Wang,W.L.,etal.,2011,MedHypotheses,77(5):734-8;Hattori,F.,2012,JMolCellCardiol.,53(1):1-2;SeizerP.,2012,JMolCellCardiol.,53(1):6-14;其中的每一篇通过引用并入本文)和缺血性脑疾病(Boulos,S.,etal.,2007,NeurobiolDis.,25:54-64;通过引用并入本文)。由于亲环素抑制作用,环孢菌素衍生物还具有以下生物活性:抗真菌(Kirkland,T.N.,etal.,1983,AntimicrobAgentsChemother.,24(6):921–924;Mody,C.H.,etal.,1988,InfectImmun.,56(1):7–12;Roilides,E.,etal.,1994,AntimicrobAgentsChemother.,38(12):2883–2888;M.,etal.,1997,ApplEnvironMicrobiol.,63(5):1739-43;Cruz,M.C.,etal.,2000,AntimicrobAgentsChemother.,44(1):143-9;其中的每一篇通过引用并入本文),抗疟疾(Nickell,S.P.,etal.,1982,InfectImmun.,37(3):1093-100;Murphy,J.R.,etal,1988,AntimicrobAgentsChemother.,32(4):462-6;Marín-Menéndez,A.,etal.,2012,MolBiochemParasitol.,184(1):44-7;其中的每一篇通过引用并入本文)和抗寄生虫(包括杜氏利什曼原虫,隐孢子虫,微小膜壳绦虫,弓形虫,克氏锥虫和血吸虫;Chappell,L.H.,etal.,1992,Parasitology,105Suppl:S25-40;Bell,A.,etal.,1996,GenPharmacol.,27(6):963-71;Yau,W.L.,etal.,2010,PLoSNeglTropDis.,4(6):e729;Yurchenko,V.,etal.,2008,IntJParasitol.,38(6):633-9;Perkins,M.E.,etal.,1998,AntimicrobAgentsChemother.,42(4):843-8;Matsuzawa,K.,etal.,1998,IntJParasitol.,28(4):579-88;Silverman,J.A.,etal.,1997,AntimicrobAgentsChemother.,41(9):1859-66;Búa,J.,etal.,2008,Parasitology,135(2):217-28;Búa,J.,etal.,2004,BioorgMedChemLett.,14(18):4633-7;Bout,D.T,etal.,1984,AmJTropMedHyg.,33(1):185-6;Bout,D.,etal.,1986,InfectImmun.,52(3):823-7;Munro,G.H.,etal.,1991,Parasitology,102Pt1:57-63;其中的每一篇通过引用并入本文),此外,环孢菌素衍生物可促进头发生长(Watanabe,S.,etal.,1991,JDermatol.,(12):714-9;PausR.,etal.,1994,JInvestDermatol.,103:2,143-7;Hozumi,Y.,etal.,1994,JDermatolSci.,7Suppl:,S33-8;Takahashi,T.,etal.,2001,JInvestDermatol.,117(3):605-11;TaylorM.,etal.,1993,JInvestDermatol.,100:3,237-9;Gafter-Gvili,A.,etal.,2004,ArchDermatolRes.,296(6):265-9;其中的每一篇通过引用并入本文)。对于阿尔茨海默病的最近的研究表明,亲环素A是用于治疗APOE4介导的神经血管损伤和引起的神经元功能障碍和退化的关键靶标(Bell,R.D.,etal.,2012,Nature,485(7399):512-6;Bell,R.D.,etal.,2009,ActaNeuropathol.,118(1):103-13;其中的每一篇通过引用并入本文)。由于细胞外亲环素的功能,有必要强调的是,使用环孢菌素的细胞不渗透性衍生物的分泌的胞外亲环素的特定靶标将非常有效地减少例如呼吸道炎症和心血管疾病的疾病的炎症(YurchenkoV.,2005,Immunology,117(3):301-9;Yurchenko,V.,2010,ClinExpImmunol.,160(3):305-17;M.,2010,AngewChemIntEdEngl.,49(1):213-5;Balsley,M.A.,etal.,2010,JImmunol.,185(12):7663-70;Balsley,M.,etal.,2010,Am.J.Respir.Crit.CareMed.,181(1):A6821;Satoh,K.,etal.,2010,CircJ.,74(11):2249-56;其中的每一篇通过引用并入本文)。亲环素D(CypD)对线粒体相关的神经和心血管功能非常重要,因为它是线粒体通透性转换孔(mPTP)的不可分割的部分。mPTP的不受管制的开放会导致线粒体肿胀和细胞死亡。因此,CypD介导的mPTP与许多神经和心血管疾病的新的药物治疗策略直接关联,所述疾病如阿耳茨海默氏病,帕金森氏病,亨廷顿氏病,ALS,老化,心脏衰竭,脑外伤,脊髓损伤,癫痫,中风,脑、心脏、肾脏以及特别是在心肌梗死中的缺血再灌注损伤。所述CypD介导的mPTP也与癌症、肥胖、糖尿病和肌营养不良症的新的治疗策略关联(Henry-Mowatt,J.,2004,Oncogene,23,2850-60;Galluzzi,L.,2006,Oncogene,25,4812-4830;Hirai,K.,etal.,2001,JNeurosci.,21,3017-3023;Friberg,H.,etal.,2002,Biochimie,84,241-250;Waldmeier,P.C.,etal.,2003,CurrMedChem.,10,1485-506;Hansson,M.J.,etal.,2004,JBioenergBiomembr.,36,407-13;Sullivan,P.G.,etal.,2005,JNeurosciRes.,79,231-9;Baines,C.P.,etal,2005,Nature434,658-662;Shanmuganathan,S.,etal,2005,AmJPhysiolHeartCircPhysiol.,289,H237–H242;McBride,H.M.,etal.,2006,CurrBiol.,16,R551–560;Mandemakers,W.,etal.,2007,JCellSci.,120,1707-1716;Kroemer,G.,etal.,2007,PhysiolRev.,87,99-163;Ibarra,A.,etal.,2007,BrainRes.,1149,200-209;Michelakis,E.D.,etal,2008,Circulation,117,2431-2434;Du,H.,etal,2008,NatureMedicine,14,1097-1105;PiotC.,etal.,2008,NEnglJMed.,359,473-81;Hatton,J.,etal.,2008,JNeurosurg.,109,699-707;Tatsuta,T.,etal.,2008,EMBOJ,27,306-314;Reutenauer,J.,etal.,2008,BrJPharmacol.,155,574-84;Mazzeo,A.T.,etal.,2009,ExpNeurol.,218,363-370;Galluzzi,L.,etal,2009,NatureRevNeurosci.,10,481-494;Halestrap,A.P.,etal.,2009,BiochimBiophysActa.,1787,1402-15;Arnett,A.L.H.,etal.,2009,Curr.Opin.Genet.Dev.,19,290-297;Tiepolo,T.,etal.,2009,BrJPharmacol.,157,1045–1052;Wissing,E.R.,etal.,2010,NeuromusculDisord.,20,753-60;Halestrap,A.P.,etal.,2010,BiochemSocTrans.,38,841-860;Cernak,I.,etal.,2010,JCerebBloodFlowMetab.,30,255-66;Elrod,J.W.,etal.,2010,JClinInvest.,120,3680–3687;Duchen,M.R.,etal.,2010,EssaysBiochem.,47,115-37;Schapira,A.H.V.,etal.,2011,Parkinson'sDisease,Volume2011,1-7ArticleID159160;Osman,M.M.,etal.,2011,Neuropeptides,45,359-368;Devalaraja-NarashimhaK.,etal.,2011,FEBSLett.,585,677-82;Fujimoto,K.,etal.,2010,ProcNatlAcadSciUSA.107,10214-9;Irwin,W.A.,etal.,2003,NatGenet.,35,267-271;Angelin,A.,etal.,2007,ProcNatlAcadSciUSA,104,991-6;Merlini,L.,etal.,2008,ProcNatlAcadSciUSA,105,5225-9;Millay,D.P.,2008,NatMed.,14,442-7;其中的每一篇通过引用并入本文)。环孢菌素A及其衍生物可以阻止CypD以防止线粒体肿胀和细胞死亡,并因此可以用于治疗上述疾病,例如,作为神经和心血管保护剂或作为新颖的线粒体药。除非另有定义,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管类似或等同于本文描述的那些的方法和材料可以在本发明的实践或测试中使用,合适的方法和材料描述如下。所有的出版物、专利申请、专利和本文提及的其他参考文献通过引用全部并入本文。此外,所述材料、方法和实例仅仅是说明性的并不旨在进行限制。

技术实现要素:
在一个方面,本发明提供式(I)化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R8是正丁基、(E)-丁-2-烯基、-(CH2)4-SR9,-(CH2)4-(C=O)OR9或-(CH2)3-(C=O)OR9;R9的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;R2是乙基、1-羟基乙基、异丙基或正丙基;W是O、S、CH2或NR1;R1是氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者R1和R3与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C6)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;R3是:H;(C7-C12)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R4取代,其中,烷基链中的一个或者多个CH2部分可以任选地被O或者S取代;(C7-C12)烯基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C7-C12)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R7是或者R5是:H;(C1-C6)烷基,任选地被一个或者多个基团R6取代,R6可以是相同或者不同的;(C2-C6)烯基,任选地被选自羟基、(C1-C6)烷基、芳基(例如苯基)、(CH2)pORA、O(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;(C2-C6)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C3-C7)环烷基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;苯基或者CH2-苯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R4的每次出现独立地为卤素、羟基、(C3-C7)环烷基、芳基(例如苯基)、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)(C1-C6)烷基、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、–NRARB、–NRCCH2(CH2)pNRARB、NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB、O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA、OCH2(CH2)pNRARB或者O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基(例如,苯基)、S(C1-C6)烷基、SRA,ORA,O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB,其中,所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB和(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;RA和RB的每次出现独立地为:氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;P是0、1、2、3、4或者5的整数;以及m是1、2、3、4或者5的整数。在另一个方面,本发明提供了式(Ⅱ)至(Ⅵ)的化合物:或药学上可接受的盐,其中:表示单键或双键;每个W独立地为O、S或NR1;每个R1独立地是氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者R1和R3与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C6)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;每个R3独立地为:H;(C7-C12)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R4取代,其中,烷基链中的一个或者多个CH2部分可以任选地被O或者S取代;(C7-C12)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基(例如苯基)、(CH2)pORA、(CH2)mOH、(CH2)mO(CH2)mOH、(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C7-C12)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;每个R5独立地为:H;(C1-C6)烷基,任选地被一个或者多个基团R6取代,R6可以是相同或者不同的;(C2-C6)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基(例如苯基)、(CH2)pORA、(CH2)mOH、(CH2)mO(CH2)mOH、(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C2-C6)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C3-C7)环烷基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;苯基或者CH2-苯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R4的每次出现独立地为卤素、羟基、(C3-C7)环烷基、芳基(例如苯基)、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)(C1-C6)烷基、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、–NRARB、–NRCCH2(CH2)pNRARB、NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB、O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA、OCH2(CH2)pNRARB或者O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基(例如,苯基)、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB,其中,所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB和(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;RA和RB的每次出现独立地为:氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成-N=CH-NRFRF’、-N=CMe-NRFRF’或者-NRFC(=NH)NRFRF’;RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;RD的每次出现独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(=O)(C1-C4)烷基、C(=O)O(C1-C4)烷基;RF和RF’的每次出现独立地为氢、(C1-C6)烷基、苯基、苄基或者RF和RF’与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;P是0、1、2、3、4,5或者6的整数;m是1、2、3、4、5或者6的整数;以及n是1、2、3、4、5或者6的整数。在另一个方面,式(I)的化合物描述如下:或其药学上可接受的盐,其中:R8是正丁基、(E)-丁-2-烯基、-(CH2)4-SR9、-(CH2)4-(C=O)OR9或-(CH2)3-(C=O)OR9;R9的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;R2是乙基,1-羟基乙基,异丙基或正丙基;W是O、CH2、NR1或S;R1是氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以是相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者R1和R3与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C6)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;R3是:(C7-C12)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R4取代,其中,烷基链中的一个或者多个CH2部分可以任选地被O或者S取代;(C7-C12)烯基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C7-C12)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R7是或者R5是:H;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R6取代;(C2-C6)烯基,任选地被选自羟基、(C1-C6)烷基、芳基、(CH2)pORA、O(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;(C2-C6)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C3-C7)环烷基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的相同的或者不同的一个或者多个基团取代;苯基或者CH2-苯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R4的每次出现独立地为卤素、羟基、(C3-C7)环烷基、芳基、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)(C1-C6)烷基、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、–NRARB、–NRCCH2(CH2)pNRARB、NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB、O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA、OCH2(CH2)pNRARB或者O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB,其中,所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB和(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;RA和RB的每次出现独立地为:氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;p是0、1、2、3、4或者5的整数;以及m是1、2、3、4或者5的整数。在一些实施方案中,R8为正丁基。在一些实施方案中,R8为(E)-丁-2-烯基。在一些实施方案中,R2是乙基。在另一个方面,具有式(II)至(V)结构的化合物描述如下:或其药学上可接受的盐,其中:表示单键或双键;每个W独立地为O、S、CH2或NR1;每个R1独立地是氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者R1和R3与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C6)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;每个R3独立地为:(C7-C12)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R4取代,其中,烷基链中的一个或者多个CH2部分可以任选地被O或者S取代;(C7-C12)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基、(CH2)pORA、(CH2)mOH、(CH2)mO(CH2)mOH、(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C7-C12)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;每个R5独立地为:H;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R6取代;(C2-C6)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基、(CH2)pORA、(CH2)mOH、(CH2)mO(CH2)mOH、(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C2-C6)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C3-C7)环烷基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;苯基或者CH2-苯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R4的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)(C1-C6)烷基、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、–NRARB、–NRCCH2(CH2)pNRARB、NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB、O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA、OCH2(CH2)pNRARB或者O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;R6的每次出现独立地为卤素、羟基、(C3-C7)环烷基、芳基、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB,其中,所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB和(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;RA和RB的每次出现独立地为:氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成-N=CH-NRFRF’、-N=CMe-NRFRF’或者-NRFC(=NH)NRFRF’;RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;RD的每次出现独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(=O)(C1-C4)烷基、C(=O)O(C1-C4)烷基;RF和RF’的每次出现独立地为氢、(C1-C6)烷基、苯基、苄基或者RF和RF’与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;p是0、1、2、3、4,5或者6的整数;m是1、2、3、4、5或者6的整数;以及n是1、2、3、4、5或者6的整数。在一些实施方案中,W是O。在一些实施方案中,W是S。在一些实施方案中,W是NR1。在一些实施方案中,W是NH。在一些实施方案中,W是N(C1-C4)烷基。在一些实施方案中,R3是-(CH2)nNRARB,其中n是整数7、8,9,10,11或12;且其中RA和RB的每次出现独立地是氢;(C1-C4)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代,其中RD的每次出现独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(=O)(C1-C4)烷基、C(=O)O(C1-C4)烷基;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C4)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代。在一些实施方案中,R3为-(CH2)nNRARB,其中n是整数7、8、9、10、11或12;且其中RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C4)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代。在一些实施方案中,R3是:其中n是整数7、8、9、10、11或12,m是整数2、3或4。在一些实施方案中,R5是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、苯基、苄基、CH2-S-(C1-C6)烷基、CH2-O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)ORA、(C1-C6)-单烷基胺、(C1-C6)-二烷基胺或者(C1-C6)-环胺,其中,所述苯基或者苄基任选地被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素的1至3个取代基取代;且RA是H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基OH、(CH2)pO(CH2)mOH、(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基;p是整数0、1、2、3、4或者5;且m是整数1、2、3、4或者5。在一些实施方案中,RA和RB的每次出现独立地为H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基OH、(CH2)pO(CH2)mOH或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基。在一些实施方案中,RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成选自的杂环,其中,RC是H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、CH2CH2OH或者CH2CH2O(C1-C4)烷基。在一些实施方案中,表示单键。在一些实施方案中,表示双键。在又一实施方案中,具有式(IIa)-(VIa)结构的化合物描述如下:或其药学上可接受的盐,其中:表示单键或双键;每个W独立地为O、S或NR1;每个R1独立地是氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;每个R5独立地为:H;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R6取代;(C2-C6)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基、(CH2)pORA、(CH2)mOH、(CH2)mO(CH2)mOH、(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C2-C6)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C3-C7)环烷基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;苯基或者CH2-苯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB,其中,所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB和(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;RA和RB的每次出现独立地为:氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;RD的每次出现均独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(=O)(C1-C4)烷基、C(=O)O(C1-C4)烷基;每个p独立地是整数0、1、2、3、4或者5;每个m和n独立地是整数1、2、3、4或者5;以及q独立地是整数7、8、9、10、11或者12。在又一实施方案中,具有式(IIb)-(VIb)结构的化合物描述如下:或其药学上可接受的盐,其中:表示单键或双键;每个R1独立地是氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者R1和R3与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C6)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;每个R3独立地为:(C7-C12)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R4取代,其中,烷基链中的一个或者多个CH2部分可以任选地被O或者S取代;(C7-C12)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基、(CH2)pORA、(CH2)mOH、(CH2)mO(CH2)mOH、(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;或者(C7-C12)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;每个R5独立地为:H;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R6取代;(C2-C6)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基、(CH2)pORA、O(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C2-C6)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C3-C7)环烷基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;苯基或者CH2-苯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R4的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)(C1-C6)烷基、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、–NRARB、–NRCCH2(CH2)pNRARB、NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB、O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA、OCH2(CH2)pNRARB或者O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB,其中,所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB和(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;RA和RB的每次出现独立地为:氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;RD的每次出现独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(=O)(C1-C4)烷基、C(=O)O(C1-C4)烷基;每个p独立地是整数0、1、2、3、4或者5;每个m,n和q独立地是整数1、2、3、4或者5。在一些实施方案中,R1是氢或者(C1-C6)烷基,且R3是(C7-C12)烷基。在一些实施方案中,表示单键或双键;每个W独立地为O、S或NR1;每个R1独立地是氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;每个R3独立地为或者R5是:H;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R6取代;(C2-C6)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基、(CH2)pORA、O(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C2-C6)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C3-C7)环烷基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;苯基或者CH2-苯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB,其中,所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB和(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;RA和RB的每次出现独立地为:氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;RD的每次出现独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(=O)(C1-C4)烷基、C(=O)O(C1-C4)烷基;每个p独立地是整数0、1、2、3、4或者5;以及每个m和q独立地是整数1、2、3、4或者5;以及n独立地是整数6、7、8、9、10、11或者12。在一些实施方案中,q为1或2。在一些实施方案中,W为O。在一些实施方案中,W是S。在一些实施方案中,W是NH。在一些实施方案中,W是N-(C1-C4)烷基。在一些实施方案中,R5是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、苯基、苄基、CH2-S-(C1-C6)烷基、CH2-O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)ORA、(C1-C6)-单烷基胺、(C1-C6)-二烷基胺或者(C1-C6)-环胺,其中,所述苯基或者苄基任选地被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素的1至3个取代基取代;且RA是H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基OH、(CH2)pO(CH2)mOH、(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基;p是整数0、1、2、3、4或者5;且m是整数1、2、3、4或者5。在一些实施方案中,R5是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、苄基、CH2-S-(C1-C4)烷基、CH2-O-(C1-C4)烷基、(CH2)2OH或者(CH2)2O(C1-C4)烷基。在一些实施方案中,R5是H。在一些实施方案中,R5是甲基。在一些实施方案中,RA和RB的每次出现独立地为H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基-OH、(CH2)pO(CH2)mOH或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基-O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基。在一些实施方案中,出现的RA和RB独立地为H或(C1-C6)烷基。在一些实施方案中,RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成选自的杂环,其中,RC是H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、CH2CH2OH或者CH2CH2O(C1-C4)烷基。在另一方面,本发明提供具有式(IIc)-(IVc)的化合物:其中表示单键或者双键;R7是或者R3’是Pr、i-Pr、-CH2(CH2)nNMe2、-CH2(CH2)nNEt2、-CH2(CH2)nOR5'、或者R5和R5’独立地是H、Me、Et、Pr、i-Pr、-CH2(CH2)nNMe2、-CH2(CH2)nNEt2、或者R6'是H、Me、Et、Pr、i-Pr、i-Bu或者X是O、S或者NR6’;m是整数1、2、3、4、5或者6;以及n是整数2、3、4、5或者6。在一些实施方案中,化合物中的手性中心A独立地具有R或S构型。在另一个方面,本发明提供了包含至少一种如本文所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在又一方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防病毒感染的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物。在另一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防丙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物。在另一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防HIV感染的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物。在另一个方面,本发明提供了在有需要的受试者中抑制亲环素的方法,其包括对所述受试者施用有效抑制亲环素的量的至少一种如本文所述的化合物。在另一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防由亲环素介导的疾病的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物。在另一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物,其中所述疾病选自炎症、呼吸道炎症、风湿性关节炎和干眼症。在又一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物,其中所述疾病选自神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和ALS;创伤性脑损伤;中风;和脑、心脏、肾脏中的缺血再灌注损伤。在又一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物,其中所述疾病选自心血管疾病,血管狭窄,动脉粥样硬化,腹主动脉瘤,心脏肥大,主动脉破裂,肺动脉高压,心肌炎和心肌纤维化,和缺血性心脏疾病。在又一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病或病况的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物,其中所述疾病或病况选自癌症,肥胖,糖尿病,肌营养不良和脱发。在又一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病或病况的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物,其中所述疾病或病况选自过敏性结膜炎,特应性和春季角膜结膜炎,特应性角膜结膜炎,前葡萄膜炎,白塞氏病,睑炎,由病毒感染引起的慢性眼表面炎症,角膜移植排斥,由于角膜或其他眼表面的手术引起的角膜敏感性受损,睑板腺疾病,ptyregia,移植物抗宿主病的眼部症状,眼过敏症,眼瘢痕性类天疱疮,StevenJohnson综合征,春季角膜结膜炎,葡萄膜炎,单纯疱疹性角膜炎,眼红斑痤疮和睑裂斑。发明详述定义以下是本说明书中所用术语的定义。除非另有说明,本文提供的基团或术语的初始定义单独地适用于在整个本说明书中的该基团或者术语或者作为另一基团的一部分。术语“烷基”和“烷”是指包含1至12个碳原子,优选1至6个碳原子的直链或支链烷(烃)基团。示例性的“烷基”基团包括甲基,乙基,丙基,异丙基,正丁基,叔丁基,异丁基戊基,己基,异己基,庚基,4,4-二甲基戊基,辛基,2,2,4-三甲基戊基,壬基,癸基,十一烷基,十二烷基等。术语“(C1-C4)烷基”是指包含1至4个碳原子的直链或支链烷(烃)基团,如甲基,乙基,丙基,异丙基,正丁基,叔丁基和异丁基。术语“(C1-C6)烷基”是指包含1至6个碳原子的直链或支链烷(烃)基团,除了为“(C1-C4)烷基”举例说明的那些之外,例如正己基,2-甲基戊基,3-甲基戊基,4-甲基戊基,2,3-二甲基丁基,2,2-二甲基丁基。“取代的烷基”是指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的烷基,优选1至4个取代基。示例性的取代基包括但不限于一个或多个下列基团:氢,卤素(例如,单个卤素取代基或多个卤素取代基,在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团),氰基,硝基,氧代(即=O),CF3,OCF3,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环,芳基,ORa,SRa,S(=O)Re,S(=O)2Re,P(=O)2Re,S(=O)2ORe,P(=O)2ORe,NRbRc,NRbS(=O)2Re,NRbP(=O)2Re,S(=O)2NRbRc,P(=O)2NRbRc,C(=O)ORd,C(=O)Ra,C(=O)NRbRc,OC(=O)Ra,OC(=O)NRbRc,NRbC(=O)ORe,NRdC(=O)NRbRc,NRdS(=O)2NRbRc,NRdP(=O)2NRbRc,NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re,其中,Ra的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基;Rb,Rc和Rd的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,杂环,芳基,或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环;且Re的每次出现独立地为烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基。在上述示例性取代基中,例如烷基,环烷基,烯基,炔基,环烯基,杂环和芳基的基团自身可以任选地被取代。术语“烯基”是指包含2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。这类基团的实例包括乙烯基或烯丙基。术语“C2-C6烯基”是指包含2至6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基,如亚乙基(ethylenyl),丙烯基,2-丙烯基,(E)-丁-2-烯基,(Z)-丁-2-烯基,2-甲基(E)-丁-2-烯基,2-甲基(Z)-丁-2-烯基,2,3-二甲基-丁-2-烯基,(Z)-戊-2-烯基,(E)-戊-1-烯基,(Z)-己-1-烯基,(E)-戊-2-烯基,(Z)-己-2-烯基,(E)-己-2-烯基,(Z)-己-1-烯基,(E)-己-1-烯基,(Z)-己-3-烯基,(E)-己-3-烯基和(E)-己-1,3-二烯基。“取代的烯基”是指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的烯基,优选1至4个取代基。示例性的取代基包括但不限于一个或多个下列基团:氢,卤素(例如,单个卤素取代基或多个卤素取代基,在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团),氰基,硝基,氧代(即=O),CF3,OCF3,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环,芳基,ORa,SRa,S(=O)Re,S(=O)2Re,P(=O)2Re,S(=O)2ORe,P(=O)2ORe,NRbRc,NRbS(=O)2Re,NRbP(=O)2Re,S(=O)2NRbRc,P(=O)2NRbRc,C(=O)ORd,C(=O)Ra,C(=O)NRbRc,OC(=O)Ra,OC(=O)NRbRc,NRbC(=O)ORe,NRdC(=O)NRbRc,NRdS(=O)2NRbRc,NRdP(=O)2NRbRc,NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re,其中,Ra的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基;Rb,Rc和Rd的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,杂环,芳基,或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环;且Re的每次出现独立地为烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基。上述示例性取代基自身可以任选地被取代。术语“炔基”是指包含2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。这类基团的实例包括乙炔基。术语“C2-C6炔基”是指包含2至6个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基,如乙炔基,丙-1-炔基,丙-2-炔基,丁-1-炔基,丁-2-炔基,戊-1-炔基,戊-2-炔基,己-1-炔基,己-2-炔基,己-3-炔基。“取代的炔基”指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的炔基,优选1至4个取代基。示例性取代基包括但不限于一个或多个下列基团:氢,卤素(例如,单个卤素取代基或多个卤素取代基,在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团),氰基,硝基,氧代(即=O),CF3,OCF3,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环,芳基,ORa,SRa,S(=O)Re,S(=O)2Re,P(=O)2Re,S(=O)2ORe,P(=O)2ORe,NRbRc,NRbS(=O)2Re,NRbP(=O)2Re,S(=O)2NRbRc,P(=O)2NRbRc,C(=O)ORd,C(=O)Ra,C(=O)NRbRc,OC(=O)Ra,OC(=O)NRbRc,NRbC(=O)ORe,NRdC(=O)NRbRc,NRdS(=O)2NRbRc,NRdP(=O)2NRbRc,NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re,其中,Ra的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基;Rb,Rc和Rd的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,杂环,芳基,或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环;且Re的每次出现独立地为烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基。上述示例性取代基自身可以任选地被取代。术语“环烷基”是指包含1至4个环且每环3至8个碳原子的完全饱和的环烃基。“C3-C7环烷基”是指环丙基,环丁基,环戊基,环己基或环庚基。“取代的环烷基”是指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的环烷基,优选1至4个取代基。示例性的取代基包括但不限于一个或多个下列基团:氢,卤素(例如,单个卤素取代基或多个卤素取代基,在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团),氰基,硝基,氧代(即=O),CF3,OCF3,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环,芳基,ORa,SRa,S(=O)Re,S(=O)2Re,P(=O)2Re,S(=O)2ORe,P(=O)2ORe,NRbRc,NRbS(=O)2Re,NRbP(=O)2Re,S(=O)2NRbRc,P(=O)2NRbRc,C(=O)ORd,C(=O)Ra,C(=O)NRbRc,OC(=O)Ra,OC(=O)NRbRc,NRbC(=O)ORe,NRdC(=O)NRbRc,NRdS(=O)2NRbRc,NRdP(=O)2NRbRc,NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re,其中,Ra的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基;Rb,Rc和Rd的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,杂环,芳基,或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环;且Re的每次出现独立地为烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基。上述示例性取代基自身可以任选地被取代。示例性取代基还包括螺连接的或稠合的环状取代基,特别是螺连接的环烷基,螺连接的环烯基,螺连接的杂环(不含杂芳基),稠合的环烷基,稠合的环烯基,稠合的杂环或稠合的芳基,其中上述环烷基,环烯基,杂环和芳基取代基自身可以任选地被取代。术语“环烯基”是指包含1至4个环且每环3至8个碳原子的部分不饱和环状烃基。这类基团的实例包括环丁烯基,环戊烯基,环己烯基等。“取代的环烯基”是指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的环烯基,优选1至4个取代基。示例性取代基包括但不限于一个或多个下列基团:氢,卤素(例如,单个卤素取代基或多个卤素取代基,在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团),氰基,硝基,氧代(即=O),CF3,OCF3,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环,芳基,ORa,SRa,S(=O)Re,S(=O)2Re,P(=O)2Re,S(=O)2ORe,P(=O)2ORe,NRbRc,NRbS(=O)2Re,NRbP(=O)2Re,S(=O)2NRbRc,P(=O)2NRbRc,C(=O)ORd,C(=O)Ra,C(=O)NRbRc,OC(=O)Ra,OC(=O)NRbRc,NRbC(=O)ORe,NRdC(=O)NRbRc,NRdS(=O)2NRbRc,NRdP(=O)2NRbRc,NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re,其中,Ra的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基;Rb,Rc和Rd的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,杂环,芳基,或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环;且Re的每次出现独立地为烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基。上述示例性取代基自身可以任选地被取代。示例性取代基还包括螺连接的或稠合的环状取代基,特别是螺连接的环烷基,螺连接的环烯基,螺连接的杂环(不含杂芳基),稠合的环烷基,稠合的环烯基,稠合的杂环或稠合的芳基,其中上述环烷基,环烯基,杂环和芳基取代基自身可以任选地被取代。术语“芳基”是指具有1至5个芳环的环状芳族烃基,尤其是单环或双环基团,如苯基,联苯基或萘基。在含有两个或更多个芳环(双环等)的情况下,所述芳基的芳香环可以在单个点接合(例如,联苯基),或稠合(例如,萘基,菲基等)。“取代的芳基”是指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的芳基,优选1至3个取代基。示例性取代基包括但不限于一个或多个下列基团:氢,卤素(例如,单个卤素取代基或多个卤素取代基,在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团),氰基,硝基,氧代(即=O),CF3,OCF3,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环,芳基,ORa,SRa,S(=O)Re,S(=O)2Re,P(=O)2Re,S(=O)2ORe,P(=O)2ORe,NRbRc,NRbS(=O)2Re,NRbP(=O)2Re,S(=O)2NRbRc,P(=O)2NRbRc,C(=O)ORd,C(=O)Ra,C(=O)NRbRc,OC(=O)Ra,OC(=O)NRbRc,NRbC(=O)ORe,NRdC(=O)NRbRc,NRdS(=O)2NRbRc,NRdP(=O)2NRbRc,NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re,其中,Ra的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基;Rb,Rc和Rd的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,杂环,芳基,或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环;且Re的每次出现独立地为烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基。上述示例性取代基自身可以任选地被取代。示例性取代基还包括稠合的环状基团,尤其是稠合的环烷基,稠合的环烯基,稠合的杂环或稠合的芳基,其中上述环烷基,环烯基,杂环和芳基取代基自身可以任选地被取代。术语“杂环”和“杂环的”是指在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子的完全饱和的或部分或完全不饱和的,包括芳族(即“杂芳基”)的环状基团(例如,4至7元单环,7至11元双环或8至16元三环环系)。包含杂原子的杂环基团的每个环可具有选自氮原子,氧原子和\/或硫原子的1,2,3或4个杂原子,其中氮和硫杂原子可任选地被氧化且氮杂原子可以任选地被季铵化。(术语“杂芳基阳离子(heteroarylium)”是指带有季氮原子从而带有正电荷的杂芳基。)。杂环基团可以在环或环体系的任何杂原子或碳原子处连接到分子的其余部分。示例性单环杂环基团包括氮杂环丁基(azetidinyl),吡咯烷基,吡咯基,吡唑基,氧杂环丁基(oxetanyl),吡唑啉基,咪唑基,咪唑啉基,咪唑烷基,恶唑基,恶唑烷基,异恶唑烷基,异恶唑基,噻唑基,噻二唑基(thiadiazolyl),四氢噻唑基,异噻唑基,异四氢噻唑基,呋喃基,四氢呋喃基,噻吩基,恶二唑基(oxadiazolyl),哌啶基,哌嗪基,2-氧代哌嗪基,2-氧代哌啶基,2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl),2-氧代氮杂基,氮杂基(azepinyl),六氢二氮杂基,4-哌啶酮基(4-piperidonyl),吡啶基,吡嗪基,嘧啶基,哒嗪基,三嗪基,三唑基,四唑基,四氢吡喃基,吗啉基,硫代吗啉基(thiamorpholinyl),硫代吗啉基亚砜,硫代吗啉基砜,1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性二环杂环基包括吲哚基,异吲哚基,苯并噻唑基,苯并恶唑基,苯并恶二唑基(benzoxadiazolyl),苯并噻吩基,苯并[d][1,3]二氧戊环基(dioxolyl),2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基(dioxinyl),奎宁环基,喹啉基,四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl),异喹啉基(isoquinolinyl),苯并咪唑基,苯并吡喃基,吲嗪基(indolizinyl),苯并呋喃基,苯并呋咕基,色酮基(chromonyl),香豆素基(chromonyl),苯并吡喃基,噌啉基(cinnolinyl),喹喔啉基,吲唑基,吡咯并吡啶基,呋喃并吡啶基(如呋喃并[2,3-c]吡啶基,呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基),二氢异吲哚基,二氢喹唑啉基(如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基),三嗪氮杂基(triazinylazepinyl),四氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)等。示例性三环杂环基包括咔唑基,苯并吲哚基(benzidolyl),邻二氮杂菲基(phenanthrolinyl),吖啶基,菲啶基,呫吨基等。“取代的杂环”和“取代的杂环的”(如“取代的杂芳基”)是指在任何可用的连接点取代有一个或多个取代基的杂环或杂环基团,优选1至4个取代基。示例性取代基包括但不限于一个或多个下列基团:氢,卤素(例如,单个卤素取代基或多个卤素取代基,在后者的情况下形成例如CF3或带有Cl3的烷基基团),氰基,硝基,氧代(即=O),CF3,OCF3,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环,芳基,ORa,SRa,S(=O)Re,S(=O)2Re,P(=O)2Re,S(=O)2ORe,P(=O)2ORe,NRbRc,NRbS(=O)2Re,NRbP(=O)2Re,S(=O)2NRbRc,P(=O)2NRbRc,C(=O)ORd,C(=O)Ra,C(=O)NRbRc,OC(=O)Ra,OC(=O)NRbRc,NRbC(=O)ORe,NRdC(=O)NRbRc,NRdS(=O)2NRbRc,NRdP(=O)2NRbRc,NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re,其中,Ra的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基;Rb,Rc和Rd的每次出现独立地是氢,烷基,环烷基,杂环,芳基,或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环;且Re的每次出现独立地为烷基,环烷基,烯基,环烯基,炔基,杂环或芳基。示例性取代基自身可以任选地被取代。示例性取代基还包括在任何可用的(多个)连接点处的螺连接的或稠合的环状取代基,特别是螺连接的环烷基,螺连接的环烯基,螺连接的杂环(不含杂芳基),稠合的环烷基,稠合的环烯基,稠合的杂环或稠合的芳基,其中上述环烷基,环烯基,杂环和芳基取代基自身可以任选地被取代。术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR'的基团,其中R'是氢,烷基或取代的烷基,环烷基或取代的环烷基,如本文所定义。烷基氨基的实例包括但不限于甲氨基,乙氨基,正丙基氨基,异丙基氨基,环丙基氨基,正丁基氨基,叔丁基氨基,新戊基氨基,正戊基氨基,己基氨基,环己基氨基等。术语“二烷基氨基”是指具有结构-NRR’的基团,其中R和R’各自独立地是烷基或取代的烷基,环烷基或取代的环烷基,环烯基或取代的环烯基,芳基或取代的芳基,杂环基或取代的杂环基,如本文所定义。R和R’在二烷基氨基部分中可以相同或不同。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲氨基,甲基乙氨基,二乙氨基,甲基丙基氨基,二(正丙基)氨基,二(异丙基)氨基,二(环丙基)氨基,二(正丁基)氨基,二(叔丁基)氨基,二(新戊基)氨基,二(正戊基)氨基,二(己基)氨基,二(环己基)氨基等。在某些实施方案中,R和R’连接形成环状结构。所得的环状结构可为芳香族或非芳香族的。环状二氨基烷基的实例包括但不限于吖丙啶基,吡咯烷基,哌啶基,吗啉基,吡咯基,咪唑基,1,3,4-三唑基(1,3,4-trianolyl)和四唑基。术语“卤素”或“卤代”是指氯,溴,氟或碘。除非另有说明,假定具有不饱和化合价的任何杂原子具有足以满足化合价的氢原子。本发明的化合物可以形成盐,其也在本发明的范围之内。除非另有说明,提及本发明的化合物应理解为提及其盐。术语“(多种)盐”,如本文所使用,表示与无机和\/或有机酸和碱形成的酸性和\/或碱性盐。此外,当本发明的化合物同时包含碱性部分,例如但不限于吡啶或咪唑,和酸性部分,例如但不限于羧酸时,两性离子(“内盐”)可形成,并包含在本文所用的术语“(多种)盐”内。药学上可接受(即,无毒,生理学上可接受的)盐是优选的,尽管其他盐也是有用的,例如在制备过程中可使用的分离或纯化步骤中。本发明的化合物的盐可以,例如,通过使化合物I与一定量(例如等量)的酸或碱在例如其中盐沉淀的介质或者随后冻干的水性介质中反应而形成。含有例如但不限于胺或吡啶或咪唑环的碱性部分的本发明的化合物可以与各种有机和无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐(诸如用乙酸或三卤乙酸例如三氟乙酸形成的那些),己二酸盐,藻酸盐,抗坏血酸盐,天冬氨酸盐,苯甲酸盐,苯磺酸盐,硫酸氢盐,硼酸盐,丁酸盐,柠檬酸盐,樟脑盐(camphorates),樟脑磺酸演,环戊烷丙酸盐,二葡糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙烷磺酸盐,富马酸盐,葡庚糖酸盐(glucoheptanoates),甘油磷酸盐,半硫酸盐(hemisulfates),庚酸盐(heptanoates),己酸盐,盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,羟基乙磺酸盐(例如,2-羟基乙磺酸盐),乳酸盐,马来酸盐,甲磺酸盐,萘磺酸盐(例如,2-萘磺酸盐),烟酸盐,硝酸盐,草酸盐,果胶酸盐(pectinates),过硫酸盐,苯基丙酸盐(例如,3-苯基丙酸盐),磷酸盐,苦味酸盐,新戊酸盐,丙酸盐,水杨酸盐,琥珀酸盐,硫酸盐(诸如用硫酸形成的那些),磺酸盐,酒石酸盐,硫氰酸盐,例如甲苯的甲苯磺酸盐,十一酸盐等。含有酸性部分例如但不限于羧酸的本发明的化合物,可与各种有机和无机碱形成盐。示例性碱性盐包括铵盐,碱金属盐如钠,锂和钾盐,碱土金属盐如钙和镁盐,具有有机碱(例如,有机胺)的盐诸如苄星青霉素,二环己胺,哈胺(hydrabamines)(用N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成),N-甲基-D-葡糖胺,N-甲基-D-咪唑双酰胺(glycamides),叔丁基胺,以及用氨基酸如精氨酸,赖氨酸的盐等。碱性含氮基团可以用试剂季铵化,例如低级烷基卤化物(例如,甲基,乙基,丙基和丁基氯化物,溴化物和碘化物),硫酸二烷基酯(例如,二甲基,二乙基,二丁基和二戊基硫酸酯),长链卤化物(例如,癸基,月桂基,肉豆蔻基和硬脂基氯化物,溴化物和碘化物),芳烷基卤化物(例如,苄基和苯乙基溴化物)及其他。本文还考虑本发明的化合物的前药和溶剂化物。如本文所使用的术语“前药”表示对受试者施用后通过代谢或化学过程经历化学转化而得到本发明的化合物或其盐和\/或溶剂化物的化合物。本发明的化合物的溶剂化物包括例如水合物。本发明的化合物及其盐或溶剂化物,可以以它们的互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚胺醚)。所有这样的互变异构形式在本文中考虑作为本发明的一部分。本发明化合物的所有立体异构体(例如,由于各种取代基上的不对称碳原子而可能存在的那些),包括对映形式和非对映形式,均考虑在本发明的范围之内。本发明的化合物的各个立体异构体可以,例如,基本上不含其他异构体(例如,作为具有特定活性的纯的或基本上纯的光学异构体),或可以被混合,例如,作为外消旋体或与所有其他或其他选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)1974推荐规范所定义的S或R构型。可通过物理方法,如,例如分步结晶,非对映衍生物的分离或结晶,或者通过手性柱色谱法的分离来拆分外消旋形式。可通过任何合适的方法从外消旋体获得各个光学异构体,所述方法包括但不限于常规的方法,如,例如,与光学活性的酸形成盐随后结晶。优选在制备本发明的化合物之后分离和纯化它们以得到以重量计含有等于或大于90%,例如,等于或大于95%,等于或大于99%纯的量的组合物(“基本上纯的”化合物I),然后将其如本文所述地使用或配制。在本文中本发明的这样的“基本上纯的”化合物也考虑作为本发明的一部分。考虑本发明的化合物的所有构型异构体,或者以混合物形式或以纯的或基本上纯的形式。本发明的化合物的定义涵盖顺式(Z)和反式(E)烯烃异构体,以及环烃或杂环的顺式和反式异构体。在整个说明书中,可以选择它们的基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。下面更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。对于本发明来说,根据第75版化学与物理手册内封面的CAS版元素周期表识别化学元素,以及如其中所描述地通常定义特定的官能团。在“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999中描述了有机化学的一般原理,以及特定的官能部分和反应性,其全部内容通过引用并入本文。本发明的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑所有这样的化合物,包括顺式和反式异构体,R和S对映体,非对映体,(D)-异构体,(L)-异构体,它们的外消旋混合物,和它们的其他混合物,如落入本发明的范围。额外的不对称碳原子可存在于如烷基的取代基中。所有这些异构体以及它们的混合物都意图包括在本发明中。根据本发明可以使用含有任何各种异构体比率的异构体混合物。例如,在只有两种异构体组合时,含有50:50,60:40,70:30,80:20,90:10,95:5,96:4,97:3,98:2,99:1或100:0异构体比的混合物均被本发明考虑在内。本领域的那些普通技术人员将容易理解的是,考虑类似的比率用于更复杂的异构体混合物。本发明还包括同位素标记的化合物,它们与本文公开的化合物相同,但事实上一个或多个原子由原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子代替。可掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢,碳,氮,氧,磷,硫,氟和氯的同位素,分别诸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和\/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物,或它们的对映体,非对映体,互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物都在本发明的范围之内。本发明的某些同位素标记的化合物,例如其中并入了放射性同位素如3H和14C的那些,可用于药物和\/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的,因其易于制备和检测。此外,用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以负担由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势,例如增加的体内半衰期或降低的剂量需要,因此,可以在某些情况下优选。同位素标记的化合物通常可以通过实施在下面的方案和\/或实施例中公开的程序,通过用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。如果,例如,本发明的化合物的特定对映体是期望的,那么它可以通过不对称合成或通过手性助剂衍生来制备,其中所得的非对映混合物分离并且辅助基裂解以提供纯的所需对映体。可选地,在分子含有碱性官能团如氨基,或酸性官能团如羧基的情况下,用适当的光学活性的酸或碱形成非对映的盐,然后是非对映体的拆分,由此通过分步结晶或本领域众所周知的色谱手段形成,随后回收纯对映体。应该理解的是,化合物,如本文所述,可以用任何数目的取代基或官能部分取代。一般而言,术语“取代的”,无论前面是否有术语“任选地”,和包含在本发明的通式中的取代基,是指给定结构中的氢基团由指定取代基的基团替代。当任意给定结构中的多于一个的位置可以由多于一个的选自指定的基团的取代基取代时,每个位置处的该取代基可以相同或不同。如本文所用,术语“取代的”考虑包括有机化合物的所有允许的取代基。在一个广泛的方面,可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状,支链和无支链,碳环和杂环,芳族和非芳族的取代基。对于本发明的目的,杂原子如氮可具有氢取代基和\/或本文所述的有机化合物的满足杂原子化合价的任何可允许的取代基。此外,本发明不打算以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。本发明所设想的的取代基和变量的组合优选导致可用于治疗例如感染性疾病或增殖性病症的稳定化合物的形成的那些。如本文所用的术语“稳定的”优选是指化合物具有足以允许制造且保持化合物的完整性足够长的一段时间以被检测和优选可用于本文描述的目的的足够长的一段时间的稳定性。化合物本发明的新颖的环孢菌素衍生物是亲环素的有效抑制剂并且可用于抑制例如HCV,HBV和HIV的病毒。在一个方面,本发明提供了式(I)化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R8是正丁基、(E)-丁-2-烯基、-(CH2)4-SR9,-(CH2)4-(C=O)OR9或-(CH2)3-(C=O)OR9;R9的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;R2是乙基、1-羟基乙基、异丙基或正丙基;W是O、S、CH2或NR1;R1是氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者R1和R3与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C6)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;R3是:H;(C7-C12)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R4取代,其中,烷基链中的一个或者多个CH2部分可以任选地被O或者S取代;(C7-C12)烯基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;或者(C7-C12)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R7是或者R5是:H;(C1-C6)烷基,任选地被一个或者多个基团R6取代,R6可以是相同或者不同的;(C2-C6)烯基,任选地被选自羟基、(C1-C6)烷基、芳基(例如苯基)、(CH2)pORA、O(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;(C2-C6)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C3-C7)环烷基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;苯基或者CH2-苯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R4的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基(例如苯基)、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)(C1-C6)烷基、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、–NRARB、–NRCCH2(CH2)pNRARB、NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB,、O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA、OCH2(CH2)pNRARB或者O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基(例如,苯基)、S(C1-C6)烷基、SRA,ORA,O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB,其中,所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB和(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;RA和RB的每次出现独立地为:氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;P是0、1、2、3、4或者5的整数;以及m是1、2、3、4或者5的整数。在某些实施方案中,R3是(C7-C10)烷基。在某些其他实施方案中,R3是(C7-C8)烷基。在又一实施方案中,R3是(C7-C12)直链烷基。在又一实施方案中,R3是(C7-C10)直链烷基。在又一实施方案中,R3是(C7-C8)直链烷基。在又一实施方案中,R3是(CH2)pS(CH2)nCH3,其中p和n各自独立地为整数0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10或11,和其中,R3可进一步任选地由一个或多个如本文所述可以相同或不同的基团R4取代。在某些实施方案中,R4为羟基。在某些其他实施方案中,R4是C(=O)ORA。在某些实施方案中,R8为正丁基。在某些其他实施方案中,R8为(E)-丁-2-烯基。在某些其他实施方案中,R8是在又一实施方案中,R8是-(CH2)4-SR9。在又一实施方案中,R8是-(CH2)4-(C=O)OR9。在又一实施方案中,R8是-(CH2)3-(C=O)OR9。在某些实施方案中,R9的每次出现独立地为氢。在某些其他实施方案中,R9的每次出现独立地为(C1-C6)烷基。在某些实施方案中,R2是乙基。在某些实施方案中,式I化合物具有式(Ⅱ)至(Ⅵ)的结构:或其药学上可接受的盐,其中:表示单键或双键;每个W独立地为O、S或NR1;每个R1独立地是氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者R1和R3与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C6)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;每个R3独立地为:H;(C7-C12)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R4取代,其中,烷基链中的一个或者多个CH2部分可以任选地被O或者S取代;(C7-C12)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基(例如苯基)、(CH2)pORA、(CH2)mOH、(CH2)mO(CH2)mOH、(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C7-C12)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;每个R5独立地为:H;(C1-C6)烷基,任选地被一个或者多个基团R6取代,R6可以是相同或者不同的;(C2-C6)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基(例如苯基)、(CH2)pORA、(CH2)mOH、(CH2)mO(CH2)mOH、(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C2-C6)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C3-C7)环烷基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;苯基或者CH2-苯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R4的每次出现独立地为卤素、羟基、(C3-C7)环烷基、芳基(例如苯基)、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)(C1-C6)烷基、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、–NRARB、–NRCCH2(CH2)pNRARB、NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB、O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA、OCH2(CH2)pNRARB或者O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基(例如,苯基)、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB,其中,所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB和(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;RA和RB的每次出现独立地为:氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成-N=CH-NRFRF’、-N=CMe-NRFRF’或者-NRFC(=NH)NRFRF’;RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;RD的每次出现独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(=O)(C1-C4)烷基、C(=O)O(C1-C4)烷基;RF和RF’的每次出现独立地为氢、(C1-C6)烷基、苯基、苄基或者RF和RF’与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;P是0、1、2、3、4,5或者6的整数;m是1、2、3、4、5或者6的整数;以及n是1、2、3、4、5或者6的整数。在某些实施方案中,W是O。在某些其他实施方案中,W是S。在又一实施方案中,W是NH。在又一实施方案中,W是NR1。在某些实施方案中,W是N-(C1-C4)烷基。在某些实施方案中,m是1。在某些其他实施方案中,m为2。在又一实施方案中,m是3。在又一实施方案中,m是4或5。在某些实施方案中,p为0。在某些其他实施方案中,p为1。在又一实施方案中,m是2。在又一实施方案中,m是3,4或5。在某些实施方案中,R3是-(CH2)nNRARB,其中n是整数7、8,9,10,11或12;且其中RA和RB的每次出现独立地是氢;(C1-C4)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;其中RD的每次出现独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(=O)(C1-C4)烷基、C(=O)O(C1-C4)烷基;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C4)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代。在某些实施方案中,R3为-(CH2)nNRARB,其中n是整数7、8、9、10、11或12;且其中RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C4)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代。在某些实施方案中,n是7或8。在又一实施方案中,n是9或10。在又一实施方案中,n是11或12。在某些实施方案中,R3是:其中n是整数7、8、9、10、11或12,m是整数2、3或4。在某些实施方案中,n是7或8。在又一实施方案中,n为9或10。在又一实施方案中,n为11或12。在某些实施方案中,m是2。在某些其他实施方案中,m是3。在某些其他实施方案中,m是4。在某些实施方案中,R5是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、苯基、苄基、CH2-S-(C1-C6)烷基、CH2-O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)ORA、(C1-C6)-单烷基胺、(C1-C6)-二烷基胺或者(C1-C6)-环胺,其中,所述苯基或者苄基任选地被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素的1至3个取代基取代;且RA是H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基OH、(CH2)pO(CH2)mOH、(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基;p是整数0、1、2、3、4或者5;且m是整数1、2、3、4或者5。在某些实施方案中,R5是H。在某些其他实施方案中,R5是甲基。在又一实施方案中,R5是CH2-S-(C1-C6)烷基,例如,CH2-S-CH3。在又一实施方案中,R5是CH2-O-(C1-C6)烷基,例如,CH2-O-CH2-CH3。在又一实施方案中,R5是(C2-C6)烯基,例如,CH2-CH=CH2。在又一实施方案中,R5是苄基。在又一实施方案中,R5是(C2-C6)OH。在又一实施方案中,R5是(C1-C6)-单烷基胺,例如,CH2-NH-Me。在又一实施方案中,R5是(C1-C6)二烷基胺,例如,CH2-CH2-N(Et)2。在又一实施方案中,R5是(C1-C6)-环状胺,例如,CH2-CH2-吗啉。在一些实施方案中,RA和RB的每次出现独立地为H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基OH、(CH2)pO(CH2)mOH或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基。在某些实施方案中,RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成选自的杂环,其中,RC是H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、CH2CH2OH或者CH2CH2O(C1-C4)烷基。在某些实施方案中,其中,表示单键。在某些实施方案中,其中,表示双键。在另一个方面中,本发明提供具有式(IIa)-(VIa)的化合物:或其药学上可接受的盐,其中:表示单键或双键;每个W独立地为O、S或NR1;每个R1独立地是氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;每个R5独立地为:H;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R6取代;(C2-C6)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基(例如苯基)、(CH2)pORA、O(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C2-C6)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C3-C7)环烷基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;苯基或者CH2-苯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基(例如苯基)、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB,其中,所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB和(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;RA和RB的每次出现独立地为:氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;RD的每次出现独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(=O)(C1-C4)烷基、C(=O)O(C1-C4)烷基;每个p独立地是整数0、1、2、3、4或者5;以及每个m和n独立地是整数1、2、3、4或者5;以及q独立地是整数6、7、8、9、10或者11。在另一方面,本发明提供具有式(IIb)-(VIb)的化合物:或其药学上可接受的盐,其中:表示单键或双键;每个R1独立地是氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者R1和R3与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C6)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;每个R3独立地为:H;(C7-C12)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R4取代,其中,烷基链中的一个或者多个CH2部分可以任选地被O或者S取代;(C7-C12)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基(例如苯基)、(CH2)pORA、(CH2)mOH、(CH2)mO(CH2)mOH、(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;或者(C7-C12)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;每个R5独立地为:H;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R6取代;(C2-C6)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基(例如苯基)、(CH2)pORA、O(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C2-C6)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C3-C7)环烷基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;苯基或者CH2-苯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R4的每次出现独立地为卤素、羟基、(C3-C7)环烷基、芳基(例如苯基)、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)(C1-C6)烷基、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、–NRARB、–NRCCH2(CH2)pNRARB、NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB、O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA、OCH2(CH2)pNRARB或者O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基(例如苯基)、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB,其中,所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB和(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;RA和RB的每次出现独立地为:氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;RD的每次出现独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(=O)(C1-C4)烷基、C(=O)O(C1-C4)烷基;每个p独立地是整数0、1、2、3、4或者5;且每个m,n和q独立地是整数1、2、3、4或者5。在某些实施方案中,式I化合物具有式(II)至(VI)结构:或其药学上可接受的盐,其中:表示单键或双键;每个W独立地为O、S或NR1;每个R1独立地是氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;每个R3独立地为每个R5独立地为:H;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R6取代;(C2-C6)烯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基(例如苯基)、(CH2)pORA、O(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C2-C6)炔基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的相同的或者不同的一个或者多个基团取代;(C3-C7)环烷基,任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;苯基或者CH2-苯基,任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB、(CH2)pC(=O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代;R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基(例如苯基)、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(=O)ORA、C(=O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB,其中,所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(=O)NRARB和(CH2)pC(=O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代;RA和RB的每次出现独立地为:氢;(C1-C6)烷基,任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代;(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基;任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基;任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(=O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基;或者可以是饱和或不饱和的杂环,其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子;或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环,该环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代;RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基;RD的每次出现独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(=O)(C1-C4)烷基、C(=O)O(C1-C4)烷基;每个p独立地是0、1、2、3、4或者5的整数;每个m和q独立地是1、2、3、4或者5的整数;以及n独立地是6、7、8、9、10或者11的整数。在某些实施方案中,q是1。在某些其他实施方案中,q是2。在某些实施方案中,W是S。在某些实施方案中,W是O。在又一实施方案中,W是NH。在又一实施方案中,W是N-(C1-C4)烷基。在某些实施方案中,R1是氢。在某些其他实施方案中,R1是(C1-C6)烷基。在某些实施方案中,R3是(C7-C10)烷基。在某些其他实施方案中,R3是(C7-C8)烷基。在又一实施方案中,R3是(C7-C12)直链烷基。在又一实施方案中,R3是(C7-C10)直链烷基。在又一实施方案中,R3是(C7-C8)直链烷基。在某些其他实施方案中,R3是NRCCH2(CH2)pNRARB,其中,p是6、7、8、9、10或者11的整数。在某些实施方案中,R5为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、苯基、苄基、CH2-S-(C1-C6)烷基、CH2-O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)ORA、(C1-C6)-单烷基胺、(C1-C6)-二烷基胺、或(C1-C6)-环状胺、其中所述苯基或苄基任选地取代有1至3个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素的取代基;以及RA为H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基OH、(CH2)pO(CH2)mOH、(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基、或(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基;p是0、1、2、3、4或5的整数;m是1、2、3、4或5的整数。在某些其他实施方案中,R5为H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、苄基、CH2-S-(C1-C4)烷基、CH2-O-(C1-C4)烷基、(CH2)2OH或(CH2)2O(C1-C4)烷基。在某些实施方案中,R5是H。在某些其他实施方案中,R5是甲基。在某些实施方案中,RA和RB的每次出现独立地为H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基OH、(CH2)pO(CH2)mOH或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基。在某些其他实施方案中,RA和RB的每次出现独立地为H或(C1-C6)烷基。在又一实施方案中,RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成选自的杂环,其中,RC是H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph或CH2CH2OH和CH2CH2ORd。在某些实施方案中,具有式(IIc)-(IVc)结构的化合物描述如下:其中表示单键或者双键;R7是或者R3’是Pr、i-Pr、-CH2(CH2)nNMe2、-CH2(CH2)nNEt2、-CH2(CH2)nOR5'、或者R5和R5’独立地是H、Me、Et、Pr、i-Pr、-CH2(CH2)nNMe2、-CH2(CH2)nNEt2、或者R6'是H、Me、Et、Pr、i-Pr、i-Bu或者X是O、S或者NR6’;m是整数1、2、3、4、5或者6;以及n是整数2、3、4、5或者6。在一些实施方案中,化合物中的手性中心A独立地具有R或S构型。在一个方面,本发明提供选自以下的化合物:或它们药学上可接受的盐。在另一方面,本发明提供如实施例中所描述的化合物。在某些实施方案中,所述化合物选自:[(S)-((S)-(4-羟辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((R)-(4-羟辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((S)-(4-甲氧基辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((R)-(4-甲氧基辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((S)-4-羟基-8-甲基壬基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((R)-4-羟基-8-甲基壬基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((S)-4-甲氧基-8-甲基壬基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((R)-4-甲氧基-8-甲基壬基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((S)-4,7-二羟基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((R)-4,7-二羟基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((S)-4-甲氧基-7-羟基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((R)-4-甲氧基-7-羟基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-羟基-7-甲氧基-7-氧代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-羟基-7-甲氧基-7-氧代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-甲氧基-7-甲氧基-7-氧代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-甲氧基-7-甲氧基-7-氧代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-羟基-7-(二乙氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-羟基-7-(二乙氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-甲氧基-7-(二乙氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-甲氧基-7-(二乙氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-羟基-7-(新戊基氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-羟基-7-(新戊基氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-甲氧基-7-(新戊基氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-甲氧基-7-(新戊基氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-羟基-7-吗啉代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-羟基-7-吗啉代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-甲氧基-7-吗啉代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-甲氧基-7-吗啉代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(羟基甲基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(羟基甲基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(甲氧基甲基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(甲氧基甲基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(羟基甲基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(羟基甲基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(甲氧基甲基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(甲氧基甲基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(羟基甲基)-6-羟基己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(羟基甲基)-6-羟基己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(甲氧基甲基)-6-羟基己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(甲氧基甲基)-6-羟基己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-羟基甲基-6-甲氧基-6-氧代己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-羟基甲基-6-甲氧基-6-氧代己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-甲氧基甲基-6-甲氧基-6-氧代己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-甲氧基甲基-6-甲氧基-6-氧代己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(羟基甲基)-6-(二甲基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(羟基甲基)-6-(二甲基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(甲氧基甲基)-6-(二甲基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(甲氧基甲基)-6-(二甲基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-羟基甲基-6-(新戊基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-羟基甲基-6-(新戊基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-甲氧基甲基-6-(新戊基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-甲氧基甲基-6-(新戊基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(羟基甲基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(羟基甲基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(甲氧基甲基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(甲氧基甲基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(羟基甲基)-7-甲基辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(羟基甲基)-7-甲基辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(甲氧基甲基)-7-甲基辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(甲氧基甲基)-7-甲基辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)-5-羟基戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)-5-羟基戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)-5-羟基戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)-5-羟基戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-5-氧代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-5-氧代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲氧基-5-氧代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲氧基-5-氧代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)-5-(二乙氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)-5-(二乙氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)-5-(二乙氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)-5-(二乙氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)-5-(新戊基氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)-5-(新戊基氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)-5-(新戊基氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)-5-(新戊基氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)-5-吗啉代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)-5-吗啉代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)-5-吗啉代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)-5-吗啉代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((S)-(4-羟辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((R)-(4-羟辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((S)-(4-甲氧基辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((R)-(4-甲氧基辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((S)-4-羟基-8-甲基壬基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((R)-4-羟基-8-甲基壬基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((S)-4-甲氧基-8-甲基壬基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((R)-4-甲氧基-8-甲基壬基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((S)-4,7-二羟基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((R)-4,7-二羟基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((S)-4-甲氧基-7-羟基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-((R)-4-甲氧基-7-羟基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-羟基-7-甲氧基-7-氧代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-羟基-7-甲氧基-7-氧代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-甲氧基-7-甲氧基-7-氧代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-甲氧基-7-甲氧基-7-氧代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-羟基-7-(二乙氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-羟基-7-(二乙氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-甲氧基-7-(二乙氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-甲氧基-7-(二乙氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-羟基-7-(新戊基氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-羟基-7-(新戊基氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-甲氧基-7-(新戊基氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-甲氧基-7-(新戊基氨基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-羟基-7-吗啉代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-羟基-7-吗啉代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-4-甲氧基-7-吗啉代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-4-甲氧基-7-吗啉代庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(羟基甲基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(羟基甲基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(甲氧基甲基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(甲氧基甲基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(羟基甲基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(羟基甲基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(甲氧基甲基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(甲氧基甲基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(羟基甲基)-6-羟基己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(羟基甲基)-6-羟基己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(甲氧基甲基)-6-羟基己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(甲氧基甲基)-6-羟基己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-羟基甲基-6-甲氧基-6-氧代己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-羟基甲基-6-甲氧基-6-氧代己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-甲氧基甲基-6-甲氧基-6-氧代己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-甲氧基甲基-6-甲氧基-6-氧代己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(羟基甲基)-6-(二甲基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(羟基甲基)-6-(二甲基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(甲氧基甲基)-6-(二甲基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(甲氧基甲基)-6-(二甲基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-羟基甲基-6-(新戊基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-羟基甲基-6-(新戊基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-甲氧基甲基-6-(新戊基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-甲氧基甲基-6-(新戊基氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(羟基甲基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(羟基甲基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(甲氧基甲基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(甲氧基甲基)庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(羟基甲基)-7-甲基辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(羟基甲基)-7-甲基辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-3-(甲氧基甲基)-7-甲基辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-3-(甲氧基甲基)-7-甲基辛基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)-6-甲基庚基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)-5-羟基戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)-5-羟基戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)-5-羟基戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)-5-羟基戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-5-氧代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-5-氧代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲氧基-5-氧代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲氧基-5-氧代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)-5-(二乙氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)-5-(二乙氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)-5-(二乙氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)-5-(二乙氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)-5-(新戊基氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)-5-(新戊基氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)-5-(新戊基氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)-5-(新戊基氨基)戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-羟基乙基)-5-吗啉代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-羟基乙基)-5-吗啉代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((R)-2-(2-甲氧基乙基)-5-吗啉代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,[(S)-(((S)-2-(2-甲氧基乙基)-5-吗啉代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,或它们药学上可接受的盐。在另一个方面,本发明提供了包含至少一种如本文所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在又一方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防病毒感染的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种本文所述的化合物。在某些实施方案中,病毒感染是HIV感染。在某些其他实施方案中,病毒感染是HBV感染。在又一实施方案中,病毒感染为HCV感染。在又一实施方案中,病毒感染是A型流感病毒感染,严重急性呼吸综合征冠状病毒感染或牛痘病毒感染。在另一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种本文所述的化合物。在另一个方面,本发明提供了在有需要的受试者中抑制亲环素的方法,其包括对所述受试者施用有效抑制亲环素的量的至少一种如本文所述的化合物。在另一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防由亲环素介导的疾病的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物。在另一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物,其中所述疾病选自炎症、呼吸道炎症、风湿性关节炎和干眼症。在又一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物,其中所述疾病选自神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和ALS;创伤性脑损伤;中风;和脑、心脏、肾脏中的缺血再灌注损伤。在又一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物,其中所述疾病选自心血管疾病,血管狭窄,动脉粥样硬化,腹主动脉瘤,心脏肥大,主动脉破裂,肺动脉高压,心肌炎和心肌纤维化,和缺血性心脏疾病。在又一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病或病况的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物,其中所述疾病或病况选自癌症,肥胖,糖尿病,肌营养不良和脱发。在又一个方面,本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防疾病或病况的方法,该方法包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物,其中所述疾病或病况选自过敏性结膜炎,特应性和春季角膜结膜炎,特应性角膜结膜炎,前葡萄膜炎,白塞氏病,睑炎,由病毒感染引起的慢性眼表面炎症,角膜移植排斥,由于角膜或其他眼表面的手术引起的角膜敏感性受损,睑板腺疾病,ptyregia,移植物抗宿主病的眼部症状,眼过敏症,眼瘢痕性类天疱疮,StevenJohnson综合征,春季角膜结膜炎,葡萄膜炎,单纯疱疹性角膜炎,眼红斑痤疮和睑裂斑。制备方法在某些实施方案中,式(I)和(II)的化合物可以通过以下步骤形成:用碱(如LDA)处理环孢菌素A或其类似物以在3位形成肌氨酸烯醇化物,然后引入CO2气体以得到羧酸-3-环孢菌素,在形成其相应的甲酯和还原甲酯侧链为醇后,其甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或氯化物可通过在二氯甲烷溶液中用MsCl或TSCl处理形成,并且通过用碱(例如,NaH)处理可以将它们转化成肌氨酸上的亚甲基,当硫亲核试剂用于亚甲基上的1,4-加成反应时,S-构象的亚甲基硫侧链可以在3位的肌氨酸上形成为新的环孢霉素衍生物。例如:方案1也使用类似于WO2012\/051194A1(其通过引用并入本文)中描述的步骤的方法制备[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素。在某些实施方案中,上述所得醇也可以转化成其亚甲基氧醚侧链以形成新的环孢菌素衍生物。例如:方案2在上述方案1-2中,除非另有说明,各符号具有如在权利要求书和整个说明书中所定义的相同的含义。在某些其他实施方案中,可以根据本文描述的步骤获得式I-VI、IIa-VIa、IIb-VIb、IIc-IVc化合物。药物组合物本发明还提供了药物组合物,其包含至少一种如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,和药学上可接受的载体。如本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学可接受的物质、组合物或媒介物,如液体或固体填充剂,稀释剂,赋形剂,溶剂或包封材料,涉及携带或运输主药剂从一个器官,或身体的一部分,到另一个器官或身体的另一部分。从与制剂的其他成分兼容和不伤害病人的意义上说每种载体必须是“可接受的”。可作为药学上可接受的载体的物质的一些实例包括:糖类,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;黄蓍胶粉;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,如可可脂和栓剂蜡;油,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇,如丁二醇;多元醇,如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;酯,如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,如氢氧化镁和氢氧化铝;藻酸;无热原水;等渗盐水;林格氏溶液;乙醇;磷酸盐缓冲液;和药剂中使用的其他无毒的相容的物质。正如上文所述,本发明药剂的某些实施方案可以以药学上可接受的盐的形式提供。在这方面,术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的、无机和有机酸加成盐。这些盐可在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备,或通过使本发明的纯化的化合物以其游离碱形式单独地与适合的有机或无机酸反应,并分离该盐而形成。代表性的盐包括氢溴酸盐,盐酸盐,硫酸盐,硫酸氢盐,磷酸盐,硝酸盐,乙酸盐,戊酸盐,油酸盐,棕榈酸盐,硬脂酸盐,月桂酸盐,苯甲酸盐,乳酸盐,磷酸盐,甲苯磺酸盐,柠檬酸盐,马来酸盐,富马酸盐,琥珀酸盐,酒石酸盐,萘酸盐(napthylate),甲磺酸盐,葡庚糖酸盐,乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见,例如,Bergeetal.,(1977)“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。本发明化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规的无毒盐或季铵盐,例如,来自无毒的有机酸或无机酸。例如,这种常规的无毒盐包括从例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸衍生的那些;和由例如乙酸、丁酸(butionic)、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、异硫羰酸(isothionic)等有机酸制备的盐。在其他情况下,本发明的化合物可含有一个或多个酸性官能团,因此,能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在这些情况下是指本发明的化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备,或通过纯化的化合物以其游离酸形式单独地与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、氨或药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应。代表性的碱或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可用于碱加成盐的形成的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(参见,例如,Bergeetal.,同上)润湿剂,乳化剂和润滑剂,如十二烷基硫酸钠,硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物,以及着色剂,释放剂,包衣剂,甜味剂,调味剂和芳香剂,防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。本发明的制剂包括适合于口服、经鼻、局部(包括颊部和舌下)、直肠、阴道和\/或肠胃外施用的那些。该制剂可以方便地以单位剂量形式存在并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主和具体的施用方式而变化。可以与载体物质组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的化合物的量。通常,以100%而言,该量在约1%至约99%,优选约5%至约70%,最优选约10%至约30%的活性成分的范围内。制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分混合的步骤。一般而言,通过均匀地和紧密地混合本发明的化合物和液体载体或细碎的固体载体或两者,然后,如果需要的话,使产品成形来制备制剂。适于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质,通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒的形式,或作为水性或非水性液体中的溶液或混悬液,或作为水包油或油包水液体乳剂,或作为酏剂或糖浆,或作为软锭剂(使用惰性基质,如明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯胶)和\/或漱口剂等,各自含有预定量的作为活性成分的本发明的化合物。本发明的化合物也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒剂等)中,将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合,所述药学上可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙,和\/或任何下列:填充剂或增量剂,如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和\/或硅酸;粘合剂,如,例如,羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和\/或阿拉伯胶;湿润剂,例如甘油;崩解剂,如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠、和羟基乙酸淀粉钠;溶液阻滞剂,如石蜡;吸收促进剂,如季铵化合物;润湿剂,如,例如,鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物;吸收剂,如高岭土和膨润土粘土;润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及它们的混合物;和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,该药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂,所述软和硬填充明胶胶囊使用如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。片剂可以通过压缩或模制来制备,优选与一种或多种辅助成分一起。压缩的片剂可使用粘合剂(例如,明胶或羟基丁基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如,羟乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制成。本发明的药物组合物的片剂和其他固体剂型,如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂,可任选地被刻痕或用包衣和壳,如肠溶包衣和制药领域公知的其他包衣制备。它们也可以配制成提供其中的活性成分的缓慢或控制释放,使用例如不同butortions的羟基丁基甲基纤维素以提供所需的释放曲线,其他的聚合物基质,脂质体和\/或微球。它们可以通过例如通过细菌截留滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的可以溶解在无菌水中的灭菌剂,或使用前即用的一些其他无菌可注射介质来灭菌。这些组合物还可以任选地包含遮光剂并且可以是这样的组合物,它们仅在或优先在胃肠道的某一部分,任选以延迟方式释放(多个)活性成分。实例是包埋组合物,其可以包括聚合物质和蜡进行使用。所述活性成分还可以是微胶囊形式,如果适当,与一种或多种上述赋形剂一起。用于本发明的化合物的口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性成分,液体剂型可以含有在本领域中通常使用的惰性的稀释剂,诸如,例如,水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂,如乙醇、异丁醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丁二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,以及它们的混合物。此外,环糊精,例如羟丁基-β-环糊精,可用于溶解化合物。除了惰性稀释剂之外,口服组合物还可以包括助剂,例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。混悬液,除了活性化合物之外,可含有悬浮剂,例如乙氧基化异硬脂醇,聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯,微晶纤维素,偏氢氧化铝,膨润土,琼脂-琼脂和黄蓍胶,以及它们的混合物。用于直肠或阴道施用的本发明的药物组合物的制剂可以呈现为栓剂,其可通过混合本发明的一种或多种化合物和一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体,包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐来制备,并且其在室温下是固体,但在体温下是液体,因此,将在直肠或阴道腔中融化和释放本发明的活性药剂。适合于阴道施用的本发明的制剂还包括含有如本领域已知是合适的这样的载体的阴道栓剂,棉塞,霜剂,凝胶剂,糊剂,泡沫剂或喷雾制剂。用于本发明的化合物的局部或透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。所述活性化合物可以与药学上可接受的载体,以及与任何防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进物(butellant)在无菌条件下混合。除了本发明的活性化合物,软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可以含有赋形剂,例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。除了本发明的化合物,粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂,如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的推进物(butellant),如氯氟烃和挥发性的未取代烃,如丁烷和丁烷。透皮贴剂具有对身体受控递送本发明的化合物的额外优点。这种剂型可通过在黄油(buter)介质中溶解或分散药剂制成。吸收促进剂也可以用于增加本发明的药剂通过皮肤的通量。这种通量的速率是可以控制的,通过提供速率控制膜或在聚合物基质或凝胶中分散化合物。眼用制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等也都涵盖在本发明的范围之内。适于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳剂,或者在使用之前可以重新组成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末组合的一种或者多种本发明的化合物,其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。在一些情况下,为了延长药物的效应,期望减慢从皮下或肌肉注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速度,这又可能取决于晶体大小和晶形。可选地,胃肠外施用的药物形式的延迟吸收通过溶解或悬浮药物于油性媒介物中来实现。长效注射剂的一种策略包括使用聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物,其中所述媒介物在室温下是流体并且在体温下凝固。通过在生物可降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成本发明的化合物的微胶囊基质而制成可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比例,以及所用的特定聚合物的性质,药物释放的速率可以得到控制。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库注射制剂也可以通过在与身体组织相容的脂质体或微乳液中包埋药物来制备。当本发明的化合物作为药物对人类和动物施用时,它们可以单独或作为含有例如与药学上可接受的载体组合的0.1%至99.5%(更优选,0.5%至90%)的活性成分的药物组合物给予。本发明的化合物和药物组合物可以用在联合疗法中,也就是说,化合物和药物组合物可同时、先于或后于一种或多种其他所需的治疗剂或医疗程序施用。组合方案中使用的疗法(治疗剂或程序)的特定组合将考虑所需的治疗剂和\/或程序的相容性和期望实现的治疗效果。还应当理解,所用的疗法可以实现针对相同病症的所需效果(例如,本发明的化合物可以与另一种抗HCV药物同时施用),或者它们可以达到不同的效果(例如,控制任何不利效应)。本发明的化合物可以静脉内、肌内、腹膜内、皮下、局部、口服、或通过其他可接受的方式施用。所述化合物可用于治疗可耐受化合物的哺乳动物(即,人、家畜和家养动物)、鸟类、蜥蜴和任何其他生物体中的关节炎病症。本发明也提供了药物包或试剂盒,其包括填充有一种或多种本发明的药物组合物的成分的一个或多个容器。与这样的(多个)容器任选相关的可以是具有规范药品或生物制品的生产、使用或出售的政府机构规定的形式的公告,该公告反映了机构批准的制造、使用或出售供人类施用。等同物下文所列的代表性的实施例的目的是帮助说明本发明,而并不旨在,也不应被解释为限制本发明的范围。实际上,本发明的各种修改形式和它们的许多进一步的实施方案,除了那些本文所示和描述的,对于本领域技术人员从本文件的全部内容将变得明显,包括下列的以及参照本文引用的科学和专利文献的实施例。还应该理解的是,这些引用的参考文献的内容通过引用并入本文以帮助说明本领域的状态。下面的实施例包含重要的附加信息、例证和指导,它们以其各种实施例和等同物适于本发明的实践。实施例在下面的实施例中,各反应式和\/或化学式中的ExactMass表示精确质量,MolecularWeight表示分子量,IsomerA表示同分异构体A,IsomerB表示同分异构体B,benzene表示苯。实施例1[α-甲氧羰基-Sar]-3-环孢菌素[α-羧基-sar]-3-环孢菌素(5.00g,4.01mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中。加入碘代甲烷(2.85g,20.10mmol)和碳酸钾(1.38g,10.00mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入乙酸乙酯(60ml)和水(60ml),并将混合物分离。将乙酸乙酯层用盐水洗涤,硫酸镁干燥和减压蒸发,得到5.32g粗产物,将其直接用于下一步骤而无需纯化(收率:~100%)[分子式:C64H113N11O14;精确质量:1259.85;MS(m\/z):1260.7(M+1)+,1282.7(M+Na)+;TLCRf:0.55(二氯甲烷\/甲醇=9\/1)]。实施例2[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素将[α-甲氧羰基-Sar]-3-环孢菌素(2.00g,1.59mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中。分批加入氯化铯(1.33g,7.90mmol)和硼氢化钠(0.60g,15.89mmol)。然后历时2小时将甲醇(30ml)滴加到混合物中。加入后,在室温下搅拌混合物过夜。然后在减压下蒸发大部分的溶剂。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。将乙酸乙酯层分离并用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到1.99g粗产物,用二氯甲烷\/甲醇(100:0到95:5)将其通过硅胶柱纯化,得到1.50g纯产物(产率:76%)[分子式:C63H113N11O13;精确质量:1231.85;MS(m\/z):1232.7(M+1)+,1254.7(M+Na)+]。实施例3[α-甲基甲磺酸酯-Sar]-3-环孢菌素向0℃的[α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(30mg,0.024mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三乙胺(52.8μl,0.38mmol)和甲磺酰氯(23mg,0.20mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时。然后反应混合物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到33mg粗产物,将其直接用于下一步骤的反应而无需进一步纯化[分子式:C64H115N11O15S;精确质量:1309.83;MS(m\/z):1310.7(M+1)+]。实施例4[α-氯甲基-Sar]-3-环孢菌素向0℃的[α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(30mg,0.024mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三乙胺(52.8μl,0.384mmol,16当量)和甲磺酰氯(23mg,0.20mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥和减压蒸发,得到30mg粗产物,将其直接用于下一步骤的反应而无需进一步纯化[分子式:C63H112ClN11O12;精确质量:1249.82;MS(m\/z):1250.7(M+1)+,1272.9(M+Na)+]。实施例5[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素方法1在0℃下向[α-甲磺酸甲酯-Sar]-3-环孢菌素(33mg,0.025mmol)或[α-氯甲基-Sar]-3-环孢菌素(30mg,0.025mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入氢化钠(15.3mg,60%在油中,0.38mmol,10当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时,然后历时30分钟温热至室温。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(20ml)中。二氯甲烷层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。通过色谱法在硅胶上用二氯甲烷\/甲醇(20\/1)纯化残余物,得到16mg产物(收率:54%)[分子式:C63H111N11O12;精确质量:1213.84;MS(m\/z):1214.7(M+1)+,1236.7(M+Na)+;TLCRf:0.55(乙酸乙酯\/甲醇=20\/1);HPLCRT:7.0min(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。方法2[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(100mg,0.08mmol),四溴化碳(135mg,0.40mmol)和三苯基膦(106mg,0.40mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中。将混合物在氮气下在室温下搅拌两小时。然后在氮气下在0℃下将混合物加入到氢化钠(60%分散在矿物油中)(20mg,0.50mmol)的四氢呋喃(3ml)混悬液中。将混合物在0℃下搅拌5小时。然后在减压下蒸发大多数溶剂。加入乙酸乙酯(20ml)和水(30ml)并且将混合物分离。将乙酸乙酯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化,得到产物[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素[分子式:C63H111N11O12;精确质量:1213.84;MS(m\/z):1214.70(M+1)+,1236.70(M+Na)+;HPLCRT:17.83min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。方法3通过根据WO2012\/051194A1(通过引用并入本文)中描述的步骤的方法制备[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素。实施例6[(S)-(2-(N,N-二甲氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(同分异构体B)和[(R)-(2-(N,N-二甲氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(同分异构体A)向[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.60g,0.50mmol)和2-(二甲氨基)乙硫醇(0.63g,6.00mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入三乙胺(0.82ml,6.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂对残余物实施色谱法,得到0.35g的(R)-2-(N,N-二甲氨基)乙硫基甲基-Sar]-3-环孢菌素(同分异构体A)和0.20g的[(S)-2-(N,N-二甲氨基)乙硫基甲基-Sar]-3-环孢菌素(同分异构体B)[分子式:C67H122N12O12S;精确质量:1218.9;MS(m\/z):1319.80(M+1)+;TLCRf:0.20(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:12.55min(同分异构体A)and13.22min(同分异构体B)(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例7[(S)-(2-(N,N-二乙氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(同分异构体B)和[(R)-(2-(N,N-二乙氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(同分异构体A)向[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.31g,0.25mmol)和2-二乙氨基乙硫醇(0.40g,3.00mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入三乙胺(0.41ml,3.00mmol,12当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂对残余物实施色谱法,得到0.20g的[(R)-2-(N,N-二乙氨基)乙硫基甲基-Sar]-3-环孢菌素(同分异构体A)和0.08g的[(S)-2-(N,N-二乙氨基)乙硫基甲基-Sar]-3-环孢菌素(同分异构体B)[分子式:C69H126N12O12S;精确质量:1346.93;MS(m\/z):1347.80(M+1)+;TLCRf:0.23(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:13.37min(同分异构体A)和13.91min(同分异构体B)(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例8[(R)-(2-(N,N-二乙氨基)乙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.36g,0.29mmol)的苯(30ml)溶液中加入氢氧化钠(1.20g,30mmol)的水(2ml)溶液,2-溴-N,N-二乙基乙胺氢溴酸盐(3.80g,14.56mmol)和四正丁基溴化铵(0.20g,0.62mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌20个小时。用冰水稀释之后,将混合物分离。水层用二氯甲烷(30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到210mg产物[分子式:C69H126N12O13;精确质量:1330.96;MS(m\/z):1331.71(M+1)+;TLCRf:0.38(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:14.12min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例9[(R)-(叔丁氧基羰基甲氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.50g,0.41mmol)的苯(30ml)溶液中加入氢氧化钠(1.00g,25.00mmol)的水(1ml)溶液,溴乙酸叔丁酯(3.20g,16.41mmol)和四正丁基溴化铵(0.40g,1.24mmol)。将混合物在室温下搅拌10个小时。用冰水稀释之后,将混合物分离。水层用二氯甲烷(30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(己烷\/丙酮=2\/1),得到0.41g产物[分子式:C69H123N11O15;精确质量:1345.92;MS(m\/z):1346.61(M+1)+;TLCRf:0.60(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:18.29min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例10[(R)-(乙氧基羰基甲氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.35g,0.28mmol)的苯(15ml)溶液中加入氢氧化钠(0.60g,15.00mmol)的水(1ml)溶液,溴乙酸乙酯(1.60g,9.58mmol)和四正丁基溴化铵(0.20g,0.62mmol)。将混合物在室温下搅拌10个小时。用冰水稀释之后,将混合物分离。水层用二氯甲烷(15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(己烷\/丙酮=2\/1),得到0.31g产物[分子式:C67H119N11O15;精确质量:1317.89;MS(m\/z):1318.46(M+1)+;TLCRf:0.55(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:17.40min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例11[(R)-(羧基甲氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-((叔丁氧基羰基)甲氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.18g,0.13mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)和三乙基硅烷(10滴)。将混合物在室温下搅拌3小时并减压浓缩。然后加入二氯甲烷(10ml)和水(10ml)并将混合物分离。二氯甲烷层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过C-18色谱法(乙腈\/水)纯化,得到75mg产物[分子式:C65H115N11O15;精确质量:1289.86;MS(m\/z):1290.56(M+1)+;HPLCRT:11.03min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例12[(R)-(羧基甲氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素-钠盐向[(R)-(羧基甲氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(30mg,0.02mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入氢氧化钠(1.00mg,0.02mmol)的水(0.5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时并在高真空中干燥,得到28mg产物[分子式:C65H114N11NaO15;精确质量:1311.84;MS(m\/z):1290.56(M+1-Na)+;HPLCRT:10.98min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例13[(R)-(2-羟基乙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-(乙氧基羰基甲氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.25g,0.19mmol)的甲醇(30ml)溶液中分批加入氯化锂(0.33g,7.85mmol)和硼氢化钠(0.60g,15.89mmol)。加入后,将混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下蒸发大部分的溶剂。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。将乙酸乙酯层分离并用盐水(30ml)洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。用(二氯甲烷\/甲醇=95\/5)在硅胶柱上纯化残余物,得到产物[分子式:C65H117N11O14;精确质量:1275.88;MS(m\/z):1276.55(M+1)+;TLCRf:0.39(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:15.31min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例14[(R)-(2-(N,N-二甲氨基)乙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(1.03g,0.84mmol)的苯(50ml)溶液中加入氢氧化钠(1.34g,33.47mmol)的水(1.34ml)溶液,四甲基氢氧化铵五水合物(3.04g,16.73mmol)和2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(2.41g,16.73mmol)。将混合物在室温下搅拌5天。加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)并将混合物分离。然后将水层用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到303mg产物[分子式:C67H122N12O13;精确质量:1302.93;MS(m\/z):1303.70(M+1)+,1325.85(M+Na)+;TLCRf:0.36(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:18.19min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例15[(R)-(2-(N-吗啉代)乙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.27g,0.22mmol)的苯(20ml)溶液中加入氢氧化钠(0.70g,17.55mmol)的水(0.70ml)溶液,四甲基氢氧化铵五水合物(0.80g,4.39mmol)和2-(4-吗啉基)氯乙烷盐酸盐(0.82g,4.39mmol)。在30至40℃下搅拌该混合物一个星期。加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml),然后将混合物分离。水层用乙酸乙酯(25ml×2)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到56mg产物[分子式:C69H124N12O14;精确质量:1344.94;MS(m\/z):LCMS:1345.72(M+1)+,1367.83(M+Na)+;TLCRf:0.50(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:16.64min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例16[(R)-(2-(N-吡咯烷基)乙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.320g,0.26mmol)的苯(20ml)溶液中加入氢氧化钠(0.83g,20.80mmol)的水(0.85ml)溶液,四甲基氢氧化铵五水合物(0.95g,5.20mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(0.88g,5.20mmol)。将混合物在室温下搅拌一个周末。加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)并将混合物分离。水层用乙酸乙酯(25ml×2)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到103mg产物[分子式:C69H124N12O13;精确质量:1328.94;MS(m\/z):1329.75(M+1)+,1351.82(M+Na)+;TLCRf:0.37(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:18.94min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例17[(R)-(2-(N-哌啶基)乙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.28g,0.22mmol)的苯(20ml)溶液中加入氢氧化钠(0.36g,9.07mmol)的水(0.36ml)溶液,四甲基氢氧化铵五水合物(0.82mg,4.53mmol)和1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(0.83g,4.53mmol)。在30至40℃下搅拌该混合物20个小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)并将混合物分离。然后将水层用乙酸乙酯(25ml×2)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到121mg产物[分子式:C70H126N12O13;精确质量:1342.96;MS(m\/z):1343.76(M+1)+,1365.83(M+Na)+;TLCRf:0.44(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:19.26min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例18[(R)-(3,3-二甲氧基丙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.50g,0.41mmol)的苯(30ml)溶液中加入氢氧化钠(1.00g,25.00mmol)的水(1ml)溶液,3-溴丙醛二甲基缩醛(1.80g,10.00mmol)和四正丁基溴化铵(0.20g,0.62mmol)。在室温下搅拌10个小时后,将混合物用冰水稀释,并分离混合物。水层用二氯甲烷(20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,硫酸镁干燥和减压蒸发,得到0.48g粗产物,将其用于下一步骤[分子式:C68H123N11O15;精确质量:1333.92;MS(m\/z):1334.50(M+1)+]。实施例19[(R)-(2-甲酰基乙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素在0℃下向粗[(R)-(3,3-二甲氧基丙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.48g,0.36mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)和水(4ml)。然后将混合物温热至室温并搅拌3个小时。将该混合物分离后,将二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(己烷\/丙酮=2\/1),得到0.31g产物[分子式:C66H117N11O14;精确质量:1287.88;MS(m\/z):1288.63(M+1)+]。实施例20[(R)-(3-(N,N-二甲氨基)丙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-(2-甲酰基乙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(0.13g,0.10mmol)的氯仿(5ml)溶液加入二甲胺盐酸盐(0.10g,1.22mmol)和乙酸(5滴)。之后将混合物在室温下搅拌5分钟,分批加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(65mg,0.25mmol)并继续搅拌一小时。然后加入二氯甲烷(10ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)并分离。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到89mg产物[分子式:C68H124N12O13;精确质量:1316.94;MS(m\/z):1317.64(M+1)+;TLCRf:0.39(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:13.92min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例21[(R)-(3-(N,N-二乙氨基)丙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-(2-甲酰基乙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(100mg,0.08mmol)的氯仿(4ml)溶液中加入二乙胺(100mg,1.37mmol)和乙酸(4滴)。将混合物在室温下搅拌5分钟之后,分批加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(50mg,0.19mmol)并继续搅拌1个小时。然后加入二氯甲烷(10ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml),并将混合物分离。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到56mg产物[分子式:C70H128N12O13;精确质量:1344.97;MS(m\/z):1345.71(M+1)+;TLCRf:0.40(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:14.59min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例22[(R)-(3-(N-吗啉代)丙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-(2-甲酰基乙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(300mg,0.23mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入吗啉(101mg,1.16mmol)和三乙酰氧基硼氢化四甲铵(306mg,1.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌两个小时。然后加入碳酸氢钠饱和溶液(30ml)和二氯甲烷(15ml),并将混合物分离。二氯甲烷层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到124mg产物[分子式:C70H126N12O14;精确质量:1358.95;MS(m\/z):1359.71(M+1)+,1381.79(M+Na)+;TLCRf:0.40(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:14.2min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例23[(R)-(3-(N-吡咯烷基)丙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-环孢菌素(315mg,0.24mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入吡咯烷(87mg,1.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化四甲铵(322mg,1.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌两个小时。然后加入碳酸氢钠饱和溶液(30ml)和二氯甲烷(15ml),并将混合物分离。二氯甲烷层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到22mg产物[分子式:C70H126N12O13;精确质量:1342.96;MS(m\/z):1343.75(M+1)+,1365.82(M+Na)+;TLCRf:0.33(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:14.3min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例24[(R)-(3-(N-哌啶基)丙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-(2-甲酰基乙氧基)甲基-Sar]-3-环孢菌素(350mg,0.27mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入哌啶(115mg,1.34mmol)和三乙酰氧基硼氢化四甲铵(352mg,1.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入碳酸氢钠饱和溶液(30ml)和二氯甲烷(15ml)并将混合物分离。二氯甲烷层用硫酸镁干燥并在在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到35mg产物[分子式:C71H128N12O13;精确质量:1356.97;MS(m\/z):1357.76(M+1)+,1379.83(M+Na)+;TLCRf:0.36(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:14.4min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例25[α-羧基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素在氮气下,在-78℃,历时3分钟向LDA(2.0M在四氢呋喃中,23ml,46mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液加入[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(4.40g,3.61mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌3个小时之后,将二氧化碳气体鼓入反应混合物中1小时。然后将混合物慢慢地温热至室温并保持搅拌3小时。蒸发大部分的四氢呋喃。加入二氯甲烷(100ml)和水(50ml)。通过加入柠檬酸水溶液将混合物的pH值调节至约5。将混合物分离,并且将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到3.20g的粗产物,将其不经纯化用于下一步骤[分子式:C63H111N11O15;精确质量:1261.83;MS(m\/z):1262.49(M+1)+]根据KuhntM.etal.,1996,MicrobialBiotransformationProductsofCyclosporinA,J.Antibiotics,49(8),781描述的方法通过Sebekiabenihana生物转化制备[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素。实施例26[α-甲氧羰基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-羧基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(3.20g,2.53mmol)和碳酸钾(1.30g,9.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物中加入碘代甲烷(1.80g,12.70mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(80ml)和水(50ml)并将混合物分离。二氯甲烷层用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发得到3.00g粗产物[分子式:C64H113N11O15;精确质量:1275.84;MS(m\/z):1276.75(M+1)+]。实施例27[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-甲氧羰基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(3.00g,2.35mmol)和氯化锂(1.50g,35.30mmol)的甲醇(100ml)混悬液中分批加入硼氢化钠(2.50g,66.10mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发大部分的溶剂。加入二氯甲烷(80ml)和水(50ml)并将混合物分离。二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),以得到1.30g产物[分子式:C63H113N11O14;精确质量:1247.85;MS(m\/z):1248.48(M+1)+;1HNMR谱(600MHz,CDCl3,δ以ppm计):0.68(d,J=5.4Hz,3H),0.80-1.00(m,30H),1.07(d,J=6.0Hz,3H),1.16–1.29(m,10H),1.32(d,J=7.2Hz,3H),1.39-1.46(m,2H),1.59-1.63(m,6H),1.68-1.83(m,7H),2.02-2.11(m,4H),2.31-2.33(m,1H),2.37-2.42(m,2H),2.67(s,6H),3.09(s,3H),3.19(s,3H),3.20(s,3H),3.22(s,3H),3.47(s,3H),3.72-3.75(m,1H),3.82(br,1H),3.97-3.99(m,1H),4.07-4.10(m,1H),4.50-4.52(m,1H),4.65-4.67(t,J=8.4Hz,1H),4.79-4.81(m,1H),4.90-4.95(m,2H),5.00–5.05(m,2H),5.09(d,J=10.8Hz,1H),5.30-5.35(m,2H),5.46(d,J=6.0Hz,1H),5.52-5.53(m,1H),5.66-5.68(m,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.87-7.89(d,J=9.6Hz,1H)]。实施例28[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素方法1在室温下向[α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(250mg,0.20mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.33ml,d0.726,2.40mmol)和三乙胺盐酸盐(95.6mg,1.00mmol),接着在搅拌下加入对甲苯磺酰氯(0.23g,1.20mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并将溶剂减压蒸发。[α-氯甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C63H112ClN11O13;精确质量:1265.81;MS(m\/z):1266.32(M+1)+,1288.43(M+Na)+]和[α-对甲苯磺酰基甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C70H119N11O16S;精确质量:1401.856;MS(m\/z):1402.34(M+1)+,1424.62(M+Na)+]的反应混合物直接用于下一步骤的反应而不经进一步的纯化。在0℃下向上述混合物的四氢呋喃(20ml)溶液中加入氢化钠(320mg,60%在油中,8mmol)。将混合物在0℃下搅拌一小时,然后温热至室温30分钟。该反应用饱和氯化铵溶液猝灭。除去四氢呋喃后,将粗产物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用乙酸乙酯\/甲醇(20\/1)在硅胶上通过色谱法纯化残余物,得到45mg产物(收率:18%)[分子式:C63H111N11O13;精确质量:1229.84;MS(m\/z):1230.60(M+1)+,1252.82(M+Na)+;TLCRf:0.50(乙酸乙酯\/甲醇=10\/1);HPLCRT:15.38min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm);1HNMR谱(600MHz,CDCl3,δ以ppm计):0.72(d,J=5.4Hz,3H),0.84-1.00(m,30H),1.17-1.26(m,15H),1.34(d,J=6.0Hz,3H),1.44–1.47(m,2H),1.59-1.62(m,6H),1.69-1.76(m,4H),1.94-1.99(m,1H),2.09-2.13(m,3H),2.34-2.37(m,3H),2.65(s,3H),2.67(s,3H),3.09(s,3H)),3.10(s,3H),3.19(s,3H),3.44(s,3H),3.46(s,3H),3.80(m,1H),3.91(m,1H),4.47-4.50(m,1H),4.68-4.71(t,J=9.0Hz,1H),4.78-4.81(m,1H),4.98-5.02(m,2H),5.06-5.11(m,3H),5.24(s,1H),5.32(m,2H),5.41-5.43(m,2H),5.64-5.66(m,1H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),7.49(d,J=7.2Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=9.6Hz,1H)]。方法2将[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(粗,2.00g),四溴化碳(2.66g,8.02mmol)和三苯基膦(2.11g,8.02mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中。将混合物在氮气下在室温下搅拌两个小时。然后在氮气下在0℃下将混合物加入到氢化钠(60%分散在矿物油中)(0.77g,19.25mmol)的四氢呋喃(30ml)混悬液中。将混合物在0℃下搅拌一小时。然后在减压下蒸发大多数的溶剂。在0℃下用水(10ml)缓慢地处理残余物。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将乙酸乙酯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法(90\/10至70\/30的己烷\/丙酮)纯化,得到0.68g的产物[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C63H111N11O13;精确质量:1229.84;MS(m\/z):1230.50(M+1)+,1252.68(M+Na)+;TLCRf:0.50(乙酸乙酯\/甲醇=10\/1);HPLCRT:15.36min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。方法3在氮气下在0℃下向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(250mg,0.20mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(131μl,d1.01,1.0mmol)。在0℃下搅拌30分钟后,将混合物温热至室温并再搅拌一小时。将反应混合物用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。包含[α-氯甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C63H112ClN11O13;精确质量:1265.81;MS(m\/z):1266.32(M+1)+,1288.43(M+Na)+]的粗产物未经进一步纯化用于下一步骤的反应。在0℃下在搅拌下向上述粗产物的四氢呋喃(20ml)溶液中加入氢化钠(320mg,60%在油中,8mmol)。将混合物在0℃下搅拌一小时,然后温热至室温另外的30分钟。然后用饱和氯化铵溶液猝灭反应。除去四氢呋喃后,用乙酸乙酯萃取残余物。将乙酸乙酯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用乙酸乙酯\/甲醇(20\/1)通过色谱法在硅胶上纯化,得到33mg产物(收率:13%)[分子式:C63H111N11O13;精确质量:1229.84;MS(m\/z):1230.45(M+1)+,1252.65(M+Na)+;TLCRf:0.50(乙酸乙酯\/甲醇=10\/1);HPLCRT:15.36min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。方法4*在-78℃下在氮气下将n-BuLi(2.2M,49.30ml,108.46mmol)加入到二异丙基胺(15.39ml,108.46mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时之后,历时10分钟加入[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(12.00g,9.86mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液。在-78℃下继续搅拌两小时。将二氧化碳气体鼓泡通过该反应混合物两小时并将混合物在-78℃下再搅拌一小时。然后移除冷却浴,并将反应混合物缓慢地温热至室温,伴随着鼓泡出未反应的二氧化碳。通过冰浴将混合物冷却至约0-5℃并加入氯甲酸氯甲酯(13.98g,108.46mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。加入水(30ml)以猝灭该反应。然后在减压下蒸发大部分的溶剂。加入乙酸乙酯(100ml)和水(80ml)。将乙酸乙酯层分离,并用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。用己烷\/丙酮(从90:10至70:30)作为洗脱剂通过色谱法纯化残余物,得到4.74g纯产物[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C63H111N11O13;精确质量:1229.84;MS(m\/z):1230.39(M+1)+,152.59(M+Na)+;TLCRf:0.50(乙酸乙酯\/甲醇=10\/1);HPLCRT:15.38min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。使用与WO2012\/051194A1中描述的程序类似的方法制备*[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素。实施例29[(S)-(甲氧羰基甲硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.25g,0.20mmol)和巯基乙酸甲酯(0.24g,2.00mmol)溶解在乙腈(15ml)中,接着加入20当量的碳酸钾(0.55g,4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(20ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用乙酸乙酯\/甲醇作为洗脱剂,残余物经快速色谱层析得到产物。[分子式:C66H117N11O15S;精确质量:1335.84;MS(m\/z):1336.50(M+1)+,1358.80(M+Na)+;TLCRf:0.30(乙酸乙酯\/甲醇=20\/1);HPLCRT:14.33min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]实施例30[(S)-(2-氨基乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.86g,0.70mmol)和2-氨基乙硫醇盐酸盐(0.80g,7.00mmol)溶解在甲醇(80ml)中,接着加入20当量的氢氧化锂(0.17g,7.00mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,残余物进行快速色谱层析,得到0.60g产物[分子式:C65H118N12O13S;精确质量:1306.87;MS(m\/z):1307.56(M+1)+,1329.73(M+Na)+,TLCRf:0.025(二氯甲烷\/甲醇=5\/1);HPLCRT:10.97min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例31[(S)-(2-(N,N-二甲氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(同分异构体B)和[(R)-(2-(N,N-二甲氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(同分异构体A)将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.62g,0.50mmol)和2-(二甲基氨基)乙硫醇(0.49g,6.00mmol)溶解在甲醇(30ml)中,然后加入三乙胺(0.82ml,6.00mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,残余物进行色谱层析,得到0.41g的[(R)-(2-(N,N-二甲氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(同分异构体A)和0.18g的[(S)-(2-(N,N-二甲氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(同分异构体B)[分子式:C67H122N12O13S;精确质量:1334.9;MS(m\/z):1335.7(M+1)+;TLCRf:0.05(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:10.88min(同分异构体A)和11.30min(同分异构体B)(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例32[(S)-(2-(N,N-二乙氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(同分异构体B)和[(R)-(2-(N,N-二乙氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(同分异构体A)将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.31g,0.25mmol)和2-二乙氨基乙硫醇(0.40g,3.00mmol)溶解在甲醇(30ml)中,接着加入三乙胺(0.41ml,3.00mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,残余物经过色谱层析得到0.15g的[(R)-(2-(N,N-二乙氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基-N-MeLeu]-4-环孢菌素(同分异构体A)和0.10g的[(S)-(2-(N,N-二乙氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基-N-MeLeu]-4-环孢菌素(同分异构体B)[分子式:C69H126N12O13S;精确质量:1362.93;MS(m\/z):1363.75(M+1)+;TLCRf:0.1(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:11.64min(同分异构体A)和11.85min(同分异构体B)(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例33[(S)-(2-(N-异丙基氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(2-(氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.31g,0.25mmol)和丙酮(0.40ml,5.44mmol)溶解在氯仿(30ml)中,随后分批加入2.5当量的三乙酰氧基硼氢化四甲铵(164mg,0.63mmol)和几滴乙酸。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到0.25g纯产物[分子式:C68H124N12O13S;精确质量:1348.91;MS(m\/z):1349.59(M+1)+;TLCRf:0.1(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:11.97min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例34[(S)-(2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[(S)-(2-(N-异丙基氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(49mg,0.034mmol)和甲醛(100μl,37%在水中)与氯仿(10ml)混合,随后加入2.5当量的三乙酰氧基硼氢化四甲铵(22mg,0.085mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到30mg纯产物[分子式:C69H126N12O13S;精确质量:1362.93;MS(m\/z):1363.72(M+1)+,1385.81(M+Na)+;TLCRf:0.15(乙酸乙酯\/甲醇=5:1);HPLCRT:12.26min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例35[(S)-(2-(N-乙基-N-异丙基氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素使[(S)-(2-(N-异丙基氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(49mg,0.034mmol)和乙醛(100μl,37%在水中)与氯仿(10ml)混合,随后加入2.5当量的三乙酰氧基硼氢化四甲铵(22mg,0.085mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到37mg纯产物[分子式:C70H128N12O13S;精确质量:1376.94;MS(m\/z):1377.84(M+1)+;TLCRf:0.15(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:12.36min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例36[(S)-(2-(N-异丁基氨基-N-异丙基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(2-(N-异丙基氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.25g,0.20mmol)和异丁醛(91μl,10mmol)溶解于氯仿(30ml)中,随后分批加入2.5当量的三乙酰氧基硼氢化四甲铵(0.13g,0.50mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到19mg纯产物[分子式:C72H132N12O13S;精确质量:1404.98;MS(m\/z):1405.89(M+1)+,1427.94(M+Na)+;TLCRf:0.25(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:14.46min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例37[(S)-(2-(N,N-二异丁基氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(2-氨基乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(42mg,0.032mmol)和异丁醛(15μl,0.165mmol)溶解在氯仿(10ml)中,接着分批加入2.5当量的三乙酰氧基硼氢化四甲铵(21mg,0.080mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到23mg纯产物[分子式:C73H134N12O13S;精确质量:1418.99;MS(m\/z):1419.73(M+1)+,1441.87(M+Na)+;TLCRf:0.36(乙酸乙酯\/甲醇=5:1);HPLCRT:14.46min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例38[(S)-(2-(N-新戊基氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(2-(氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.45g,0.34mmol)和特戊醛(100μl,37%在水中)与氯仿(50ml)混合,随后加入2.5当量的三乙酰氧基硼氢化四甲铵(0.22g,0.85mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到11mg纯产物[分子式:C70H128N12O13S;精确质量:1376.94;MS(m\/z):1377.72(M+1)+,1399.82(M+Na)+;TLCRf:0.15(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:12.36min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例39[(S)-(2-(N-甲基-N-新戊基氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(2-(N-新戊基氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(49mg,0.034mmol)和甲醛(100μl,37%的水溶液)与氯仿(10ml)混合,接着加入2.5当量的三乙酰氧基硼氢化四甲铵(22mg,0.085mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到31mg纯产物[分子式:C71H130N12O13S;精确质量:1390.96;MS(m\/z):1391.71(M+1)+,1413.86(M+Na)+;TLCRf:0.25(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:13.28min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例40[(S)-(2-(N-乙基-N-新戊基氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(2-(N-新戊基氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(46mg,0.034mmol)和乙醛(10μl,0.17mmol)溶解在氯仿\/甲醇中,随后分批加入2.5当量的三乙酰氧基硼氢化四甲铵(22mg,0.085mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到28mg产物[分子式:C72H132N12O13S;精确质量:1404.98;MS(m\/z):1405.75(M+1)+,1427.95(M+Na)+;TLCRf:0.25(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:13.65min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例41[(S)-(2-(N-吗啉代)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(260mg,0.21mmol)和2-吗啉代乙硫醇(300mg,2.04mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入氢氧化锂(140mg,5.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发大部分的溶剂。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=97\/3)纯化,得到102mg产物[分子式:C69H124N12O14S;精确质量:1376.91;MS(m\/z):1399.85(M+Na)+;TLCRf:0.30(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:11.03min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm);1HNMR谱(600MHz,CDCl3,δ以ppm计):0.68(d,J=6.6Hz,3H),0.79(d,J=6.6Hz,3H),0.82(m,6H,),0.85(d,J=6.6Hz,3H),0.88(d,J=7.2Hz,3H),0.90(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H),0.97-1.00(m,9H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.21-1.25(m,11H),1.31(d,J=7.2Hz,3H),1.39-1.47(m,2H),1.54-1.61(m,8H),1.66-1.70(m,2H),1.75(m,1H),2.01-2.11(m,4H),2.36-2.43(m,7H),2.55-2.59(m,2H),2.67(m,8H),2.93-3.04(m,2H),3.10(s,3H),3.24(s,6H),3.26(s,3H),3.48(s,3H),3.52(br,1H),3.67(m,6H),4.51(m,1H),4.59(t,J=8.4Hz,1H),4.81(m,1H),4.94-5.00(m,2H),5.04(t,J=6.6Hz,1H),5.08(d,J=10.8Hz,1H),5.27-5.31(m,1H),5.33-5.37(m,1H),5.48(m,2H),5.67(m,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),8.11(d,J=9.6Hz,1H)]。实施例42[(S)-(2-(N-哌啶基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.37g,0.30mmol)和2-(N-哌啶基)乙硫醇(0.44g,3.00mmol)溶解在甲醇(30ml)中,接着加入10当量的氢氧化锂。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂将残余物通过快速色谱法纯化,得到0.20g产物[分子式:C70H126N12O13S;精确质量:1374.93;MS(m\/z):1375.65(M+1)+,1397.80(M+Na)+;TLCRf:0.18(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:12.09min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]实施例43[(S)-2-(N-哌嗪基乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(1.37g,1.11mmol)和2-巯基乙基哌嗪(0.49g,3.33mmol)溶解在甲醇(25ml)中,接着加入氢氧化锂(0.26g,11.10mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。使残余物与乙酸乙酯(60ml)和饱和碳酸氢钠溶液(60ml)混合并分离。将乙酸乙酯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂将粗产物通过色谱法在硅胶上纯化,得到产物[分子式:C69H125N13O13S;精确质量:1375.92;MS(m\/z):1376.55(M+1)+,1398.69(M+Na)+;TLCRf:0.11(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:8.06min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例44[(S)-(2-(4-甲基-N-哌嗪基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.30g,0.24mmol)和2-(4-甲基哌嗪基)乙硫醇(0.42g,2.62mmol)溶解在甲醇(30ml)中,接着加入10当量的氢氧化锂。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂将残余物通过快速色谱法纯化,得到0.22g产物[分子式:C70H127N13O13S;精确质量:1389.94;MS(m\/z):1390.9(M+1)+;TLCRf:0.08(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:10.07min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例45[(S)-(2-(4-乙基-N-哌嗪基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.30g,0.24mmol)和3-(1-乙基-4-哌嗪基)乙硫醇(0.30g,1.72mmol)溶解在甲醇(15ml)中,接着加入氢氧化锂(58mg,2.41mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)并分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=94\/6)纯化,得到产物[分子式:C71H129N13O13S;精确质量:1403.96;MS(m\/z):1404.55(M+1)+;TLCRf:0.30(二氯甲烷\/甲醇=85\/15);HPLCRT:8.83min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例46[(S)-2-(4-丙基-N-哌嗪基乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(2-(N-哌嗪基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(80mg,0.058mmol)和丙醛(MW58.08,d0.81,42μl,0.580mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中,随后分批加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(153mg,0.580mmol)和乙酸(3滴)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂将残余物通过色谱法在硅胶上纯化,得到产物[分子式:C72H131N13O13S;精确质量:1417.97;MS(m\/z):1418.60(M+1)+,1440.79(M+Na)+;TLCRf:0.37(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:9.61min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]实施例47[(S)-(2-(4-异丁基-N-哌嗪基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(2-(N-哌嗪基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(80mg,0.058mmol)和异丁醛(MW72.11,d0.794,53μl,0.58mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中,随后分批加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(153mg,0.58mmol)和乙酸(3滴)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂将残余物通过色谱法在硅胶上纯化,得到产物[分子式:C73H133N13O13S;精确质量:1431.99;MS(m\/z):1432.63(M+1)+,1454.78(M+Na)+;TLCRf:0.44(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:10.08min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例48[(S)-(2-(4-(2-羟基乙基)-N-哌嗪基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(2-(N-哌嗪基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(80mg,0.058mmol)和2-溴乙醇(FW124.97,d1.762,41μl,0.58mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中,随后加入碳酸钠(15.4mg,0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌一个周末。然后将反应混合物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂将残余物通过色谱法在硅胶上纯化,得到20.8mg产物[分子式:C71H129N13O14S;精确质量:1419.95;MS(m\/z):1420.52(M+1)+,1442.72(M+Na)+;TLCRf:0.20(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:8.79min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]实施例49[(S)-(2-(N-吡咯烷基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(280mg,0.23mmol)和2-(N-吡咯烷基)乙硫醇(280mg,2.14mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入氢氧化锂(114mg,4.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=96\/4)纯化,得到126mg产物[分子式:C69H124N12O13S;精确质量:1360.91;MS(m\/z):1361.80(M+1)+;TLCRf:0.23(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:11.59min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]实施例50[(S)-(2-羟基乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(200mg,0.16mmol)和2-巯基乙醇(MW78.13,d1.114,112μl,1.60mmol)溶解在甲醇(10ml)中,接着加入氢氧化锂(23mg,0.96mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。残余物与乙酸乙酯(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(20ml)混合并分离。将乙酸乙酯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂将残余物通过色谱法在硅胶上纯化,得到产物[分子式:C65H117N11O14S;精确质量:1307.85;MS(m\/z):1308.44(M+1)+,1330.68(M+Na)+;TLCRf:0.41(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:12.61min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例51[(S)-2-乙氧基乙硫基甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(150mg,0.12mmol)和2-乙氧基乙硫醇(160mg,1.51mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入氢氧化锂(50mg,2.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)并分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(乙酸乙酯\/甲醇=97\/3)纯化,得到纯的产物[分子式:C67H121N11O14S;精确质量:1335.88;MS(m\/z):1336.49(M+1)+;TLCRf:0.43(二氯甲烷\/甲醇=97\/3);HPLCRT:15.51min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例52[(S)-(2-(乙氧基羰基甲氧基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[(S)-(2-羟基乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.28g,0.21mmol)的苯(15ml)溶液中加入氢氧化钠(0.60g,15.00mmol)的水(1ml)溶液,溴乙酸乙酯(1.50g,8.98mmol)和四正丁基溴化铵(0.20g,0.62mmol)。将混合物在室温下搅拌10小时。用冰水稀释之后,将混合物分离。水层用二氯甲烷(15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(乙酸乙酯\/甲醇=97\/3)纯化,得到纯的产物[分子式:C69H123N11O16S;精确质量:1393.89;MS(m\/z):1394.48(M+1)+;TLCRf:0.45(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:15.28min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例53[(S)-(2-(2-羟基乙氧基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[(S)-((乙氧基羰基甲氧基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(100mg,0.07mmol)和氯化锂(15mg,0.35mmol)的甲醇(10ml)溶液中分批加入硼氢化钠(125mg,3.29mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜持续6小时。大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(50ml)和水(200ml)并分离。将二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=97\/3)纯化,得到产物[分子式:C67H121N11O15S;精确质量:1351.88;MS(m\/z):1352.46(M+1)+;TLCRf:0.32(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:12.87min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例54[(S)-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(300mg,0.24mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫醇(330mg,2.42mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入氢氧化锂(60mg,2.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)并分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(乙酸乙酯\/甲醇=97\/3)纯化,得到纯的产物[分子式:C68H123N11O15S;精确质量:1365.89;MS(m\/z):1366.49(M+1)+;TLCRf:0.37(二氯甲烷\/甲醇=97\/3);HPLCRT:14.72min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例55[(S)-(3-氨基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(3.00g,2.44mmol)和3-氨基丙硫醇(1.33g,14.59mmol)溶解在甲醇(80ml)中,接着加入氢氧化锂(0.35g,14.65mmol)。将混合物在室温下搅拌一个周末。除去溶剂后,使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂通过色谱法纯化残余物,得到产物[分子式:C66H120N12O13S;精确质量:1320.88;MS(m\/z):1321.52(M+1)+,1343.67(M+Na)+,TLCRf:0.028(二氯甲烷\/甲醇=5\/1);HPLCRT:10.24min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例56[(S)-(3-(N,N-二甲氨基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.30g,0.24mmol)和3-(N,N-二甲基)丙硫醇(0.36g,2.40mmol)溶解在甲醇(25ml)中,接着加入氢氧化锂(59mg,2.44mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂通过快速色谱法纯化残余物,得到0.18g纯产物[分子式:C68H124N12O13S;精确质量:1348.91;MS(m\/z):1349.70(M+1)+,1371.83(M+Na);TLCRf:0.15(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:11.53min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例57[(S)-(3-(N,N-二乙氨基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.30g,0.24mmol)和3-(N,N-二甲基)丙硫醇(0.36g,2.44mmol)溶解在甲醇(25ml)中,接着加入氯化锂(59mg,2.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂通过快速色谱法纯化残余物,得到0.30g产物[分子式:C70H128N12O13S;精确质量:1376.94;MS(m\/z):1377.90(M+1)+,1399.76(M+Na)+;TLCRf:0.17(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:12.06min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例58[(S)-(3-(N-异丙基氨基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(3-氨基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(150mg,0.11mmol)和丙酮(MW58.08,d0.791,42μl,0.57mmol)溶于10ml的二氯甲烷中,随后分批加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(74.7mg,0.28mmol)和几滴乙酸。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到产物[分子式:C69H126N12O13S;精确质量:1362.93;MS(m\/z):1363.60(M+1)+;TLCRf:0.38(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:10.89min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例59[(S)-(3-(N-乙基-N-异丙基氨基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(200mg,0.16mmol)和3-(N-乙基-N-异丙基氨基)丙硫醇(200mg,1.25mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入氢氧化锂(89mg,3.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=97\/3)纯化,得到88mg产物[分子式:C71H130N12O13S;精确质量:1390.96;MS(m\/z):1413.81(M+Na)+;TLCRf:0.40(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:12.49min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例60[(S)-(3-(N-异丁基氨基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(3-氨基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(150mg,0.11mmol)和异丁醛(MW72.11,d0.794,15μl,0.17mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中,接着分批加入几滴乙酸和三乙酰氧基硼氢化四甲铵(30mg,0.11mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到产物[分子式:C70H128N12O13S;精确质量:1376.94;MS(m\/z):1477.56(M+1)+,1399.71(M+Na)+;TLCRf:0.18(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:11.70min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例61[(S)-(3-(N,N-二异丁基氨基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(3-氨基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(150mg,0.11mmol)和异丁醛(MW72.11,d0.794,15μl,0.17mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中,接着分批加入几滴乙酸和三乙酰氧基硼氢化四甲铵(30mg,0.11mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到产物[分子式:C73H134N12O13S;精确质量:1433.01;MS(m\/z):1433.64(M+1)+,1455.78(M+Na)+;TLCRf:0.24(二氯甲烷\/甲醇=95:5);HPLCRT:14.45min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例62[(S)-(3-(N-新戊基氨基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素使[(S)-(3-氨基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(50mg,0.04mmol)和特戊醛(MW86.13,d0.793,21μl,0.19mmol)与20ml的二氯甲烷混合,接着加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(24.9mg,0.10mmol)和几滴乙酸。将混合物在室温下搅拌6小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到产物[分子式:C71H130N12O13S;精确质量:1390.96;MS(m\/z):1391.54(M+1)+,1413.69(M+Na)+;TLCRf:0.24(二氯甲烷\/甲醇=5\/1);HPLCRT:13.21min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例63[(S)-(3-(N-哌啶基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(250mg,0.20mmol)和3-(N-哌啶基)丙硫醇(318mg,2.00mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入氢氧化锂(96mg,4.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到135mg产物[分子式:C71H128N12O13S;精确质量:1388.94;MS(m\/z):1389.84(M+1)+;TLCRf:0.30(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:12.19min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm);1HNMR谱(600MHz,CDCl3,δ以ppm计):0.68(d,J=6.0Hz,3H),0.79(d,J=6.0Hz,3H),0.82-0.86(m,9H),0.88(d,J=6.6Hz,3H),0.91(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H),0.97-1.00(m,9H),1.09(d,J=6.6Hz,3H),1.21-1.24(m,11H),1.31-1.46(m,8H),1.53(m,5H),1.61(m,11H),1.67-1.70(m,2H),1.74-1.76(m,2H),1.99-2.11(m,4H),2.31-2.35(m,4H),2.37-2.41(m,2H),2.53-2.60(m,2H),2.67(s,6H),2.91-2.98(m.2H),3.09(s,3H),3.24(s,6H),3.26(s,3H),3.48(s,3H),3.56(m,1H),3.65(m,1H),4.51(m,1H),4.58(t,J=8.4Hz,1H),4.81(m,1H),4.94-5.02(m,2H),5.04(t,J=6.6Hz,1H),5.08(d,J=10.8Hz,1H),5.28-5.32(m,1H),5.33-5.37(m,1H),5.49(m,2H),5.67(dd,J=10.8Hzand3.6Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),8.09(d,J=10.2Hz,1H)]。实施例64[(S)-(3-(N-吡咯烷基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(213mg,0.17mmol)和3-(N-吡咯烷基)丙硫醇(280mg,1.93mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入氢氧化锂(94mg,3.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=95\/5)纯化,得到57mg产物[分子式:C70H126N12O13S;精确质量:1374.93;MS(m\/z):1375.75(M+1)+;TLCRf:0.23(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:11.83min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例65[(S)-(3-(N-吗啉代)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(210mg,0.17mmol)和3-吗啉代丙硫醇(300mg,1.86mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入氢氧化锂(140mg,5.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=97\/3),得到78mg产物[分子式:C70H126N12O14S;精确质量:1390.92;MS(m\/z):1413.77(M+Na)+;TLCRf:0.33(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:11.35min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm);1HNMR谱(600MHz,CDCl3,δ以ppm计):0.68(d,J=6.0Hz,3H),0.79(d,J=5.4Hz,3H),0.82-0.86(m,9H),0.88(d,J=6.6Hz,3H),0.91(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H),0.97-1.00(m,9H),1.09(d,J=6.6Hz,3H),1.21-1.24(m,11H),1.31(d,J=7.2Hz,3H),1.38-1.46(m,2H),1.61(m,11H),1.67-1.70(m,2H),1.74-1.76(m,2H),2.03-2.11(m,4H),2.35-2.43(m,8H),2.55-2.63(m,2H),2.67(s,6H),2.91-2.98(m.2H),3.10(s,3H),3.24(3,6H),3.26(s,3H),3.49(s,3H),3.52(m,1H),3.65-3.67(m,5H),4.51(m,1H),4.59(t,J=8.4Hz,1H),4.81(m,1H),4.94-5.01(m,2H),5.04(t,J=6.6Hz,1H),5.08(d,J=12Hz,1H),5.28-5.30(m,1H),5.33-5.37(m,1H),5.49(m,2H),5.67(m,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),8.12(d,J=9.6Hz,1H)]。实施例66[(S)-(3-(N-吗啉代)丙基亚磺酰基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(S)-(3-(N-吗啉代)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(27mg,0.02mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入过硫酸氢钾制剂(oxone)(25mg,0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌一小时。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(5ml),并分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到产物[分子式:C70H126N12O15S;精确质量:1406.92;MS(m\/z):1407.47(M+1)+;TLCRf:0.23(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:9.35min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例67[(S)-(3-(N-吗啉代)丙基磺酰基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素在0℃下向[(S)-(3-(N-吗啉代)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(30mg,0.02mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入过硫酸氢钾制剂(40mg,0.07mmol)和水(0.3ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷(30ml)和冷的饱和碳酸氢钠溶液(5ml)并分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=96\/4)纯化,得到产物[分子式:C70H126N12O16S;精确质量:1422.91;MS(m\/z):1423.54(M+1)+;TLCRf:0.28(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:9.38min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例68[(S)-(3-(N-硫代吗啉代)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(280mg,0.23mmol)和4-(3-硫代丙基)硫代吗啉(280mg,1.58mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入氢氧化锂(80mg,3.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)并分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=97\/3)纯化,得到产物[分子式:C70H126N12O13S2;精确质量:1406.90;MS(m\/z):1407.51(M+1)+;TLCRf:0.35(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:11.18min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例69[(S)-(3-(4-N-Boc-N-哌嗪基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(2.95g,2.40mmol)和1-BOC-4-(3-巯基丙基)哌嗪(MW:260.4,3.18g,5.10mmol)溶解在甲醇(75ml)中,接着加入氢氧化锂(MW:23.95,0.35g,14.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,将残余物通过色谱法在硅胶上纯化,得到产物[分子式:C75H135N13O15S;精确质量:1489.99;MS(m\/z):1490.54(M+1)+,1512.63(M+Na)+;HPLCRT:12.51min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例70[(S)-(3-(N-哌嗪基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(R)-(3-(4-N-Boc-N-哌嗪基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(1.59g,1.07mmol)溶于甲醇(20ml)中。然后加入4M的在二恶烷(4ml)中的盐酸。将混合物在室温下搅拌一小时。大部分溶剂在减压下蒸发。将残余物与乙酸乙酯(60ml)和饱和碳酸氢钠溶液(60ml)混合并分离。将乙酸乙酯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,将粗产物通过色谱法在硅胶上纯化,得到产物[分子式:C70H127N13O13S;精确质量:1389.94;MS(m\/z):1390.56(M+1)+,1412.70(M+Na)+;TLCRf:0.37(二氯甲烷\/甲醇=5:1);HPLCRT:8.20min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例71[(S)-(3-(4-甲基-N-哌嗪基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.30g,0.24mmol)和3-(4-甲基哌嗪基)丙硫醇(MW:174.31,0.42g,2.44mmol)溶解在甲醇(25ml)中,接着加入10当量的氢氧化锂(58mg,2.40mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,通过快速色谱法纯化残余物,得到0.20g产物[分子式:C71H129N13O13S;精确质量:1403.96;MS(m\/z):1404.9(M+1)+,1426.9(M+Na)+;TLCRf:0.10(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:10.07min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例72[(S)-(3-(4-乙基-N-哌嗪基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.25g,0.20mmol)和3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙硫醇(MW:188.33,0.20g,1.06mmol)溶解在甲醇(15ml)中,接着加入氢氧化锂(MW:23.95,48mg,20mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,残余物经色谱法,得到产物[分子式:C72H131N13O13S;精确质量:1417.97;MS(m\/z):1418.58(M+1)+;TLCRf:0.13(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1)].HPLCRT:8.70min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例73[(S)-(3-(4-N-正丙基-N-哌嗪基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(3-(N-哌嗪基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(150mg,0.11mmol)和丙醛(MW58.08,d0.81,80μl,1.11mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中,接着分批加入乙酸(5滴)和三乙酰氧基硼氢化四甲铵(MW:263.09,72mg,0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂,残余物通过色谱法在硅胶上纯化,得到产物[分子式:C73H133N13O13S;精确质量:1431.99;MS(m\/z):1432.61(M+1)+,1454.69(M+Na)+;TLCRf:0.24(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:9.07min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例74[(S)-(3-(4-N-异丙基-N-哌嗪基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-3-(N-哌嗪基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(150mg,0.11mmol)和2-溴丙烷(MW123.00,d1.310,102μl,1.08mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中,随后加入碳酸钠(MW:105.99,28.6mg,0.27mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂,通过色谱法在硅胶上纯化残余物,得到产物[分子式:C73H135N13O13S;精确质量:1431.99;MS(m\/z):1432.58(M+1)+,1454.72(M+Na)+;TLCRf:0.14(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:8.74min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例75[(S)-(3-(4-N-异丁基-N-哌嗪基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-3-(N-哌嗪基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(168mg,0.12mmol)和异丁醛(MW72.11,d0.794,110μl,1.21mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中,接着分批加入乙酸(5滴)和三乙酰氧基硼氢化四甲铵(79.5mg,0.30mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂,通过色谱法在硅胶上纯化残余物,得到产物[分子式:C74H135N13O13S;精确质量:1446.00;MS(m\/z):1446.58(M+1)+,1468.69(M+Na)+;TLCRf:0.43(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:9.59min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例76[(S)-(3-(4-N-新戊基-N-哌嗪基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-3-(N-哌嗪基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(150mg,0.11mmol)和溴化新戊烷(MW151.05,d1.195,136μl,1.08mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中,接着加入碳酸钠(MW:105.99,28.6mg,0.27mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂,通过色谱法在硅胶上纯化残余物,得到产物[分子式:C75H137N13O13S;精确质量:1460.02;MS(m\/z):1460.64(M+1)+,1482.72(M+Na)+;TLCRf:0.43(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:11.25min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例77[(S)-(2-(甲氧羰基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素和[(R)-(2-(甲氧羰基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(600mg,0.49mmol)和3-巯基丙酸甲酯(0.54ml,d1.085,4.88mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入氢氧化锂(94mg,3.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。大部分溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(30ml)和盐水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法(己烷\/丙酮)纯化,得到270mg[(S)-(2-(甲氧羰基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C67H119N11O15S;精确质量:1349.86.MS(m\/z):1350.43(M+1)+,1372.62(M+Na)+]和260mg的[(R)-(2-(甲氧羰基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C67H119N11O15S;精确质量:1349.86.MS(m\/z):1350.42(M+1)+,1372.63(M+Na)+]。实施例78[(S)-(3-羟基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素和[(R)-(3-羟基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(2-(甲氧羰基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(170mg,0.13mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中,接着加入氯化铯(1.00g,5.94mmol)和硼氢化钠(1.00g,26.43mmol)。然后历时30分钟将30ml甲醇滴加到混合物中。加入后,将混合物在室温下搅拌一小时。然后大多数溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)。将乙酸乙酯层分离,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇(从100:0至96:4)作为洗脱剂,通过色谱法纯化残余物,得到55mg的纯产物[分子式:C66H119N11O14S;精确质量:1321.87;MS(m\/z):1322.45(M+1)+,1344.67(M+Na)+;TLCRf:0.54(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:13.06min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。根据该方法,获得28mg纯的[(R)-(3-羟基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C66H119N11O14S;精确质量:1321.87;MS(m\/z):1322.44(M+1)+,1344.69(M+Na)+;TLCRf:0.54(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:13.02min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例79[(S)-(3-羟基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(200mg,0.16mmol)和3-巯基-1-丙醇(125mg,1.36mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入氢氧化锂(80mg,3.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)并分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=97\/3)纯化,得到产物[(R)-(3-羟基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C66H119N11O14S;精确质量:1321.87;MS(m\/z):1322.53(M+1)+;TLCRf:0.54(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:13.02min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例80[(S)-(3-甲氧基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.31g,0.25mmol)和1-巯基-3-甲氧基丙烷(265mg,10mmol)溶解在甲醇(10ml)中,接着加入10当量的氢氧化锂(60mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,残余物溶解于乙酸乙酯(15ml)中。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤,用亚硫酸镁干燥,并在减压下蒸发。使用乙酸乙酯\/甲醇作为洗脱剂,残余物经快速色谱法纯化,得到35mg纯产物[分子式:C67H121N11O14S;精确质量:1335.88;MS(m\/z):1336.43(M+1)+,1358.74(M+Na)+;TLCRf:0.31(乙酸乙酯\/甲醇=20\/1);HPLCRT:15.21min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例81[(S)-(3-甲氧基-3-甲基)丁基硫代甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(150mg,0.12mmol)和3-甲基-3-甲氧基丁硫醇(165mg,1.23mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入氢氧化锂(50mg,2.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)并分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。通过色谱法纯化残余物(乙酸乙酯\/甲醇=98\/2),得到纯的产物[分子式:C69H125N11O14S;精确质量:1363.91;MS(m\/z):1364.53(M+1)+;TLCRf:0.33(乙酸乙酯\/甲醇=98\/2);HPLCRT:16.10min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例82[(S)-(4-氨基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(1.23g,1.0mmol)和4-氨基丁硫醇(1.06g,10.00mmol)溶解在甲醇(80ml)中,接着加入10当量的氢氧化锂(0.24g,10.00mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,残余物经快速色谱法,得到0.40g产物[分子式:C67H122N12O13S;精确质量:1334.89;MS(m\/z):1335.55(M+1)+,1357.64(M+Na)+,TLCRf:0.05(二氯甲烷\/甲醇=5\/1);HPLCRT:10.53min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例83[(S)-(4-(N,N-二乙氨基)丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(4-氨基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(70mg,0.05mmol)和乙醛(MW44.05,d0.78,100μl,0.18mmol))溶解在氯仿(5ml)中,随后加入2.5当量的三乙酰氧基硼氢化四甲铵(32.87mg,0.125mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到产物[分子式:C71H130N12O13S;精确质量:1390.96;MS(m\/z):1391.63(M+1)+,1413.79(M+Na)+;TLCRf:0.17(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:12.55min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例84[(S)-(4-(N-异丙基氨基)丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(4-氨基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(60mg,0.05mmol)和丙酮(100μl)溶解在氯仿(5ml)中,接着加入三乙酰氧基四甲铵(29.5mg,0.11mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化得到产物[分子式:C70H128N12O13S;精确质量:1376.94;MS(m\/z):1377.58(M+1)+,1399.79(M+Na)+;TLCRf:0.15(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:11.21min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例85[(S)-(4-(N-异丁基氨基)丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(4-氨基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(80mg,0.060mmol)和异丁醛(MW72.11,d0.794,27μl,0.3mmol)溶解在氯仿(5.0ml)中,随后加入2.5当量的三乙酰氧基硼氢化四甲铵(39.4mg,0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化得到产物[分子式:C71H130N12O13S;精确质量:1390.96;MS(m\/z):1391.58(M+1)+,1413.74(M+Na)+;TLCRf:0.20(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:11.99min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例86[(S)-(4-(N,N-二异丁基氨基)丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(4-氨基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(80mg,0.060mmol)和异丁醛(MW72.11,d0.794,27μl,0.3mmol)溶解在氯仿(5.0ml)中,随后加入2.5当量的三乙酰氧基硼氢化四甲铵(39.4mg,0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到产物[分子式:C75H138N12O13S;精确质量:1447.023;MS(m\/z):1447.63(M+1)+,1470.84(M+Na)+;TLCRf:0.25(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:13.84min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例87[(S)-(4-(N-新戊基氨基)丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(4-氨基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(67mg,0.05mmol)和三甲基乙醛(MW86.13,d0.781,27.6μl,0.25mmol)溶解在氯仿(5ml)中,随后加入2.5当量的三乙酰氧基硼氢化四甲铵(32.87mg,0.125mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,得到25mg纯产物[分子式:C72H132N12O13S;精确质量:1404.98;MS(m\/z):1405.54(M+1)+,1427.72(M+Na)+;TLCRf:0.17(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:12.66min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例88[(S)-(3-(甲氧羰基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素和[(R)-(3-(甲氧羰基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(1.28g,1.04mmol)和4-巯基丁酸甲酯(0.84g,6.24mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入氢氧化锂(0.15g,6.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(30ml)和盐水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法(己烷\/丙酮)纯化,得到300mg的[(S)-(4-(甲氧羰基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C68H128N11O15S;精确质量:1363.88;MS(m\/z):1364.43(M+1)+,1386.64(M+Na)+;HPLCRT:15.26min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]和220mg的[(R)-(4-(甲氧羰基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C68H128N11O15S;精确质量:1363.88;MS(m\/z):1364.43(M+1)+,1386.64(M+Na)+;HPLCRT:15.13min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例89[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素和[(R)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素方法1将[(S)-(4-(甲氧羰基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(200mg,0.15mmol)溶于四氢呋喃(15ml)中,接着加入氯化铯(200mg,1.18mmol)和硼氢化钠(300mg,7.93mmol)。然后历时30分钟将10ml的甲醇滴加到混合物中。加入后,将混合物在室温下搅拌一小时。然后大多数溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)。将乙酸乙酯层分离,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱纯化,使用二氯甲烷\/甲醇(从100:0至96:4)作为洗脱剂,得到13mg纯产物[分子式:C67H121N11O14S;精确质量:1335.88;MS(m\/z):1336.50(M+1)+,1358.70(M+Na)+;TLCRf:0.39(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:13.25min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。根据该方法,获得11mg的纯[(R)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C67H121N11O14S;精确质量:1335.88;MS(m\/z):1336.50(M+1)+,1358.70(M+Na)+;TLCRf:0.39(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:13.28min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。方法2向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(213mg,0.17mmol)和4-巯基-1-丁醇(156mg,1.44mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入氢氧化锂(94mg,3.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)并分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用乙酸乙酯\/甲醇作为洗脱剂,残余物经快速色谱法得到产物同分异构体A:[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素和产物同分异构体B:[(R)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C67H121N11O14S;精确质量:1335.88;MS(m\/z):1336.44(M+1)+,1358.67(M+Na)+;TLCRf:0.38(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);TLCRf(同分异构体A):0.25(乙酸乙酯\/甲醇=20\/1,两次展开),和TLCRf(同分异构体B):0.20(乙酸乙酯\/甲醇=20\/1,两次展开);HPLCRT:13.57min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例90[(S)-(4-甲氧基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(300mg,0.244mmol)和1-巯基-4-甲氧基丁烷(MW:120.21,292mg,10mmol)溶解在甲醇(10ml)中,接着加入6当量的氢氧化锂(35mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶解于乙酸乙酯(15ml)中。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,残余物经快速色谱法得到57mg的纯产物[分子式:C66H123N11O14S;精确质量:1349.90;MS(m\/z):1350.45(M+1)+,1372.58(M+Na)+;TLCRf:0.30(二氯甲烷\/甲醇=20\/1);HPLCRT:15.54min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例91[(R)-(4-(2-(N,N-二乙氨基)乙氧基)丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.32g,0.24mmol)的苯(30ml)溶液中加入氢氧化钠(1.20g,30mmol)的水(2ml)溶液,2-溴-N,N-二乙基乙胺氢溴酸盐(MW:261,3.80g,14.56mmol)和四正丁基溴化铵(0.20g,0.62mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌48小时。用冰水稀释之后,将混合物分离。水层用二氯甲烷(30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=95\/5)纯化,得到产物[分子式:C73H134N12O14S;精确质量:1434.99;MS(m\/z):1435.64(M+1)+;TLCRf:0.30(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:12.06min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例92[(S)-((4-氧代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(2.00g,1.64mmol)和5-巯基戊烷-2-酮(1.15g,9.73mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入氢氧化锂(233mg,9.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法(己烷\/丙酮从90\/10至70\/30)纯化,得到400mg纯产物[分子式:C68H121N11O14S;精确质量:1347.88;MS(m\/z):1348.74(M+1)+;HPLCRT:14.72min.(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例93[(S)-(((R)-4-羟基戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素在氮气氛下向[(S)-((4-氧代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(200mg,0.15mmol)的THF(10ml)溶液中加入(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(1M,在甲苯中,15μl,0.015mmol)和硼烷-二甲硫醚络合物(2M在THF中,75μl,0.25mmol)。将甲醇(5ml)逐滴加入到该混合物中以猝灭反应。将反应混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇从99\/1至97\/3)纯化,得到18mg纯产物[分子式:C68H123N11O14S;精确质量:1349.90;MS(m\/z):1350.70(M+1)+;TLCRf:0.74(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:14.04min.(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例94[(S)-(((S)-4-羟基戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素在氮气氛下向[(S)-((4-氧代戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(200mg,0.15mmol)的THF(10ml)溶液中加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(1M在甲苯中,15μl,0.015mmol)和硼烷-二甲硫醚络合物(2M在THF中,75μl,0.25mmol)。将甲醇(5ml)逐滴加入到该混合物中以猝灭反应。将反应混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)并且将混合物分离。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法(己烷\/丙酮从90\/10至70\/30)纯化,得到33mg纯产物[分子式:C68H123N11O14S;精确质量:1349.90;MS(m\/z):1350.52(M+1)+;TLCRf:0.74(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:13.95min.(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例95[(S)-(4-羟基-4-甲基戊硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素在0℃下向[(S)-4-氧代戊硫基甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(100mg,0.07mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入甲基溴化镁的乙醚溶液(1ml,3M,3.00mmol)。加入后,将混合物缓慢温热至室温,并在室温下搅拌一个半小时。然后通过加入氯化铵水溶液猝灭反应。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)。将二氯甲烷层分离并用盐水(30ml)洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。用(乙酸乙酯\/甲醇=99\/1)在硅胶柱上纯化残余物,得到纯的产物[分子式:C69H125N11O14S;精确质量:1363.91;MS(m\/z):1364.48(M+1)+;TLCRf:0.42(二氯甲烷\/甲醇=97\/3);HPLCRT:14.74min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例96[(S)-(4-(甲氧羰基)丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素和[(R)-(4-(甲氧羰基)丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(1.00g,0.81mmol)和5-巯基戊酸甲酯(0.72g,4.88mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入氢氧化锂(195mg,8.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。大部分溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(30ml)和盐水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法(己烷\/丙酮)纯化,得到210mg的[(S)-(4-(甲氧羰基)丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C69H123N11O15S;精确质量:1377.89;MS(m\/z):1378.49(M+1)+,1400.67(M+Na)+;HPLCRT:15.72min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]和270mg的[(R)-(4-(甲氧羰基)丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C69H123N11O15S;精确质量:1377.89;MS(m\/z):1378.50(M+1)+,1400.68(M+Na)+;HPLCRT:15.53min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例97[(S)-(5-羟基戊硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素和[(R)-(5-羟基戊硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(4-(甲氧羰基)丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(170mg,0.13mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中,接着加入氯化铯(1.00g,5.94mmol)和硼氢化钠(1.00g,26.43mmol)。然后历时30分钟将30ml甲醇滴加到混合物中。加入后,将混合物在室温下搅拌一小时。然后大多数溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)。将乙酸乙酯层分离,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇(从100:0至96:4)作为洗脱剂通过色谱法纯化残余物,得到47mg纯产物[(S)-(5-羟基戊硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C68H123N11O14S;精确质量:1349.90;MS(m\/z):1350.52(M+1)+,1372.72(M+Na)+;TLCRf:0.54(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:14.19min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。根据上述方法,获得48mg的纯[(R)-(5-羟基戊硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C68H123N11O14S;精确质量:1349.90;MS(m\/z):1350.47(M+1)+,1372.71(M+Na)+;TLCRf:0.54(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:14.14min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例98[(S)-((5-甲氧基戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向5-氯代戊醇(10.60g,86.47mmol)和碘代甲烷(30.68g,216.15mmol)的二甲基亚砜(10ml)溶液中加入氢氧化钾(12.10g,216.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌一小时,并在减压下蒸发。将残余物与乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)混合,并将混合物分离。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物(9.5g)溶于甲醇(40ml)中。加入硫脲(7.00g,92.11mmol)。将混合物搅拌并加热至回流3小时。然后加入氢氧化钠(5.59g,139.75mmol)和水(10ml)。将混合物搅拌和加热至回流6小时。冷却至室温后,将混合物过滤。将滤液减压蒸发。所得的5-甲氧基戊硫醇无需纯化即可用于加成反应。向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(500mg,0.41mmol)和5-甲氧基戊硫醇(330mg,2.46mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入氢氧化锂(100mg,4.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法(己烷\/丙酮从90\/10至75\/25)纯化,得到35mg纯产物[分子式:C69H125N11O14S;精确质量:1363.91;MS(m\/z):1364.45(M+1)+;TLCRf:0.46(己烷\/丙酮=3\/2);HPLCRT:16.08min.(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例99[(S)-((R)-5-羟基己硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(123mg,0.1mmol)和(R)-1-巯基-5-己醇(110mg,10mmol)溶解在甲醇(10ml)中,接着加入10当量的氢氧化锂(14.4mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶解于乙酸乙酯(15ml)中。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤,经亚硫酸镁干燥,并在减压下蒸发。使用乙酸乙酯\/甲醇作为洗脱剂,残余物经快速色谱法得到25mg的纯产物[分子式:C69H125N11O14S;精确质量:1363.91;MS(m\/z):1364.68(M+1)+,1386.87(M+Na)+;TLCRf:0.31(二氯甲烷\/甲醇=20\/1);HPLCRT:14.72min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例100[(S)-((5-羟基-5-甲基)己硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素和[(R)-((5-羟基-5-甲基)己硫基硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(4-(甲氧羰基)丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(340mg,0.25mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中并放入冰浴中。然后历时一小时将0.63ml的3M甲基溴化镁的乙醚溶液(1.89mmol)滴加到混合物中。在0℃下搅拌该混合物2小时之后,滴加3ml盐水以猝灭反应。然后大多数溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。将乙酸乙酯层分离,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂将残余物通过色谱法纯化,得到17mg纯产物[分子式:C70H127N11O14S;精确质量:1377.93;MS(m\/z):1378.55(M+1)+,1400.79(M+Na)+;TLCRf:0.48(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:15.22min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。根据上述方法,获得48mg的纯[(R)-(5-羟基-5-甲基己硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C70H127N11O14S;精确质量:1377.93;MS(m\/z):1378.45(M+1)+,1400.70(M+Na)+;TLCRf:0.41(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:15.11min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例101[(S)-(6-羟基己硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.25g,0.20mmol)和6-巯基-1-己醇(MW:134.24,0.27g,2.00mmol)溶解在甲醇(30ml)中,接着加入10当量的氢氧化锂(48mg,2.00mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。该残余物经快速色谱法,使用乙酸乙酯\/甲醇作为洗脱剂,得到58mg产物。[分子式:C69H125N11O14S;精确质量:1363.91;MS(m\/z):1364.59(M+1)+,1386.76(M+Na)+;TLCRf:0.28(乙酸乙酯\/甲醇=20\/1);HPLCRT:14.84min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例102[(S)-((6-甲氧基己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向6-氯-1-己醇(10.27g,75.17mmol)和碘代甲烷(26.67g,187.90mmol)的二甲基亚砜(10ml)溶液中加入氢氧化钾(10.52g,187.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌一小时,并在减压下蒸发。使残余物与乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)混合,并将混合物分离。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物(9.2g)溶于甲醇(40ml)中。加入硫脲(7.54g,99.21mmol)。将混合物搅拌并加热至回流3小时。然后加入氢氧化钠(6.00g,150.00mmol)和水(10ml)。将混合物搅拌和加热至回流6小时。冷却至室温后,将混合物过滤。将滤液减压蒸发。所得的6-甲氧基己硫醇无需纯化即可用于加成反应。向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(500mg,0.41mmol)和6-甲氧基己硫醇(360mg,2.43mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入氢氧化锂(100mg,4.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法(己烷\/丙酮从90\/10至75\/25)纯化,得到29mg纯产物[分子式:C70H127N11O14S;精确质量:1377.93;MS(m\/z):1378.44(M+1)+;TLCRf:0.49(己烷\/丙酮=3\/2);HPLCRT:16.67min.(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例103(R)-2-(2-巯基乙基)戊酸乙酯在-78℃下在氮气氛下向(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮(21.24g,0.12mol)的无水四氢呋喃(250ml)溶液中滴加正丁基锂(2.89M在THF中,44ml,0.13mol)。然后历时3分钟加入正戊酰氯(16.60g,0.14mol)。在-78℃下搅拌该混合物另外的一小时,并历时30分钟温热至室温。在0℃下用氯化铵水溶液(70ml)猝灭该反应。四氢呋喃在减压下蒸发。残余物用二氯甲烷(100ml×2)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下得到粗产物,用二氯甲烷将其在硅胶柱上纯化,得到29.00g纯产物(JeremiahP.Freeman主编;JamesR.Gage和DavidA.Evans提交;DonaldT.DeRussy和LeoA.Paquette初审,1993,Org.Synth.,Coll.Vol.8,339,其通过引用并入本文)。在氮气氛下在-78℃下向(S)-3-(1-氧杂戊酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮(26.10g,0.10mol)的无水四氢呋喃(200ml)溶液中逐滴加入六甲基二硅氮烷钠(2.0M在THF中,55ml,0.11mol)。在-78℃下搅拌该混合物另外一小时,然后历时5分钟加入烯丙基溴(42.65g,0.35mol)。将混合物在-78℃下搅拌5小时后,在-78℃下用氯化铵水溶液(90ml)猝灭反应。四氢呋喃在减压下蒸发。用二氯甲烷(100ml×2)萃取残余物。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发得到粗产物,用二氯甲烷\/己烷=5\/1在硅胶柱上将其纯化,得到20.00g的纯产物。[分子式:C18H23NO3;精确质量:301.17;MS(m\/z):301.98(M+1)+](D.A.Evans,M.D.Ennis,D.J.Mathre,1982,J.Am.Chem.Soc.,104,1737;S.S.C.Koch,A.R.Chamberlin,1993,J.Org.Chem.58,2725,其中的每一篇通过引用并入本文)。将(S)-3-((R)-2-烯丙基-1-氧杂戊酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮(20.00g,66.40mmol)溶解在四氢呋喃和水(THF\/H2O=180ml\/60ml)的混合溶剂中。用橡胶隔片密封烧瓶,用氮气吹扫,并冷却至0℃。历时10分钟向该反应混合物中加入H2O2(35%的水溶液,35ml),随后加入氢氧化锂(2.40g,0.10mol)的水(120ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时并加入亚硫酸钠(39g,0.31mol)的水(150ml)溶液。在减压下除去四氢呋喃。含水残余物用二氯甲烷(150ml×3)萃取以除去(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮。然后将水层在冰浴中冷却并用6M盐酸酸化到PH=1。将混合物用乙酸乙酯(150ml×4)萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发,得到粗产物7.00g。向(R)-2-烯丙基-戊酸(7.00g,0.05mol)的N,N-二甲基甲酰胺(80ml)溶液中加入碘乙烷(15.60g,0.10mol)和碳酸钾(13.85g,0.10mol)。将混合物在室温下搅拌5小时。然后加入250ml乙酸乙酯和100ml冰水并分离混合物。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥和减压蒸发,得到7.10g粗产物向(R)-2-烯丙基戊酸乙酯(6.30g,37.06mmol)在四氢呋喃和水(THF\/H2O=220ml\/100ml)的混合溶剂中的溶液中加入偏高碘酸钠(27.20g,127.16mmol)。然后历时5分钟滴加氧化锇(4%水溶液,10ml)。在室温下搅拌5小时后,将混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释并过滤。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到4.00g粗产物,将其在硅胶柱上纯化,用二氯甲烷洗脱,得到3.50g纯产物。[分子式:C9H16O3;精确质量:172.11;MS(m\/z):172.78(M+1)+].在0℃下向(R)-2-(2-氧代乙基)戊酸乙酯(3.50g,20.34mmol)的乙醇(80ml)溶液中分批加入硼氢化钠(1.20g,31.55mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。该反应用柠檬酸水溶液猝灭,并将该溶液的PH调节至7。将乙醇在减压下除去。将残余物溶于二氯甲烷中。二氯甲烷层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到3.20g粗产物。在0℃下向(R)-2-(2-羟乙基)戊酸乙酯(3.20g,18.39mmol)的无水二氯甲烷(80ml)溶液中加入三乙胺(3.05g,30.14mmol),随后加入甲磺酰氯(2.40g,20.95mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后将混合物用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到4.10g产物。向(R)-2-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)戊酸乙酯(4.00g,15.86mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入硫代乙酸钾(3.45g,30.27mmol)。将混合物搅拌并加热至90℃2.5小时。冷却至室温后,将混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离油层并用水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到2.75g产物。向(R)-2-(2-(乙酰硫基)乙基)戊酸乙酯(2.50g,10.77mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入氢氧化锂(0.30g,12.50mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。减压下除去乙醇。将残余物用二氯甲烷和水稀释。用柠檬酸水溶液将水相的pH调节至6。将有机相分离,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到1.35g的产物(R)-2-(2-巯基乙基)戊酸乙酯。实施例104[(S)-((3-(R)-(乙氧基羰基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.45g,0.37mmol)和(R)-2-(2-巯基乙基)戊酸乙酯(0.55g,2.90mmol)溶解在甲醇(30ml)中,接着加入8当量的氢氧化锂。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂通过快速色谱法纯化,得到0.20g产物[分子式:C72H129N11O15S;精确质量:1419.94;MS(m\/z):1420.75(M+1)+,TLCRf:0.55(乙酸乙酯\/甲醇=20\/1);HPLCRT:17.48min.(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例105[(S)-((3-(R)-(羟甲基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-((3-(R)-(乙氧基羰基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(270mg,0.19mmol)溶解在乙醇(30ml)中。分批加入硼氢化钠(1.05g,27.61mmol)。加入后,将混合物在室温下搅拌3天。然后大多数溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。将乙酸乙酯层分离,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到残余物,用二氯甲烷\/甲醇(从100:0到95:5)将其在硅胶柱上纯化,得到纯产物[分子式:C70H127N11O14S;精确质量:1377.93;MS(m\/z):1378.72(M+1)+,TLCRf:0.35(乙酸乙酯\/甲醇=20\/1);HPLCRT:15.72min.(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例106(S)-2-(2-巯基乙基)戊酸乙酯如上所述,使用(R)-4-苄基-2-恶唑烷酮作为起始原料通过类似的程序经由9步反应制备(S)-2-(2-巯基乙基)戊酸乙酯。实施例107[(S)-((3-(S)-(乙氧基羰基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.65g,0.53mmol)和(S)-2-(2-巯基乙基)戊酸乙酯(0.55g,2.90mmol)溶解于甲醇(30ml)中,接着加入8个当量的氢氧化锂。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂通过快速色谱法纯化,得到0.20g产物[分子式:C72H129N11O15S;精确质量:1419.94;MS(m\/z):1420.75(M+1)+,TLCRf:0.55(乙酸乙酯\/甲醇=20\/1);HPLCRT:17.51min.(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例108[(S)-((3-(S)-(羟甲基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-((3-(S)-(乙氧基羰基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(210mg,0.15mmol)溶解在乙醇(30ml)中。分批加入硼氢化钠(1.05g,27.61mmol)。加入后,将混合物在室温下搅拌3天。然后大多数溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。将乙酸乙酯层分离,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到残余物,用二氯甲烷\/甲醇(从100:0至95:5)将其在硅胶柱上纯化,得到纯产物[分子式:C70H127N11O14S;精确质量:1377.93;MS(m\/z):1378.69(M+1)+,TLCRf:0.35(乙酸乙酯\/甲醇=20\/1);HPLCRT:15.71min.(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例109(R)-2-(2-巯基乙基)-5-(4-吗啉代)戊酸乙酯在-78℃下在氮气氛下向(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮(21.24g,0.12mol)的无水四氢呋喃(250ml)溶液中滴加正丁基锂(2.89M在THF中,44ml,0.13mol),接着历时3分钟加入5-氯代正戊酰氯(21.56g,0.14mol)。在-78℃下搅拌该混合物另外一个小时,并历时30分钟温热至室温。用0℃的氯化铵水溶液(80ml)猝灭该反应。四氢呋喃在减压下蒸发。残余物用二氯甲烷(100ml×2)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发,得到粗产物,用二氯甲烷将其在硅胶柱上纯化,得到16.00g纯产物。向(S)-3-(5-氯-1-氧杂戊酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮(16.00g,54.22mmol)的乙腈(150ml)溶液中加入吗啉(10.00g,114.78mmol)、碳酸钾(13.82g,100.00mmol)和碘化钾(8.30g,50.00mmol)。将得到的混合物搅拌并加热回流2天。冷却至室温后,将混合物过滤并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷和水稀释并分离。二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发,得到粗产物,用二氯甲烷\/甲醇(100\/2)将其在硅胶柱上纯化,得到15.00g纯产物。在氮气氛下在-78℃下向(S)-3-(5-(4-吗啉基)-1-氧杂戊酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮(15.00g,43.33mmol)的无水四氢呋喃(180ml)溶液中滴加六甲基二硅氮烷钠(2.0M在THF中,25ml,55mmol)。将混合物在-78℃下再搅拌另外1小时。然后历时5分钟加入烯丙基溴(21.32g,176.20mmol)。将混合物在-78℃下搅拌5小时。用-78℃的氯化铵水溶液90ml猝灭该反应。四氢呋喃在减压下蒸发。残余物用二氯甲烷萃取(100ml×2)。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下得到粗产物,用二氯甲烷\/甲醇(100\/2)将其在硅胶柱上纯化,得到13.00g纯产物。[分子式:C22H30N2O4;精确质量:386.22;MS(m\/z):387.17(M+1)+]。在氮气氛下向(S)-3-(5-(4-吗啉基)-(R)-2-烯丙基-1-氧杂戊酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮(13.00g,33.66mmol)的无水乙醇(150ml)溶液中加入异丙醇钛(IV)(19.20g,67.55mmol)。将混合物搅拌并加热至回流过夜。乙醇在减压下蒸发。将残余物与二氯甲烷(150ml)和水(100ml)混合并分离。将二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下得到粗产物,用二氯甲烷\/甲醇(100\/2)将其在硅胶柱上纯化,得到7.00g产物。[分子式:C14H25NO3;精确质量:255.18;MS(m\/z):256.10(M+1)+]。向(R)-2-烯丙基-5-(4-吗啉基)戊酸乙酯(7.00g,27.43mmol)在四氢呋喃和水(THF\/H2O=240ml\/100ml)的混合溶剂中的溶液中加入偏高碘酸钠(23.20g,108.48mmol)。然后历时5分钟滴加氧化锇(4%水溶液5ml)。将混合物在室温下搅拌6小时,然后用200ml乙酸乙酯稀释并过滤。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到4.00g粗产物,用二氯甲烷将其在硅胶柱上纯化,得到2.00g纯产物。[分子式:C13H23NO4;精确质量:257.16;MS(m\/z):258.08(M+1)+]向冰浴中的(R)-5-(4-吗啉代)-2-(2-氧代乙基)戊酸乙酯(2.00g,7.78mmol)的乙醇(50ml)溶液中分批加入硼氢化钠(0.53g,13.94mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用柠檬酸水溶液猝灭该反应并将该混合物的PH调节至7,将乙醇在减压下除去,用二氯甲烷萃取残余物。将二氯甲烷层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到1.20g粗产物。在0℃下,向(R)-2-(2-羟乙基)-5-(4-吗啉代)戊酸乙酯(1.20g,4.63mmol)的无水二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(0.94g,9.27mmol),随后加入甲磺酰氯(0.58g,5.09mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后将混合物用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到1.30g产物。向(R)-2-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-5-(4-吗啉代)戊酸乙酯(1.30g,3.86mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入硫代乙酸钾(0.88g,7.72mmol)。将混合物搅拌并加热至90℃2.5小时。冷却至室温后,将混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离油层,用水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到0.85g产物。将(R)-2-(2-(乙酰硫基)乙基)-5-(4-吗啉代)戊酸乙酯(0.85g,2.68mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化锂(0.10g,4.16mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。在减压下除去乙醇。将残余物用二氯甲烷和水稀释。用柠檬酸水溶液将水相调节至pH=6。将有机相分离,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到0.65g产物。实施例110[(S)-((3-(R)-(乙氧基羰基)-6-(4-吗啉代)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.45g,0.37mmol)和(R)-2-(2-巯基乙基)-5-(4-吗啉代)戊酸乙酯(0.65g,2.36mmol)溶解在甲醇(30ml)中,接着加入8当量的氢氧化锂。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂通过快速色谱法纯化,得到0.20g产物。[分子式:C76H136N12O16S;精确质量:1504.99;MS(m\/z):1505.80(M+1)+,TLCRf:0.30(乙酸乙酯\/甲醇=20\/1);HPLCRT:11.94min.(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例111[(S)-((3-(R)-(羟甲基)-6-(4-吗啉代)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-((3-(R)-(乙氧基羰基)-6-(4-吗啉代)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(210mg,0.14mmol)溶解在乙醇(30ml)中。分批加入硼氢化钠(1.05g,27.61mmol)。加入后,将混合物在室温下搅拌3天。然后大多数溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)并分离。将乙酸乙酯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到残余物,用二氯甲烷\/甲醇(95:5)将其在硅胶柱上纯化,得到纯的产物[分子式:C74H134N12O15S;精确质量:1462.98;MS(m\/z):1463.79(M+1)+,TLCRf:0.38(乙酸乙酯\/甲醇=10\/1);HPLCRT:10.24min.(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例112(S)-2-(2-巯基乙基)-5-(4-吗啉代)戊酸乙酯如上所述,使用(R)-4-苄基-2-恶唑烷酮作为起始原料通过类似的程序经由9个步骤产生(S)-2-(2-巯基乙基)-5-(4-吗啉代)戊酸乙酯。实施例113[(S)-((3-(S)-(乙氧基羰基)-6-(4-吗啉代)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.45g,0.37mmol)和(S)-2-(2-巯基乙基)-5-(4-吗啉代)戊酸乙酯(0.55g,2.00mmol)溶解在甲醇(30ml)中,接着加入10个当量的氢氧化锂。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂通过快速色谱法纯化,得到0.16g产物[分子式:C76H136N12O16S;精确质量:1504.99;MS(m\/z):1505.73(M+1)+,TLCRf:0.30(乙酸乙酯\/甲醇=20\/1);HPLCRT:11.90min.(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例114[(S)-((3-(S)-(羟甲基)-6-(4-吗啉代)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-((3-(S)-(乙氧基羰基)-6-(4-吗啉代)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(160mg,0.14mmol)溶解在乙醇(30ml)中。分批加入硼氢化钠(0.80g,21.04mmol)。加入后,混合物在室温下搅拌3天。然后大多数溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)并分离。将乙酸乙酯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到残余物,将其在硅胶柱上用二氯甲烷\/甲醇(95:5)纯化,得到纯产物[分子式:C74H134N12O15S;精确质量:1462.98;MS(m\/z):1463.73(M+1)+,TLCRf:0.38(乙酸乙酯\/甲醇=10\/1);HPLCRT:10.13min.(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例115(R)-2-(2-巯基乙基)-5-(二乙氨基)戊醇向(S)-3-(5-氯-1-氧杂戊酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮(12.00g,40.66mmol)的乙腈(120ml)溶液中加入二乙胺(11.00g,150.47mmol),碳酸钾(5.56g,40.28mmol)和碘化钾(8.30g,50.00mmol)。将得到的混合物搅拌并加热回流2天。冷却至室温后,将混合物过滤并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷和水稀释并分离。将二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下得到粗产物,用二氯甲烷\/甲醇(100\/3)将其在硅胶柱上纯化,得到12.00g纯产物。在氮气氛下在-78℃下向(S)-3-(5-二乙氨基-1-氧杂戊酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮(12.00g,36.12mmol)的无水四氢呋喃(180ml)溶液中滴加六甲基二硅氮烷钠(2.0M在THF中,19ml,38.00mmol)。将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后历时5分钟加入烯丙基溴(16.80g,140.05mmol)。将混合物在-78℃下搅拌5小时。用-78℃的氯化铵水溶液(90ml)猝灭该反应。减压下除去四氢呋喃。用二氯甲烷(100ml×2)萃取残余物。将二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下得到粗产物,用二氯甲烷\/甲醇(100\/3)将其在硅胶柱上纯化,得到5.00g纯产物。[分子式:C22H32N2O3;精确质量:372.24;MS(m\/z):373.17(M+1)+]在氮气氛下向(S)-3-((R)-2-烯丙基-5-二乙基氨基-1-氧杂戊酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮(10.00g,26.86mmol)的无水乙醇(180ml)溶液中加入异丙醇钛(IV)(19.10g,67.20mmol)。将混合物搅拌并加热至回流过夜。减压下除去乙醇。将残余物用二氯甲烷(150ml)和水(100ml)混合并分离。将二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下得到粗产物,用二氯甲烷\/甲醇(100\/2)将其在硅胶柱上纯化,得到3.00g的产物。[分子式:C14H27NO2;精确质量:241.20;MS(m\/z):242.02(M+1)+]向(R)-2-烯丙基-5-二乙氨基戊酸乙酯(2.80g,11.60mmol)在四氢呋喃和水的混合溶剂(THF\/H2O=70ml\/60ml)中的溶液中加入偏高碘酸钠(9.20g,43.02mmol)。历时5分钟逐滴加入氧化锇(4%水溶液,3ml)。将混合物在室温下搅拌2小时,然后用100ml乙酸乙酯稀释并过滤。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到2.15g粗产物,用二氯甲烷将其在硅胶柱上纯化得到1.20g纯产物。[分子式:C13H25NO3;精确质量:243.18;MS(m\/z):244.05(M+1)+]向冰浴中的(R)-5-(二乙氨基)-2-(2-氧代乙基)戊酸乙酯(1.20g,4.93mmol)的乙醇(20ml)溶液中分批加入硼氢化钠(0.38g,10.00mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用柠檬酸水溶液猝灭该反应并将混合物的PH调节至7。将乙醇在减压下除去。将残余物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到1.20g粗产物。在0℃下向(R)-2-(2-羟乙基)-5-二乙氨基戊酸乙酯(1.20g,4.89mmol)的无水二氯甲烷溶液(25ml)中加入三乙胺(0.72g,7.12mmol),随后加入甲磺酰氯(0.58g,5.09mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后将混合物用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到0.90g产物。[分子式:C14H29NO5S;精确质量:323.18;MS(m\/z):323.93(M+1)+]。向(R)-2-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-5-(二乙基氨基)戊酸乙酯(0.90g,2.78mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入硫代乙酸钾(0.70g,6.14mmol)。将混合物搅拌并加热至90℃2.5小时。冷却至室温后,混合物与乙酸乙酯和水混合并分离。将油层用水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到0.55g产物。[分子式:C15H29NO3S;精确质量:303.19;MS(m\/z):303.99(M+1)+].向(R)-2-(2-(乙酰基硫代)乙基)-5-(二乙氨基)戊酸乙酯(0.85g,2.80mmol)的乙醇(10ml)的溶液中加入氢氧化锂(0.10g,4.16mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。减压下除去乙醇。将残余物用二氯甲烷和水稀释。用柠檬酸水溶液将水相调节至pH=6。分离有机相,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到0.60g产物。在氮气氛下在0℃下向(R)-2-(2-硫代乙基)-5-二乙氨基戊酸乙酯(0.60g,2.30mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢化铝锂(1.0M在乙醚中,4ml,4.00mmol)。将混合物在该温度下搅拌2小时。然后将混合物温热至室温,与乙酸乙酯(20ml)混合并再搅拌1小时。将混合物过滤并减压浓缩,得到0.40g产物。实施例116[(S)-((3-(R)-(羟甲基)-6-(二乙氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.45g,0.37mmol)和(R)-2-(2-巯基乙基)-5-(二乙氨基)戊醇(0.40g,1.83mmol)溶解在甲醇(30ml)中,接着加入5当量的氢氧化锂。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,通过快速色谱法纯化得到纯产物[分子式:C74H136N12O14S;精确质量:1449.00;MS(m\/z):1449.65(M+1)+,TLCRf:0.30(乙酸乙酯\/甲醇=10\/1);HPLCRT:12.62min.(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例117(S)-2-(2-巯基乙基)-5-(二乙氨基)戊醇如上所述,使用(R)-4-苄基-2-恶唑烷酮作为原料通过相似的程序经由9个步骤产生乙基(S)-2-(2-巯基乙基)-5-(二乙氨基)戊醇。实施例118[(S)-((3-(S)-(羟甲基)-6-(二乙氨基)己基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.45g,0.37mmol)和(R)-2-(2-巯基乙基)-5-(二乙氨基)戊醇(0.40g,1.83mmol)溶解在甲醇(30ml)中,接着加入5当量的氢氧化锂。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,通过快速色谱法纯化得到纯产物[分子式:C74H136N12O14S;精确质量:1449.00;MS(m\/z):1449.65(M+1)+,TLCRf:0.30(乙酸乙酯\/甲醇=10\/1);HPLCRT:12.62min.(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例119[(S)-((5-甲氧基-4-甲氧羰基)-5-氧代戊硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(580mg,0.47mmol)和3-巯基丙基丙二酸二甲酯(MW:206.26,600mg,2.91mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入氢氧化锂(110mg,4.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(100ml)和水(30ml)并分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用于下一步骤。[分子式:C71H125N11O17S;精确质量:1435.90;MS(m\/z):1436.45(M+1)+。实施例120[(S)-((5-羟基-4-羟甲基)戊硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[(S)-((5-甲氧基-4-甲氧羰基)-5-氧代戊硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(280mg,0.19mmol)的甲醇(30ml)溶液中分批加入硼氢化钠(360mg,9.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(100ml)和水(30ml)并分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到纯的产物[分子式:C69H125N11O15S;精确质量:1379.91;MS(m\/z):1380.49(M+1)+;TLCRf:0.23(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:12.05min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例121[(S)-(6-甲氧基-(5-甲氧羰基)-6-氧代己硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(500mg,0.41mmol)和4-巯基丁基丙二酸二甲酯(650mg,2.95mmol)的甲醇(80ml)溶液中加入氢氧化锂(110mg,4.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(100ml)和水(30ml)并分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用于下一步骤。[分子式:C72H127N11O17S;精确质量:1449.91;MS(m\/z):1450.37(M+1)+。实施例122[(S)-(6-羟基-(5-羟甲基)己基硫代甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[(S)-(6-甲氧基-5-甲氧羰基)-6-氧代己硫基甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(250mg,0.17mmol)的甲醇(40ml)溶液中分批加入硼氢化钠(350mg,9.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(100ml)和水(30ml)并分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到纯的产物[分子式:C70H127N11O15S;精确质量:1393.92;MS(m\/z):1394.45(M+1)+;TLCRf:0.25(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:12.62min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例123[(S)-(2-羟基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素和[(R)-(2-羟基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.246g,0.2mmol)和1-巯基-2-丙醇(0.184g,2mmol)溶解在甲醇(10ml)中,接着加入10当量的氢氧化锂(48mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶解于乙酸乙酯(15ml)中。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤,经亚硫酸镁干燥,并在减压下蒸发。使用乙酸乙酯\/甲醇作为洗脱剂,残余物经快速色谱法得到产物同分异构体A,为[(S)-(2-羟基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素,和产物同分异构体B,为[(R)-(2-羟基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C66H119N11O14S;精确质量:1321.87;MS(m\/z):1322.50(M+1)+,1344.76(M+Na)+;TLCRf(同分异构体A):0.29(二氯甲烷\/甲醇=20\/1,二次展开);TLCRf(同分异构体B):0.26(二氯甲烷\/甲醇=20\/1,二次展开);HPLCRT:13.62min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例124[(S)-(2-甲基-4-氧基戊烷-2-基硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(500mg,0.41mmol)和4-巯基-4-甲基-2-戊酮(680mg,5.15mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入氢氧化锂(160mg,6.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)并且将混合物分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法(乙酸乙酯)纯化,得到产物[分子式:C69H123N11O14S;精确质量:1361.90;MS(m\/z):1362.50(M+1)+;TLCRf:0.47(二氯甲烷\/甲醇=97\/3);HPLCRT:15.51min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例125[(S)-(2-甲基-4-羟基戊烷-2-基硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(S)-(2-甲基-4-氧基戊烷-2-基硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(68mg,0.03mmol)的甲醇(5ml)溶液中分批加入硼氢化钠(36mg,0.95mmol)。加入后,将混合物在室温下搅拌一小时。然后大多数溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)并且将混合物分离。二氯甲烷层用盐水洗涤(30ml),用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。使用二氯甲烷\/甲醇(95\/5)作为洗脱剂,将残余物在硅胶柱上纯化,得到产物[分子式:C69H125N11O14S;精确质量:1363.91;MS(m\/z):1364.44(M+1)+;TLCRf:0.38(二氯甲烷\/甲醇=97\/3);HPLCRT:15.03min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例126E-4-二乙氨基-2-丙基-2-丁烯-1-硫醇在氮气氛下历时10分钟向正丙基氯化镁100ml(1M在THF中)的苯(100ml)溶液中加入4-二乙氨基-2-丁炔-1-醇(7.0g,4.96mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液。将得到的混合物搅拌并加热回流7小时。冷却至室温后,将混合物用NH4Cl水溶液猝灭并过滤。将滤液分离。将有机层用二氯甲烷和水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在减压下蒸馏该残留物(110℃\/12mmHg),得到产物(5.2g)。向冰水冷却浴中的E-4-二乙氨基-2-丙基-2-丁烯-1-醇(2.2g,11.90mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙胺(1.78g,17.6mmol),随后缓慢加入甲磺酰氯(1.50g,13.16mmol)。将混合物在0℃下搅拌一小时,然后经1小时温热至室温。将二氯甲烷溶液用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发,得到产物(1.6g)。向E-4-二乙氨基-2-丙基-1-甲基磺酰氧基-2-丁烯(1.6g,6.08mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入硫脲(1.0g,13.2mmol)。将混合物搅拌并加热至回流8小时,然后加入5ml氢氧化钠(0.8g,20mmol)水溶液。将混合物加热至回流另外的2小时。大部分的乙醇在减压下蒸发。用乙醚(30ml×3)萃取水层。将醚层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到产物。实施例127[(S)-((E-4-二乙氨基-2-丙基-2-丁烯)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.30g,0.24mmol)和E-4-二乙氨基-2-丙基-2-丁烯-1-硫醇(0.48g,2.38mmol)溶解在甲醇(15ml)中,接着加入氢氧化锂(60mg,2.50mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,通过快速色谱法纯化得到产物[分子式:C74H134N12O13S;精确质量:1430.99;MS(m\/z):1431.80(M+1)+;TLCRf:0.20(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:13.40min.(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例128[(S)-(2-巯基乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.36g,0.29mmol)和1,2-乙二硫醇(0.26g,2.77mmol)溶解在甲醇(15ml)中,接着加入氢氧化锂(65mg,2.71mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,通过快速色谱法纯化得到纯产物[分子式:C65H117N11O13S2;精确质量:1323.83;MS(m\/z):1324.39(M+1)+;TLCRf:0.28(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:15.19min.(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例129[(S)-(2-(2-羟基乙硫基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[(S)-(2-巯基乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(90mg,0.07mmol)和氢氧化锂(45mg,1.87mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入2-溴乙醇(0.20g,1.61mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,通过快速色谱法纯化得到纯产物[分子式:C67H121N11O14S2;精确质量:1367.85;MS(m\/z):1368.61(M+1)+;TLCRf:0.24(乙酸乙酯\/甲醇=4\/1);HPLCRT:13.60min.(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例130[(S)-(3-巯基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.30g,0.24mmol)和1,3-丙二硫醇(0.26g,2.41mmol)溶解在甲醇(15ml)中,接着加入氢氧化锂(59mg,2.44mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,通过快速色谱法纯化得到纯产物[分子式:C66H119N11O13S2;精确质量:1337.84;MS(m\/z):1338.38(M+1)+;TLCRf:0.25(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:15.70min.(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例131[(S)-(3-(2-羟基乙硫基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[(S)-(3-巯基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(100mg,0.07mmol)和氢氧化锂(45mg,1.87mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入2-溴乙醇(0.20g,1.61mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂后,将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,通过快速色谱法纯化得到纯产物[分子式:C68H123N11O14S2;精确质量:1381.87;MS(m\/z):1382.45(M+1)+;TLCRf:0.25(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:13.85min.(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例132[(S)-(3-(2-二乙氨基乙硫基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[(S)-(3-巯基丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(200mg,0.15mmol)和氢氧化锂(53mg,2.21mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入2-溴-N,N-二乙基乙胺氢溴酸盐(0.60g,2.31mmol)。将混合物在室温下搅拌7小时。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,通过快速色谱法纯化得到产物[分子式:C72H132N12O13S2;精确质量:1436.95;MS(m\/z):1437.49(M+1)+;TLCRf:0.20(乙酸乙酯\/甲醇=4\/1);HPLCRT:11.96min.(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例133[(S)-(4-巯基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.25g,0.20mmol)和1,4-丁二硫醇(0.30g,2.27mmol)溶解在甲醇(15ml)中,接着加入氢氧化锂(50mg,2.08mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,通过快速色谱法纯化得到产物[分子式:C67H121N11O13S2;精确质量:1351.88;MS(m\/z):1352.39(M+1)+;TLCRf:0.27(乙酸乙酯\/甲醇=6\/1);HPLCRT:16.12min.(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例134[(R)-(2-(N,N-二乙氨基)乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.25g,0.20mmol)的苯(30ml)溶液中加入氢氧化钠(1.00g,25mmol)的水(2ml)溶液,2-溴-N,N-二乙基乙胺氢溴酸盐(MW:261,2.80g,10.72mmol)和四正丁基溴化铵(0.2g,0.62mmol)。将混合物在30℃下搅拌20个小时。然后加入冰水(30ml)并将混合物分离。水层用二氯甲烷(25ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到240mg产物[分子式:C69H126N12O14;精确质量:1346.95;MS(m\/z):1347.59(M+1)+;TLCRf:0.41(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:12.20min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例135[(R)-(2-(N-哌啶基)乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(300mg,0.24mmol)的苯(15ml)溶液中加入氢氧化钠(0.38g,9.60mmol),四甲基氢氧化铵五水合物(0.44g,2.40mmol)和1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(MW:184.10,0.44g,2.40mmol)。将混合物在30℃下搅拌36小时。然后加入冰水(20ml),并将混合物分离。水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法在硅胶上纯化,用二氯甲烷\/甲醇(95\/5)作为洗脱剂,得到纯产物100mg[分子式:C70H126N12O14;精确质量:1358.95;MS(m\/z):1359.69(M+1)+,1381.75(M+Na)+;TLCRf:0.05(二氯甲烷\/甲醇=20\/1);HPLCRT:12.43min(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例136[(R)-(2-(N-吗啉代)乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.50g,0.40mmol)的苯(20ml)溶液中加入氢氧化钠(0.64g,16.00mmol),四甲基氢氧化铵五水合物(0.72g,4.00mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(MW:186.08,0.74g,4.00mmol)。将混合物在30℃下搅拌一周。然后加入冰水(20ml)并将混合物分离。水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法在硅胶上纯化,用二氯甲烷\/甲醇(95\/5)作为洗脱剂,得到60mg产物[分子式:C69H124N12O15;精确质量:1360.93;MS(m\/z):1361.63(M+1)+,1383.75(M+Na)+;TLCRf:0.10(二氯甲烷\/甲醇=5:1);HPLCRT:11.49min(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例137[(R)-(2-(N,N-二甲氨基)乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.37g,0.30mmol)的苯(15ml)溶液中加入氢氧化钠(0.48g,12.00mmol),四甲基氢氧化铵五水合物(0.54g,3.00mmol)和3-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(0.43g,3.00mmol)。将混合物在30℃下搅拌36小时。然后加入冰水(20ml),并将混合物分离。水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法在硅胶上纯化,用二氯甲烷\/甲醇(95\/5)作为洗脱剂,得到90mg纯产物[分子式:C67H122N12O14;精确质量:1318.92;MS(m\/z):1319.70(M+1)+,1341.80(M+Na)+);TLCRf:0.05(二氯甲烷\/甲醇=5:1);HPLCRT:11.43min(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例138[(R)-(2-(N-吡咯烷基)乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.38g,0.30mmol)的苯(15ml)溶液中加入氢氧化钠(0.48g,12.00mmol),四甲基氢氧化铵五水合物(0.54g,3.00mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(0.44g,3.00mmol)。将混合物在30℃下搅拌36小时。然后加入冰水(20ml),并将混合物分离。水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法在硅胶上纯化,用二氯甲烷\/甲醇(95\/5)作为洗脱剂,得到120mg预期的同分异构体[分子式:C69H124N12O14;精确质量:1344.94;MS(m\/z):1345.62(M+1)+,1367.76(M+Na)+;TLCRf:0.05(二氯甲烷\/甲醇=10\/1);HPLCRT:12.09min(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例139[(R)-(乙氧基羰基甲氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.36g,0.29mmol)的苯(20ml)溶液中加入氢氧化钠(0.60g,15.00mmol)的水(1ml)溶液、溴乙酸乙酯(1.60g,9.58mmol)和四正丁基溴化铵(0.20g,0.62mmol)。将混合物在室温下搅拌10小时。用冰水稀释之后,将混合物分离。水层用二氯甲烷(15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=97\/3)纯化,得到产物[分子式:C67H119N11O16;精确质量:1333.88;MS(m\/z):1334.50(M+1)+;TLCRf:0.35(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:15.16min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%NH4OAcin水;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例140[(R)-(2-羟基乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-(乙氧基羰基甲氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.23g,0.17mmol)的甲醇(30ml)溶液中分批加入氯化锂(0.30g,7.14mmol)和硼氢化钠(0.66g,17.46mmol)。加入后,混合物在室温下搅拌过夜。然后大多数溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。将乙酸乙酯层分离,用盐水(30ml)洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物在硅胶柱上用(二氯甲烷\/甲醇=95\/5)纯化,得到产物[分子式:C65H117N11O15;精确质量:1291.87;MS(m\/z):1292.51(M+1)+;TLCRf:0.28(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:12.55min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例141[(R)-(2-(1,3-二恶烷-2-基)乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(R)-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(5.00g,4.01mmol)溶解于苯(100ml)中。加入2-(2-溴乙基)-1,3-二恶烷(7.82g,40.10mmol)、四正丁基溴化铵(0.99g,3.09mmol)、氢氧化钠(3.21g,8.02mmol)和水(3.3ml)。将反应混合物在35℃下搅拌9个小时。并且继续在室温下搅拌过夜。然后再加入50ml的盐水,并将混合物分离。水层用乙酸乙酯萃取(25ml×2)。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。用己烷\/丙酮作为洗脱剂在硅胶上纯化后,将获得1.50g的产物[分子式:C69H123N11O16;精确质量:1361.91;(m\/z):1362.64(M+1)+,1384.85(M+Na)+]。实施例142[(R)-(2-甲酰基乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(R)-(2-(1,3-二恶烷-2-基)乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(1.29g,0.95mmol)溶解在二恶烷(25ml)中,接着加入盐酸溶液(1N,25ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。大多数的二恶烷在减压下蒸发。然后将水层用乙酸乙酯萃取(25ml×2)。将合并的乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。用己烷\/丙酮作为洗脱剂,将残余物在硅胶上纯化,得到600mg产物[分子式:C66H117N11O15;精确质量:1303.87;MS(m\/z):1304.59(M+1)+,1326.78(M+Na)+;HPLCRT:14.2min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例143[(R)-(3-(N-吗啉代)丙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(R)-(2-甲酰基乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(300mg,0.23mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。加入吗啉(100mg,1.15mmol)和三乙酰氧基硼氢化四甲铵(302mg,1.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入碳酸氢钠饱和溶液(30ml)和二氯甲烷(15ml),并将混合物分离。二氯甲烷层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到105mg的纯产物[分子式:C70H126N12O15;精确质量:1374.95;MS(m\/z):1375.70(M+1)+,1397.80(M+Na)+;TLCRf:0.37(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:12.2min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例144[(R)-(3-(N-吡咯烷基)丙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(R)-(2-甲酰基乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(200mg,0.15mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。加入吡咯烷(95mg,1.34mmol)和三乙酰氧基硼氢化四甲铵(353mg,1.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入碳酸氢钠饱和溶液(30ml)和二氯甲烷(15ml),并将混合物分离。二氯甲烷层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到50mg纯的产物[分子式:C70H126N12O14;精确质量:1358.95;MS(m\/z):1359.74(M+1)+,1381.79(M+Na)+;TLCRf:0.40(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:12.7min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例145[(R)-(3-(N-哌啶基)丙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(R)-(2-甲酰基乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(200mg,0.15mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。加入哌啶(114mg,1.34mmol)和三乙酰氧基硼氢化四甲铵(353mg,1.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入碳酸氢钠饱和溶液(30ml)和二氯甲烷(15ml),并将混合物分离。二氯甲烷层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到43mg产物[分子式:C71H128N12O14;精确质量:1372.97;(m\/z):MS(m\/z):1373.79(M+1)+,1395.86(M+Na)+;TLCRf:0.27(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:17.8min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例146[(R)-(3-(3-羟基-2,2-二甲基丙氨基)丙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(R)-(2-甲酰基乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(100mg,0.08mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。加入3-氨基-2,2-二甲基-1-丙醇(40mg,0.39mmol)和三乙酰氧基硼氢化四甲铵(100mg,0.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。然后加入碳酸氢钠饱和溶液(30ml)和二氯甲烷(15ml),并将混合物分离。二氯甲烷层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到10mg的纯产物[分子式:C71H130N12O15;精确质量:1390.98;MS(m\/z):1391.64(M+1)+,1413.77(M+Na)+;TLCRf:0.37(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:11.46min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例147[(R)-(3-(N,N-二甲氨基)丙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.38g,0.30mmol)的苯(15ml)溶液中加入氢氧化钠(0.48g,12.00mmol),四甲基氢氧化铵(0.54g,3.0mmol)和3-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(0.43g,3.00mmol)。将混合物在30℃下搅拌36小时。然后加入冰水(20ml),并将混合物分离。水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法在硅胶上纯化,用二氯甲烷\/甲醇(95\/5)作为洗脱剂,得到70mg纯产物[分子式:C68H124N12O14;精确质量:1332.94.MS(m\/z):1333.64(M+1)+,1355.73(M+Na)+;TLCRf:0.04(二氯甲烷\/甲醇=5\/1);HPLCRT:11.78min(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例148[(R)-(3-(N,N-二乙氨基)丙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(250mg,0.20mmol)的苯(15ml)溶液中加入氢氧化钠(400mg,10.00mmol)的水(0.5ml)溶液、3-二乙基胺丙基氯盐酸盐(500mg,2.69mmol)和四甲基氢氧化铵五水合物(430mg,2.41mmol)。将混合物在32℃下搅拌4天。然后加入冰水(30ml),并将混合物分离。水层用二氯甲烷(50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=95\/5)纯化,得到120mg产物[分子式:C70H128N12O14;精确质量:1360.97;MS(m\/z):1361.72(M+1)+;TLCRf:0.38(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:16.71min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例149[(R)-(3-羟基丙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(0.25g,0.20mmol)的苯(30ml)溶液中加入氢氧化钠(1.00g,25mmol)的水(2ml)溶液,2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(2.50g,11.21mmol)和四正丁基溴化铵(0.2g,0.62mmol)。将混合物在30℃下搅拌4小时。然后加入冰水(30ml),并将混合物分离。水层用二氯甲烷(25ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=97\/3)纯化,得到产物[分子式:C66H119N11O15;精确质量:1305.89;MS(m\/z):1306.46(M+1)+;TLCRf:0.38(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:12.94min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例150[(R)-(4-乙酰氧基丁氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(0.34g,0.27mmol)的苯(10.0ml)溶液中加入4-溴丁基乙酸酯(1.56ml,d1.348,10.81mmol),四正丁基溴化铵(0.30g,0.94mmol)和氢氧化钠(0.70g,17.6mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时,然后用盐水洗涤,用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后,用色谱法在硅胶上纯化残余物,得到纯产物[分子式:C69H123N11O16;精确质量:1361.91;MS(m\/z):1362.51(M+1)+,1385.77(M+Na)+]。实施例151[(R)-(4-羟基丁氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[(R)-(4-乙酰氧基丁氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(49mg,0.036mmol)溶于甲醇(5ml)中。加入水(3ml)和碳酸钾(99mg,0.72mmol),并将混合物搅拌两小时。除去甲醇后,将残余物溶解在乙酸乙酯(6ml)中。将乙酸乙酯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化,用乙酸乙酯\/甲醇作为洗脱剂,得到22mg纯产物[分子式:C67H121N11O15;精确质量:1319.90;MS(m\/z):1320.58(M+1)+,1342.78(M+Na)+;TLCRf:0.20(亚甲基\/甲醇=25\/1);HPLCRT:13.62min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例152[(R)-(4-甲氧基丁氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(S)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.624g,0.50mmol)的苯(20ml)溶液中加入氢氧化钠(1.40g,35mmol)的水(2ml)溶液,1-溴-4-甲氧基丁烷(0.84g,5.0mmol)和四正丁基溴化铵(0.563g,1.75mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜,然后在30℃下搅拌4小时。然后加入冰水(30ml),并分离。水层用二氯甲烷(25ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=20:1),得到50mg产物[分子式:C68H123N11O15;精确质量:1333.92;MS(m\/z):1334.44(M+1)+,1356.67(M+Na);TLCRf:0.33(二氯甲烷\/甲醇=20\/1);HPLCRT:15.52min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%NH4OAcin水;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例153[(R)-(5-羟基戊氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(0.25g,0.20mmol)的苯(30ml)溶液中加入氢氧化钠(1.00g,25mmol)的水(2ml)溶液,5-溴代戊基乙酸酯(2.20g,10.53mmol)和四正丁基溴化铵(0.2g,0.62mmol)。将混合物在30℃下搅拌10个小时。然后加入冰水(30ml),并将混合物分离。水层用二氯甲烷(25ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=97\/3),得到产物[分子式:C68H123N11O15;精确质量:1333.92;MS(m\/z):1334.46(M+1)+;TLCRf:0.30(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:14.22min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例154[(γ-(甲硫基)甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(4.50g,3.70mmol)的无水二甲基亚砜(25ml)溶液中加入乙酸酐(15ml)。将反应混合物在室温下搅拌17小时。用乙酸乙酯(75ml)稀释后,混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。用二氯甲烷\/甲醇(98\/2)作洗脱剂将残余物经硅胶色谱法纯化,得到2.35g[(γ-甲硫基)甲氧基-N-MeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C64H115N11O13S;精确质量:1277.84;MS(m\/z):1300.70(M+Na)+;TLCRf:0.30(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:19.57min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例155[γ-(甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[γ-(甲硫基)甲氧基-N-MeLeu]-4-环孢菌素(1.20g,0.94mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中加入雷尼镍(~2g)。将所得悬浮液搅拌并加热至60℃30分钟,通过LC-MS监测反应。将反应混合物过滤,将滤饼用四氢呋喃洗涤。收集滤液并在减压下蒸发。用乙酸乙酯\/甲醇(97.5\/2.5)洗脱剂通过色谱法纯化残余物,得到0.60g产物[分子式:C63H113N11O13;精确质量:1231.85;MS(m\/z):1232.70(M+1)+;TLCRf:0.46(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:20.63min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例156[α-羧基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素在氮气氛下在-78℃下将正丁基锂(2.8M在四氢呋喃\/己烷中,5.00ml,14.00mmol)加到二异丙基胺(1.44g,14.30mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中。将混合物搅拌一个半小时后,缓慢加入[γ-(甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(1.20g,0.97mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液。在-78℃下继续搅拌2小时。然后将二氧化碳气体鼓入反应混合物中一小时。将混合物缓慢温热至室温,并再搅拌3小时。大部分溶剂在减压下蒸发之后,加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)。将混合物的PH值通过加入柠檬酸水溶液调节至约5。分离混合物,并将二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压浓缩,得到1.20g粗产物用于下一步骤[分子式:C64H113N11O15;精确质量:1275.84;MS(m\/z):1298.53(M+Na)+]。实施例157[α-甲氧羰基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-羧基]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(1.20g,0.94mmol)和碳酸钾(0.80g,5.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入碘代甲烷(0.80g,5.63mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(75ml)和水(30ml),并且将混合物分离。二氯甲烷层用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤,经硫酸镁干燥并减压浓缩,得到1.10的粗产物[分子式:C65H115N11O15;精确质量:1289.86;MS(m\/z):1312.72(M+Na)+]。实施例158[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-甲氧羰基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(1.10g,0.85mmol)和氯化锂(1.00g,23.53mmol)的甲醇(80ml)悬浮液中分批加入硼氢化钠(2.00g,52.91mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。加入二氯甲烷(50ml)和水(30ml),并且将混合物分离。二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=97\/3),得到310mg产物[分子式:C64H115N11O14;精确质量:1261.86;MS(m\/z):1262.68(M+1)+]。实施例159[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素根据实施例28中描述的方法制备[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素[分子式:C64H113N11O13;精确质量:1243.85;MS(m\/z):1244.57(M+1)+;TLCRf:0.34(己烷\/丙酮=6\/1);HPLCRT:17.10min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸),操作温度:64℃;检测器:210nm]。实施例160[(S)-(2-(N,N-二甲氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.24g,0.19mmol)和2-(N,N-二甲基氨基)乙基硫醇盐酸盐(0.27g,1.91mmol)溶解在甲醇(30ml)中,接着加入20当量的氢氧化锂(46mg,1.90mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,通过快速色谱法,用二氯甲烷\/甲醇(96\/4)作为洗脱剂纯化残余物,得到0.11g纯产物[分子式:C68H124N12O13S;精确质量:1348.93;MS(m\/e):1349.85(M+1)+,1371.81(M+Na)+;TLCRf:0.20(乙酸乙酯\/甲醇(5:1);HPLCRT:12.42min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例161[(S)-(2-(N,N-二乙氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(280mg,0.23mmol)和2-二乙氨基乙硫醇盐酸盐(570mg,3.37mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入氢氧化锂(142mg,5.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(80ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=97\/3),得到110mg产物[分子式:C70H128N12O13S;精确质量:1376.94;MS(m\/z):1377.67(M+1)+;TLCRf:0.35(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:13.17min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例162[(S)-(2-(N-吡咯烷基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(230mg,0.18mmol)和2-(N-吡咯烷基)乙硫醇(340mg,2.59mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入氢氧化锂(120mg,5.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到产物55mg[分子式:C70H126N12O13S;精确质量:1374.93;MS(m\/z):1375.57(M+1)+;TLCRf:0.29(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:12.90min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例163[(S)-(2-(N-吗啉代)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(250mg,0.20mmol)和2-吗啉代乙硫醇(260mg,1.76mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入氢氧化锂(120mg,5.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(60ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=97\/3),得到70mg产物[分子式:C70H126N12O14S;精确质量:1390.92;MS(m\/z):1391.58(M+1)+;TLCRf:0.38(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:12.48min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例164[(S)-(3-(N,N-二甲氨基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.25g,0.20mmol)和3-(N,N-二甲基氨基)丙硫醇(0.24g,2.00mmol)溶解在甲醇(20ml)中,接着加入10当量的氢氧化锂(48mg,2.00mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,通过快速色谱法纯化残余物,用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,得到80mg纯产物[分子式:C69H126N12O13S;精确质量:1362.93;MS(m\/e):1363.70(M+1)+.TLCRf:0.20(乙酸乙酯\/甲醇=10\/1);HPLCRT:12.82min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例165[(S)-(3-(N,N-二乙氨基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.25g,0.20mmol)和3-(N,N-二乙基氨基)丙硫醇(0.30g,2.00mmol)溶解在甲醇(20ml)中,接着加入10当量的氢氧化锂(48mg,2.00mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,通过快速色谱法纯化残余物,用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,得到120mg纯产物[分子式:C71H130N12S;精确质量:1390.96;MS(m\/e):1391.64(M+1)+,1413.79(M+Na)+;TLCRf:0.25(乙酸乙酯\/甲醇=10\/1);HPLCRT:13.57min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例166[(S)-(3-(N-哌啶基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.37g,0.30mmol)和3-(N-哌啶基)丙硫醇(0.48g,3.00mmol)溶解在甲醇(30ml)中,接着加入10当量的氢氧化锂(72mg,3.00mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,通过快速色谱法纯化残余物,用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,得到60mg纯产物[分子式:C72H130N12O13S;精确质量:1402.96;MS(m\/e):1403.69(M+1)+,1425(M+Na)+;TLC:Rf:0.3(乙酸乙酯\/甲醇=10\/1);HPLCRT:13.59min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例167[(S)-(3-(N-吡咯烷基)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(280mg,0.23mmol)和3-(N-吡咯烷基)丙硫醇(350mg,2.41mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入氢氧化锂(120mg,5.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(80ml)和水(25ml),并将混合物分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=94\/6),得到47mg产物[分子式:C71H128N12O13S;精确质量:1388.94;MS(m\/z):1389.68(M+1)+;TLCRf:0.30(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:13.25min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例168[(S)-(3-(N-吗啉代)丙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(320mg,0.26mmol)和3-吗啉代丙硫醇(600mg,3.73mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入氢氧化锂(140mg,5.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(60ml)和水(25ml),并将混合物分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=97\/3),得到58mg产物[分子式:C71H128N12O14S;精确质量:1404.94;MS(m\/z):1405.52(M+1)+;TLCRf:0.39(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:15.96min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例169[(S)-(4-甲氧基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素将[(S)-(4-羟基丁硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(100mg,0.075mmol)溶解于苯(3ml)中,接着加入3.5当量的四丁基溴化铵,75当量的50%氢氧化钠和碘代甲烷(0.425g,3.00摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜,并用苯(10ml)稀释。将有机混合物用盐水洗涤,经亚硫酸镁干燥,并在减压下蒸发。该残余物经快速色谱,用乙酸乙酯\/甲醇作为洗脱剂,得到产物25mg[分子式:C69H125N11O14S;精确质量:1363.91;MS(m\/z):1364.35(M+1)+,1386.70(M+Na)+;TLCRf:0.38(乙酸乙酯\/甲醇=20\/1);HPLCRT:16.72min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例170[(S)-((5-甲氧基戊基)硫代)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(500mg,0.41mmol)和5-甲氧基戊硫醇(320mg,2.38mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入氢氧化锂(100mg,4.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法(己烷\/丙酮从90\/10至80\/20)纯化,得到19mg纯产物[分子式:C70H127N11O14S;精确质量:1377.93;MS(m\/z):1378.42(M+1)+;TLCRf:0.49(己烷\/丙酮=3\/2);HPLCRT:17.15min.(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例171[(R)-(2-(N,N-二乙氨基)乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.20g,0.16mmol)的苯(10ml)溶液中加入氢氧化钠(0.48g,12.00mmol)的水(1ml)溶液,2-溴-N,N-二乙基乙胺氢溴酸盐(1.10g,4.21mmol)和四正丁基溴化铵(0.10g,0.31mmol)。将混合物在35℃下搅拌40小时。加入冰水(10ml),并将混合物分离。水层用二氯甲烷(20ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到36mg产物[分子式:C70H128N12O14;精确质量:1360.97;MS(m\/z):1383.74(M+Na)+;TLCRf:0.32(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:13.66min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm);1HNMR谱(600MHz,CDCl3,δ以ppm计):0.65(d,J=4.8Hz,3H),0.82(m,9H),0.87(m,6H),0.91(d,J=6.Hz,3H),0.93(d,J=6.0Hz,3H),0.98-1.01(m,15H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),1.11(s,6H),1.23(m,6H),1.33(d,J=7.2Hz,3H),1.39-1.47(m,2H),1.53-1.58(m,4H),1.6(m,3H),1.67-1.75(m,3H),1.98-2.12(m,4H),2.43-2.48(m,3H),2.50-2.54(m,4H),2.60(t,J=6.0Hz,2H),2.67(s,3H),2.68(s,3H),3.07(s,3H),3.10(s,3H),3.12(s,3H),3.24(s,3H),3.26(s,3H),3.48(m,4H),3.52-3.56(m,1H),3.60-3.62(m,1H),3.67-3.70(m,1H),3.80(m,1H),4.06(t,J=9.6Hz,1H),4.52(m,1H),4.57(m,1H),4.80(m,1H),4.91(t,J=7.8Hz,1H),5.04(m,3H),5.11(d,J=11.4Hz,1H),5.28-5.34(m,2H),5.50(d,J=7.2Hz,1H),5.67(m,1H),7.10(d,J=7.8Hz1H),7.48(d,J=7.80Hz,1H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.91(d,J=10.2Hz,1H)]。实施例172[(R)-(2-(N,N-二甲氨基)乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(250mg,0.20mmol)的苯(20ml)溶液中加入氢氧化钠(633mg,15.85mmol)的水(0.70ml)溶液,四甲基氢氧化铵五水合物(720mg,3.96mmol)和2-二甲氨基乙基氯盐酸盐(570mg,3.96mmol)。将混合物在40℃~50℃下搅拌两天。加入氢氧化钠(633mg,15.85mmol)的水(0.70ml)溶液,四甲基氢氧化铵五水合物(720mg,3.96mmol)和2-二甲氨基乙基氯盐酸盐(570mg,3.96mmol),并将该混合物在40~50℃下再保持搅拌两天。加入2-二甲氨基乙基氯盐酸盐的另一部分(1.14g,7.91mmol),在40~50℃下再继续搅拌一天。加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml),并将混合物分离。然后将水层用乙酸乙酯萃取(25ml×2)。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(25ml)中。将所得乙酸乙酯相用乙酸溶液(5ml在10ml水中)和饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到21mg产物[分子式:C68H124N12O14;精确质量:1332.94;MS(m\/z):1333.75(M+1)+,1355.87(M+Na)+;TLCRf:0.22(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:17.3min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例173[(R)-(2-(N-吗啉代)乙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(250mg,0.20mmol)的苯(20ml)溶液中加入氢氧化钠(633mg,15.85mmol)的水(0.70ml)溶液,随后加入四甲基氢氧化铵五水合物(720mg,3.96mmol)和2-(4-吗啉基)乙基氯盐酸盐(737mg,3.96mmol)。将混合物在40℃~50℃下搅拌两天。加入氢氧化钠(633mg,15.85mmol)的水(0.70ml)溶液,四甲基氢氧化铵五水合物(720mg,3.96mmol)和2-(4-吗啉基)乙基氯盐酸盐(737mg,3.96mmol),并将该混合物保持在40至50℃再搅拌两天。加入2-(4-吗啉基)乙基氯盐酸盐的另一部分(1.47g,7.91mmol),并在40~50℃下继续搅拌两天。加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml),并将混合物分离。然后将水层用乙酸乙酯萃取(25ml×2)。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(25ml)中。将所得乙酸乙酯相用乙酸溶液(5ml在10ml水中)和饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到45mg产物[分子式:C70H126N12O15;精确质量:1374.95;MS(m\/z):1375.63(M+1)+,1397.79(M+Na)+;TLCRf:0.42(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:12.9min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例174[(R)-(3-(N,N-二甲氨基)丙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(250mg,0.20mmol)的苯(20ml)溶液中加入氢氧化钠(633mg,15.85mmol)的水(0.70ml)溶液,四甲基氢氧化铵五水合物(720mg,3.96mmol)和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(626mg,3.96mmol)。将混合物在40℃~50℃下搅拌两天。加入氢氧化钠(633mg,15.85mmol)的水(0.70ml)溶液,四甲基氢氧化铵五水合物(720mg,3.96mmol)和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(626mg,3.96mmol),并将该混合物在40~50℃下保持搅拌两天。加入3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐的另一部分(1.25g,7.91mmol),在40~50℃下继续搅拌一天。加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml),并将混合物分离。然后将水层用乙酸乙酯萃取(25ml×2)。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(25ml)中。将所得乙酸乙酯相用乙酸溶液(5ml在10ml水中)和饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到36mg产物[分子式:C69H126N12O14;精确质量:1346.95;MS(m\/z):1347.65(M+1)+,1369.74(M+Na)+;TLCRf:0.21(二氯甲烷\/甲醇=9\/1).HPLCRT:18.8min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例175[(R)-(3-(N,N-二乙氨基)丙氧基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(250mg,0.20mmol)的苯(20ml)溶液中加入氢氧化钠(633mg,15.85mmol)的水(0.70ml)溶液,接着加入四甲基氢氧化铵五水合物(720mg,3.96mmol)和3-二乙氨基丙基氯盐酸盐(737mg,3.96mmol)。将混合物在40℃~50℃下搅拌两天。加入氢氧化钠(633mg,15.85mmol)的水(0.70ml)溶液,四甲基氢氧化铵五水合物(720mg,3.96mmol)和3-二乙氨基丙基氯盐酸盐(737mg,3.96mmol),并将该混合物在40~50℃下保持搅拌两天。加入3-二乙氨基丙基氯盐酸盐的另一部分(1.47g,7.91mmol),在40~50℃下继续搅拌两天。加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml),并将混合物分离。水层用乙酸乙酯萃取(25ml×2)。然后将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(25ml)中。将所得乙酸乙酯相用乙酸溶液(5ml在10ml水中)和饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。在硅胶上纯化后,得到38mg产物[分子式:C71H130N12O14;精确质量:1374.98;MS(m\/z):1375.70(M+1)+,1397.80(M+Na)+;TLCRf:0.24(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:19.6min(C8反相柱:250mm;乙腈\/0.077%醋酸铵在水中;操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例176[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲硫基甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素按照实施例28中描述的方法制备[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲硫基甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素。产物通过色谱法在硅胶上纯化(乙酸乙酯\/甲醇)[分子式:C65H115N11O13S;精确质量:1289.84;MS(m\/z):1290.70(M+1)+,1312.67(M+Na)+]。实施例177[(S)-(2-(N,N-二甲氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲硫基甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.32g,0.25mmol)和2-(N,N-二甲基)乙硫醇(0.26g,2.50mmol)溶解在甲醇(20ml)中,接着加入24当量的三乙胺。将混合物搅拌过夜。除去溶剂后,用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂,将残余物经色谱法得到0.14g纯产物[分子式,C69H126N12O13S2;精确质量:1394.90;MS(m\/z):1395.70(M+1)+,1417.68(M+Na)+;TLCRf:0.10(乙酸乙酯\/甲醇=10:1);HPLCRT:13.30min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例178[(S)-(2-(N,N-二乙氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-甲硫基甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.27g,0.21mmol)和2-(N,N-二乙基)乙硫醇(0.28g,2.10mmol)溶解在甲醇(20ml)中,接着加入24当量的三乙胺。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,通过色谱法,用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂在硅胶上纯化残余物,得到0.17g纯产物[分子式,C71H130N12O13S2;精确质量:1422.93;MS(m\/z):1423.70(M+1)+,1445.67(M+Na)+;TLCRf:0.35(乙酸乙酯\/甲醇=10:1);HPLCRT:13.95min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例179[γ-乙氧基甲氧基-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(1.20g,0.99mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中加入二异丙基乙胺(FW129.25,d0.742,1.32ml,0.98g,7.60mmol),随后滴加氯甲基乙基醚(FW94.54,d1.02,2.22ml,2.27g,24mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜,并使用TLC监测反应完成。将反应混合物用1N盐酸,饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后,将混合物在减压下蒸发,得到淡黄色油状物,其进一步通过快速色谱法,用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂进行纯化,得到0.95g产物[分子式:C65H117N11O14;精确质量:1275.88;MS(m\/z):1276.70(M+H)+,1298.70(M+Na)+;TLCRf:0.37(乙酸乙酯)]。实施例180[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-乙氧基甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素按照实施例28中描述的方法制备[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-乙氧基甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素。产物通过色谱法在硅胶上纯化,用乙酸乙酯\/甲醇作为洗脱剂[分子式:C66H117N11O14;精确质量:1287.68;MS(m\/z):1288.72(M+1)+,1310.70(M+Na)+]。实施例181[(S)-(2-(N,N-二乙氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[(γ-乙氧基)甲氧基-NMeLeu]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-乙氧基甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.27g,0.21mmol)和2-(N,N-二乙基)乙硫醇(0.28g,2.1mmol)溶解在甲醇(20ml)中,接着加入12当量的三乙胺。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,通过色谱法,用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂在硅胶上纯化残余物,得到90mg纯产物[分子式:C72H132N12O14S;精确质量:1420.97;MS(m\/z):1421.75(M+1)+,1443.72(M+Na)+;TLC:Rf:0.40(乙酸乙酯\/甲醇=10\/1);HPLCRT:13.58min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例182[α-羧基-Sar]-3-[NMeIle]-4-环孢菌素历时3分钟在-78℃下在氮气氛中向LDA(2.0M在四氢呋喃中,5ml,10mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入[N-MeIle]-4-环孢菌素(1.20g,1.00mmol)(15ml)。将混合物在-78℃下搅拌3小时之后,将二氧化碳气体鼓入反应混合物中1小时。然后将混合物缓慢地温热至室温,保持搅拌另外的3小时。大部分四氢呋喃在减压下蒸发。加入二氯甲烷(100ml)和水(50ml)。通过加入柠檬酸水溶液将混合物的pH调节至约5。然后将混合物分离,并且将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到1.10g粗产物,将其不经纯化用于下一步骤[分子式:C63H111N11O14;精确质量:1245.83;MS(m\/z):1246.68(M+1)+]。实施例183[α-甲氧羰基-Sar]-3-[NMeIle]-4-环孢菌素向[α-羧基-Sar]-3-[N-MeIle]-4-环孢菌素(1.00g,0.80mmol)和碳酸钾(0.70g,5.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中加入碘代甲烷(1.50g,10.56mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(80ml)和水(50ml),并将混合物分离。二氯甲烷层用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发得到1.00g粗产物[分子式:C64H113N11O14;精确质量:1259.85;MS(m\/z):1260.51(M+1)+]。实施例184[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[N-MeIle]-4-环孢菌素向[α-甲氧羰基-Sar]-3-[N-MeIle]-4-环孢菌素(1.00g,0.79mmol)和氯化锂(0.60g,14.11mmol)的甲醇(80ml)悬浮液中分批加入硼氢化钠(3.00g,79.26mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(100ml)和水(50ml),并将混合物分离。二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=97\/3),得到420mg产物[分子式:C63H113N11O13;精确质量:1231.85;MS(m\/z):1232.59(M+1)+;TLCRf:0.32(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:14.32min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例185[α-亚甲基-Sar]-3-[NMeIle]-4-环孢菌素按照实施例28中描述的方法制备[α-亚甲基-Sar]-3-[N-MeIle]-4-环孢菌素[分子式:C63H111N11O12;精确质量:1213.84;MS(m\/z):1214.59(M+1)+;TLCRf:0.34(己烷\/丙酮=6\/1);HPLCRT:17.47min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸),操作温度:64℃;检测器:210nm]。实施例186[(S)-(2-(N,N-二乙氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[NMeIle]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[N-MeIle]-4-环孢菌素(300mg,0.25mmol)和2-二乙氨基乙硫醇盐酸盐(408mg,2.41mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入氢氧化锂(116mg,4.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(80ml)和水(30ml),并且将混合物分离。将有机层用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到170mg产物[分子式:C69H126N12O12S;精确质量:1346.93;MS(m\/z):1347.68(M+1)+;TLCRf:0.32(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:13.54min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例187[(R)-(2-(N,N-二乙氨基)乙氧基)甲基-Sar]-3-[NMeIle]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[N-MeIle]-4-环孢菌素(0.39g,0.32mmol)的苯(20ml)溶液中加入氢氧化钠(0.80g,20mmol)的水(1ml)溶液,2-溴-N,N-二乙基乙胺氢溴酸盐(2.40g,9.20mmol)和四正丁基溴化铵(0.10g,3.10mmol)。将混合物在30℃下搅拌40个小时。加入冰水(10ml),并将混合物分离。水层用二氯甲烷(50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到270mg产物[分子式:C69H126N12O13;精确质量:1330.96;MS(m\/z):1331.73(M+1)+;TLCRf:0.34(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:13.42min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例188[α-亚甲基-Sar]-3-[NMeVal]-4-环孢菌素按照实施例28中描述的方法制备[α-亚甲基]-3-[N-MeVal]-4-环孢菌素。产物通过色谱法在硅胶上纯化(乙酸乙酯\/甲醇)。[分子式:C62H109N11O12;精确质量:1199.83;MS(m\/z):1200.56(M+1)+,1222.72(M+Na)+]。实施例189[(S)-(2-(N,N-二甲氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[NMeVal]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[N-MeVal]-4-环孢菌素(88mg,0.07mmol)和2-(N,N-二甲基)乙硫醇盐酸盐(0.10g,7.30mmol)溶解在甲醇(20ml)中,接着加入20当量的氢氧化锂。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,通过快速色谱法,用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂纯化残余物,得到30mg纯产物[分子式:C66H120N12O12S;精确质量:1304.89;MS(m\/z):1305.68(M+1)+,1327.83(M+Na)+;TLCRf:0.05(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:12.23min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例190[(S)-(2-(N,N-二乙氨基)乙硫基)甲基-Sar]-3-[NMeVal]-4-环孢菌素将[α-亚甲基-Sar]-3-[N-MeVal]-4-环孢菌素(0.20g,0.16mmol)和2-(N,N-9二乙基)乙硫醇盐酸盐(0.28g,1.70mmol)溶解在甲醇(20ml)中,接着加入20当量的氢氧化锂(77mg,3.20mmol)。将混合物搅拌过夜。除去溶剂后,通过色谱法,用二氯甲烷\/甲醇作为洗脱剂在硅胶上纯化残余物,得到100mg纯产物[分子式:C68H124N12O12S;精确质量:1332.92;MS(m\/e):1333.58(M+1)+,1355.79(M+Na)+;TLCRf:0.08(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:12.77min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例191[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[NMeVal]-4-环孢菌素按照实施例2中描述的方法制备[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[N-MeVal]-4-环孢菌素。产物通过色谱法在硅胶上纯化(乙酸乙酯\/甲醇)[分子式:C62H111N11O13;精确质量:1217.84;MS(m\/z):1218.56(M+1)+,1240.75(M+Na)+]。实施例192[(R)-(2-(N,N-二甲氨基)乙氧基)甲基-Sar]-3-[NMeVal]-4-环孢菌素向[(R)-α-羟甲基-Sar]-3-[N-MeVal]-4-环孢菌素(0.12g,0.10mmol)的苯(15ml)溶液中加入氢氧化钠(0.20g,5.00mmol),四甲基氢氧化铵五水合物(0.18g,1.00mmol)和3-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(0.14g,1.00mmol)。将混合物在30℃下搅拌过夜。加入冰水(20ml),并将混合物分离。水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物经硅胶色谱法(二氯甲烷\/甲醇=95\/5),得到30mg纯产物[分子式:C66H120N12O13;精确质量:1288.91;MS(m\/z):1289.73(M+1)+,1311.71(M+Na)+;TLCRf:0.14(二氯甲烷\/甲醇=10\/1);HPLCRT:12.00min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例193[(R)-(N-哌啶基)甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素在催化量的乙酸铜(II)的存在下,将[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(0.37g,0.30mmol)和哌啶(0.26g,3.00mmol)溶解在乙腈\/水(20ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。将二氯甲烷相用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法进一步在硅胶上纯化(二氯甲烷\/甲醇,96\/4),得到0.17g产物[分子式:C68H122N12O13;精确质量:1314.93;MS(m\/z):1315.74(M+1)+,1337.86(M+Na)+;TLCRf:0.10(乙酸乙酯\/甲醇=5\/1);HPLCRT:11.70min(C8反相柱:150mm;乙腈\/水(0.05%TFA);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例194[(γ-烯丙氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素在氮气氛下,在0℃下向[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(FW1218.61,800mg,0.66mmol)和2,2,2-三氯亚氨逐乙酸烯丙酯(FW202.47,930mg,4.6mmol)在150mlDCM中的混合物中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(FW222.26,d1.228,250mg,1.12mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层分离,用MgSO4干燥并在真空下蒸发。使用DCM\/甲醇(98\/2)通过柱色谱法纯化残余物,得到产物[分子式:C65H115N11O13;精确质量:1257.87;MS(m\/z):1280.7(M+Na)+;TLCRf:0.46(DCM\/MeOH=95\/5);HPLCRT:16.45minutes(C8反相柱,250mm,乙腈\/0.05%TFAin水,操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例195[(R)-2-硝基乙基-Sar]-3-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-环孢菌素(FW1214.621.0g,0.82mmol)的硝基甲烷(15ml)溶液中加入1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(FW152.24,1.0g,6.6mmol)。在室温下搅拌2天之后,将反应混合物在减压下浓缩。将残余物与水二氯甲烷混合。将二氯甲烷层用柠檬酸水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(己烷\/丙酮=3\/1),得到产物[分子式:C64H114N12O14;精确质量:1274.86;MS(m\/z):1275.54(M+1)+]。实施例196[(R)-2-氨乙基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-2-硝基乙基-Sar]-3-环孢菌素(FW1275.66,210mg,0.16mmol)和锌(FW65.38,1g,15.3mmol)在乙醇(20ml)中的混合物中加入10%的盐酸水溶液(10ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜(通过LC-MS监测)并过滤。将滤饼用乙醇洗涤。将滤液浓缩并用二氯甲烷稀释。所述二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=95\/5),得到产物[分子式:C64H116N12O12;精确质量:1244.88;MS(m\/z):1245.54(M+1)+]。实施例197[(R)-2-(N,N-二甲氨基)乙基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-2-氨乙基-Sar]-3-环孢菌素(FW1245.68,122mg,0.1mmol)的氯仿(6ml)溶液中加入37%甲醛水溶液(0.6ml)和乙酸(6滴)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(FW263.10,131mg,0.5mmol)并将反应混合物继续搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到产物[分子式:C66H120N12O12;精确质量:1272.91;MS(m\/z):1273.70(M+1)+;TLCRf:0.27(二氯甲烷\/甲醇);HPLCRT:12.42分钟]。实施例198[(R)-2-(N,N-二乙氨基)乙基-Sar]-3-环孢菌素向3-氨基环孢菌素(FW1245.68,124mg,0.1mmol)的氯仿(6ml)溶液中加入乙醛(FW44.06,78mg,1.77mmol)和乙酸(滴)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(FW263.10,126mg,0.48mmol)并将反应混合物继续搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=97\/3),得到产物[分子式:C68H124N12O12;精确质量:1300.95;MS(m\/z):1301.72(M+1)+;TLCRf:0.33(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:13.28分钟(C8反相柱,250mm,乙腈-水\/(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例199[(2-甲氧基-2-氧代乙基)-Sar]-3-环孢菌素在-78℃下,在氮气下,将正丁基锂(15.84ml,2.89M,45.79mmol)加入到二异丙基胺(6.50ml,45.79mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液中,将反应混合物搅拌1小时。历时10分钟加入环孢菌素A(5.00g,4.16mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液,将混合物在-78℃下搅拌另外2小时。然后溴乙酸甲酯(7.00g,45.79mmol),并将反应混合物在-78℃搅拌一小时。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。大多数四氢呋喃在真空下在室温下除去。加入乙酸乙酯(50ml)和50ml盐水并分离。水层用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。将合并的乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过柱纯化,得到2.11g[(2-甲氧基-2-氧代乙基)-Sar]-3-环孢菌素[分子式:C65H115N11O14;精确质量:1273.86;MS(m\/z):1274.44(M+1)+,1296.63(M+Na)+]。利用与SeebachD,etal.,1993,HelvChimActa,76,1564-1590描述的程序类似的方法合成[(2-(t-丁氧基)-2-氧代乙基)-Sar]-3-环孢菌素;其在此通过引用并入。实施例200[(R)-(2-羟乙基)-Sar]-3-环孢菌素和[(S)-(2-羟乙基)-Sar]-3-环孢菌素将[(2-甲氧基-2-氧代乙基)-Sar]-3-环孢菌素(1.00g,0.79mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中,接着加入氯化铯(1.00g,5.94mmol)和硼氢化钠(1.00g,26.43mmol)。然后历时一小时将30ml甲醇滴加到混合物中。加入后,将混合物在室温下再搅拌1小时。然后在减压下蒸发大多数溶剂。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)。将乙酸乙酯层分离,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物通过色谱法纯化,得到产物同分异构体A,为[(R)-(2-羟乙基)-Sar]-3-环孢菌素[分子式:C64H115N11O13;精确质量:1245.87;MS(m\/z):1246.49.52(M+1)+,1268.72(M+Na)+;TLCRf:0.46(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:16.06min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]和产物同分异构体B,为[(S)-(2-羟乙基)-Sar]-3-环孢菌素[分子式:C64H115N11O13;精确质量:1245.87;MS(m\/z):1246.49(M+1)+,1268.68(M+Na)+;TLCRf:0.46(二氯甲烷\/甲醇=9:1);HPLCRT:15.15min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%三氟乙酸);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例201[(R)-2-硝基乙基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(FW1230.62,1.6g,1.3mmol)的20ml硝基甲烷溶液中加入1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(4ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物与水和二氯甲烷混合并分离。将有机层用柠檬酸水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=97\/3),得到600mg产物(R-异构体)[分子式:C64H114N12O15;精确质量:1290.85;MS(m\/z):1291.72(M+1)+。HPLCRT:14.95分钟]。(S-同分异构体)360mg[分子式:C64H114N12O15;精确质量:1290.85;MS(m\/z):1291.72(M+1)+;HPLCRT:14.43分钟]。实施例202[(R)-2-氨乙基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-2-硝基乙基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(FW1291.66,400mg,0.31mmol)和锌(1.5g)在乙醇(30ml)中的混合物中加入10%盐酸水溶液(30ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜(通过LC-MS监测)并过滤。将滤饼用乙醇洗涤。将合并的滤液浓缩并用二氯甲烷稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=95\/5),得到产物[分子式:C64H116N12O13;精确质量:1260.88;MS(m\/z):1261.70(M+1)+]。实施例203[(R)-2-(N,N-二甲氨基)乙基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-2-氨乙基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(FW1261.68,180mg,0.14mmol)的氯仿(6ml)溶液中加入37%甲醛水溶液(0.8ml)和乙酸(8滴)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(263.10,200mg,0.76mmol)并将反应混合物继续搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=95\/5),得到产物[分子式:C66H120N12O13;精确质量:1288.91;MS(m\/z):1289.76(M+1)+;TLCRf:0.32(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:11.14分钟]。实施例204[(R)-2-(N,N-二乙氨基)乙基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-2-氨乙基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(FW1261.68,129mg,0.10mmol)的氯仿(10ml)溶液中加入乙醛(FW44.06,80mg,1.8mmol)和乙酸(7滴)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(FW263.10,200mg,0.76mmol)并将反应混合物继续搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=95\/5),得到产物[分子式:C68H124N12O13;精确质量:1316.94;MS(m\/z):1317.70(M+1)+;TLCRf:0.39(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:12.06分钟]。实施例205[(S)-2-氨乙基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(S)-2-硝基乙基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(FW1291.66,350mg,0.27mmol)和锌(1.5g)在乙醇(25ml)中的混合物中加入10%盐酸水溶液(15ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜(通过LC-MS监测)并过滤。将滤饼用乙醇洗涤。将合并的滤液浓缩并用二氯甲烷稀释。将有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=96\/4),得到产物[分子式:C64H116N12O13;精确质量:1260.88;MS(m\/z):1261.64(M+1)+]。实施例206[(S)-2-(N,N-二甲氨基)乙基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(S)-2-氨乙基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(FW1261.68,130mg,0.10mmol)的氯仿(10ml)溶液中加入37%甲醛水溶液(0.7ml)和乙酸(7滴)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(263.10,200mg,0.76mmol)并将反应混合物继续搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=95\/5),得到产物[分子式:C66H120N12O13;精确质量:1288.91;MS(m\/z):1289.70(M+1)+;TLCRf:0.35(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:11.02分钟]。实施例207[(S)-2-(N,N-二乙氨基)乙基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素向[(S)-2-氨乙基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(FW1261.68,129mg,0.10mmol)的氯仿(10ml)溶液中加入乙醛(FW44.06,80mg,1.8mmol)和乙酸(7滴)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(FW263.10,200mg,0.76mmol)并将反应混合物继续搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=95\/5),得到产物[分子式:C68H124N12O13;精确质量:1316.94;MS(m\/z):1317.70(M+1)+;TLCRf:0.41(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:11.96分钟]。实施例208[(R)-2-硝基-3-(N,N-二甲氨基)丙基-Sar]-3-环孢菌素向[(R)-2-硝基乙基-Sar]-3-环孢菌素(FW1275.66,360mg,0.28mmol)和二甲基亚甲基碘化铵(FW185.01,550mg,15.4mmol)在乙腈(25ml)中的混合物中加入三乙胺(10滴)。将反应混合物在室温下搅拌过夜(通过LC-MS监测)。将混合物浓缩并用二氯甲烷稀释。将有机层用液态水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。将粗产物用于下一步骤。实施例209[(R)-3-(N,N-二甲氨基)丙基-Sar]-3-环孢菌素在氮气氛下,向环孢菌素(前一步骤的粗产物FW1332.76,0.28mmol)和三正丁基氢化锡(FW291.07,0.41g,1.4mmol)在苯(25ml)中的混合物中加入AIBN(FW164.21,46mg,0.28mmol)。将混合物在搅拌下加热至回流8小时。反应完成后(通过LC-MS监测),将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,随后在真空下蒸发。残余物通过色谱法纯化(二氯甲烷\/甲醇=95\/5),得到产物[分子式:C67H122N12O12;精确质量:1286.93;MS(m\/z):1287.71(M+1)+;TLCRf:0.36(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:12.57分钟]。实施例210[(R)-3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-3-氧代丙基)-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[α-亚甲基-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(0.61g,0.50mmol)和丙二酸二乙酯(1.00g,6.25mmol)的无水乙醇(30ml)溶液中加入乙醇钠(0.82g,12.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物与水(30ml)和二氯甲烷(80ml)混合,并分离。将有机层用柠檬酸水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。将残余物通过色谱法(己烷\/丙酮=2\/1)纯化,得到产物。[分子式:C70H123N11O17;精确质量:1389.91;MS(m\/z):1390.56(M+1)+;TLCRf:0.30(二氯甲烷\/甲醇=95\/5);HPLCRT:15.32min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%TFA);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。实施例211[(R)-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素向[(R)-3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-3-氧代丙基)-Sar]-3-[(γ-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素(150mg,0.11mmol)和氯化锂(580mg,13.81mmol)的甲醇(50ml)悬浮液中分批加入硼氢化钠(1.20g,31.75mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。大部分溶剂在减压下蒸发。加入二氯甲烷(100ml)和水(50ml)并分离。二氯甲烷层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物通过色谱法(二氯甲烷\/甲醇=97\/3)纯化,得到产物。[分子式:C66H119N11O15;精确质量:1305.89;MS(m\/z):1306.48(M+1)+;TLCRf:0.22(二氯甲烷\/甲醇=9\/1);HPLCRT:10.65min(C8反相柱:250mm;乙腈\/水(0.05%TFA);操作温度:64℃;检测器:210nm)]。参考实施例1[α-羧基-Sar]-3-环孢菌素在氮气下,在-78℃,将正丁基锂(2.87M,27mmol,9.4ml,10当量)加入到二异丙基胺(3.8ml,27mmol,10当量)的四氢呋喃(80ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时后,历时10分钟加入环孢菌素A(3.2g,2.66mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。在-78℃下继续搅拌2小时。将二氧化碳气体鼓入该反应混合物20-25分钟并在-78℃下再搅拌一小时。然后除去冷却浴,将反应混合物缓慢温热到0℃。在真空下在室温下除去大多数的四氢呋喃。通过加入饱和的柠檬酸溶液将残余物猝灭,并将混合物的pH值调节到大约7-8。未反应的环孢菌素用乙醚(40ml×2)萃取。用1N盐酸将水层的pH值调节到3~4并且用乙酸乙酯(100ml)萃取析出的油状物。水层用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发,得到半固体产物(2.61g,收率:78%)[分子式:C63H111N11O14;精确质量:1245.83;MS(m\/z):1246.7(M+1)+,1268.7(M+Na)+]。根据SeebachD,etal.,1993,HelvChimActa,76,1564-1590描述的程序合成[α-羧基-Sar]-3-环孢菌素。参考实施例2[N-MeVal]-4-环孢菌素(SDZ-220-384)的合成根据PapageorgiouC,etal.,1994,Bioorg&MedChemLett,4,267-272描述的程序制备[N-MeVal]-4-环孢菌素(SDZ220-384)并且其3位和4位之间的关键的环孢菌素开环作为编号14:SuZ和WengerR,未公开的结果;PapageorgiouC,etal.,1994,J.Med.Chem.,37,3674-3676以及其3位和4位之间的关键的环孢菌素开环作为编号11:SuZ和WengerR,未公开的结果。环孢菌素A-乙酸酯向环孢菌素A(1)(12.00g,19.98mmol)的乙酸酐(MW:102.09,d1.082,40ml)溶液中加入吡啶(MW:79.01,d0.978,40ml)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(MW:122.17,0.40g)。将该混合物在室温下搅拌过夜,然后该混合物用600ml的乙酸乙酯稀释。将混合物用盐水,饱和氯化铵溶液和15%碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥,过滤并减压蒸发。然后通过加入甲苯到混合物中,将所有的吡啶减压共沸蒸馏出,得到浅黄色固体残余物,将其通过快速色谱法在硅胶柱(100-200目)纯化,用乙酸乙酯\/己烷洗脱剂(1\/3),得到11.80g(9.48mmol,95%)环孢菌素A-乙酸酯(2)。MeLeuValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome向三甲基氧鎓氟硼酸盐(MW:147.91,2.96g,20mmol,2.50当量)的二氯甲烷(80ml)悬浮液中加入环孢菌素A-乙酸酯(2)(10.00g,8.00mmol)。将悬浮液在室温下搅拌18小时,然后加入甲醇钠(9.90mmol)的甲醇(40ml)溶液。将混合物再搅拌半小时之后,加入硫酸在甲醇(40ml)中的2N溶液。将混合物在室温下搅拌15-30分钟,并用15%碳酸氢钾溶液中和。然后将混合物用700ml的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶柱(100-200目)上用甲醇\/甲基叔丁基醚洗脱,得7.15g(5.60mmol,70%)线性十一肽菌素肽(3)。苯基硫脲-MeLeuValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome向线性十一肽菌素肽(3)(7.00g,5.50mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液中加入异硫氰酸苯酯(MW:135.19,d1.130,0.86ml,7.15mmol,1.30当量)。在室温下搅拌混合物3小时,并减压蒸发。残余物通过快速色谱法在硅胶柱(100-200目)上,用丙酮和己烷(1\/5)洗脱剂纯化,得到6.99g(4.95mmol,90%)的线性苯基硫脲十一肽(4)[精确质量:1410.89;MSm\/z:1433.88(M+Na)+]。ValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome在室温下向线性苯基硫脲十一肽(4)(6.80g,4.82mmol)的甲苯(300ml)溶液中加入三氟乙酸(MW114.02,d1.480,8.00ml)。将混合物搅拌1.5~2小时,并通过碳酸氢钠的水浆液猝灭。然后将混合物分离,随后将水相用甲苯(100ml)和乙酸乙酯(100ml)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶柱(100-200目)上,用丙酮\/己烷(3\/1)洗脱剂纯化,得到3.88g(3.37mmol,70%)的线性十肽菌素肽(5)[精确质量:1148.78;MSm\/z:1149.78(M+1)+]。根据EdmanP,etal,1967,Eur.J.Biochem.,1,80描述的类似方法进行该Edman降解。BocMeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome在0℃下,向线性十肽菌素肽(5)(3.80g,3.30mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入Boc-MeVal(6)(MW:231.29,0.92g,3.96mmol,1.2当量),1-丙烷膦酸环酐(MW:318.18,2.10ml,乙酸乙酯中的50wt.%溶液)和三乙胺(MW:101.19,d0.726,0.46ml,3.30mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌5小时。然后将混合物用盐水洗涤。水层用乙酸乙酯(100ml)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥。减压除去溶剂,得到残余物,将其通过快速色谱法在硅胶柱(100-200目)上,用丙酮\/己烷(1\/2.5)洗脱剂纯化,得4.05g(2.97mmol,90%)的线性Boc-N-MeVal-十肽菌素肽(7)[精确质量:1361.91;MSm\/z:1384.91(M+Na)+]。BocMeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-OH在0℃下,向线性[Boc-N-MeVal]-4-十肽菌素肽(7)(4.00g,2.94mmol)的乙醇(150ml)溶液中加入0.5N氢氧化钠溶液(7.1ml,1.20当量)。将混合物搅拌并保持在0℃下16个小时。然后将混合物的pH值通过加入0.5N盐酸调节至约3。大部分溶剂在减压下蒸发,并将残余物溶于200ml的乙酸乙酯中。将混合物用pH3缓冲液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶柱(100-200目)上用甲醇\/乙酸乙酯(1\/8)洗脱,得到2.55g(1.89mmol,64.3%)的游离酸(8)。MeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-OH在0℃下,向游离酸(8)(2.55g,1.89mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中缓慢加入5ml三氟乙酸(MW:114.02,d1.480)。该溶液在室温下搅拌2小时。然后加入乙酸乙酯(300ml),在减压下除去溶剂。加入另一乙酸乙酯(300ml)并在减压下再次除去溶剂。将残余物通过快速色谱法在硅胶柱(100-200目)上用甲醇\/丙酮(1\/3)洗脱,得到2.01g(1.61mmol,85%)线性[N-MeVal]-4-十肽菌素肽游离酸(9)[精确质量:1247.85;MSm\/z:1248.85(M+1)+]。[N-MeVal]-4-环孢菌素乙酸酯在0℃下,向线性[N-MeVal]-4-十肽菌素肽游离酸(9)(1.03g,0.83mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入1-丙烷膦酸环酐(MW:318.18,0.53ml,乙酸乙酯中的50wt.%溶液),2,4,6-可力丁(MW:121.18,d0.917,0.11ml,0.83mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。然后将混合物通过薄层硅胶和40ml乙酸乙酯洗涤两次。将收集的有机溶液在减压下蒸发。残余物通过快速色谱法在硅胶柱(230-400目)上用甲醇\/丙酮(1\/6)洗脱剂纯化,得到611mg(0.50mmol,60%)(N-甲基-Val)-4-环孢菌素乙酸酯(10)[精确质量:1229.84;MSm\/z:1252.82(M+Na)+]。[N-MeVal]-4-环孢菌素向[N-MeVal]-4-环孢菌素乙酸酯(10)(0.60g,0.49mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.5M,1.9ml,2.0当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时和在室温下搅拌24小时。通过加入0.5N盐酸将混合物的pH调节至大约6。减压蒸发溶剂后,将残余物溶解在200ml的乙酸乙酯中。将有机溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂后,通过快速色谱法在硅胶柱(230-400目)上,用丙酮\/己烷(1\/2)洗脱剂将残余物纯化,得到406mg(0.34mmol,70%)[N-MeVal]-4-环孢菌素(11)[精确质量:1187.83;84;MSm\/z:1210.81(M+Na]。参考实施例3根据用于合成(N-MeVal)-4-环孢菌素(SDZ220-384)的程序制备[N-MeIle]-4-环孢菌素(NIM-811)。参考实施例4根据用于合成(N-MeVal)-4-环孢菌素(SDZ220-384)的程序制备[N-MeThr]-4-环孢菌素。参考实施例5根据UrquhartGG,1994,OrgSynth,Coll.VolIII,363描述的程序合成侧链中间体。2-吗啉代乙硫醇将4-(2-氯乙基)吗啉(7.00g,37mmol)和硫脲(2.90g,38mmol)在95%乙醇(55ml)中的混合物加热至回流24小时。加入氢氧化钠(3.40g,85mmol)的水(20ml)溶液,并将该混合物继续回流3小时。冷却至室温后,将混合物在减压下蒸发。将残余物与苯混合。苯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发,以提供3.80g粗产物,将其用于加成反应。2-(N-哌啶基)乙硫醇将1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(7.00g,38mmol)和硫脲(4.60g,61mmol)在95%乙醇(30ml)中的混合物加热至回流24小时。加入氢氧化钠(2.40g)的水(20ml)溶液。将混合物继续回流3小时。冷却至室温后,将混合物在减压下蒸发。将残余物与乙醚混合。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到3.20g粗产物,其无需纯化即可用于加成反应。2-(N-吡咯烷基)乙硫醇将1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(7.0g,41mmol)和硫脲(3.20g,40mmol)在95%乙醇(30ml)中的混合物加热至回流24小时。加入氢氧化钠(3.40g,85mmol)的水(20ml)溶液。将混合物继续回流3小时。冷却至室温后,将混合物在减压下蒸发。将残余物与苯混合。将有机层用盐水洗涤,硫酸镁干燥和减压蒸发,得到3.80g粗产物,其无需纯化即可用于加成反应。3-(N-吡咯烷基)丙硫醇向1-溴-3-氯丙烷(30.00g,191mmol)和碳酸钾(17.00g,123mmol)的二氯甲烷(160ml)悬浮液中分批加入吡咯烷(3.50g,49mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物过滤并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(乙酸乙酯\/甲醇=95\/5)纯化,得到6.00g产物。将1-(3-氯丙基)吡咯烷(3.4g,23mmol)和硫脲(1.8g,23mmol)在95%乙醇(55ml)中的混合物加热至回流24小时。加入氢氧化钠(1.20g,30mmol)的水(10ml)溶液,并将该混合物继续回流3小时。冷却至室温后,将混合物在减压下蒸发。将残余物与苯混合。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到1.80g粗产物,将其用于加成反应。3-(N-哌啶基)丙硫醇将1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐(7.50g,38mmol)和硫脲(4.60g,61mmol)在95%的乙醇(30ml)中的混合物加热至回流24小时。加入氢氧化钠(2.40g)的水(20ml)溶液。将混合物继续回流3小时。冷却至室温后,将混合物在减压下蒸发。将残余物与乙醚混合。将有机层用盐水洗涤,硫酸镁干燥和减压蒸发,得到3.50g粗产物,将其无需纯化即用于加成反应。3-吗啉代丙硫醇向1-溴-3-氯丙烷(30.00g,191mmol)和碳酸钾(14.00g,101mmol)的二氯甲烷(160ml)悬浮液中分批加入吗啉(4.00g,46mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并在减压下蒸发。残余物通过色谱法(乙酸乙酯)纯化,得到5.60g产物。将1-(3-氯丙基)吗啉(4.20g,25.76mmol)和硫脲(2.00g,26.27mmol)在95%乙醇(55ml)中的混合物加热至回流24小时。加入氢氧化钠(1.3g,32.50mmol)的水(10ml)溶液,并将该混合物继续回流3小时。冷却至室温后,将混合物在减压下蒸发。将残余物与苯混合。苯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发,得到2.20g粗产物,将其用于加成反应。2-(4-甲基-N-哌嗪基)乙硫醇将2-(4-甲基哌嗪基)乙基氯(8.00g,40mmol)和硫脲(4.87g,64mmol)在95%乙醇(55ml)中的混合物加热至回流24小时。加入氢氧化钠(2.60g)的水(20ml)溶液,并将该混合物继续回流3小时。冷却至室温后,将混合物在减压下蒸发。将残余物与苯混合。苯层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并蒸发,得到3.0g粗产物,将其用于加成反应。3-(4-甲基-N-哌嗪基)丙硫醇将3-(4-甲基哌嗪)丙基氯(8.5g,40mmol)和硫脲(4.87g,64mmol)在95%乙醇(70ml)中的混合物加热至回流24小时。加入氢氧化钠(2.6g)的水(20ml)溶液,并将该混合物继续回流3小时。冷却至室温后,将混合物在减压下蒸发。将残余物与乙醚混合。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发,以提供2.5g粗产物,将其用于加成反应。3-(N-乙基-N-异丙基氨基)丙硫醇向1-溴-3-氯丙烷(11.00g,,70mmol)和碳酸钾(13.00g,94mmol)的二氯甲烷(100ml)悬浮液中分批加入乙基异丙胺(4.10g,47mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并减压浓缩。残余物通过色谱法(乙酸乙酯\/甲醇=95\/5)纯化,得到6.10g产物。将3-氯丙基乙基异丙胺(4.20g,25.66mmol)和硫脲(2.00g,26.32mmol)在95%乙醇(55ml)中的混合物加热至回流24小时。加入氢氧化钠(1.30g,32.50mmol)的水(10ml)溶液,并将该混合物继续回流3小时。冷却至室温后,将混合物在减压下蒸发。将残余物与苯混合。苯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并减压蒸发至得到1.20g粗产物,将其用于加成反应。3-氨基丙硫醇将N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(20.00g,74.63mmol)和硫脲(9.98g,131.34mmol)在95%乙醇(80ml)中的混合物加热至回流3小时。加入氢氧化钠(4.48g,111.94mmol)的水(30ml)溶液,并将混合物继续回流3小时。冷却至室温后,将混合物在减压下蒸发。残余物与乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)混合。将有机层分离并用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。残余物与甲苯(100ml)混合并加热至回流共沸除去水两小时。除去甲苯后,通过硅胶色谱法,用己烷和乙酸乙酯作溶剂纯化残余物,得到9.10gN-(3-巯基丙基)邻苯二甲酰亚胺。向N-(3-巯基丙基)邻苯二甲酰亚胺的甲醇(50ml)溶液中加入乙醇胺。将混合物搅拌并加热至回流2小时。冷却至室温后,将混合物不经进一步纯化即用于加成反应。2-巯基乙基哌嗪在室温下,向哌嗪(30.00g,348.27mmol)和碳酸钠(106g,348.27mmol)的二氯甲烷(200ml)悬浮液中滴加二碳酸二叔丁酯(18.98g,87.07mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液1小时。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物与水(100ml)混合,并分离。二氯甲烷层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(150ml)中。加入碳酸钠(15.55g,146.77mmol)和1-溴-2-氯乙烷(21.05g,146.77mmol)。将混合物在室温下搅拌一个周末。将混合物与水(100ml)混合,并分离。二氯甲烷层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂,得到6.85g1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。向1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪(6.85g,27.62mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入硫脲(4.12g,55.24mmol)。将混合物加热至回流2小时。加入氢氧化钠(1.66g,41.43mmol)的水(10ml)溶液,并将该混合物继续回流1小时。然后大部分溶剂在减压下蒸发。将残余物与乙酸乙酯(50ml)和盐水(30ml)混合并分离。将乙酸乙酯用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物溶于甲醇(20ml)中。加入盐酸在二恶烷(10ml)中的4M溶液。将混合物在室温下搅拌过夜,大部分溶剂在减压下蒸发。将残余物不经进一步纯化即用于加成反应。1-Boc-4-(3-巯基丙基)哌嗪在室温下向哌嗪(30.00g,348.27mmol)和碳酸钠(106g,348.27mmol)的二氯甲烷(200ml)悬浮液中滴加二碳酸二叔丁酯(18.98g,87.07mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液1小时。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物与水(100ml)混合,并分离。将二氯甲烷层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)中。加入碳酸钠(15.44g,145.70mmol)和1-溴-3-氯丙烷(15.29g,97.13mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物与水(80ml)混合并分离。将二氯甲烷层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂,得到11.77g1-Boc-4-(3-氯丙基)哌嗪。向1-Boc-4-(3-氯丙基)哌嗪(11.77g,44.90mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入硫脲(6.82g,89.80mmol)。将混合物加热至回流4小时。加入氢氧化钠(2.69g,67.35mmol)的水(40ml)溶液,并将该混合物继续回流2小时。然后大部分溶剂在减压下蒸发。将残余物与乙酸乙酯(100ml)和盐水(50ml)混合,并分离。将乙酸乙酯用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物用己烷和丙酮作洗脱剂,通过色谱法在硅胶上纯化,得到7.5g叔丁基4-N-Boc-1-(3-巯基丙基)哌嗪。实施例212-2803环孢菌素衍生物可以根据与本文描述的那些相似的方法制备下列化合物。表1表2表3表4实施例2804[(R)-3-(N,N-二甲氨基)乙硫基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素(SCY-635)和环孢菌素衍生物的稳定性测试在甲醇中,在65℃和50℃下,评价环孢菌素衍生物的稳定性,并且使用HPLC监测这些化合物的可能的异构化。结果发现,SCY-635不稳定,而且可以容易地转换成其相应的差向异构体,该差向异构体预期具有低或无抗病毒活性。SCY-635*在甲醇中在65℃下的差向异构化根据EvansM,etal.,2003,Bioorg.Med.Chem.Lett.,4,4415-4419;CarryJ,etal.,2004,Synlett.2,316-320或者美国专利号5994299(其中的每一篇通过引用并入本文)描述的方法制备*SCY-635。SCY-635*的差向异构体在甲醇中在65℃下的差向异构化*在稳定性研究中,人们发现,SCY-635转化成其差向异构体,将其差向异构体分离为纯的化合物。HPLCRT:14.60分钟(SCY-635)和:15.01分钟(其差向异构体)(C8反相柱,250mm,乙腈\/0.077%NH4OAc在水中,操作温度:64℃;检测器:210nm)。当在65℃下用甲醇处理差向异构体时,还发现其部分地转化为SCY-635。在平衡的终点,该溶液含有约58%的SCY-635和约42%的差向异构体。表5,[(R)-2-(N,N-二甲氨基)乙硫基-Sar]-3-环孢菌素在甲醇中在65℃下的差向异构化表6,[(R)-3-(N-吗啉代)丙硫基-Sar]-3-[(γ-羟基)-NMeLeu]-4-环孢菌素在甲醇中在65℃下的差向异构化表7,[(R)-3-(N-吗啉代)丙硫基-Sar]-3-[(γ-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素在甲醇中在65℃下的差向异构化表8,环孢菌素衍生物在甲醇中在50℃下的差向异构化表9,环孢菌素衍生物在MeOH中在50℃~58℃下的差向异构化基于差向异构化数据,发明人提示SCY-635的差向异构化通过以下反应机制发生:因此,环孢菌素的肌氨酸的3位的这两个碳侧链导致不稳定,因为它可以形成六元环过渡态并刺激差向异构化。此外,亮氨酸的4位的γ羟基加速差向异构化。因此,本发明人设想具有增强的稳定性,同时保持良好的亲环素结合活性的新的环孢菌素衍生物。特别是,本发明人已惊奇地发现,掩蔽亮氨酸的4位的γ位羟基,延伸侧碳链(例如,具有3个碳或更多碳),和\/或用大的侧链取代3位的胺末端可以防止或最小化差向异构化。特别地,当在3位引入亚甲基取代基,这些类似物非常稳定,并且能够防止差向异构化。实施例2805环孢霉素衍生物的抗HCV活性在HCV亚基因组复制子试验中评价环孢菌素衍生物的抗-HCV活性。该分析使用细胞系ET(luc-ubi-neo\/ET),其是携带具有稳定的荧光素酶(Luc)报道基因的HCV复制子的Huh7人肝癌细胞系。通过定量HCV复制子衍生的荧光素酶活性来评估HCVRNA复制。在药物治疗后评价环孢菌素类似物的抗病毒活性以通过使用荧光素酶终点推导EC50和EC90值(Krieger,N.,etal.,2001,J.Virol.75,4614-4624;Pietschmann,T.,etal.,2002,J.Virol.76,4008-4021;其中的每一篇通过引用并入本文)。平行评估了细胞毒性。表10,某些代表性化合物的测试结果表11,某些代表性化合物的测试结果表12中,某些代表性化合物的测试结果表13,某些代表性化合物的测试结果表14,某些代表性化合物的测试结果表15,某些代表性化合物的测试结果实施例2806环孢菌素衍生物的抗HIV活性通过细胞保护测定法在使用CEM-SS细胞和HIV-1IIIB或HIV-1RF的急性感染模型中评估环孢菌素衍生物的抗HIV活性。抗病毒活性确定为当化合物防止病毒复制时由病毒引起的细胞病变效应的减少。在6天温育后的病毒感染之后,使用四唑染料MTS(Promega)计算细胞存活率来评估细胞保护作用和化合物细胞毒性(ZhouG.,etal.,2011,J.Med.Chem.27,7220-31;其通过引用并入本文)。表16,某些代表性化合物在CEM-SS细胞中抗HIV-1IIIB的测试结果(MTS端点)实施例2807线粒体通透性转换(MPT)的抑制通过修饰的线粒体肿胀测定法,将环孢菌素类似物对线粒体通透性转换(MPT)的影响测量为Ca2+的流入,由J.Blattneretal.,2001,AnalyticalBiochem,295,220-226发表。简言之,将大鼠全身灌注和一系列离心后,获得在冰冷的蔗糖缓冲液中的大鼠神经元线粒体。为了测定法之间的标准化,确定每个批次样品中的总蛋白浓度。通过100微摩尔的氯化钙诱导线粒体肿胀。在加入Ca.2+前5分钟,将每种化合物(100nM)加入线粒体。在某些波长(620nm)处的吸光度值反映线粒体肿胀的程度。通过比较存在或不存在所关注的化合物时的吸光度计算肿胀的百分比。表17,线粒体肿胀的抑制在上述测定法中,线粒体肿胀的结果强烈表明,环孢菌素类似物能够穿透线粒体膜,并抑制线粒体肿胀。
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