工程化嵌合聚乙二醇化ADI和使用方法与流程

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技术领域：
：本发明一般涉及工程化ADI，尤其是经工程化而降低抗原性的重组嵌合ADI蛋白。此类工程化嵌合ADI蛋白对于治疗精氨酸依赖性疾病如癌症有用。相关技术的描述氨基酸剥夺疗法可以是一些形式的癌症的有效治疗。迄今为止，有一个已知关于这种方法的临床实例，其利用天冬酰胺酶降低天冬酰胺的循环水平并抑制蛋白质合成。这种治疗对急性淋巴母细胞性白血病特别有效(Avramis2005，VieraPinheiro2004)。急性淋巴母细胞性白血病细胞需要氨基酸天冬酰胺才能生长和增殖。相反，大多数正常人类细胞能够合成天冬酰胺并且不受天冬酰胺损耗影响。因此，用天冬酰胺酶减少血清天冬酰胺可以选择性地杀伤癌细胞，而不伤害正常细胞、组织和宿主。已批准将大肠杆菌(E.coli)来源形式的天冬酰胺酶供人类使用。然而，仅在微生物中发现天冬酰胺酶；这样使其在人类中产生高免疫原性病情在注射后具有较短的血清半衰期(Avramis2005)。为使得天冬酰胺酶成为一种更有效的药物，可通过用聚二乙醇(PEG)配制大肠杆菌来源的天冬酰胺酶以降低这种酶的免疫原性和相关变态反应将这些缺点减到最少。另外，PEG大大延长了天冬酰胺酶的循环半衰期，这降低了治疗频率和治疗总成本两者。PEG配制的天冬酰胺酶经批准使用并且以商品名上市销售(2011,Avramis2005,VieraPinheiro2004,Fu2007,Zeidan2008)。精氨酸是人类和小鼠的另一种非必需氨基酸(综述参见Rogers1994)。在人类中，精氨酸可由瓜氨酸在两个步骤中经由Krebs(脲)循环酶精氨琥珀酸合成酶(ASS，L-瓜氨酸:L-天冬氨酸连接酶[AMP-形成]，EC6.3.4.5)和精氨琥珀酸裂解酶(ASL，L-精氨琥珀酸精氨酸裂解酶，EC4.3.2)合成(Haines2011,Wu2009,Morris2006,Husson2003,Tapiero2002,Rogers1994)。ASS催化瓜氨酸和天冬氨酸转化为精氨琥珀酸，然后精氨琥珀酸被ASL转化为精氨酸和富马酸。ADI-PEG20治疗在一个时间段内需要多个剂量。在多次治疗后，可产生抗ADI-PEG20抗体，该抗体可限制其持续有效性。因此，本领域需要ADI经工程化而提高和延长精氨酸损耗疗法的功效。参考文献：OncasparFDALabel,Revised7,2006；2011年4月5日从FDA网站下载；AvramisVI,PanosyanEH.2005.ClinPharmacokinet44:367-393；FuCH,SakamotoKM.2007.ExpertOpinPharmacother8:1977-1984；HainesRJ等2011.IntJBiochemMolBiol2:8-23；HussonA等2003.EurJBiochem270:1887-1899；MorrisSMJr.2006.AmJClinNutr83(Suppl):598S-512S；VieraPinheiroJP,BoosJ.2004.BrJHaematol125:117-127；WuG等2009.AminoAcids37:153-168；ZeidanA等2008.ExpertOpinBiolTher9:111-119；RogersQR.SpecialPublication86,AgricultureExperimentStation,UniversityofIllinois,April4–5,1994:9–21；TapieroH,MatheG,CouvreurP,TewKD(2002)I.Arginine.BiomedPharmacother56:439–445；WheatleyDN(2004)AnticancerDrugs15(9):825–833；FeunLG等BritishJournalofCancer,2012,106,1481-1485；DillonBJ等,Cancer,2004,100(4),826-33.简述本发明的一个方面提供了一种重组嵌合精氨酸脱亚胺酶(ADI)，其包含源自第一微生物的ADI蛋白催化结构域和源自第二微生物的ADI蛋白α-螺旋结构域。在一个实施方案中，第一微生物选自支原体属(Mycoplasma)、梭菌属(Clostridium)、芽孢杆菌属(Bacillus)、疏螺旋体属(Borrelia)、肠球菌属(Enterococcus)、链球菌属(Streptococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)和贾第虫属(Giardia)。在另一个实施方案中，第一微生物选自由以下组成的组：肺炎支原体(Mycoplasmapneumonia)、人型支原体(Mycoplasmahominis)、精氨酸支原体(Mycoplasmaarginini)、关节炎支原体(Mycoplasmaarthritidis)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、肺炎链球菌(streptococcuspneumonia)、布氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、阿氏疏螺旋体(Borreliaafzelii)、肠贾第虫(Giardiaintestinalis)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)和粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)。再一个实施方案中，第一微生物选自由以下组成的组：精氨酸支原体、关节炎支原体、人型支原体、肺炎支原体、海豹脑支原体(Mycoplasmaphocicerebrale)、口腔支原体(Mycoplasmaorale)、猫支原体(Mycoplasmagateae)、海豹支原体(Mycoplasmaphocidae)、鸽支原体(Mycoplasmacolumbinum)、衣阿华支原体(Mycoplasmaiowae)、鳄鱼支原体(Mycoplasmacrocodyli)、发酵支原体(Mycoplasmafermentans)、鸡支原体(Mycoplasmagallinarum)、不活跃支原体(Mycoplasmainers)、穿透支原体(Mycoplasmapenetrans)、鸡败血支原体(Mycoplasmagallisepticum)、短吻鳄支原体(Mycoplasmaalligatoris)、运动支原体(Mycoplasmamobile)和山羊支原体(Mycoplasmacapricolum)。在一个实施方案中，第二微生物任选地不同于第一微生物并且选自支原体属、梭菌属、芽孢杆菌属、疏螺旋体属、肠球菌属、链球菌属、乳杆菌属和贾第虫属。在另一个实施方案中，第二微生物任选地不同于第一微生物并且选自由以下组成的组：肺炎支原体、人型支原体、精氨酸支原体、关节炎支原体、酿脓链球菌、肺炎链球菌、布氏疏螺旋体、阿氏疏螺旋体、肠贾第虫、产气荚膜梭菌、地衣芽孢杆菌和粪肠球菌。再一个实施方案中，第二微生物任选地不同于第一微生物并且选自由以下组成的组：精氨酸支原体、关节炎支原体、人型支原体、肺炎支原体、海豹脑支原体、口腔支原体、猫支原体、海豹支原体、鸽支原体、衣阿华支原体、鳄鱼支原体、发酵支原体、鸡支原体、不活跃支原体、穿透支原体、鸡败血支原体、短吻鳄支原体、运动支原体和山羊支原体。在一个实施方案中，第一微生物选自由鸡支原体、不活跃支原体和鸽支原体组成的组并且第二微生物选自由鸡支原体、不活跃支原体和鸽支原体组成的组，其中所述第一和第二微生物任选地是不同微生物。在另一个实施方案中，第一微生物为精氨酸支原体并且第二微生物为关节炎支原体，并且在其它具体实施方案中，第一微生物为精氨酸支原体并且第二微生物为人型支原体或第一微生物为关节炎支原体并且第二微生物为精氨酸支原体。在某些实施方案中，第一微生物为猫支原体并且第二微生物为关节炎支原体。在某些实施方案中，第一微生物为猫支原体并且第二微生物为鸽支原体。在一些实施方案中，第一微生物为猫支原体并且第二微生物为海豹脑支原体。在一些实施方案中，第一微生物为猫支原体并且第二微生物为海豹支原体。在特定实施方案中，第一微生物为海豹脑支原体并且第二微生物为精氨酸支原体。在某些实施方案中，第一微生物为海豹脑支原体并且第二微生物为猫支原体。在具体实施方案中，第一微生物为海豹脑支原体并且第二微生物为海豹脑支原体。在某些实施方案中，第一微生物为海豹支原体并且第二微生物为精氨酸支原体。在一些实施方案中，第一微生物为海豹支原体并且第二微生物为关节炎支原体。在某些实施方案中，第一微生物为海豹支原体并且第二微生物为鸽支原体。在特定实施方案中，第一微生物为海豹支原体并且第二微生物为猫支原体。在某些实施方案中，第一微生物为海豹支原体并且第二微生物为海豹脑支原体。在一些实施方案中，第一微生物为鸡支原体并且第二微生物为鸽支原体。在某些实施方案中，第一微生物为鸡支原体并且第二微生物为不活跃支原体。在一些实施方案中，第一微生物为不活跃支原体并且第二微生物为鸽支原体。在某些实施方案中，第一微生物为不活跃支原体并且第二微生物为鸡支原体。说明性重组嵌合ADI分子包含、由或基本上由SEQIDNO:4-13或22-59中任一个所列的氨基酸序列或与SEQIDNO:4-13或22-59中任一个具有至少80％或90％序列同一性的变体组成。在本文描述的重组嵌合ADI的某些实施方案中，重组嵌合ADI已经被修饰以去除至少一个聚二乙醇化位点。在本文描述的重组嵌合ADI的另一个实施方案中，至少一个赖氨酸残基已经通过氨基酸取代修饰。在本文描述的重组嵌合ADI的某些实施方案中，至少5个赖氨酸残基已经通过氨基酸取代修饰，至少10个赖氨酸残基已经通过氨基酸取代修饰，至少15个赖氨酸残基已经通过氨基酸取代修饰，或至少20个赖氨酸残基已经通过氨基酸取代修饰。如本文所描述的说明性重组嵌合ADI分子包含SEQIDNO:10-13中任一个所列的氨基酸序列。在本文描述的重组嵌合ADI的另一个实施方案中，ADI经由生物相容性接头与聚乙二醇共价键合。就这一点而言，精氨酸脱亚胺酶可与一个以上的聚二乙醇分子共价键合并且在某些实施方案中可与约1至约10个聚二乙醇分子共价键合并且在一个具体实施方案中，与5±3个PEG分子共价键合。与本文所描述的ADI共价键合的PEG分子可为直链或支链PEG分子并且总重均分子量可为约1,000至约40,000并且在一个实施方案中为约10,000至约30,000。在本文描述的重组嵌合ADI的某些实施方案中，生物相容性接头包含琥珀酰基、酰胺基、酰亚胺基、氨基甲酸基、酯基、环氧基、羧基、羟基、碳水化合物、酪氨酸基团、半胱氨酸基团、组氨酸基团、亚甲基或其组合。在一个实施方案中，琥珀酰基的来源是琥珀酰亚胺琥珀酸酯。本发明的其它方面提供了编码本文描述的重组嵌合ADI的多核苷酸，包含多核苷酸的载体及包含此类载体的分离的宿主细胞。可以选择或构建合适的载体，其含有适当调控序列，包括启动子序列、终止子序列、聚腺苷酸化序列、增强子序列、标记基因和其它适当的序列。载体可视情况而定为质粒、病毒例如噬菌体或噬菌粒。更多详情，参见例如MolecularCloning:aLaboratoryManual：第2版，Sambrook等，1989，ColdSpringHarborLaboratoryPress。操纵核酸的许多已知技术和方法，例如在核酸构建体的制备、诱变、测序、向细胞中引入DNA和基因表达及蛋白质分析中，在CurrentProtocolsinMolecularBiology，第2版，Ausubel等编，JohnWiley&Sons,1992或其后续更新中有详细描述。正如本领域技术人员将理解的那样，在一些情况下可能有利的是产生具有非自然存在的密码子的多肽编码核苷酸序列。例如，可以选择特定原核或真核宿主偏好的密码子以增加蛋白质表达速率或产生具有预期性质，如比由自然存在的序列产生的转录产物更长的半衰期的重组RNA转录产物。此类多核苷酸通常称为“密码子优化”。本文描述的任何多核苷酸均可呈密码子优化形式利用。在某些实施方案中，多核苷酸可经密码子优化以用于特定细菌如大肠杆菌或酵母如酿酒酵母(S.cerevisiae)中(参见例如，Burgess-Brown等，ProteinExprPurif.59:94-102,2008)。在多种不同宿主细胞中用于蛋白质克隆和表达的系统是公知的。合适的宿主细胞包括哺乳动物细胞、细菌、酵母和杆状病毒系统。本领域中可用于异源多肽表达的哺乳动物细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾细胞、HEK-293细胞、人纤维肉瘤细胞系HT-1080(参见例如，Moran,Nat.Biotechnol.28:1139-40,2010)、NSO小鼠黑素瘤细胞和许多其它细胞。有用的哺乳动物宿主细胞系另外的实例包括经SV40转化的猴肾CV1系(COS-7，ATCCCRL1651)；人胚肾系(293细胞或亚克隆用于在悬浮培养中生长的293细胞，Graham等，J.GenVirol.36:59(1977))；幼仓鼠肾细胞(BHK，ATCCCCL10)；小鼠支持细胞(TM4，Mather，Biol.Reprod.23:243-251(1980))；猴肾细胞(CV1ATCCCCL70)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76，ATCCCRL-1587)；人宫颈癌细胞(HELA，ATCCCCL2)；犬肾细胞(MDCK，ATCCCCL34)；布法罗大鼠肝细胞(BRL3A，ATCCCRL1442)；人肺细胞(W138，ATCCCCL75)；人肝细胞(HepG2，HB8065)；小鼠乳腺肿瘤(MMT060562，ATCCCCL51)；TR1细胞(Mather等，AnnalsN.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982))；MRC5细胞；FS4细胞；和人肝细胞瘤系(HepG2)。其它有用的哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等，PNASUSA77:4216(1980))；和骨髓瘤细胞系如NSO和Sp2/0。对于适于多肽产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如，Yazaki和Wu，MethodsinMolecularBiology，第248卷(B.K.CLo编，HumanaPress,Totowa,N.J.,2003)，第255-268页。某些优选的哺乳动物细胞表达系统包括基于CHO和HEK293细胞的表达系统。哺乳动物表达系统可利用例如T型烧瓶、滚瓶或细胞工厂中的贴壁细胞系，或例如在1L和5L旋转器，5L、14L、40L、100L和200L搅拌釜式生物反应器或20/50L和100/200LWAVE生物反应器，本领域已知的其它生物反应器中的悬浮培养物。常见的细菌宿主为大肠杆菌。在原核细胞如大肠杆菌中蛋白质的表达在本领域中是非常确实的。综述，参见例如Pluckthun,A.Bio/Technology.9:545-551(1991)。在培养的真核细胞中表达对于本领域技术人员也可用作重组产生多肽的选择(参见Ref,Curr.OpinionBiotech.4:573-576,1993；和Trill等，Curr.OpinionBiotech.6:553-560,1995)。在具体实施方案中，蛋白质表达可受T7RNA聚合酶(例如，pET载体系列)控制。这些和相关实施方案可利用表达宿主菌株BL21(DE3)，即BL21的λDE3溶原性细菌，其支持T7介导的表达而对于提高靶蛋白稳定性而言在lon和ompT蛋白酶上有缺陷。还包括携带编码很少用于大肠杆菌中的tRNA的质粒的表达宿主菌株，如RosettaTM(DE3)和Rosetta2(DE3)菌株。也可使用试剂如核酸酶和蛋白提取试剂来改善细胞裂解和样品处理。对于细胞培养而言，自诱导培养基可提高许多表达系统，包括高通量表达系统的效率。这种类型的培养基(例如OvernightExpressTM自诱导系统)通过代谢转换逐渐引起蛋白质表达，无需添加人工诱导剂如IPTG。特定实施方案采用六组氨酸标签(如融合物)，接着进行固定化金属亲和色谱(IMAC)纯化或相关技术。然而，在某些方面，可从大肠杆菌内含体分离临床级蛋白质，用或不用亲和标签(参见例如，Shimp等，ProteinExprPurif.50:58-67,2006)。作为另一实例，某些实施方案可采用冷休克诱导的大肠杆菌高产生产系统，因为在低温下大肠杆菌中蛋白质的过表达提高其溶解性和稳定性(参见例如，Qing等，NatureBiotechnology.22:877-882,2004)。另外，可为了调节插入序列的表达或以所需方式加工表达的蛋白质的能力来选择宿主细胞菌株。多肽的此类修饰包括但不限于翻译后修饰如乙酰化、羧化、糖基化、磷酸化、脂化和酰化。裂解蛋白质的“前体”形式的翻译后加工也可用于促进正确插入、折叠和/或功能。除细菌细胞外，还可选择对于此类翻译后活性具有或甚至缺乏特定细胞器和特征机制的不同宿主细胞如酵母、CHO、HeLa、MDCK、HEK293和W138以确保对目标蛋白质的正确修饰和加工。为了重组蛋白长期高产，通常优选稳定表达。例如，可使用可在相同或单独载体上含有病毒复制起点和/或内源性表达元件和可选标记基因的表达载体转化稳定表达目标多核苷酸的细胞系。载体引入之后，可使细胞在加富培养基中生长约1-2天，之后将其转入选择培养基。可选标记的用途是赋予选择抗性，并且它的存在允许成功表达引入序列的细胞生长和回收。可使用适于该细胞类型的组织培养技术使稳定转化细胞的抗性克隆物增殖。也可采用瞬时生成，例如通过瞬时转染或感染。适于瞬时生成的示例性哺乳动物表达系统包括基于HEK293和CHO的系统。经目标多核苷酸序列转化的宿主细胞可在适于蛋白质表达和从细胞培养物中回收的条件下培养。某些具体实施方案利用无血清细胞表达系统。实例包括可以在无血清培养基上生长的HEK293细胞和CHO细胞(参见例如Rosser等，ProteinExpr.Purif.40:237–43,2005；和美国专利第6,210,922号)。可根据本领域已知的多种技术纯化和表征重组细胞生成的蛋白质。用于进行蛋白质纯化和分析蛋白质纯度的示例性系统包括快速蛋白质液相色谱法(FPLC)(例如，AKTA和Bio-RadFPLC系统)、高压液相色谱法(HPLC)(例如，Beckman和WatersHPLC)。用于纯化的示例性化学方法包括离子交换色谱法(例如Q,S)、尺寸排阻色谱法、盐梯度、亲和纯化(例如Ni、Co、FLAG、麦芽糖、谷胱甘肽、蛋白质A/G)、凝胶过滤、反相、陶瓷离子交换色谱法和疏水性相互作用柱，本领域已知的等等。还包括分析方法如SDS-PAGE(例如考马斯、银染色)、免疫印迹、Bradford和ELISA，其可在生成或纯化过程的任何步骤期间利用，通常用于测量蛋白质组合物的纯度。还包括浓缩重组产生的蛋白质，如嵌合ADI蛋白的方法。实例包括冻干，通常在溶液含有除目标蛋白质以外的低溶性组分时采用冻干。冻干常常在HPLC运行之后进行，并且可以从混合物中去除大多数或全部挥发性组分。还包括超滤技术，其通常采用一张或多张选择性渗透膜来浓缩蛋白质溶液。该膜允许水和小分子通过并且保留蛋白质；除其它技术外，可通过机械泵、气压或离心将溶液压在膜上。在某些实施方案中，正如根据本领域的常规技术所测量的，嵌合ADI蛋白具有至少约90％的纯度。在某些实施方案，例如此类诊断组合物或某些治疗组合物中，嵌合ADI蛋白具有至少约95％的纯度。在具体实施方案，例如治疗或药物组合物中，嵌合ADI蛋白具有至少约97％或98％或99％的纯度。在其它实施方案中，例如当用作参考或研究试剂时，蛋白质可具有更低纯度，并且可具有至少约50％、60％、70％或80％的纯度。可整体上或相对于选定组分，例如其它蛋白质来测量纯度，例如在蛋白质基础上的纯度。在某些实施方案中，此处描述的组合物大约基本上不含内毒素，包括例如约95％不含内毒素，优选约99％不含内毒素，并且更优选约99.99％不含内毒素。如本文所述，可根据本领域的常规技术检测内毒素的存在。在具体实施方案中，嵌合ADI蛋白是在基本上无血清的培养基中由真核细胞如哺乳动物或人类细胞产生。本发明的另一方面提供了一种包含本文描述的一种或多种重组嵌合ADI和生理上可接受的载体的组合物。在一个实施方案中，该组合物还可包含自噬调节剂。自噬调节剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟氯喹、巴佛洛霉素A1(bafilomycinA1)、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷(AICAR)、冈田酸(okadaicacid)、N6-巯基嘌呤核苷、长春碱、渥曼青霉素、雷帕霉素、依维莫司、二甲双胍、哌立福辛、白藜芦醇和他莫昔芬。在另一个实施方案中，包含本文描述的重组嵌合ADI的组合物还可包含化疗剂，例如但不限于多西他赛、卡铂、环磷酰胺、吉西他滨、顺铂、索拉非尼、舒尼替尼或依维莫司或其组合。本发明的另一个方面提供了一种治疗癌症、改善其症状或抑制其进展的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的包含本文描述的一种或多种重组嵌合ADI和生理上可接受的载体的组合物，从而治疗癌症、改善其症状或抑制其进展。就这一点而言，所述癌症可包括但不限于黑素瘤、胰腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、间皮瘤、淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、淋巴瘤、肝细胞瘤、肉瘤、白血病、急性髓性白血病、复发急性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌、膀胱癌、子宫癌、食道癌、脑癌、头颈癌、宫颈癌、睾丸癌和胃部癌。序列简述SEQIDNO:1是野生型人型支原体ADI的氨基酸序列。SEQIDNO:2是野生型精氨酸支原体ADI的氨基酸序列。SEQIDNO:3是野生型关节炎支原体ADI的氨基酸序列。SEQIDNO:4是DS1重组嵌合ADI蛋白的氨基酸序列。SEQIDNO:5是DS2重组嵌合ADI蛋白的氨基酸序列。SEQIDNO:6是DS3重组嵌合ADI蛋白的氨基酸序列。SEQIDNO:7是DS4重组嵌合ADI蛋白的氨基酸序列。SEQIDNO:8是源自人型支原体Phoenix(参见SEQIDNO:14；加上赖氨酸取代)(催化结构域)和精氨酸支原体(α-螺旋结构域)的重组嵌合ADI的氨基酸序列。SEQIDNO:9是源自人型支原体Phoenix(参见SEQIDNO:14)(催化结构域)和关节炎支原体(α-螺旋结构域)的重组嵌合ADI的氨基酸序列。SEQIDNO:10是重组嵌合ADI蛋白的DS1-1赖氨酸减少突变体的氨基酸序列(参见表E3)。SEQIDNO:11是重组嵌合ADI蛋白的DS1-2赖氨酸减少突变体的氨基酸序列(参见表E3)。SEQIDNO:12是重组嵌合ADI蛋白的DS1-3赖氨酸减少突变体的氨基酸序列(参见表E3)。SEQIDNO:13是重组嵌合ADI蛋白的DS1-4赖氨酸减少突变体的氨基酸序列(参见表E3)。SEQIDNO:14是ADIPhoenix序列的氨基酸序列。除K112E和P210S取代外，这个ADI序列与人型支原体ADI相同。SEQIDNO:15是短吻鳄支原体ADI的氨基酸序列。SEQIDNO:16是鸽支原体ADI的氨基酸序列。SEQIDNO:17是鸡支原体ADI的氨基酸序列。SEQIDNO:18是猫支原体ADI的氨基酸序列。SEQIDNO:19是不活跃支原体ADI的氨基酸序列。SEQIDNO:20是海豹脑支原体ADI的氨基酸序列。SEQIDNO:21是海豹支原体ADI的氨基酸序列。SEQIDNO:22-59是嵌合ADI蛋白的氨基酸序列。发明详述本发明一般涉及嵌合ADI蛋白，例如与相应的野生型ADI分子相比经工程化而具有降低的抗原性。本发明还涉及用嵌合ADI并且尤其是用嵌合ADI-PEG20治疗癌症和其它病症的方法。正常细胞生长不需要精氨酸，因为它们可以在ASS和ASL催化的两步法中由瓜氨酸合成精氨酸。相反，某些癌症不表达ASS。某些癌症不表达ASL，并且其它癌症可能具有削弱的ASS和/或ASL表达，或可能不表达ASS和/或ASL。因此，这些癌症对于精氨酸而言为营养缺陷型。这种代谢差异可加以利用以开发治疗这些形式的癌症的安全有效疗法。ADI催化精氨酸经由精氨酸双水解酶途径转化为瓜氨酸，并且因此可用于消除精氨酸。除非明确指出相反，否则本发明的实践将采用病毒学、免疫学、微生物学、分子生物学的常规方法和本领域技术范围内的重组DNA技术，为了说明的目的其中许多在下面有描述。在文献中全面解释了此类技术。参见，例如，CurrentProtocolsinProteinScience,CurrentProtocolsinMolecularBiologyorCurrentProtocolsinImmunology,JohnWiley&Sons,NewYork,N.Y.(2009)；Ausubel等，ShortProtocolsinMolecularBiology，第3版，Wiley&Sons,1995；Sambrook和Russell，MolecularCloning:ALaboratoryManual(2001年第3版)；Maniatis等MolecularCloning:ALaboratoryManual(1982)；DNACloning:APracticalApproach，第I和II卷(D.Glover编)；OligonucleotideSynthesis(N.Gait编，1984)；NucleicAcidHybridization(B.Hames&S.Higgins编，1985)；TranscriptionandTranslation(B.Hames&S.Higgins编，1984)；AnimalCellCulture(R.Freshney编，1986)；Perbal,APracticalGuidetoMolecularCloning(1984)和其它类似参考文献。如本说明书和所附权利要求书中所用，除非另外明确指出，否则单数形式“一”、“一种(个)”和“所述(该)”包括复数指示物。在本说明书通篇，除非上下文另有要求，否则词“包含”或变型将被理解为暗指包括陈述的元素或整数或一组元素或整数，但是不排除任何其它元素或整数或其它组的元素或整数。用“约”意指与参考数量、水平、值、数字、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度多达约30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1％的数量、水平、值、数字、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度。用“统计上显著”，意指结果不可能偶然发生。统计显著性可通过本领域已知的任何方法测定。显著性的常用度量包括p-值，这是如果虚假设为真，则会发生观察到的事件的频率或可能性。如果获得的p-值小于显著性水平，则拒绝虚假设。在简单情况下，将显著性水平定义为在0.05或更低的p-值下。除非另外明确规定，否则本说明书中的每个实施方案经必要修改适用于每个其它实施方案。标准技术可用于重组DNA、寡核苷酸合成及组装培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。酶促反应和纯化技术可根据生产商的说明或如本领域通常所实现的那样或如本文所述进行。这些及相关技术和程序通常可根据本领域公知的常规方法并且如本说明书通篇所引用和讨论的各个总体和更具体的参考文献中所述那样进行。除非提供了具体定义，否则连同本文描述的分子生物学、分析化学、合成有机化学和医药化学使用的命名及其实验程序和技术是本领域公知且常用的那些。标准技术可用于重组技术、分子生物学、微生物学、化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。“患者”是指动物，在某些实施方案中是指哺乳动物，并且在具体实施方案中，是指人。“生物相容性”是指通常对生物功能无害并且不会产生任何程度的不可接受的毒性，包括变应原和疾病状态的材料或化合物。术语“参考序列”通常是指与另一序列作比较的核酸编码序列或氨基酸序列。本文描述的所有多肽和多核苷酸序列均作为参考序列被包括在内，包括按名称描述的那些及表和序列表中描述的那些。在本公开通篇，可使用以下缩写：PEG，聚乙二醇；ADI，精氨酸脱亚胺酶；SS，琥珀酰亚胺琥珀酸酯；SSA，琥珀酰亚胺基琥珀酰亚胺；SPA，琥珀酰亚胺基丙酸酯；NHS，N-羟基-琥珀酰亚胺；ASS1或ASS，精氨琥珀酸合成酶；ASL，精氨琥珀酸裂解酶。在某些实施方案中，将本文所描述的嵌合ADI酶与源自人型支原体的基准ADI-PEG20分子作比较。如本文中所用，“ADI-PEG20”是指本领域已知的并且例如在US6183738；US6635462；AsciertoPA等.(2005)Pegylatedargininedeiminasetreatmentofpatientswithmetastaticmelanoma:resultsfromphaseIandIIstudies.JClinOncol23(30):7660–7668；IzzoF等.(2004)Pegylatedargininedeiminasetreatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma:resultsfromphaseI/IIstudies.JClinOncol22(10):1815–1822；HoltsbergFW等.(2002),Poly(ethyleneglycol)(PEG)conjugatedargininedeiminase:effectsofPEGformulationsonitspharmacologicalproperties.JControlRelease80(1–3):259–271；Kelly等，(2012)BritishJournalofCancer106,324–332中描述的ADI分子。正如技术人员公认的那样，该分子是源自人型支原体的聚乙二醇化(PEG20,000)ADI酶，并且相对于野生型人型支原体ADI酶具有两个取代(K112E；P210S)。术语“多肽”、“蛋白质”和“肽”及“酶”可互换使用并且意指不限于任何特定长度的氨基酸聚合物。该术语不排除修饰如豆蔻酰化、硫酸化、糖基化、磷酸化及信号序列的添加或缺失。术语“多肽”或“蛋白质”或“酶”意指一条或多条氨基酸链，其中每条连包含通过肽键共价连接的氨基酸，并且其中所述多肽或蛋白质可包含多条非共价连接和/或通过肽键共价连接在一起的链，其具有天然蛋白质，即自然存在的且特别是非重组细胞或基因工程化或重组细胞产生的蛋白质的序列，并且包含具有天然蛋白质的氨基酸序列的分子，或具有天然序列的一个或多个氨基酸的缺失、添加和/或取代的分子。术语“多肽”和“蛋白质”明确地涵盖本公开的嵌合ADI酶，或具有嵌合ADI酶的一个或多个氨基酸的缺失、添加和/或取代的序列。在某些实施方案中，多肽是包含一个或多个重组DNA分子的重组细胞产生的“重组”多肽，重组DNA分子通常由异源多核苷酸序列或另外在细胞中未发现的多核苷酸序列的组合构成。本文提到的术语“分离蛋白”意指受试蛋白(1)不含通常在自然界中与之一起被发现的至少一些其它蛋白，(2)基本上不含来自于相同来源，例如来自于相同物种的其它蛋白，(3)由来自于不同物种的细胞表达，(4)已经与至少约50％在自然界中与之缔合的多核苷酸、脂质、碳水化合物或其它物质分开，(5)未(通过共价或非共价相互作用)与在自然界中与“分离蛋白”缔合的蛋白质部分缔合，(6)与在自然界中与之缔合的多肽可操作地缔合(通过共价或非共价相互作用)，或(7)在自然界中不存在。此类分离蛋白可由基因组DNA、cDNA、mRNA或其它RNA编码，或可为合成来源的，或其任何组合。在某些实施方案中，分离蛋白基本上不含在其自然环境中发现的会干扰其用途(治疗、诊断、预防、研究或其它)的蛋白质或多肽或其它污染物。在本发明中，嵌合ADI或编码嵌合ADI的多核苷酸可由任何来源获得、克隆或产生，包括例如微生物、重组生物技术或其任何组合。例如，可由支原体属、梭菌属、芽孢杆菌属、疏螺旋体属、肠球菌属、链球菌属、乳杆菌属、贾第虫属的微生物克隆精氨酸脱亚胺酶。在某些实施方案中，由肺炎支原体、人型支原体、精氨酸支原体、关节炎支原体、海豹脑支原体、口腔支原体、猫支原体、海豹支原体、鸽支原体、衣阿华支原体、鳄鱼支原体、发酵支原体、穿透支原体、鸡败血支原体、鸡支原体、不活跃支原体、短吻鳄支原体、运动支原体和山羊支原体、化脓性链球菌(Steptococcuspyogenes)、肺炎链球菌(Steptococcuspneumoniae)、布氏疏螺旋体、阿氏疏螺旋体、肠贾第虫、产气荚膜梭菌、地衣芽孢杆菌、粪肠球菌、清酒乳杆菌(Lactobacillussake)或其任何组合克隆精氨酸脱亚胺酶。在下面表A1中提供了这些精氨酸脱亚胺酶的氨基酸序列。因此，在一些实施方案中，嵌合ADI中使用的ADI可包含来自表A1的氨基酸序列(SEQIDNO:1-3或15-21中的任一个)或其具有ADI活性的变体(例如，能够使精氨酸代谢为瓜氨酸和氨)或其具有ADI活性的片段，或其具有ADI活性的工程化嵌合体。在下面表A2中提供了示例性嵌合ADI的序列。因此，在一些实施方案中，嵌合ADI包含、由或基本上由来自表A2的说明性嵌合序列(SEQIDNO:4-13或22-59)或其具有ADI活性的变体或片段组成。某些实施方案包括本文描述的参考ADI多肽序列的变体，无论是按名称还是参考序列标识符描述的(例如，表A1-A2)。正如术语在本文中所使用那样，“变体”序列是指与本文公开的参考序列的不同之处在于一个或多个取代、缺失(例如，截短)、添加和/或插入的多肽或多核苷酸序列。因此某些变体包括本文描述的参考序列的片段。变体多肽具生物活性，即，它们继续拥有参考多肽的酶或结合活性。此类变体可由，例如遗传多态性或人类操纵产生。在许多情况下，生物活性变体将含有一个或多个保守性取代。“保守性取代”是其一个氨基酸被取代为另一个具有相似性质的氨基酸的取代，以致肽化学领域的技术人员将预计多肽的二级结构和亲水特性基本上不变。如上所述，可在本发明的多核苷酸和多肽的结构上进行修饰并且仍然获得编码具有预期特征的变体或衍生多肽的功能分子。当期望改变多肽的氨基酸序列以产生本发明多肽的等效物或甚至改进的变体或部分时，本领域技术人员通常会改变编码DNA序列的一个或多个密码子。例如，在蛋白质结构上某些氨基酸可取代为其它氨基酸，相互作用结合能力不会随结构，例如抗体的抗原结合区或底物分子上的结合位点大量损失。因为是蛋白质的相互作用能力和限定该蛋白质的生物功能活性的特性，所以可以在蛋白质序列上，并且当然，可以在其基本DNA编码序列上做某些氨基酸序列取代，并且仍然获得具有类似性质的蛋白质。因此考虑在公开组合物的肽序列或编码所述肽的相应DNA序列上做各种变化，其实用性无大量损失。在做此类变化时，可考虑氨基酸的亲水指数。在本领域中通常理解氨基酸亲水指数在赋予蛋白质相互作用生物功能上的重要性(Kyte&Doolittle,1982，通过引用并入本文)。公认的是，氨基酸的相对亲水特性有助于所得蛋白质的二级结构，二级结构又限定了蛋白质与其它分子，例如酶、底物、受体、DNA、抗体、抗原等的相互作用。已经基于其疏水性和电荷特征为每个氨基酸分配了亲水指数(Kyte和Doolittle，1982)。这些值为：异亮氨酸(+4.5)；缬氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸(+2.5)；甲硫氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(–0.4)；苏氨酸(–0.7)；丝氨酸(–0.8)；色氨酸(–0.9)；酪氨酸(–1.3)；脯氨酸(–1.6)；组氨酸(–3.2)；谷氨酸(–3.5)；谷氨酰胺(–3.5)；天冬氨酸(–3.5)；天冬酰胺(–3.5)；赖氨酸(–3.9)；和精氨酸(–4.5)。在本领域中已知，某些氨基酸可被具有相似亲水指数或得分的其它氨基酸取代并且仍然产生具有相似生物活性的蛋白质，即，仍然获得生物功能等效蛋白质。在做此类变化时，优选亲水指数在±2以内的氨基酸的取代，特别优选在±1以内的那些，并且更加特别优选在±0.5以内的那些。在本领域中还理解，可基于亲水性有效地进行类似氨基酸的取代。美国专利4,554,101(明确地通过引用整体并入本文)陈述受其相邻氨基酸的亲水性控制的蛋白质的最高局部平均亲水性与蛋白质的生物学性质相关。正如美国专利4,554,101中所详述，已经为氨基酸残基分配了以下亲水性值：精氨酸(+3.0)；赖氨酸(+3.0)；天冬氨酸(+3.0±1)；谷氨酸(+3.0±1)；丝氨酸(+0.3)；天冬酰胺(+0.2)；谷氨酰胺(+0.2)；甘氨酸(0)；苏氨酸(–0.4)；脯氨酸(–0.5±1)；丙氨酸(–0.5)；组氨酸(–0.5)；半胱氨酸(–1.0)；甲硫氨酸(–1.3)；缬氨酸(–1.5)；亮氨酸(–1.8)；异亮氨酸(–1.8)；酪氨酸(–2.3)；苯丙氨酸(–2.5)；色氨酸(–3.4)。应理解，氨基酸可以被取代为具有相似亲水性值的另一个氨基酸并且仍然获得生物学上等效，并且尤其是免疫学上等效的蛋白质。在此类变化中，优选亲水性值在±2以内的氨基酸的取代，特别优选在±1以内的那些，并且更加特别优选在±0.5以内的那些。如以上所概述，因此氨基酸取代通常基于氨基酸侧链取代基的相对相似性，例如其疏水性、亲水性、电荷、大小等。考虑到前述各种特征的示例性取代为本领域技术人员公知并且包括：精氨酸和赖氨酸；谷氨酸和天冬氨酸；丝氨酸和苏氨酸；谷氨酰胺和天冬酰胺；及缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。可基于残基极性、电荷、溶解性、疏水性、亲水性和/或两亲性质进一步产生氨基酸取代。例如，带负电的氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸；带正电的氨基酸包括赖氨酸和精氨酸；并且带有不带电的极性头基，具有相似亲水性值的氨基酸包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸；甘氨酸和丙氨酸；天冬酰胺和谷氨酰胺；及丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。可体现保守性变化的其它类的氨基酸包括：(1)ala、pro、gly、glu、asp、gln、asn、ser、thr；(2)cys、ser、tyr、thr；(3)val、ile、leu、met、ala、phe；(4)lys、arg、his；和(5)phe、tyr、trp、his。变体也可，或可选地，含有非保守性变化。在一个优选的实施方案中，变体多肽与天然或参考序列不同之处在于少于约10、9、8、7、6、5、4、3、2个氨基酸或甚至1个氨基酸的取代、缺失或添加。变体也可(或可选地)通过例如对多肽的免疫原性、二级结构、酶活性和/或亲水性质具有最小影响的氨基酸的缺失或添加来修饰。在某些实施方案中，多肽序列长度为约、至少约或多达约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000个或更多个连续氨基酸，包括之间的所有整数，并且可包含整个或一部分的参考序列(参见例如，序列表)。在其它具体实施方案中，多肽序列由约或不超过约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000个或更多个连续氨基酸组成，包括之间的所有整数，并且可包含整个或一部分的参考序列(参见例如，序列表)。还有其它具体实施方案中，多肽序列为约10-1000、10-900、10-800、10-700、10-600、10-500、10-400、10-300、10-200、10-100、10-50、10-40、10-30、10-20、20-1000、20-900、20-800、20-700、20-600、20-500、20-400、20-300、20-200、20-100、20-50、20-40、20-30、50-1000、50-900、50-800、50-700、50-600、50-500、50-400、50-300、50-200、50-100、100-1000、100-900、100-800、100-700、100-600、100-500、100-400、100-300、100-200、200-1000、200-900、200-800、200-700、200-600、200-500、200-400或200-300个连续氨基酸，包括之间的所有范围，并且包含整个或一部分的参考序列。在某些实施方案中，任何参考多肽的C-端或N-端区域可截短约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750或800个或更多个氨基酸，或约10-50、20-50、50-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-350、350-400、400-450、450-500、500-550、550-600、600-650、650-700、700-750、750-800个或更多个氨基酸，包括之间的所有整数和范围(例如，101、102、103、104、105个)，只要截短多肽保持参考多肽的结合性质和/或活性。通常，生物活性片段具有其所来源的生物活性参考多肽的不低于约1％、约5％、约10％、约25％或约50％的活性。一般而言，变体将与参考多肽序列展示出至少约30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的相似性或序列同一性或序列同源性。而且，考虑了与天然或亲本序列的不同之处在于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100个氨基酸(包括之间的所有整数和范围)的添加(例如C-端添加、N-端添加、两者)、缺失、截短、插入或取代(例如，保守性取代)，但仍保持亲本或参考多肽序列的性质或活性的序列。在一些实施方案中，变体多肽与参考序列有至少一个但少于50、40、30、20、15、10、8、6、5、4、3或2个氨基酸残基不同。在其它实施方案中，变体多肽与参考序列有至少1％但少于20％、15％、10％或5％的残基不同。(如果这种比较需要比对，则应比对序列的最大相似性。将来自于缺失或插入或错配的“圈出”序列视为差异。)序列间序列相似性或序列同一性(该术语在本文中可互换使用)的计算如下进行。为测定两个氨基酸序列或两个核酸序列的百分比同一性，为了最佳比较的目的对序列进行比对(例如，为最佳比对可以在第一和第二氨基酸或和是序列之一或两者中引入空位并且为了比较的目的可以忽略非同源序列)。在某些实施方案中，为了比较目的而比对的参考序列的长度是参考序列长度的至少30％，优选至少40％，更优选至少50％、60％，并且甚至更优选至少70％、80％、90％、100％。然后比较在相应氨基酸位置或核苷酸位置的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置在第二序列中被与相应位置相同的氨基酸残基或核苷酸占据时，则该分子在该位置上相同。两个序列之间的百分比同一性是所述序列共有相同位置的数量的函数，考虑了为了两个序列的最佳比对需要引入的空位数量和每个空位的长度。可以使用数学算法实现序列的比较和两个序列之间百分比同一性的测定。在一个优选的实施方案中，使用已经并入GCG软件包中的GAP程序中的Needleman和Wunsch，(J.Mol.Biol.48:444-453,1970)算法，使用Blossum62矩阵或PAM250矩阵，及16、14、12、10、8、6或4的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来测定两个氨基酸序列之间的百分比同一性。再一个优选的实施方案中，使用GCG软件包中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP矩阵及40、50、60、70或80的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来测定两个核苷酸序列之间的百分比同一性。特别优选的参数集合(和除非另有说明，应该使用的参数集合)为空位罚分为12，空位延伸罚分为4且移码空位罚分为5的Blossum62打分矩阵。两个氨基酸或核苷酸序列之间的百分比同一性可以使用已经并入ALIGN程序(2.0版本)的E.Meyers和W.Miller(Cabios.4:11-17,1989)，使用PAM120加权残基表，为12的空位长度罚分和为4的空位罚分测定。本文描述的核苷酸和蛋白质序列作为“查询”序列用于进行对公用数据库的搜索，例如以鉴定其它家族成员或有关序列。此类搜索可以使用Altschul等NBLAST和XBLAST程序(2.0版本)进行(1990,J.Mol.Biol,215:403-10)。BLAST核苷酸搜索可以用NBLAST程序，得分＝100、字长＝12来进行以获得与本发明的核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质搜索可以用XBLAST程序，得分＝50、字长＝3来进行以获得与本发明的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了比较目的为获得空位比对，如Altschul等(NucleicAcidsRes.25:3389-3402,1997)所述，可以利用空位BLAST。利用BLAST和空位BLAST程序时，可以使用各程序(例如，XBLAST和NBLAST)的默认参数。在一个实施方案中，如上所述，可以使用BLAST比对工具评价多核苷酸和/或多肽。局部比对仅仅由一对序列片段组成，序列片段来自于比较的每个序列。对Smith-Waterman或Sellers算法的修改将找到不能通过延伸或微调而提高其得分的所有片段对，称为高得分片段对(HSP)。BLAST比对的结果包括指示可单独由偶然预计BLAST得分的可能性的统计度量。由空位数量和与每个比对序列相关的取代计算原始分数S，其中相似性得分越高表明比对更为显著。由查表给出取代得分(参见PAM、BLOSUM)。通常作为G即空位开放罚分和L即空位延伸罚分的总和计算空位得分。对于长度n的空位，空位成本将为G+Ln。空位成本、G和L的选择以经验为根据，但是习惯于为G选择较高值(10-15)，例如11，而为L选择较低值(1-2)例如1。二进制值S’源于其中已经考虑了打分系统的统计性质的原始比对分数S。二进制值相对于打分系统归一化，因此它们可用于比较来自于不同搜索的比对得分。术语“二进制值”和“相似性得分”可互换使用。二进制值给出了比对有多好的指示；得分越高，比对越好。E-值或期望值描述具有相似得分的序列在数据库中偶然出现的可能性。这是对期望在数据库搜索中偶然出现得分与S相等或更佳的不同比对的数量的预测。E-值越小，比对越显著。.例如，E值为e-117的比对意指具有相似得分的序列极不可能只是偶然出现。另外，需要比对一对随机氨基酸的期望得分为负，否则长比对将倾向于具有高得分，与比对的片段是否相关无关。另外，BLAST算法使用适当的取代矩阵、核苷酸或氨基酸并且对于空位比对而言使用空位产生和延伸罚分。例如，多肽序列的BLAST比对和比较通常使用BLOSUM62矩阵、11的空位存在罚分和1的空位延伸罚分来进行。在一个实施方案中，由使用BLOSUM62矩阵、11的空位存在罚分和1的空位延伸罚分进行的BLAST分析报道序列相似性得分。在特定实施方案中，本文提供的序列同一性/相似性得分是指使用GAP版本10(GCG,Accelrys,SanDiego,Calif.)，使用以下参数获得的值：对于核苷酸序列的同一性％和相似性％使用50的GAP权重和3的长度权重，及nwsgapdna.cmp打分矩阵；氨基酸序列的同一性％和相似性％使用8的GAP权重和2的长度权重，及BLOSUM62打分矩阵(Henikoff和Henikoff,PNASUSA.89:10915-10919,1992)。GAP使用Needleman和Wunsch的算法(JMolBiol.48:443-453,1970)来发现最大化错配数量且最小化空位数量的两个完整序列的比对。在一个特定实施方案中，变体多肽包含可以与参考多肽序列最佳比对的氨基酸序列(参见例如，序列表)以产生至少约50、60、70、80、90、100、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000或更高的BLAST二进制值或序列相似性得分，包括之间的所有整数和范围，其中BLAST算法使用BLOSUM62矩阵、11的空位存在罚分和1的空位延伸罚分。如上所述，可按多种方式，包括氨基酸取代、缺失、截短、添加和插入来改变参考多肽。这样操纵的方法通常在本领域中是已知的。例如，可通过DNA中的突变制备参考多肽的氨基酸序列变体。诱变和核苷酸序列改变的方法在本领域中公知。参见例如，Kunkel(PNASUSA.82:488-492,1985)；Kunkel等(MethodsinEnzymol.154:367-382,1987)，美国专利第4,873,192号，Watson,J.D.等，(“MolecularBiologyoftheGene,”第4版，Benjamin/Cummings,MenloPark,Calif.,1987)及其中引用的参考文献。关于不影响目标蛋白质的生物活性的恰当氨基酸取代的指导可在Dayhoff等的模型中找到，(1978)AtlasofProteinSequenceandStructure(Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,D.C.)。筛选通过此类修饰产生的组合文库的基因产物和筛选cDNA文库中具有选定性质的基因产物的方法在本领域中已知。此类方法适用于快速筛选通过参考多肽的组合诱变产生的基因文库。作为一个实例，递归整体诱变(REM)，一种提高文库中功能突变体的频率的技术，可与筛选测定法组合用于鉴定多肽变体(Arkin和Yourvan，PNASUSA89:7811-7815,1992；Delgrave等，ProteinEngineering.6:327-331,1993)。可在微生物中找到天然ADI并且在患者中具免疫原性并且从循环中快速清除。这些问题可通过工程化ADI以降低其抗原性，例如通过工程化嵌合ADI分子克服。在一个实施方案中，通过使用标准的分子生物学或蛋白质合成技术，组合来自不同ADI蛋白的不同结构域(例如催化结构域和α-螺旋结构域)构建嵌合ADI。在一个实施方案中，来自精氨酸支原体或关节炎支原体的催化结构域与人型支原体的α-螺旋结构域组合。在另一个实施方案中，精氨酸支原体的催化结构域与关节炎支原体的α-螺旋结构域组合。在另一个实施方案中，关节炎支原体的催化结构域与精氨酸支原体的α-螺旋结构域组合。正如技术人员将认识到的那样，可由源自其它物种，例如源自肺炎支原体、化脓性链球菌、肺炎链球菌、布氏疏螺旋体、阿氏疏螺旋体、肠贾第虫、产气荚膜梭菌、地衣芽孢杆菌、粪肠球菌和清酒乳杆菌的ADI蛋白构建催化结构域和α-螺旋结构域的其它组合。抗原性问题也可通过修饰嵌合ADI克服。因此，本公开提供了用修饰剂修饰的嵌合ADI，修饰剂包括但不限于大分子聚合物、蛋白质、肽、多糖或其它化合物。如本文所描述的精氨酸脱亚胺酶或其嵌合体和修饰剂可通过共价键或非共价相互作用连接形成稳定的偶联物或稳定的组合物以达到预期的效果。在某些实施方案中，经修饰嵌合ADI保持未修饰嵌合ADI的生物活性并且在体内具有比未修饰嵌合ADI更长的半衰期和更低的抗原性。在某些实施方案中，经修饰嵌合ADI保持未修饰嵌合ADI的至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的生物活性。在一个实施方案中，修饰剂可以是生物相容性并且可以增加嵌合ADI在血液中的半衰期的聚合物或蛋白质或其片段。修饰剂可以与嵌合ADI化学偶合或在适用情况下，经由融合蛋白表达与嵌合ADI连接。大分子聚合物可包括非肽大分子聚合物，其在某些实施方案中，可具有自身的生物活性。合适的聚合物包括但不限于聚烯醇化合物、聚醚化合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸、二乙烯醚和马来酸酐的共聚物、N-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺、多糖、聚氧乙烯化多元醇、肝素或其片段、聚-烷基-乙二醇及其衍生物、聚-烷基-乙二醇及其衍生物的共聚物、聚(乙烯基乙醚)、a,P-聚[(2-羟乙基)-DL-天冬酰胺]、聚羧酸酯、聚氧乙烯-氧亚甲基、聚丙烯酰吗啉、氨基化合物和含氧系统的共聚物、聚透明质酸、聚环氧乙烷(polyoxirane)、乙二酸和丙二酸的共聚物、聚(1,3-二氧戊烷)、乙烯和马来酰肼的共聚物、聚唾液酸、环糊精等。在某些实施方案中，所述聚合物为聚乙二醇。如本文中所用的聚烯醇化合物包括但不限于聚乙二醇(包括单甲氧基聚乙二醇、单羟基聚乙二醇)、聚乙烯醇、聚烯丙基醇、聚丁烯醇等及其衍生物如脂质。聚醚化合物包括但不限于聚亚烃基二醇(HO((CH2)xO)nH)、聚丙二醇、聚氧化乙烯(HO((CH2)2O)nH)、聚乙烯醇((CH2CHOH)n)。聚氨基酸包括但不限于，一种类型的氨基酸的聚合物或两种或更多种类型的氨基酸的共聚物，例如聚丙氨酸或聚赖氨酸，或其嵌段共聚物。多糖包括但不限于葡聚糖及其衍生物，例如右旋糖酐硫酸盐、纤维素及其衍生物(包括甲基纤维素和羧甲基纤维素)、淀粉及其衍生物、聚蔗糖等。在本发明的一个具体实施方案中，通过与蛋白质或肽偶合来修饰嵌合ADI，其中该一种或多种蛋白质或肽直接或间接连接到ADI。蛋白质可以是自然存在的蛋白质或其片段，包括但不限于自然存在的人血清蛋白或其片段，如结合甲状腺素的蛋白、甲状腺素转运蛋白(transthyretin)、a1酸糖蛋白、转铁蛋白、纤维蛋白原、免疫球蛋白、IgFc区、白蛋白及其片段。用“片段”意指蛋白质的任何部分，其比全蛋白小但保持该蛋白质的所需功能。工程化嵌合ADI可以直接或间接地经由共价键连接到蛋白质。直接连接意为嵌合ADI的一个氨基酸经由肽键或二硫桥直接连接至修饰蛋白的一个氨基酸上。间接连接是指嵌合ADI与修饰蛋白之间的连接经由其间最初存在的化学基团或通过生物或化学手段添加的特定化学基团，或者是上述连接的组合。在一个特定实施方案中，嵌合ADI通过与PEG共价附接而修饰。经PEG共价修饰的ADI(有或无接头)在下文中可称为嵌合“ADI-PEG”。与未修饰的嵌合ADI相比时，嵌合ADI-PEG保持其大部分酶活性，抗原性低得多，具有大大延长的循环半衰期，并且在肿瘤治疗中有效得多。“聚乙二醇”或“PEG”是指呈支链或直链的环氧乙烷和水的缩聚物的混合物，其由通式H(OCH2CH2)nOH表示，其中n至少为4。“聚乙二醇”或“PEG”与数字下标组合指示其大概的重均分子量。例如，PEG5,000是指总重均分子量为约5,000的PEG；PEG12,000是指总重均分子量为约12,000的PEG；而PEG20,000是指具有总重均分子量为约20,000的PEG。在本发明的一个实施方案中，PEG的总重均分子量为约1,000至约50,000；在一个实施方案中为约3,000至约40,000，且在另一个实施方案中为约5,000至约30,000；在某些实施方案中，为约8,000至约30,000；在其它实施方案中为约11,000至约30,000；在另外的实施方案中，为约12,000至约28,000；还有其它实施方案中，为约16,000至约24,000；而在其它实施方案中，为约18,000至约22,000；在另一个实施方案中，为19,000至约21,000，并且在一个实施方案中，PEG的总重均分子量为约20,000。通常，分子量为30,000或更高的PEG难以溶解，并且配制产物的产量降低。PEG可为支链或直链。通常，增加PEG的分子量降低ADI或嵌合ADI的抗原性。具有该实施方案中描述的分子量的PEG可连同嵌合ADI，以及任选地生物相容性接头使用来治疗癌症，包括例如急性髓性白血病，如复发急性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌、膀胱癌、子宫癌、食道癌、脑癌、头颈癌、宫颈癌、睾丸癌、胃部癌和食道癌。在本发明的另一个实施方案中，PEG的总重均分子量为约1,000至约50,000；在某些实施方案中，为约3,000至约30,000；在其它实施方案中，为约3,000至约20,000；在一个实施方案中，为约4,000至约12,000；还有其它实施方案中，为约4,000至约10,000；在另外的实施方案中，为约4,000至约8,000；还有别的实施方案中，为约4,000至约6,000；并且在另一个实施方案中为约5,000。PEG可为支链或直链，并且在某些实施方案中为直链。具有该实施方案中描述的分子量的PEG可连同嵌合ADI，以及任选地生物相容性接头使用来治疗移植物抗宿主病(GVHD)或癌症。虽然嵌合ADI-PEG是本文中描述的示例性的经修饰嵌合ADI，正如技术人员将认识到的那样，嵌合ADI可用其它聚合物或适当分子修饰以达到预期效果，尤其降低抗原性和增加血清半衰期。尽管一个优选实施方案利用接头，但无论有或无接头，嵌合ADI可与修饰剂如PEG共价键合。用于将嵌合ADI共价附接至修饰剂例如PEG的接头，可以是任何生物相容性接头。如以上所讨论，“生物相容性”表明该化合物或基团无毒并且可以在体外或体内使用而不引起损伤、患病、疾病或死亡。修饰剂如PEG，可以例如经由醚键、硫醇键或酰胺键键合至接头。接头基团包括，例如琥珀酰基、酰胺基、酰亚胺基、氨基甲酸基、酯基、环氧基、羧基、羟基、碳水化合物、酪氨酸基团、半胱氨酸基团、组氨酸基团、亚甲基及其组合。在一个实施方案中，生物相容性接头的来源是琥珀酰亚胺琥珀酸酯(SS)。其它合适的接头来源可包括氧羰基咪唑(oxycarbonylimidazole)基团(包括例如，羰基咪唑(CDI))、硝基苯基基团(包括，例如碳酸硝基苯酯(NCP)或碳酸三氯苯酯(TPC))、三氟乙磺酸酯基团、醛基、异氰酸酯基团、乙烯砜(vinylsulfone)基团或伯胺。在另一个实施方案中，接头源自SS、SPA、SCM或NHS；在某些实施方案中，使用SS、SPA或NHS，并且在其它实施方案中，使用SS或SPA。因此，在某些实施方案中，潜在接头可由甲氧基-PEG琥珀酰亚胺琥珀酸酯(SS)、甲氧基-PEG琥珀酰亚胺戊二酸酯(SG)、甲氧基-PEG琥珀酰亚胺碳酸酯(SC)、甲氧基-PEG琥珀酰亚胺羧甲基酯(SCM)、甲氧基-PEG2N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、甲氧基-PEG琥珀酰亚胺丁酸酯(SBA)、甲氧基-PEG琥珀酰亚胺基丙酸酯(SPA)、甲氧基-PEG琥珀酰亚胺基戊二酰胺和甲氧基-PEG琥珀酰亚胺基琥珀酰亚胺形成。可选地，嵌合ADI可以通过氨基基团、巯基(sulfhydryl)基团、羟基基团或羧基基团直接偶合至修饰剂，如PEG(即，无接头)。嵌合ADI可以使用本领域中已知的方法经由生物相容性接头共价键合至PEG，所述方法例如Park等，AnticancerRes.,1:373-376(1981)；和Zaplipsky和Lee，PolyethyleneGlycolChemistry:BiotechnicalandBiomedicalApplications,J.M.Harris编，PlenumPress,NY，第21章(1992)，其公开据此通过引用整体并入本文。PEG对嵌合ADI的附接增加嵌合ADI的循环半衰期。通常，PEG附接于嵌合ADI的伯胺。正如技术人员已知的那样，嵌合ADI上PEG或其它修饰剂的附接位点的选择由每个位点在该蛋白的活性域中的作用决定。PEG可附接至嵌合ADI的伯胺，而实质上并不损失酶活性。例如，自精氨酸支原体、关节炎支原体和人型支原体克隆的ADI具有许多可通过此程序修饰的赖氨酸残基。换言之，一个或多个或所有赖氨酸均为ADI和本文所描述的嵌合形式的ADI可经由生物相容性接头如SS、SPA、SCM、SSA和/或NHS附接至PEG的可能点。正如根据本公开对于本领域技术人员来说将显而易见的那样，PEG可附接于ADI和本文所描述的嵌合形式的ADI上的其它位点。1至约30个PEG分子可以共价键合至嵌合ADI。在某些实施方案中，嵌合ADI经一个PEG分子修饰。在其它实施方案中，嵌合ADI经一个以上的PEG分子修饰。在一个实施方案中，嵌合ADI经约1至约10个PEG分子修饰，在一个实施方案中经约2至约8个PEG分子修饰并且在另一个实施方案中经约9至约12个PEG分子修饰。在另一个实施方案中，嵌合ADI经1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个PEG分子修饰。在一个具体实施方案中，嵌合ADI经4.5–5.5个PEG分子/个ADI修饰。在另一个实施方案中，嵌合ADI经5±1.5个PEG分子修饰。在另一个实施方案中，嵌合ADI中约15％至约70％的伯胺基团经PEG修饰，在一个实施方案中为约20％至约65％，约25％至约60％，或在某些实施方案中为约30％至约55％，或约45％至约50％，而在其它实施方案中精氨酸脱亚胺酶中约20％或30％或40％或50％的伯胺基团经PEG修饰。正如技术人员将理解的那样，伯胺基团的范围取决于成功去除的赖氨酸数量。在某些实施方案中，可去除所有赖氨酸并且该分子的N-端经聚二乙醇化。当PEG共价键合至嵌合ADI的末端时，可以期望仅利用1个PEG分子。增加嵌合ADI上PEG单元的数量增加该酶的循环半衰期。然而，增加嵌合ADI上PEG单元的数量降低该酶的比活性。如此，正如根据本公开对于本领域技术人员来说将显而易见的那样，需要在两者之间达到平衡。在本发明中，生物相容性接头的共同特征是它们经由琥珀酰基基团附接至精氨酸脱亚胺酶的伯胺。一旦与嵌合ADI偶合，SS-PEG就具有邻近PEG的酯连键，这可能使得该位点对从体内嵌合ADI释放PEG的血清酯酶敏感。SPA-PEG和PEG2-NHS不具有酯连键，所以它们对于血清酯酶不敏感。在某些实施方案中，在本发明中使用生物相容性接头。附接于蛋白质的PEG可以是直链，如同SS-PEG、SPA-PEG和SC-PEG一样，或者可以使用支链PEG，如同PEG2-NHS一样。在某些实施方案中，本公开的嵌合ADI可以如美国专利第6,635,462中描述的那样进行修饰。具体而言，对ADI和嵌合ADI分子(尤其是源自人型支原体、关节炎支原体和精氨酸支原体)的一个或多个自然存在的氨基酸残基的修饰可以提供更容易复性和配制的酶，从而改进制备嵌合ADI和包含嵌合ADI的治疗性组合物的现有技术。在一个实施方案中，修饰本公开的嵌合ADI以去除一个或多个赖氨酸残基(例如，赖氨酸可经另一个氨基酸或其类似物或非天然氨基酸取代)。具体而言，在一个实施方案中，将嵌合ADI修饰为在SEQIDNO:1(人型支原体ADI)的位置112、374、405或408或这些位置的一个或多个的组合处没有赖氨酸。在另一个实施方案中，将嵌合ADI修饰为不含一个或多个赖氨酸，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21个或更多个赖氨酸残基，它们存在时，可以经另一个氨基酸或其类似物或非天然氨基酸取代。在一个实施方案中，嵌合ADI例如在SEQIDNO:4的位置7、88、137、209和380处有5个赖氨酸被取代。在另一个实施方案中，嵌合ADI例如在SEQIDNO:4的位置7、9、59、88、115、116、137、178、209和380处有10个赖氨酸被取代。再一个实施方案中，嵌合ADI例如在SEQIDNO:4的位置7、9、59、66、88、91、93、115、116、137、141、178、209、279和位置380处有15个赖氨酸被取代。在一个实施方案中，嵌合ADI例如在SEQIDNO:4的位置7、9、56、59、66、88、91、93、96、115、116、137、141、178、209、254、279、325、326、380和406处包含21个被取代的赖氨酸。SEQIDNO:10-13中列出了具有赖氨酸取代的说明性嵌合ADI分子。在某些实施方案中，修饰位于或邻近该酶催化区的与ADI缔合的聚二乙醇化位点。为了本发明的目的，短语“聚乙二醇化位点”可定义为可用聚乙二醇共价修饰的嵌合ADI的任何位点或位置。“聚乙二醇化位点”可视为位于或邻近酶的催化区，其中位点的聚乙二醇化导致该酶的催化活性显著降低。此类位点的聚乙二醇化在传统上导致酶失活。例如，来自人型支原体的ADI在位置112处具有赖氨酸，其可视为位于或邻近酶的催化区。PEG对位置112处的这个赖氨酸的附接可使该酶失活。另外，来自人型支原体的ADI在位置397处具有半胱氨酸，其可视为位于或邻近酶的催化区。对位置397处的半胱氨酸的氨基酸取代可使该酶失活。具体而言，用丙氨酸、组氨酸、精氨酸、丝氨酸、赖氨酸或酪氨酸取代位置397处的半胱氨酸可导致所有可检测酶活性的丧失。来自人型支原体的ADI还具有位于此保守半胱氨酸附近的3个赖氨酸，具体为Lys374、Lys405和Lys408。PEG对Lys374、Lys405、Lys408或其组合的附接可使该酶失活。应理解源自其它生物体的ADI也可以具有对应于来自人型支原体的ADI的位置112的聚乙二醇化位点。例如，来自酿脓链球菌的ADI在位置104处具有赖氨酸，来自肺炎支原体的ADI在位置106处具有赖氨酸，并且来自肠贾第虫的ADI在位置114处具有赖氨酸。另外，来自一些生物体的ADI可具有对应于与来自人型支原体的ADI的位置112相同的一般位置的赖氨酸。来自此类生物体的ADI中赖氨酸的位置是技术人员已知的且在美国专利第6,635,462号中有描述。因此，在一个实施方案中，本发明在ADI的多肽链中提供某些氨基酸取代。这些氨基酸取代提供经修饰ADI，其在由修饰剂修饰例如聚乙二醇化时，失去较少活性。通过消除位于或邻近酶催化区的聚乙二醇化位点或其它已知的修饰位点，可以实现最佳修饰例如聚乙二醇化，而不丧失活性。应理解本发明的其它实施方案基于以下理解，即精氨酸脱亚胺酶的某些结构特征在经由重组技术产生时可以阻止或干扰恰当且快速的复性。具体而言，这些结构特征阻碍或防止该酶在重组产生期间呈现活性构象。为了本发明的目的，短语“活性构象”可定义为允许通过未经修饰或经修饰的精氨酸脱亚胺酶或嵌合精氨酸脱亚胺酶的酶活性的三维结构。具体而言，该活性构象可以是催化精氨酸转化成瓜氨酸所必需的。短语“结构特征”可定义为由特定氨基酸或氨基酸组合产生的多肽的任何性状、品质或性质。例如，精氨酸脱亚胺酶可含有在正常肽链中引起弯曲或弯折并且因此阻碍该酶在酶复性期间程序活性构象的氨基酸。具体而言，来自人型支原体的精氨酸脱亚胺酶在位置210处位具有脯氨酸，其可能在肽链中引起弯曲或弯折，从而在重组生产期间使该酶更难以复性。应理解，源自其它生物体的精氨酸脱亚胺酶也可具有对应于来自人型支原体的精氨酸脱亚胺酶的位置210的位点。因此本发明再在野生型精氨酸脱亚胺酶和由其来源的嵌合精氨酸脱亚胺酶的多肽链中提供某些氨基酸取代。此类氨基酸取代可消除精氨酸脱亚胺酶肽链中有问题的结构特征。此类氨基酸取代提供对经修饰精氨酸脱亚胺酶的改善复性。这些氨基酸取代使得使用减少量的缓冲液使经修饰的嵌合精氨酸脱亚胺酶快速复性成为可能。这些氨基酸取代还可以提供增加的复性、经修饰的精氨酸脱亚胺酶产率。在本发明的一个实施方案中，经修饰的精氨酸脱亚胺酶在P210或等效残基处具有氨基酸取代。如上文所提到的，源自人型支原体的精氨酸脱亚胺酶具有位于位置210处的氨基酸脯氨酸。虽然不限制本发明，但目前认为位置210处氨基酸脯氨酸的存在在正常多肽链中产生弯曲或弯折，这增加了精氨酸脱亚胺酶复性(即重折叠)的难度。对位置210处脯氨酸的取代使得使用减少量的缓冲液对经修饰精氨酸脱亚胺酶的快速复性成为可能。对位置210处脯氨酸的取代还可提供增加的复性、经修饰的精氨酸脱亚胺酶产率。在一个实施方案中，位置210处的脯氨酸用丝氨酸取代。应理解，依照本发明的这个方面，可以进行在位置210处的其它取代。其它取代的实例包括Pro210取代为Thr210，Pro210取代为Arg210，Pro210取代为Asn210，Pro210取代为Gln210或Pro210取代为Met210。通过消除与野生型精氨酸脱亚胺酶和由其来源的嵌合体的位置210的氨基酸相关的那些结构特征，可以实现该酶的正确重折叠。本发明的方法可牵涉体外或体内应用。在体外应用的情况下，包括在细胞培养应用中，本文中描述的化合物可添加到培养的细胞中然后温育。本发明的化合物还可用于帮助使用本领域中公知的抗体生产技术产生单克隆和/或多克隆抗体。正如对于本领域技术人员来说将显而易见的那样，然后所述单克隆和/或多克隆抗体可用于多种种诊断性应用中。本发明化合物的体内施用方式将根据预期应用而变化。本文描述的嵌合ADI组合物的施用(呈纯净形式或在适当药物组合物中)，可经由任一种用于类似效用的可接受药剂施用模式来实现。所述药物组合物可通过将嵌合ADI，例如嵌合ADI-PEG、ADI-PEG20与适当的生理学可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合来配制，并且可以配制成固态、半固态、液态或气态形式的制剂，如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球和气雾剂。另外，组合物中可以但非必需存在其它药物活性成分(包括如本文中别处描述的其它抗癌剂)和/或合适的赋形剂如盐、缓冲剂和稳定剂。施用可通过多种不同途径实现，包括口服、肠胃外、鼻、静脉内、皮内、皮下或局部。施用模式取决于待治疗或预防的病状的性质。因此，嵌合ADI-PEG例如ADI-PEG20可以口服、鼻内、腹膜内、肠胃外、静脉内、淋巴内、肿瘤内、肌内、间质(interstitially)、动脉内、皮下、眼内、滑膜内、经上皮和经皮施用。在施用后，减少、抑制、预防或延迟癌症进展和/或转移的量被视为有效。在某一实施方案中，本文的嵌合ADI组合物以统计学显著量增加患者的中值存活时间。在一个实施方案中，本文描述的嵌合ADI治疗使患者的中值存活时间增加4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、15周、20周、25周、30周、40周或更长。在某些实施方案中，嵌合ADI治疗使患者的中值存活时间增加1年、2年、3年或更长。在一个实施方案中，本文描述的嵌合ADI治疗使无进展存活期增加2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更长。在某些实施方案中，本文描述的嵌合ADI使无进展存活期增加1年、2年、3年或更长。在某些实施方案中，施用的量足以引起肿瘤消退，如由活肿瘤的量的统计学显著降低例如肿瘤质量降低至少50％，或由改变的(例如具有统计学显著性的降低)扫描尺寸所指示那样。在某些实施方案中，施用的量足以导致稳定疾病。在其它实施方案中，施用的量足以引起在熟练临床医师已知的特定疾病适应症的症状上临床相关的减轻。在某些实施方案中，施用的量足以抑制NO合成、抑制血管发生和/或足以诱导肿瘤细胞中的凋亡或其任何组合。可以使用本领域已知的方法来测量NO合成、血管发生和细胞凋亡，参见例如，CurrentProtocolsinImmunologyorCurrentProtocolsinMolecularBiology，JohnWiley&Sons,NewYork,N.Y.(2009及其更新内容)；Ausubel等，ShortProtocolsinMolecularBiology，第3版，Wiley&Sons,1995；和其它类似的参考文献。在一个特定实施方案中，施用的量抑制NO合成且抑制黑素瘤的生长，并与如本文描述的其它化学疗法如顺铂协同作用。因此，本公开的一个实施方案提供了通过与顺铂组合施用嵌合ADI-PEG20治疗黑素瘤的方法，其中该治疗消耗内源性一氧化氮(NO)。治疗的精确剂量和持续时间是所治疾病的函数，并且可使用已知的测试方案或通过在本领域已知的模型系统中测试组合物并由此推断来根据经验测定。还可进行受控的临床试验。剂量也可以随着要减轻的病状的严重程度而变化。通常配制并施用药物组合物以发挥治疗上有用的效果，同时使不良副作用最小化。该组合物可施用一次，或可分成许多要以时间间隔施用的更小剂量。对于任何特定受试者，可根据个体需要来随时间调整具体剂量方案。可以单独或与其它已知的癌症治疗如放疗、化疗、移植、免疫疗法、激素疗法、光力学疗法等组合施用嵌合ADI组合物。还可以与抗生素组合施用组合物。因此这些和相关药物组合物的通常施用途径包括但不限于，口服、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、含服、直肠、阴道和鼻内。如本文中所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。配制根据本发明某些实施方案的药物组合物以便允许其中所含的活性成分在对患者施用该组合物时是生物可利用的。将对受试者或患者施用的组合物可呈一个或多个剂量单位的形式，其中例如，片剂可以是单剂量单位，而本文描述的呈气雾剂形式的嵌合ADI组合物的容器可容纳多个剂量单位。制备此类剂量形式的实际方法对于本领域中的技术人员是已知的或会是显而易见的；例如，参见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版(PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience,2000)。要施用的组合物在任何事件中将含有治疗有效量的本公开的嵌合ADI-PEG，如嵌合ADI-PEG20，以用于依照本文中的教导来治疗目标疾病或病状。药物组合物可以呈固体或液体形式。在一个实施方案中，载体为微粒，以致该组合物为例如片剂或粉剂形式。载体可为液体，从而该组合物为例如anoral油、可注射液体或气雾剂，其可用于例如吸入施用。当预期用于口服施用时，该药物组合物一般呈固体或液体形式，其中半固体、半液体、混悬液和凝胶形式包括在本文中视为固体或液体的形式中。作为用于口服施用的固体组合物，药物组合物可配制成粉末、颗粒、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼胶、糯米纸囊剂等。此类固体组合物通常会含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。另外，可存在一种或多种以下物质：粘合剂如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉、乳糖或糊精，崩解剂如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶体二氧化娃；甜味剂如蔗糖或糖精；芳香剂如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙香精；和着色剂。当药物组合物呈胶囊例如明胶胶囊的形式时，处上述类型的材料之外，它还可含有液体载体如聚乙二醇或油。药物组合物可以呈液体，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或混悬液的形式。试举两例，液体可用于口服施用或用于通过注射递送。当预期用于口服施用时，优选的组合物除了所述化合物外还含有增甜剂、防腐剂、染料/着色剂和增香剂中的一种或多种。在意图通过注射施用的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。液体药物组合物，不管它们是溶液、混悬液或其它类似形式，均可包含一种或多种以下佐剂：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液，且在某些实施方案中，为生理学盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠、不挥发油如合成的甘油单酯或甘油二酯(其可用作溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗细菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张度的试剂如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可装入由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量管形瓶中。生理盐水是优选佐剂。优选地，可注射药物组合物是无菌的。预期用于肠胃外或口服施用的液体药物组合物应含有一定量的如本文公开的嵌合ADI如嵌合ADI-PEG20以便将获得合适剂量。通常地，此量为组合物中至少0.01％的嵌合ADI。当预期用于口服施用时，此量可在组合物重量的0.1至约70％之间变化。某些口服药物组合物含有约4％至约75％的嵌合ADI-PEG。在某些实施方案中，制备根据本发明的药物组合物和制剂使得肠胃外剂量单位在稀释前含有按重量计0.01至10％的嵌合ADI-PEG。该药物组合物可预期用于局部施用，在此情况下载体可适宜地包含溶液、乳液、软膏或凝胶基底。该基底例如可包含一种或多种以下物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可存在于用于局部施用的药物组合物中。如果预期用于经皮施用，该组合物可包括经皮贴剂或离子电渗疗法装置。该药物组合物可预期用于直肠施用，其呈例如栓剂的形式，栓剂会在直肠中融化并释放药物。用于直肠施用的组合物可含有作为合适非刺激性赋形剂的油质基底。此类基底包括但不限于，羊毛脂、可可油和聚乙二醇。该药物组合物可包含改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种材料。例如，组合物可包括在活性成分周围形成涂料壳的材料。形成涂料壳的材料通常是惰性的，并且可以选自例如糖、虫胶和其它肠溶包衣剂。可选地，该活性成分可装入明胶胶囊中。呈固体或液体形式的药物组合物可包括结合嵌合ADI-PEG的药剂并由此有助于化合物递送。可以此能力起作用的合适药剂包括单克隆或多克隆抗体、一种或多种蛋白质或脂质体。药物组合物可基本上由可作为气雾剂施用的剂量单位组成。术语气雾剂用于指多种系统，从那些具有胶体性质的系统到由加压包装组成的系统。递送可通过液化或加压气体，或通过分散活性成分的合适的泵系统进行。气雾剂可以呈单相、双相或三相系统递送以递送活性成分。气雾剂的递送包括必要的容器、激活剂、阀、子容器等，其可以一起形成试剂盒。本领域中的普通技术人员无需过度实验就可以确定优选的气雾剂。药物组合物可通过药物领域中公知的方法学来制备。例如，预期通过注射施用的药物组合物可通过将包含如本文描述的嵌合ADI-PEG和任选地盐、缓冲剂和/或稳定剂中的一种或多种的组合物，与无菌蒸馏水组合从而形成溶液来制备。可添加表面活性剂来促进均匀溶液或混悬液的形成。表面活性剂是与嵌合ADI-PEG组合物非共价相互作用以便促进嵌合ADI-PEG在水性递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。该组合物可以按治疗有效量施用，其将根据多个因素而变化，该因素包括采用的特定化合物(例如，嵌合ADI-PEG)的活性；化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用模式和时间；排泄速率；药物组合；特定病症或病状的严重程度；和接受治疗的受试者。本发明化合物之一的治疗有效量是有效抑制肿瘤生长的量。通常，用小剂量开始治疗，其可按小增量增加直至达到该情况下的最佳效果。通常，本发明化合物的治疗剂量可从约1至约200mg/kg每周两次到约每两周一次。例如，剂量可以是以2ml静脉注射约1mg/kg每周一次至约20mg/kg每3天一次。在另一个实施方案中，剂量可以是从约50IU/m2至约8,000IU/m2，约每3天一次、约每周一次、约每周两次或约每2周一次施用。在某些实施方案中，剂量可以是约50IU/m2、60IU/m2、70IU/m2、80IU/m2、90IU/m2、100IU/m2、110IU/m2、120IU/m2、130IU/m2、140IU/m2、150IU/m2、160IU/m2、170IU/m2、180IU/m2、190IU/m2、200IU/m2、210IU/m2、220IU/m2、230IU/m2、240IU/m2、250IU/m2、260IU/m2、270IU/m2、280IU/m2、290IU/m2、300IU/m2、310IU/m2、约320IU/m2、约330IU/m2、340IU/m2、约350IU/m2、360IU/m2、370IU/m2、380IU/m2、390IU/m2、400IU/m2、410IU/m2、420IU/m2、430IU/m2、440IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、620IU/m2、630IU/m2、640IU/m2、650IU/m2、660IU/m2、670IU/m2、680IU/m2、690IU/m2、700IU/m2、750IU/m2、800IU/m2、850IU/m2、900IU/m2、950IU/m2、1,000IU/m2、1,100IU/m2、1,200IU/m2、1,300IU/m2、1,400IU/m2、1,500IU/m2、1,600IU/m2、1,700IU/m2、1,800IU/m2、1,900IU/m2、2,000IU/m2、2,100IU/m2、2,200IU/m2、2,300IU/m2、2,400IU/m2、2,500IU/m2、2,600IU/m2、2,700IU/m2、2,800IU/m2、2,900IU/m2、3,000IU/m2、3,100IU/m2、3200IU/m2、3,300IU/m2、3,400IU/m2、3,500IU/m2、3,600IU/m2、3,700IU/m2、3,800IU/m2、3,900IU/m2、4000IU/m2、4,100IU/m2、4,200IU/m2、4,300IU/m2、4,400IU/m2、4,500IU/m2、4,600IU/m2、4,700IU/m2、4,800IU/m2、4,900IU/m2、5,000IU/m2、5,100IU/m2、5,200IU/m2、5,300IU/m2、5,400IU/m2、5,500IU/m2、5,600IU/m2、5,700IU/m2、5,800IU/m2、5,900IU/m2、6,000IU/m2、6,100IU/m2、6,200IU/m2、6,300IU/m2、6,400IU/m2、6,500IU/m2、6,600IU/m2、6,700IU/m2、6,800IU/m2、6,900IU/m2、7,000IU/m2、7,100IU/m2、7,200IU/m2、7,300IU/m2、7,400IU/m2、7,500IU/m2、7,600IU/m2、7,700IU/m2、7,800IU/m2、7,900IU/m2或约8,000IU/m2，约每3天一次、约每周一次、约每周两次或约每2周一次施用。在一些实施方案中，剂量可以是约1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2或约80mg/m2，约每3天一次、约每周一次、约每周两次或约每2周一次施用。在某些实施方案中，可以如熟练临床医师期望的那样修改剂量。在一些实施方案中，嵌合ADI-SS-PEG5,000的最佳剂量可为约每周两次，而嵌合ADI-SS-PEG20,000的最佳剂量可为约每周一次到约每两周一次。在某些实施方案中，嵌合ADI-SS-PEG20,000的最佳剂量可为约每周两次。可以在注射前将嵌合ADI-PEG与磷酸盐缓冲盐水溶液或本领域技术人员已知的任何其它适当溶液混合。在一个实施方案中，包含嵌合ADI-PEG的液体组合物包含约10至约12mg的嵌合ADI、约20至约40mg的聚乙二醇、1.27mg+5％磷酸二氢钠，USP；约3mg+5％磷酸氢二钠，USP；7.6mg+5％氯化钠，USP；pH为约6.6至约7；在适量的注射用水中(例如，约1ml或约2ml)。在一个实施方案中，包含嵌合ADI-PEG的液体组合物包含组氨酸-HCl，并且在某些实施方案中，组合物缓冲液为约0.0035M组氨酸-HCl至约0.35M组氨酸-HCl。在一个特定实施方案中，将该组合物配制于包含pH6.8的0.035M组氨酸-HCl与0.13M氯化钠的缓冲液中。在另一个实施方案中，将该组合物配制于包含pH6.8的0.02M磷酸钠缓冲液与0.13M氯化钠的缓冲液中。在一个实施方案中，包含嵌合ADI或嵌合ADI-PEG的组合物的pH为约5至约9、约6至约8或约6.5至约7.5。在一些实施方案中，包含嵌合ADI的组合物的pH为约6.8±1.0。在一个实施方案中，包含嵌合ADI-PEG的组合物中的游离PEG为总PEG的1-10％，并且在另一个实施方案中，低于7％、低于6％、低于5％、低于4％、低于3％、低于2％或低于1％。在某些实施方案中，包含嵌合ADI-PEG的组合物中的未修饰嵌合ADI低于约1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或低于0.1％。通常，包含嵌合ADI-PEG的组合物具有低于或等于约4％、3％、2％、1.5％、1％或0.5％的总杂质。在一个实施方案中，内毒素限值符合USP中规定的要求，即≤50EU/mL。在一个实施方案中，包含嵌合ADI或嵌合ADI-PEG的组合物中的游离巯基高于约90％。在一些实施方案中，包含嵌合ADI或嵌合ADI-PEG的组合物中的游离巯基为约91％、约92％、约93％、约94％或约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更多。在一个实施方案中，组合物中的嵌合ADI或嵌合ADI-PEG具有约0.5μM至约15μM的Km，而在另一个实施方案中，为约1μM至约12μΜ、约1μM至约10μΜ、约1.5μM至约9μΜ、约1.5μΜ至约8μΜ或约1.5μΜ至约7μΜ。在某些实施方案中，组合物中的嵌合ADI或嵌合ADI-PEG具有约1.5μM至约6.5μM的Km。在一些实施方案中，组合物中的嵌合ADI或嵌合ADI-PEG具有约1.5μM、约2μM、约2.5μM、约3μM、约3.5μM、约4μM、约4.5μM、约5μM、约5.5μM、约6μM、约6.5μM或约7μM的Km。在一个实施方案中，组合物中的嵌合ADI或嵌合ADI-PEG与组合物中的野生型ADI或野生型ADI-PEG相比具有减小的Km。在一个实施方案中，组合物中的嵌合ADI或嵌合ADI-PEG具有约0.5sec-1至约15sec-1的Kcat，并且在另一个实施方案中，为约1sec-1至约12sec-1、约1sec-1至约10sec-1、约1.5sec-1至约9sec-1、约2sec-1至约8sec-1或约2.5sec-1至约7sec-1。在某些实施方案中，组合物中的嵌合ADI或嵌合ADI-PEG具有约2.5sec-1至约7.5sec-1的Kcat。在一些实施方案中，组合物中的嵌合ADI或嵌合ADI-PEG具有约2.5sec-1、约3sec-1、约3.5sec-1、约4sec-1、约4.5sec-1、约5sec-1、约5.5sec-1、约6sec-1、约6.5sec-1、约7sec-1、约7.5sec-1或约8sec-1的Kcat。在一个实施方案中，组合物中的嵌合ADI或嵌合ADI-PEG与组合物中的野生型ADI或野生型ADI-PEG相比具有更高的Kcat。在一个实施方案中，组合物中的嵌合ADI或嵌合ADI-PEG具有约5mS/cm至约20mS/cm的电导率(在本领域中也称为比电导)，而在其它实施方案中，为约5mS/cm至约15mS/cm、约7mS/cm至约15mS/cm、约9mS/cm至约15mS/cm或约10mS/cm至约15mS/cm。在一些实施方案中，组合物中的嵌合ADI或嵌合ADI-PEG具有约9mS/cm、约10mS/cm、约11mS/cm、约12mS/cm或约13mS/cm、约14mS/cm或约15mS/cm的电导率。在某些实施方案中，组合物中的嵌合ADI或嵌合ADI-PEG具有约13mS/cm±1.0mS/cm的电导率。在一个实施方案中，组合物中的嵌合ADI或嵌合ADI-PEG具有约50mOsm/kg至约500mOsm/kg、约100mOsm/kg至约400mOsm/kg、约150mOsm/kg至约350mOsm/kg、约200mOsm/kg至约350mOsm/kg或约250mOsm/kg至约350mOsm/kg的摩尔渗透压浓度。在某些实施方案中，组合物中的嵌合ADI或嵌合ADI-PEG具有约300±30mOsm/kg的摩尔渗透压浓度。在一个实施方案中，蛋白质浓度为约11.0±±1.0mg/mL。在某些实施方案中，蛋白质浓度介于约8和约15mg/mL之间。在另一个实施方案中，蛋白质浓度为约8、9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14或15mg/mL。在一个实施方案中，酶比活性介于5.0和150IU/mg之间，其中1IU定义为在37℃下在1分钟内将1μmol精氨酸转化为1μmol瓜氨酸和1μmol氨的酶的量并且活性为100±±20IU/mg。在另一个实施方案中，酶比活性为约5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9.0、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或约150±±2.0IU/mg。在一个特定实施方案中，酶比活性为100±±10.0IU/mg。包含本公开的嵌合ADI-PEG的组合物也可在施用一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后施用。此类组合疗法可包括施用含有本发明的化合物和一种或多种另外的活性剂的单药物剂量配方，以及施用在其自身单独的药物剂量配方中包含本发明的嵌合ADI-PEG(例如，嵌合ADI-PEG20)和每种活性剂的组合物。例如，如本文描述的嵌合ADI-PEG和其它活性剂可以一起在单一口服剂量组合物如片剂或胶囊中对患者施用，或者每种药剂在单独的口服剂量配方中施用。类似地，如本文描述的嵌合ADI-PEG和其它活性剂可以一起在单一肠胃外剂量组合物如盐水溶液或其它生理学上可接受的溶液中对患者施用，或者每种药剂在单独的肠胃外剂量配方中施用。当使用单独的剂量配方时，可以基本同时即共同地，或在单独错开的时间即依次地且按任何顺序地施用包含嵌合ADI-PEG和一种或多种另外的活性剂的组合物；将组合疗法理解为包括所有这些方案。因此，在某些实施方案中，还涵盖将本公开的嵌合ADI组合物与一种或多种其它治疗剂组合施用。此类治疗剂在本领域中可接受为针对如本文描述的特定疾病状态，如特定癌症或GVHD的标准治疗。涵盖的示例性治疗剂包括细胞因子、生长因子、类固醇、NSAID、DMARD、抗炎剂、化疗剂、放疗剂、自噬调节剂或其它活性剂和辅助剂。在某些实施方案中，本文公开的嵌合ADI组合物可连同任何数量的化疗剂一起施用。化疗剂的实例包括烷化剂类如塞替派和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯类，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类(aziridines)，如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；氮杂环丙烷类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；氮芥类，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类，如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素类，如阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、加利车霉素、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物类，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、5-FU；雄激素类，如卡鲁睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯；抗肾上腺类，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸；安吖啶；贝拉布昔(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺；地美可辛；地吖醌；依氟鸟氨酸(elformithine)；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(Ientinan)；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK.RTM.；雷佐生(razoxane)；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加胞嘧啶(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如紫杉醇(Bristol-MyersSquibbOncology,Princeton,N.J.)和多西他赛(Rhne-PoulencRorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；适罗达(xeloda)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸衍生物，如TargretinTM(贝沙罗汀)、PanretinTM(阿利维A酸)；ONTAKTM(地尼白介素(denileukindiftitox))；埃斯皮拉霉素(esperamicin)；卡培他滨；和以上任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。在此定义中还包括用以调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂如抗雌激素类，包括例如，他莫昔芬、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素类，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林其它化疗剂包括索拉非尼和其它蛋白激酶抑制剂如阿法替尼、阿西替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗、克唑替尼、达沙替尼、埃罗替尼、福他替尼(fostamatinib)、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、木利替尼、尼罗替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、哌加他尼、兰尼单抗、鲁索替尼(ruxolitinib)、曲妥珠单抗、凡德他尼、维罗非尼和舒尼替尼；西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、依维莫司和其它mTOR抑制剂。还涵盖以上任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物用于本文。在某些实施方案中，本文公开的嵌合ADI组合物可连同任意数量的自噬抑制剂一起施用。在一些优选的实施方案中，该自噬抑制剂选自由以下组成的组：氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟基氯喹(Plaquenil.TM.)、巴佛洛霉素A1、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷(AICAR)、冈田酸、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自噬抑制性藻毒素、cAMP类似物和升高cAMP水平的药物、腺苷、N6-巯基嘌呤核苷、渥曼青霉素和长春碱。另外，还可以使用调节自噬所必需的蛋白质(如例如ATG5)表达的反义或siRNA。在一个实施方案中，嵌合ADI-PEG与一种或多种治疗剂的组合加合或协同性地作用。就这一点而言，本文描述了协同作用剂，其包括能够与本文提供的嵌合ADI-PEG协同作用的治疗剂(例如，化疗剂、自噬抑制剂、mTOR抑制剂或用于治疗如本文中描述的癌症、GVHD或炎症性肠病的任何其它治疗剂)，其中此类协同表现为可检测效果，该效果在量级上高于(即，相对于适当对照条件以统计学显著的方式)在存在化疗剂但不存在ADI-PEG组合物时，和/或在存在ADI-PEG但不存在化疗剂时所能检测到的效果。用于测量协同性的方法在本领域中已知(参见例如，CancerRes2010年1月15日70；440)。如本文中描述的包含嵌合ADI和任选地其它治疗剂的组合物可在用于治疗癌症的治疗方法和用于预防癌症转移的方法中使用。因此，本发明提供用于治疗多种不同癌症、改善其症状或抑制其进展或预防多种不同癌症的方法。在另一个实施方案中，本公开提供用于治疗GVHD、改善其症状或抑制其进展的方法。具体而言，本公开提供用于治疗患者中的癌症或GVHD、改善其症状或抑制其进展的方法，包括对患者施用治疗有效量的如本文描述的嵌合ADI组合物，从而治疗癌症或GVHD、改善其症状或抑制其进展。因此，本文描述的嵌合ADI组合物可对患有炎症性肠病(例如，克罗恩病(Crohn’sdisease)；溃疡性结肠炎)、GVHD或癌症的个体施用，所述癌症包括但不限于白血病(例如急性髓性白血病和复发急性髓性白血病)、黑素瘤、肉瘤(包括但不限于转移性肉瘤、子宫平滑肌肉瘤)、胰腺癌、前列腺癌(如但不限于，激素难治性前列腺癌)、间皮瘤、淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌(包括但不限于胃腺癌)、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌(包括但不限于肾细胞癌瘤)、膀胱癌、子宫癌、食道癌、脑癌、头颈癌(包括但不限于头和颈的鳞状细胞癌；舌癌)、宫颈癌、睾丸癌、胆囊癌、胆管癌和胃部癌。在一个实施方案中，本公开提供通过施用治疗有效量的嵌合ADI-PEG20治疗髓性白血病例如但不限于急性髓性白血病(AML)、改善其症状或抑制其进展的方法。在某些实施方案中，髓性白血病，如AML在ASS、ASL或两者上有缺陷。在另一个实施方案中，本公开提供一种治疗AML的方法，其包括施用嵌合ADI-PEG20约每3天一次、约每周一次、约每周两次或约每2周一次。在某些实施方案中，用于治疗AML所施用的嵌合ADI-PEG20剂量介于约50IU/m2和约8,000IU/m2之间，并且在其它实施方案中为约50IU/m2、约100IU/m2、150IU/m2、200IU/m2、250IU/m2、300IU/m2、350IU/m2、400IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、650IU/m2、700IU/m2、750IU/m2、800IU/m2、约900IU/m2、约1,000IU/m2、1,500IU/m2、约2,000IU/m2、约2,500IU/m2、约3,000IU/m2、3,500IU/m2、4,000IU/m2、4,500IU/m2、5,000IU/m2、5,500IU/m2、6,000IU/m2、6,500IU/m2、7,000IU/m2、7,500IU/m2或约8,000IU/m2。在特定实施方案中，用于治疗AML所施用的嵌合ADI-PEG20剂量介于约1mg/m2和约80mg/m2之间并且在其它实施方案中为约1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2或约80mg/m2。在某些实施方案中，本公开提供一种治疗AML的方法，其中嵌合ADI的剂量加倍并可增加至每周640IU/m2或更多。在一个特定实施方案中，用于治疗AML的嵌合ADI是每个嵌合ADI经3.5-6.5个PEG分子修饰，或在一个实施方案中，每个嵌合ADI经4.5-5.5个PEG分子修饰。在另一个实施方案中，本公开提供了通过施用包含嵌合ADI-PEG20的组合物治疗AML的方法，其中该组合物包含经5±1.5个PEG分子修饰的嵌合ADI，并且在一个实施方案中，经5±1.5个直链PEG分子修饰，并且，在某些实施方案中，该组合物包含低于约0.5％的天然嵌合ADI(即未经PEG修饰)和/或低于约5％的游离PEG。在另一个实施方案中，该组合物包含组氨酸-HCL缓冲剂。在一个实施方案中，本公开提供通过施用治疗有效量的嵌合ADI-PEG20治疗肉瘤(包括但不限于转移性肉瘤)、改善其症状或抑制其进展的方法。在某些实施方案中，肉瘤在ASS、ASL或两者上有缺陷。在另一个实施方案中，本公开提供一种治疗肉瘤的方法，其包括施用嵌合ADI-PEG20约每3天一次、约每周一次、约每周两次或约每2周一次。在某些实施方案中，用于治疗肉瘤所施用的嵌合ADI-PEG20剂量介于约50IU/m2和约8,000IU/m2之间，并且在其它实施方案中为约50IU/m2、约100IU/m2、150IU/m2、200IU/m2、250IU/m2、300IU/m2、350IU/m2、400IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、650IU/m2、700IU/m2、750IU/m2、800IU/m2、约900IU/m2、约1,000IU/m2、1,500IU/m2、约2,000IU/m2、约2,500IU/m2、约3,000IU/m2、3,500IU/m2、4,000IU/m2、4,500IU/m2、5,000IU/m2、5,500IU/m2、6,000IU/m2、6,500IU/m2、7,000IU/m2、7,500IU/m2或约8,000IU/m2。在特定实施方案中，用于治疗肉瘤所施用的嵌合ADI-PEG20剂量介于约1mg/m2和约80mg/m2之间并且在其它实施方案中为约1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2或约80mg/m2。在某些实施方案中，本公开提供一种治疗肉瘤的方法，其中嵌合ADI的剂量加倍并可增加至每周640IU/m2或更多。在一个特定实施方案中，用于治疗AML的嵌合ADI是每个嵌合ADI经3.5-6.5个PEG分子修饰，或在一个实施方案中，每个嵌合ADI经4.5-5.5个PEG分子修饰。在另一个实施方案中，本公开提供了通过施用包含嵌合ADI-PEG20的组合物治疗肉瘤(包括转移性肉瘤)的方法，其中该组合物包含经5±1.5个PEG分子修饰的嵌合ADI，并且在一个实施方案中，经5±1.5个直链PEG分子修饰，并且，在某些实施方案中，该组合物包含低于约0.5％的天然嵌合ADI(即未经PEG修饰)和/或低于约5％的游离PEG。在另一个实施方案中，该组合物包含组氨酸-HCL缓冲剂。在一个实施方案中，本公开提供通过任选地与自噬抑制剂组合施用治疗有效量的嵌合ADI-PEG20治疗胰腺癌、改善其症状或抑制其进展的方法，所述自噬抑制剂例如但不限于，氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟基氯喹、巴佛洛霉素A1、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷(AICAR)、冈田酸、N6-巯基嘌呤核苷、渥曼青霉素和长春碱。在某些实施方案中，胰腺癌在ASS、ASL或两者上有缺陷。在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗胰腺癌的方法，其包括施用ADI-PEG20约每3天一次、约每周一次、约每周两次或约每2周一次；任选地与治疗有效量的自噬抑制剂如氯喹组合。就这一点而言，氯喹的治疗有效剂量可以是约600mg碱(base)的起始剂量，接着是在连续两天的每一天额外300mg碱和单剂300mg碱。这代表3天中2.5g氯喹磷酸盐或1.5g碱的总剂量。在其它实施方案中，剂量可为约300mg碱。氯喹或其它自噬抑制剂的剂量可以根据需要由熟练临床医师使用本领域中已知的剂量修改。正如技术人员将理解的那样，自噬抑制剂可在包含ADI-PEG20的组合物之前、同时或之后施用。在某些实施方案中，用于治疗胰腺癌所施用的ADI-PEG20的剂量介于约50IU/m2和约8,000IU/m2之间，并且在其它实施方案中为约50IU/m2、约100IU/m2、150IU/m2、200IU/m2、250IU/m2、300IU/m2、350IU/m2、400IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、650IU/m2、700IU/m2、750IU/m2、800IU/m2、约900IU/m2、约1,000IU/m2、1,500IU/m2、约2,000IU/m2、约2,500IU/m2、约3,000IU/m2、3,500IU/m2、4,000IU/m2、4,500IU/m2、5,000IU/m2、5,500IU/m2、6,000IU/m2、6,500IU/m2、7,000IU/m2、7,500IU/m2或约8,000IU/m2。在特定实施方案中，用于治疗胰腺癌所施用的ADI-PEG20的剂量介于约1mg/m2和约80mg/m2之间并且在其它实施方案中为约1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2或约80mg/m2。在某些实施方案中，本公开提供一种治疗胰腺癌的方法，其中嵌合ADI的剂量加倍并可增加至每周640IU/m2或更多。在一个特定实施方案中，用于治疗胰腺癌的嵌合ADI是每个嵌合ADI经3.5-6.5个PEG分子修饰，或在一个实施方案中，每个嵌合ADI经4.5-5.5个PEG分子修饰。在另一个实施方案中，本公开提供通过任选地与氯喹或其它适当的自噬抑制剂组合，施用包含嵌合ADI-PEG20的组合物来治疗胰腺癌的方法，其中该组合物包含经5±1.5个PEG分子修饰的嵌合ADI，并且在一个实施方案中，经5±1.5个直链PEG分子修饰，并且在某些实施方案中，该组合物包含低于约0.5％的天然嵌合ADI(即未经PEG修饰)和/或低于约5％的游离PEG。在另一个实施方案中，该组合物包含组氨酸-HCL缓冲剂。在一个实施方案中，本公开提供通过任选地与自噬抑制剂组合施用治疗有效量的ADI-PEG20治疗细胞肺癌、改善其症状或抑制其进展的方法。在某些实施方案中，小细胞肺癌在ASS、ASL或两者上有缺陷。在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗小细胞肺癌的方法，其包括施用嵌合ADI-PEG20约每3天一次、约每周一次、约每周两次或约每2周一次；任选地与治疗有效量的自噬抑制剂如氯喹组合。就这一点而言，氯喹的治疗有效剂量可以是约600mg碱(base)的起始剂量，接着是在连续两天的每一天额外300mg碱和单剂300mg碱。这代表3天中2.5g氯喹磷酸盐或1.5g碱的总剂量。在其它实施方案中，剂量可为约300mg碱。氯喹的剂量可以根据需要由熟练临床医师使用本领域中已知的剂量修改。正如技术人员将理解的那样，自噬抑制剂可在包含嵌合ADI-PEG20的组合物之前、同时或之后施用。在某些实施方案中，用于治疗小细胞肺癌所施用的嵌合ADI-PEG20的剂量介于约50IU/m2和约8,000IU/m2之间并且在其它实施方案中为约50IU/m2、约100IU/m2、150IU/m2、200IU/m2、250IU/m2、300IU/m2、350IU/m2、400IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、650IU/m2、700IU/m2、750IU/m2、800IU/m2、约900IU/m2、约1,000IU/m2、1,500IU/m2、约2,000IU/m2、约2,500IU/m2、约3,000IU/m2、3,500IU/m2、4,000IU/m2、4,500IU/m2、5,000IU/m2、5,500IU/m2、6,000IU/m2、6,500IU/m2、7,000IU/m2、7,500IU/m2或约8,000IU/m2。在特定实施方案中，用于治疗小细胞肺癌所施用的嵌合ADI-PEG20的剂量介于约1mg/m2和约80mg/m2之间并且在其它实施方案中为约1mg/m2和约80mg/m2并且在其它实施方案中为约1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2或约80mg/m2。在某些实施方案中，本公开提供一种治疗小细胞肺癌的方法，其中嵌合ADI的剂量加倍并可增加至每周640IU/m2或更多。在一个特定实施方案中，用于治疗小细胞肺癌的嵌合ADI是每个嵌合ADI经3.5-6.5个PEG分子修饰，或在一个实施方案中，每个嵌合ADI经4.5-5.5个PEG分子修饰。在另一个实施方案中，本公开提供通过任选地与氯喹组合，施用包含嵌合ADI-PEG20的组合物来治疗小细胞肺癌的方法，其中该组合物包含经5±1.5个PEG分子修饰的嵌合ADI，并且在一个实施方案中，经5±1.5个直链PEG分子修饰，并且在某些实施方案中，该组合物包含低于约0.5％的天然嵌合ADI(即未经PEG修饰)和/或低于约5％的游离PEG。在另一个实施方案中，该组合物包含组氨酸-HCL缓冲剂。在一个实施方案中，本公开提供通过任选地与自噬抑制剂组合施用治疗有效量的嵌合ADI-PEG20治疗肉瘤(包括但不限于转移性肉瘤)、改善其症状或抑制其进展的方法。在某些实施方案中，肉瘤在ASS、ASL或两者上有缺陷。在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗肉瘤的方法，其包括施用嵌合ADI-PEG20约每3天一次、约每周一次、约每周两次或约每2周一次；任选地与治疗有效量的自噬抑制剂如氯喹组合。就这一点而言，氯喹的治疗有效剂量可以是约600mg碱(base)的起始剂量，接着是在连续两天的每一天额外300mg碱和单剂300mg碱。这代表3天中2.5g氯喹磷酸盐或1.5g碱的总剂量。在其它实施方案中，剂量可为约300mg碱。氯喹的剂量可以根据需要由熟练临床医师使用本领域中已知的剂量修改。正如技术人员将理解的那样，自噬抑制剂可在包含ADI-PEG20的组合物之前、同时或之后施用。在某些实施方案中，用于治疗肉瘤所施用的ADI-PEG20的剂量介于约50IU/m2和约8,000IU/m2之间并且在其它实施方案中为约50IU/m2、约100IU/m2、150IU/m2、200IU/m2、250IU/m2、300IU/m2、350IU/m2、400IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、650IU/m2、700IU/m2、750IU/m2、800IU/m2、约900IU/m2、约1,000IU/m2、1,500IU/m2、约2,000IU/m2、约2,500IU/m2、约3,000IU/m2、3,500IU/m2、4,000IU/m2、4,500IU/m2、5,000IU/m2、5,500IU/m2、6,000IU/m2、6,500IU/m2、7,000IU/m2、7,500IU/m2或约8,000IU/m2。在某些实施方案中，用于治疗肉瘤所施用的ADI-PEG20的剂量介于约1mg/m2和约80mg/m2之间并且在其它实施方案中为约1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2或约80mg/m2。在某些实施方案中，本公开提供一种治疗肉瘤的方法，其中嵌合ADI的剂量加倍并可增加至每周640IU/m2或更多。在一个特定实施方案中，用于治疗肉瘤的嵌合ADI是每个嵌合ADI经3.5-6.5个PEG分子修饰，或在一个实施方案中，每个嵌合ADI经4.5-5.5个PEG分子修饰。在另一个实施方案中，本公开提供通过任选地与氯喹组合，施用包含嵌合ADI-PEG20的组合物来治疗肉瘤的方法，其中所述组合物包含经5±1.5个PEG分子修饰的嵌合ADI，并且在一个实施方案中，经5±1.5个直链PEG分子修饰，并且在某些实施方案中，所述组合物包含低于约0.5％的天然嵌合ADI(即未经PEG修饰)和/或低于约5％的游离PEG。在另一个实施方案中，该组合物包含组氨酸-HCL缓冲剂。在一个实施方案中，本公开提供通过任选地与多西他赛组合施用治疗有效量的嵌合ADI-PEG20治疗黑素瘤、改善其症状或抑制其进展的方法。在某些实施方案中，黑素瘤在ASS、ASL或两者上有缺陷。在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗黑素瘤的方法，其包括施用嵌合ADI-PEG20约每3天一次、约每周一次、约每周两次或约每2周一次；任选地与治疗有效量的多西他赛组合。就这一点而言，多西他赛的治疗有效剂量可包含约每3周在30分钟至1小时静脉施用75mg/m2或100mg/m2。正如熟练临床医师将理解的那样，多西他赛的剂量可根据疾病适应症和/或先前治疗来修改，且多西他赛可在包含嵌合ADI-PEG20的组合物之前、同时或之后施用。在某些实施方案中，用于治疗黑素瘤所施用的嵌合ADI-PEG20剂量介于约50IU/m2和约8,000IU/m2之间，并且在其它实施方案中为约50IU/m2、约100IU/m2、150IU/m2、200IU/m2、250IU/m2、300IU/m2、350IU/m2、400IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、650IU/m2、700IU/m2、750IU/m2、800IU/m2、约900IU/m2、约1,000IU/m2、1,500IU/m2、约2,000IU/m2、约2,500IU/m2、约3,000IU/m2、3,500IU/m2、4,000IU/m2、4,500IU/m2、5,000IU/m2、5,500IU/m2、6,000IU/m2、6,500IU/m2、7,000IU/m2、7,500IU/m2或约8,000IU/m2。用于治疗黑素瘤所施用的嵌合ADI-PEG20剂量介于约1mg/m2和约80mg/m2之间并且在其它实施方案中为约1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2或约80mg/m2。在某些实施方案中，本公开提供一种治疗黑素瘤的方法，其中嵌合ADI的剂量加倍并可增加至每周640IU/m2或更多。在一个特定实施方案中，用于治疗黑素瘤的嵌合ADI是每个嵌合ADI经3.5-6.5个PEG分子修饰，或在一个实施方案中，每个嵌合ADI经4.5-5.5个PEG分子修饰。在另一个实施方案中，本公开提供通过任选地与多西他赛组合，包含嵌合ADI-PEG20的组合物来治疗黑素瘤的方法，其中该组合物包含经5±1.5个PEG分子修饰的嵌合ADI，并且在一个实施方案中，经5±1.5个直链PEG分子修饰，并且在某些实施方案中，该组合物包含低于约0.5％的天然嵌合ADI(即未经PEG修饰)和/或低于约5％的游离PEG。在另一个实施方案中，该组合物包含组氨酸-HCL缓冲剂。在一个实施方案中，本公开提供通过任选地与顺铂组合施用治疗有效量的嵌合ADI-PEG20治疗黑素瘤、改善其症状或抑制其进展的方法。在某些实施方案中，黑素瘤在ASS、ASL或两者上有缺陷。在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗黑素瘤的方法，其包括施用嵌合ADI-PEG20约每3天一次、约每周一次、约每周两次或约每2周一次；任选地与治疗有效量的顺铂组合。就这一点而言，顺铂的治疗有效剂量可包含每个周期(每3-4周)按50-100mg/m2施用一次，或每天一次施用5天，总计每个周期100mg/m2。正如熟练临床医师将理解的那样，顺铂的剂量可根据疾病适应症、个体患者和/或先前治疗来修改，且顺铂可在包含嵌合ADI-PEG20的组合物之前、同时或之后施用。在某些实施方案中，用于治疗黑素瘤所施用的嵌合ADI-PEG20剂量介于约50IU/m2和约8,000IU/m2之间，并且在其它实施方案中为约50IU/m2、约100IU/m2、150IU/m2、200IU/m2、250IU/m2、300IU/m2、350IU/m2、400IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、650IU/m2、700IU/m2、750IU/m2、800IU/m2、约900IU/m2、约1,000IU/m2、1,500IU/m2、约2,000IU/m2、约2,500IU/m2、约3,000IU/m2、3,500IU/m2、4,000IU/m2、4,500IU/m2、5,000IU/m2、5,500IU/m2、6,000IU/m2、6,500IU/m2、7,000IU/m2、7,500IU/m2或约8,000IU/m2。在某些实施方案中，用于治疗黑素瘤所施用的嵌合ADI-PEG20剂量介于约1mg/m2和约80mg/m2之间并且在其它实施方案中为约1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2或约80mg/m2。在某些实施方案中，本公开提供一种治疗黑素瘤的方法，其中嵌合ADI的剂量加倍并可增加至每周640IU/m2或更多。在一个特定实施方案中，用于治疗黑素瘤的嵌合ADI是每个嵌合ADI经3.5-6.5个PEG分子修饰，或在一个实施方案中，每个嵌合ADI经4.5-5.5个PEG分子修饰。在另一个实施方案中，本公开提供通过任选地与顺铂组合，施用包含嵌合ADI-PEG20的组合物来治疗黑素瘤的方法，其中该组合物包含经5±1.5个PEG分子修饰的嵌合ADI，并且在一个实施方案中，经5±1.5个直链PEG分子修饰，并且在某些实施方案中，该组合物包含低于约0.5％的天然嵌合ADI(即未经PEG修饰)和/或低于约5％的游离PEG。在另一个实施方案中，该组合物包含组氨酸-HCL缓冲剂。在一个实施方案中，本公开提供通过任选地与mTOR抑制剂，例如但不限于雷帕霉素、替西罗莫司、依维莫司和地磷莫司组合施用治疗有效量的嵌合ADI-PEG20治疗肾细胞癌、改善其症状或抑制其进展的方法。在某些实施方案中，肾细胞癌在ASS、ASL或两者上有缺陷。在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗肾细胞癌的方法，其包括施用嵌合ADI-PEG20约每3天一次、约每周一次、约每周两次或约每2周一次；任选地与治疗有效量的mTOR抑制剂如雷帕霉素组合。雷帕霉素或其它mTOR抑制剂的剂量可以根据需要由熟练临床医师使用本领域中已知的剂量修改。正如技术人员将理解的那样，mTOR抑制剂可在包含ADI-PEG20的组合物之前、同时或之后施用。在某些实施方案中，用于治疗肾细胞癌所施用的嵌合ADI-PEG20的剂量介于约50IU/m2和约8,000IU/m2之间并且在其它实施方案中为约50IU/m2、约100IU/m2、150IU/m2、200IU/m2、250IU/m2、300IU/m2、350IU/m2、400IU/m2、450IU/m2、500IU/m2、550IU/m2、600IU/m2、650IU/m2、700IU/m2、750IU/m2、800IU/m2、约900IU/m2、约1,000IU/m2、1,500IU/m2、约2,000IU/m2、约2,500IU/m2、约3,000IU/m2、3,500IU/m2、4,000IU/m2、4,500IU/m2、5,000IU/m2、5,500IU/m2、6,000IU/m2、6,500IU/m2、7,000IU/m2、7,500IU/m2或约8,000IU/m2。在某些实施方案中，用于治疗黑素瘤所施用的嵌合ADI-PEG20的剂量介于约1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2或约80mg/m2。在某些实施方案中，本公开提供一种治疗肾细胞癌的方法，其中嵌合ADI的剂量加倍并可增加至每周640IU/m2或更多。在一个特定实施方案中，用于治疗肾细胞癌的嵌合ADI是每个嵌合ADI经3.5-6.5个PEG分子修饰，或在一个实施方案中，每个嵌合ADI经4.5-5.5个PEG分子修饰。在另一个实施方案中，本公开提供通过任选地与雷帕霉素或其它适当的mTOR抑制剂组合，施用包含嵌合ADI-PEG20的组合物来治疗肾细胞癌的方法，其中所述组合物包含经5±1.5个PEG分子修饰的嵌合ADI，并且在一个实施方案中，经5±1.5个直链PEG分子修饰，并且在某些实施方案中，所述组合物包含低于约0.5％的天然嵌合ADI(即未经PEG修饰)和/或低于约5％的游离PEG。在另一个实施方案中，该组合物包含组氨酸-HCL缓冲剂。本公开还提供治疗患者中炎性病症、改善其症状或抑制其进展的方法，包括单独地或与一种或多种其它治疗剂组合，向该患者施用如本文描述的包含嵌合ADI(例如嵌合ADI-PEG，尤其是嵌合ADI-PEG20)的组合物。在一个实施方案中，本公开还提供治疗患者中炎症性肠病、改善其症状或抑制其进展的方法，包括单独地或与一种或多种其它治疗剂组合，向该患者施用如本文描述的包含嵌合ADI(例如嵌合ADI-PEG，尤其是嵌合ADI-PEG20)的组合物。就这一点而言，本公开提供治疗患者中克罗恩病或溃疡性结肠炎、改善其症状或抑制其进展的方法，包括单独地或与一种或多种其它治疗剂组合，向该患者施用如本文描述的包含嵌合ADI(例如嵌合ADI-PEG，尤其是嵌合ADI-PEG20)的组合物。在另一个实施方案中，本公开提供治疗患者中癌症、改善其症状或抑制其进展的方法，其包括对该患者施用包含嵌合ADI和任选地一种或多种如本文描述的其它治疗剂的组合物，其中该癌症在ASS、ASL或两者上有缺陷。就这一点而言，ASS或ASL缺陷可以是表达降低，如通过mRNA表达或蛋白质表达测量的，或者可以是蛋白质活性的降低，并且通常包括如技术人员确定的表达或活性上统计学显著的降低。ASS或ASL表达或活性降低可以是与已知无癌症的适当对照样品中的表达或活性相比，表达或活性降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或更多。在某些实施方案中，ASS或ASL表达或活性与无癌症对照样品中的表达或活性相比降低至少两倍。在某些实施方案中，ASS或ASL的表达或活性降低起因于ASS或ASL启动子的甲基化。在另一个实施方案中，ASS或ASL表达或活性的降低起因于DNA突变((例如，一个或多个点突变、小缺失、插入等)或导致基因缺失的染色体异常。在一个实施方案中，癌症为ASS或ASL阴性，意味着未观察到表达或活性。ASS或ASL表达或活性的降低可使用本领域中已知的任何方法来测量，所述方法例如但不限于，定量PCR、免疫组织化学、酶活性测定法(例如，测量瓜氨酸向精氨基琥珀酸的转化或精氨基琥珀酸到精氨酸和富马酸的转化的测定法)等。因此，本发明提供治疗患者中的癌症、改善其症状或抑制其进展的方法，其包括向该患者施用如本文描述的包含嵌合ADI的组合物，其中所述癌症表现出ASS或ASL或两者的表达或活性降低，其中所述癌症包括但不限于白血病(例如急性髓性白血病和复发急性髓性白血病)、黑素瘤、肉瘤(包括但不限于转移性肉瘤、子宫平滑肌肉瘤)、胰腺癌、前列腺癌(例如但不限于，激素难治性前列腺癌)、间皮瘤、淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌(包括但不限于胃腺癌)、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌(包括但不限于肾细胞癌)、膀胱癌、子宫癌、食道癌、脑癌、头颈癌(包括但不限于头颈鳞状细胞癌；舌癌)、子宫颈癌、睾丸癌、胆囊癌、胆管癌瘤和胃部癌。文献中的各种研究已显示ASS在以下肿瘤中有缺陷：因此，本文特别涵盖了对这些ASS缺陷性癌症的治疗，其使用单独的ADI-PEG或与其它治疗组合。本发明还提供治疗患者中的癌症、改善其症状或抑制其进展的方法，包括与自噬抑制剂组合向该患者施用如本文描述的包含嵌合ADI(例如嵌合ADI-PEG，尤其是嵌合ADI-PEG20)的组合物。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患者中的癌症的方法，包括与自噬抑制剂组合向该患者施用治疗有效量的如本文描述的包含嵌合ADI的组合物，其中该癌症为胰腺癌或小细胞肺癌。在某些实施方案中，本发明提供治疗方法，其中施用如本文描述的包含嵌合ADI的组合物消耗血浆中的精氨酸达至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长。实施例实施例1嵌合ADI酶具活性并且与患者抗ADI-PEG20抗体交叉反应性更低。该实施例描述人工工程化嵌合ADI酶的产生，该酶：(1)由具精氨酸脱亚胺酶活性的蛋白质组成，(2)与抗ADI-PEG20抗体交叉反应性降低，(3)赖氨酸残基的数量减少，和/或(4)经化学稳定性接头的PEG偶联。ADI制备克隆。表达和纯化重组嵌合ADI酶以根据例如Gallego等，PLOSOne,7(10):e47886,2012；Monstadt和Holldorf,Biochem.J.273:739-745,1990；JooNoh等，MoleculesandCells.13:137-143,2002；和Sugimura等，InfectionandImmunity.58:2510-2515,1990描述的标准方法试验。嵌合ADI酶的氨基酸序列，参见表A1。人抗ADI-PEG20抗体纯化。从在临床期间已经接受ADI-PEG20的患者的血浆样品中纯化抗ADI-PEG20抗体。从通过ELISA测定法测定对ADI-PEG20已达到高滴度(滴度>/＝4)的8名不同患者采集总共60ml血浆。使用两步纯化，蛋白质“A”色谱法(GEHealthcare)，接着是ADI亲和色谱法。获得～20mg的纯化抗体并且分成等分试样储存在-80℃下直至需要为止。ADI酶测定。精氨酸脱亚胺酶(ADI)催化L-精氨酸转化成L-瓜氨酸和氨。可通过比色端点测定检测L-瓜氨酸的量(参见例如，Knipp和Vasak，AnalyticalBiochem.286:257-264,2000)并且与已知量的L-瓜氨酸的标准曲线作比较以便计算ADI的比活性，表示为IU/mg蛋白质。1IU的酶活性定义为在测试的pH和温度下每分钟生成1μmol瓜氨酸的酶量。在37℃下在生理HEPES缓冲液(PHB)50mMHEPES、160mMNaClpH7.4(Lang和Zander，ClinChemLabMed.37:563-571,1999)加上0.1％BSA中实现标准测定条件。条件容许时，运行所有样品和标准品，一式两份或一式三份。使用活性测定法的变型测定Km和Kcat值。如同活性测定法一样，所有反应在37℃下在PHB加上0.1％BSA中运行。对于每种ADI或ADIr构建体而言调节酶浓度、反应时间和底物浓度范围以说明其在活性上的差异。一般而言，使用2nM酶、5分钟反应时间和0–160μM精氨酸作为起始条件。优化条件时，对消耗的底物的量特别注意，作为向反应中添加的总底物的百分比。检测的下限为1μM瓜氨酸，而定量的下限为2μM。在每张板上运行瓜氨酸标准曲线并且用于量化通过酶促反应生成的瓜氨酸。计算。计算每个反应孔产生的瓜氨酸浓度(μM)并且使用瓜氨酸标准曲线平均化。然后按μM/min/50nMADI计算每个反应的速率。比活性(IU/mg或μmol产物/min/mgADI)是通过将这个值乘以“IU”因数计算的(由ADI的分子量和反应体积计算IU因数)。精氨酸脱亚胺酶酶活性。表E1中示出了ADI酶测定的结果。表E1中的结果显示本文描述的工程化嵌合ADI酶具有有效的催化活性。这些酶的催化参数Km和kcat足以去除精氨酸并且维持血液中的低精氨酸浓度。这些参数分别优选低于20μM和高于1sec-1。最适pH为7.4左右以便维持在血液中的有效催化活性。酶稳定性以及共价连接的PEG的稳定性使得应当在长期储存和患者治疗期间维持在37℃下。与抗ADI-PEG20抗体的交叉反应性降低.ADI由两个结构域组成，即催化结构域和α-螺旋结构域。本发明部分涉及具有ADI活性的工程化、人工、嵌合、重组酶。各自由两个结构域组成，其中每个结构域选自许多可能的物种。通过检查来自人型支原体和精氨酸支原体的ADIX-射线晶体结构，并且按同源性将这延伸到其它支原体ADI酶来确定结构域边界。使用来自不同物种的ADI酶的结构域可以在改变许多表面残基的同时保持催化活性。这些表面残基中的一些形成在患者用ADI-PEG20治疗期间发展的抗ADI-PEG20抗体的表位。这种置换降低了对于抗ADI-PEG20抗体的抗原性，因而降低抗ADI-PEG20抗体中和和经修饰药物的清除率。这在表E2中示出，其中两种抗ADI-PEG20抗体制剂与人型支原体ADI相比对DS1、DS2、DS3和DS4抗原显示出更少结合。这可归因于这些抗原的表面上改变表位并且破坏抗体-抗原结合相互作用的变化。表面赖氨酸残基含量减少。通过用除赖氨酸以外的氨基酸残基置换表面赖氨酸残基进一步修饰精氨酸支原体(催化结构域)-关节炎支原体(α-螺旋结构域)嵌合体并监测ADI活性。产生4种突变体(表E3)并测定其ADI活性。表E4示出了DS1(精氨酸支原体-关节炎支原体)酶和4种赖氨酸置换突变体的ADI活性。采取赖氨酸减少以减少潜在聚二乙醇化位点的数量。有大约30个潜在聚二乙醇化位点，PEG占有率通常在每个位点较小。减少潜在聚二乙醇化位点的数量将在每个剩余位点产生更高的PEG占有率和更完善的保护。这预计会增加蛋白水解防护并降低对来自先前治疗的亲和成熟抗ADI-PEG20抗体的免疫交叉反应性。还将产生更均匀的药物。总的来说，本实施例描述具有优良ADI活性的工程化ADI酶，抗ADI-PEG20抗体表位被去除以降低抗体中和和清除率，并且通过聚乙二醇化来防护免受蛋白水解和肾脏清除。以上描述的各个实施方案可以组合以提供更多实施方案。本说明书中提到的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开通过引用整体并入本文。如果需要采用各个专利、申请和公开的概念以提供更多实施方案，可以修改该实施方案的各个方面。可以根据上文详述的说明对实施方案进行这些和其它变化。一般而言，在以下权利要求中，使用的术语不应解释为将权利要求限制为本说明书和权利要求中公开的特定实施方案，而应解释为包括所有可能的实施方案连同此权利要求书享有权利的全部等同范围。因此，权利要求书不受本公开限制。序列表<110>TDWGroup<120>工程化嵌合聚乙二醇化ADI和使用方法<130>TDWG-002/01WO<150>US61/954,929<151>2014-03-18<160>59<170>PatentIn3.5版<210>1<211>409<212>PRT<213>人型支原体<400>1MetSerValPheAspSerLysPheAsnGlyIleHisValTyrSerGlu151015IleGlyGluLeuGluThrValLeuValHisGluProGlyArgGluIle202530AspTyrIleThrProAlaArgLeuAspGluLeuLeuPheSerAlaIle354045LeuGluSerHisAspAlaArgLysGluHisGlnSerPheValLysIle505560MetLysAspArgGlyIleAsnValValGluLeuThrAspLeuValAla65707580GluThrTyrAspLeuAlaSerLysAlaAlaLysGluGluPheIleGlu859095ThrPheLeuGluGluThrValProValLeuThrGluAlaAsnLysLys100105110AlaValArgAlaPheLeuLeuSerLysProThrHisGluMetValGlu115120125PheMetMetSerGlyIleThrLysTyrGluLeuGlyValGluSerGlu130135140AsnGluLeuIleValAspProMetProAsnLeuTyrPheThrArgAsp145150155160ProPheAlaSerValGlyAsnGlyValThrIleHisPheMetArgTyr165170175IleValArgArgArgGluThrLeuPheAlaArgPheValPheArgAsn180185190HisProLysLeuValLysThrProTrpTyrTyrAspProAlaMetLys195200205MetProIleGluGlyGlyAspValPheIleTyrAsnAsnGluThrLeu210215220ValValGlyValSerGluArgThrAspLeuAspThrIleThrLeuLeu225230235240AlaLysAsnIleLysAlaAsnLysGluValGluPheLysArgIleVal245250255AlaIleAsnValProLysTrpThrAsnLeuMetHisLeuAspThrTrp260265270LeuThrMetLeuAspLysAsnLysPheLeuTyrSerProIleAlaAsn275280285AspValPheLysPheTrpAspTyrAspLeuValAsnGlyGlyAlaGlu290295300ProGlnProGlnLeuAsnGlyLeuProLeuAspLysLeuLeuAlaSer305310315320IleIleAsnLysGluProValLeuIleProIleGlyGlyAlaGlyAla325330335ThrGluMetGluIleAlaArgGluThrAsnPheAspGlyThrAsnTyr340345350LeuAlaIleLysProGlyLeuValIleGlyTyrAspArgAsnGluLys355360365ThrAsnAlaAlaLeuLysAlaAlaGlyIleThrValLeuProPheHis370375380GlyAsnGlnLeuSerLeuGlyMetGlyAsnAlaArgCysMetSerMet385390395400ProLeuSerArgLysAspValLysTrp405<210>2<211>410<212>PRT<213>精氨酸支原体<400>2MetSerValPheAspSerLysPheLysGlyIleHisValTyrSerGlu151015IleGlyGluLeuGluSerValLeuValHisGluProGlyArgGluIle202530AspTyrIleThrProAlaArgLeuAspGluLeuLeuPheSerAlaIle354045LeuGluSerHisAspAlaArgLysGluHisLysGlnPheValAlaGlu505560LeuLysAlaAsnAspIleAsnValValGluLeuIleAspLeuValAla65707580GluThrTyrAspLeuAlaSerGlnGluAlaLysAspLysLeuIleGlu859095GluPheLeuGluAspSerGluProValLeuSerGluGluHisLysVal100105110ValValArgAsnPheLeuLysAlaLysLysThrSerArgGluLeuVal115120125GluIleMetMetAlaGlyIleThrLysTyrAspLeuGlyIleGluAla130135140AspHisGluLeuIleValAspProMetProAsnLeuTyrPheThrArg145150155160AspProPheAlaSerValGlyAsnGlyValThrIleHisTyrMetArg165170175TyrLysValArgGlnArgGluThrLeuPheSerArgPheValPheSer180185190AsnHisProLysLeuIleAsnThrProTrpTyrTyrAspProSerLeu195200205LysLeuSerIleGluGlyGlyAspValPheIleTyrAsnAsnAspThr210215220LeuValValGlyValSerGluArgThrAspLeuGlnThrValThrLeu225230235240LeuAlaLysAsnIleValAlaAsnLysGluSerGluPheLysArgIle245250255ValAlaIleAsnValProLysTrpThrAsnLeuMetHisLeuAspThr260265270TrpLeuThrMetLeuAspLysAspLysPheLeuTyrSerProIleAla275280285AsnAspValPheLysPheTrpAspTyrAspLeuValAsnGlyGlyAla290295300GluProGlnProValGluAsnGlyLeuProLeuGluGlyLeuLeuGln305310315320SerIleIleAsnLysLysProValLeuIleProIleAlaGlyGluGly325330335AlaSerGlnMetGluIleGluArgGluThrHisPheAspGlyThrAsn340345350TyrLeuAlaIleArgProGlyValValIleGlyTyrSerArgAsnGlu355360365LysThrAsnAlaAlaLeuGluAlaAlaGlyIleLysValLeuProPhe370375380HisGlyAsnGlnLeuSerLeuGlyMetGlyAsnAlaArgCysMetSer385390395400MetProLeuSerArgLysAspValLysTrp405410<210>3<211>410<212>PRT<213>关节炎支原体<400>3MetSerValPheAspSerLysPheLysGlyIleHisValTyrSerGlu151015IleGlyGluLeuGluThrValLeuValHisGluProGlyLysGluIle202530AspTyrIleThrProAlaArgLeuAspGluLeuLeuPheSerAlaIle354045LeuGluSerHisAspAlaArgLysGluHisLysGluPheValAlaGlu505560LeuLysLysArgGlyIleAsnValValGluLeuValAspLeuIleVal65707580GluThrTyrAspLeuAlaSerLysGluAlaLysGluLysLeuLeuGlu859095GluPheLeuAspAspSerValProValLeuSerAspGluHisArgAla100105110ThrValLysLysPheLeuGlnSerGlnLysSerThrArgSerLeuVal115120125GluTyrMetIleAlaGlyIleThrLysHisAspLeuLysIleGluSer130135140AspLeuGluLeuIleValAspProMetProAsnLeuTyrPheThrArg145150155160AspProPheAlaSerValGlyAsnGlyValThrIleHisTyrMetArg165170175TyrLysValArgGlnArgGluThrLeuPheSerArgPheValPheSer180185190AsnHisProLysLeuValAsnThrProTrpTyrTyrAspProAlaGlu195200205GlyLeuThrIleGluGlyGlyAspValPheIleTyrAsnAsnAspThr210215220LeuValValGlyValSerGluArgThrAspLeuGlnThrIleThrLeu225230235240LeuAlaLysAsnIleLysAlaAsnLysGluSerGluPheLysArgIle245250255ValAlaIleAsnValProLysTrpThrAsnLeuMetHisLeuAspThr260265270TrpLeuThrMetLeuAspLysAspLysPheLeuTyrSerProIleAla275280285AsnAspValPheLysPheTrpAspTyrAspLeuValAsnGlyGlyAsp290295300AlaProGlnProValAspAsnGlyLeuProLeuGluAspLeuLeuLys305310315320SerIleIleGlyLysLysProThrLeuIleProIleAlaGlyAlaGly325330335AlaSerGlnIleAspIleGluArgGluThrHisPheAspGlyThrAsn340345350TyrLeuAlaValAlaProGlyIleValIleGlyTyrAlaArgAsnGlu355360365LysThrAsnAlaAlaLeuGluAlaAlaGlyIleThrValLeuProPhe370375380ArgGlyAsnGlnLeuSerLeuGlyMetGlyAsnAlaArgCysMetSer385390395400MetProLeuSerArgLysAspValLysTrp405410<210>4<211>410<212>PRT<213>人工序列<220><223>DS1重组嵌合ADI蛋白<400>4MetSerValPheAspSerLysPheLysGlyIleHisValTyrSerGlu151015IleGlyGluLeuGluSerValLeuValHisGluProGlyArgGluIle202530AspTyrIleThrProAlaArgLeuAspGluLeuLeuPheSerAlaIle354045LeuGluSerHisAspAlaArgLysGluHisLysGlnPheValAlaGlu505560LeuLysAlaAsnAspIleAsnValValGluLeuValAspLeuIleVal65707580GluThrTyrAspLeuAlaSerLysGluAlaLysGluLysLeuLeuGlu859095GluPheLeuAspAspSerValProValLeuSerAspGluHisArgAla100105110ThrValLysLysPheLeuGlnSerGlnLysSerThrArgSerLeuVal115120125GluTyrMetIleAlaGlyIleThrLysHisAspLeuLysIleGluSer130135140AspLeuGluLeuIleValAspProMetProAsnLeuTyrPheThrArg145150155160AspProPheAlaSerValGlyAsnGlyValThrIleHisTyrMetArg165170175TyrLysValArgGlnArgGluThrLeuPheSerArgPheValPheSer180185190AsnHisProLysLeuIleAsnThrProTrpTyrTyrAspProSerLeu195200205LysLeuSerIleGluGlyGlyAspValPheIleTyrAsnAsnAspThr210215220LeuValValGlyValSerGluArgThrAspLeuGlnThrValThrLeu225230235240LeuAlaLysAsnIleValAlaAsnLysGluSerGluPheLysArgIle245250255ValAlaIleAsnValProLysTrpThrAsnLeuMetHisLeuAspThr260265270TrpLeuThrMetLeuAspLysAspLysPheLeuTyrSerProIleAla275280285AsnAspValPheLysPheTrpAspTyrAspLeuValAsnGlyGlyAla290295300GluProGlnProValGluAsnGlyLeuProLeuGluGlyLeuLeuGln305310315320SerIleIleAsnLysLysProValLeuIleProIleAlaGlyGluGly325330335AlaSerGlnMetGluIleGluArgGluThrHisPheAspGlyThrAsn340345350TyrLeuAlaIleArgProGlyValValIleGlyTyrSerArgAsnGlu355360365LysThrAsnAlaAlaLeuGluAlaAlaGlyIleLysValLeuProPhe370375380HisGlyAsnGlnLeuSerLeuGlyMetGlyAsnAlaArgCysMetSer385390395400MetProLeuSerArgLysAspValLysTrp405410<210>5<211>409<212>PRT<213>人工序列<220><223>DS2重组嵌合ADI蛋白<400>5MetSerValPheAspSerLysPheLysGlyIleHisValTyrSerGlu151015IleGlyGluLeuGluSerValLeuValHisGluProGlyArgGluIle202530AspTyrIleThrProAlaArgLeuAspGluLeuLeuPheSerAlaIle354045LeuGluSerHisAspAlaArgLysGluHisLysGlnPheValAlaGlu505560LeuLysAlaAsnAspIleAsnValValGluLeuThrAspLeuValAla65707580GluThrTyrAspLeuAlaSerArgAlaAlaLysGluGluPheIleGlu859095ThrPheLeuGluGluThrValProValLeuThrGluAlaAsnArgGlu100105110AlaValArgAlaPheLeuLeuSerLysProThrHisGluMetValGlu115120125PheMetMetSerGlyIleThrLysTyrGluLeuGlyValGluSerGlu130135140AsnGluLeuIleValAspProMetProAsnLeuTyrPheThrArgAsp145150155160ProPheAlaSerValGlyAsnGlyValThrIleHisTyrMetArgTyr165170175LysValArgGlnArgGluThrLeuPheSerArgPheValPheSerAsn180185190HisProLysLeuIleAsnThrProTrpTyrTyrAspProSerLeuLys195200205LeuSerIleGluGlyGlyAspValPheIleTyrAsnAsnAspThrLeu210215220ValValGlyValSerGluArgThrAspLeuGlnThrValThrLeuLeu225230235240AlaLysAsnIleValAlaAsnLysGluSerGluPheLysArgIleVal245250255AlaIleAsnValProLysTrpThrAsnLeuMetHisLeuAspThrTrp260265270LeuThrMetLeuAspLysAspLysPheLeuTyrSerProIleAlaAsn275280285AspValPheLysPheTrpAspTyrAspLeuValAsnGlyGlyAlaGlu290295300ProGlnProValGluAsnGlyLeuProLeuGluGlyLeuLeuGlnSer305310315320IleIleAsnLysLysProValLeuIleProIleAlaGlyGluGlyAla325330335SerGlnMetGluIleGluArgGluThrHisPheAspGlyThrAsnTyr340345350LeuAlaIleArgProGlyValValIleGlyTyrSerArgAsnGluLys355360365ThrAsnAlaAlaLeuGluAlaAlaGlyIleLysValLeuProPheHis370375380GlyAsnGlnLeuSerLeuGlyMetGlyAsnAlaArgCysMetSerMet385390395400ProLeuSerArgLysAspValLysTrp405<210>6<211>410<212>PRT<213>人工序列<220><223>DS3重组嵌合ADI蛋白<400>6MetSerValPheAspSerLysPheLysGlyIleHisValTyrSerGlu151015IleGlyGluLeuGluThrValLeuValHisGluProGlyLysGluIle202530AspTyrIleThrProAlaArgLeuAspGluLeuLeuPheSerAlaIle354045LeuGluSerHisAspAlaArgLysGluHisLysGluPheValAlaGlu505560LeuLysLysArgGlyIleAsnValValGluLeuIleAspLeuValAla65707580GluThrTyrAspLeuAlaSerGlnGluAlaLysAspLysLeuIleGlu859095GluPheLeuGluAspSerGluProValLeuSerGluGluHisLysVal100105110ValValArgAsnPheLeuLysAlaLysLysThrSerArgGluLeuVal1151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