本发明涉及一种化妆品组合物并且还涉及该化妆品组合物用于诱导和/或刺激人角蛋白纤维诸如头发和睫毛的生长和/或用于抑制其损失的用途，该化妆品组合物包含至少一种特定的吡啶二羧酸衍生物或其盐以及选自黄酮苷(flavoneheteroside)、多羟基化芪、嘧啶羧酸衍生物和抗坏血酸酯的至少一种抗氧化剂。
本发明还涉及一种用于使用所述组合物处理人角蛋白纤维的化妆方法。
背景技术：
头发的生长及其更新主要由毛囊及其基质环境的活性决定。它们的活性是周期性的，并且基本上包括三个阶段，即毛发生长期、退行期和休止期。
持续若干年并且在此期间头发变长的毛发生长期(活性或生长期)之后是持续若干周的非常短并且短暂的退行期，并且然后是持续若干个月的休止期或休眠期。在休眠期结束时，头发脱落，并且另一个周期再次开始。因此，整头的头发经历持续的更新，并且构成整头的头发的约15万根头发中约10％处于休眠并且将在未来几个月内更换。对于正常生理状态，可以将头发的自然损失评估为平均每天几百根头发。这种持续的物理更新过程在衰老过程期间经历了自然的变化；头发变得更细并且其周期变得更短。此外，各种原因可能引起大量暂时或决定性的脱发。脱发、特别是秃发主要是由于头发更新的破坏。这些破坏在第一阶段中导致以头发的品质以及然后其数量为代价的周期的频率的加速。毛球(bulb)逐渐小型化与通过毛囊周胶原基质以及还有外部结缔鞘的逐渐增厚的这些毛球的分离结合发生。因此，一个接一个周期之后，使得毛囊周围的血管重建变得更加困难。头发退化并变得小型化直到它们仅仅为未染色的短绒毛，并且这种现象导致整头的头发逐渐稀疏。构成整头的头发的毛囊的数量和平均直径受到影响。某些区域优先受到影响，尤其是男性的颞叶或额叶，并且在女性中观察到头顶的弥漫性秃发。
术语“秃发”还涵盖了整个毛囊族障碍，其最终后果是部分或全面的决定性的脱发。更特别地可能是雄激素性秃发的情况。在大量情况中，提早脱发发生在遗传倾向个体中，这被称为男性慢性遗传性秃发(andro-chrono-geneticalopecia)；这种形式的秃发尤其涉及男性。此外，已知某些因素(诸如荷尔蒙失调、生理应激或营养不良)可能加剧该现象。此外，头发的损失或损伤可能与季节性现象有关。
头发密度的损失和脱发经常被由此受到影响的人作为痛苦经历，尤其是当他们还年轻时。
药理活性剂诸如米诺地尔、拉坦前列素、氟罗地尔(fluridil)、螺内酯及其组合是已知的。然而，它们不使得有可能保持完全令人满意的头发密度并且可能具有不良的副作用。
属于化妆品领域的其他产品存在。在这些之中，可以提及的实例包括
然而，消费者仍然在寻找没有不良副作用的更有效的产品，这些产品会延缓“头发密度的损失”或“过度脱发”的过程。
技术实现要素：
本申请人已经出人意料地并且有利地发现，至少一种如以下描述的具有式(i)的吡啶二羧酸衍生物或其盐与选自黄酮苷、多羟基化芪、嘧啶羧酸衍生物和抗坏血酸酯的至少一种抗氧化剂的组合产生改进的低氧模拟作用(hypoxia-mimickingeffect)(当与单独的此类具有式(i)的衍生物或其与维生素c的组合相比时)。
这种衍生物在欧洲专利申请号1352629中被特别描述。这种衍生物的实例由欧莱雅公司(l'oréal)以商品名
有利地，当与单独使用stemoxydine相比时，本发明的组合使得有可能获得尤其关于头发密度、直径或改进整头的头发的品质的任何其他参数的对于整头的头发的改进的作用。
因此，本发明的一个主题是一种化妆品组合物，该化妆品组合物包含：
●一种或多种具有通式(i)的吡啶二羧酸衍生物或其盐：
其中r1和r2彼此独立地表示oh、or'、-nh2、-nhr'或-nr’r"，并且
r'和r”彼此独立地表示直链或支链的、饱和或不饱和的c1-c18烷基，或芳基，该烷基或芳基任选地被一个或多个oh、烷氧基、酰氧基、氨基或烷氨基取代，或者r'和r”一起表示杂环，以及
●选自黄酮苷、多羟基化芪、嘧啶羧酸衍生物和抗坏血酸酯的一种或多种抗氧化剂。
本发明还涉及一种用于处理人角蛋白纤维和/或头皮的化妆方法，该化妆方法包括将根据本发明的组合物施用到所述纤维诸如头发和睫毛、和/或头皮上。
本发明的一个主题还是该化妆品组合物用于诱导和/或刺激人角蛋白纤维诸如头发和睫毛的生长和/或用于抑制其损失的用途，并且特别是用于治疗雄激素性秃发的用途。
本发明的其他主题、特征、方面以及优点将在阅读以下的说明和实例之后甚至更加清晰地显露。
在下文中并且除非另有说明，值的范围的界限包括在该范围内，尤其在表述“在...之间”和“从...至...的范围内”中。
此外，在本说明书中使用的表述“至少一个/种”等同于表述“一个/种或多个/种”。
根据本发明，该化妆品组合物包含：
●一种或多种具有通式(i)的吡啶二羧酸衍生物或其盐：
如上所定义的，以及
●选自黄酮苷、多羟基化芪、嘧啶羧酸衍生物和抗坏血酸酯的一种或多种抗氧化剂。
该c1-c18烷基优选是包含从1至10个碳原子的饱和或不饱和的烷基，诸如甲基、乙基、叔丁基、异丙基或己基。该烷基可以含有至少一个碳-碳双键或碳-碳三键，例如–ch＝ch2、-ch2-ch＝ch-ch3或-ch2-c≡ch。
根据本发明，术语“烷氧基”是指基团-o-r，其中r是如之前所定义的c1-c18烷基。
术语“酰氧基”是指基团-o-co-r，其中r是如之前所定义的c1-c18烷基。
术语“烷氨基”是指基团-nh-r，其中r是如之前所定义的c1-c18烷基。
芳基可以表示苯基或萘基。
当r'和r”一起表示杂环时，它们可以表示具有4至7个原子并且还更好地具有5至6个原子的包含从1至4个选自o、s和n的杂原子的环，该环可能是饱和或不饱和的。可以提及的杂环包括哌啶、吗啉、咪唑、吡唑、哌嗪、吡咯烷和噻唑烷。
特别地，r’和r”表示任选地被烷氧基或酰氧基取代的c1-c18并且还更好地c1-c10烷基。
在式(i)中，r1和r2优选地彼此独立地表示-oh、-och3、-o-ch2-ch3、-o-ch(ch3)2、-o-ch2-o-coch3、-nh-ch2-ch2-ch3、-nh-ch2-ch2oh、-nh-ch2-ch2-ch2oh和-nh-ch2-ch2och3。
在一个具体实施例中，-cor1和-cor2分别是在吡啶核的2和3位、或者2和4位。但是，它们可以在2和5位。
根据本发明，术语“具有式(i)的衍生物的盐”是指具有式(i)的衍生物的无机盐或有机盐。
作为根据本发明可以使用的无机盐，可以提及钠或钾的复盐以及还有锌(zn2+)盐、钙(ca2+)盐、铜(cu2+)盐、铁(fe2+)盐、锶(sr2+)盐、镁(mg2+)盐或锰(mn2+)盐；氢氧化物、碳酸盐和氯化物。
根据本发明可以使用的有机盐是例如三乙醇胺、单乙醇胺、二乙醇胺、十六胺，n,n,n',n'-四(2-羟丙基)乙二胺和三(羟甲基)氨基甲烷盐。
除非在本说明书中另有提及，否则使用表述“吡啶二羧酸衍生物”包括呈盐化的或非盐化的形式的衍生物。
可以尤其提及的吡啶二羧酸衍生物的实例包括：
-2,4-吡啶二羧酸或其锌盐或钠盐，
-2,3-吡啶二羧酸或其锌盐或钠盐，
-2,4-吡啶二羧酸二甲酯，
-2,3-吡啶二羧酸二甲酯，
-2,4-吡啶二羧酸二乙酯，
-2,3-吡啶二羧酸二乙酯，
-2,4-吡啶二羧酸二异丙基酯，
-2,4-双(正丙基酰氨基)吡啶(具有式(i)的衍生物，其中r1和r2表示-nh-(ch2)2-ch3)，
-二(乙酰氧基甲基)2,4-吡啶二羧酸酯(具有式(i)的衍生物，其中r1和r2表示-o-ch2-o-coch3)，
-2,5-吡啶二羧酸二乙酯，
-2,5-吡啶二羧酸二甲酯，
-2,4-双(2-羟乙基酰氨基)吡啶，以及
-2,4-双(3-羟丙基酰氨基)吡啶。
有利地，该吡啶二羧酸衍生物是呈吡啶二羧酸酯的形式。特别优选的衍生物是2,4-吡啶二羧酸二乙酯。例如，它由欧莱雅公司以商品名
该一种或多种衍生物或其盐以相对于该组合物的总重量，优选按重量计从10-3％至10％、还更好地按重量计从0.1％至8％并且甚至更优先地按重量计从0.5％至5％的范围内的量存在。
在根据本发明的组合物中使用的该一种或多种氧化剂选自黄酮苷、多羟基化芪、嘧啶羧酸衍生物和抗坏血酸酯。
可以尤其提及的黄酮苷的实例包括黄芩苷、芹黄春(apigetrin)、野漆树苷(rhofolin)、牡荆苷、特土苷和芹菜苷。
可以尤其提及的多羟基化芪的实例包括白藜芦醇或另外赤松素。
可以尤其提及的嘧啶羧酸衍生物的实例是依克多因。
可以尤其提及的抗坏血酸酯的实例包括抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸亚油酸酯、抗坏血酸油酸酯和2-抗坏血酸磷酸镁。
优选地，该一种或多种抗氧化剂选自黄芩苷、白藜芦醇、依克多因和抗坏血酸棕榈酸酯、及其混合物。
该一种或多种抗氧化剂以相对于该组合物的总重量，优选按重量计从0.1％至15％、甚至还更好地按重量计从0.5％至10％并且甚至更优先地按重量计从0.7％至6％的范围内的量存在。
根据本发明的组合物优选是水性的，并且然后包含相对于该组合物的总重量优选按重量计从5％至98％、尤其按重量计从20％至95％并且还更好地按重量计从50％至95％的范围内的浓度的水。
该组合物还可以包含一种或多种有机溶剂，该一种或多种有机溶剂在25℃和1.013×105pa下是液体并且尤其是水溶性的，诸如c1-c7醇，尤其c1-c7脂肪族或芳香族单醇、以及c3-c7多元醇和多元醇酯，因此可以将其单独或作为与水的混合物使用。有利地，该有机溶剂可以选自乙醇、异丙醇和丙二醇、及其混合物。
本发明的组合物优选是旨在用于化妆用途的局部施用到皮肤和角蛋白纤维、并且更特别是头皮、头发和睫毛上的组合物。
根据施用方法，该组合物可以呈通常用于化妆品中的任何盖仑制剂(galenical)形式，诸如洗液、精华液、乳剂、o/w或w/o乳膏、凝胶、软膏、润发脂、粉末、香膏、贴剂、浸渍垫、皂、条或泡沫。
为了局部施用到包括头皮的皮肤上，该组合物可以尤其呈以下形式：水性、醇的或水-醇溶液或悬浮液，油状悬浮液或溶液，通过将脂肪相分散在水相中(o/w)或者相反地(w/o)获得的液体或半液体稠度的乳液或分散体，具有软稠度的分散体或乳液，水性或水-醇或油状(无水)凝胶，松散或致密的粉末(有待以原样使用或掺入生理学上可接受的介质(赋形剂)中)，或可替代地微胶囊或微粒，或离子型和/或非离子型的泡状分散体。
还有可能设想呈泡沫形式或者可替代地呈还包含加压推进剂的气溶胶组合物的形式的组合物。
特别地，用于施用到头皮或头发上的组合物可以呈以下形式：例如用于每日或每周两次施用的头发护理洗液、特别是用于每周两次或每周施用的洗发剂或护发剂、用于每日施用的用于清洁头皮的液体或固体皂、发型成型产品(漆(lacquer)、头发定型产品、发胶)、处理掩膜(treatmentmask)、用于清洁头发的乳膏或泡沫凝胶。它还可以呈有待通过刷子或梳子施用的染发剂或头发睫毛膏(hairmascara)的形式。
根据具体实施例，该组合物呈发乳或洗液、洗发剂、护发剂、头发睫毛膏或用于睫毛的睫毛膏的形式。
根据本发明的组合物还可以含有在化妆品中常见的辅助剂，其常规地以该组合物总重量的从0.01％至20％并且还更好地从0.1％至10％的范围内的量使用。
本发明还涉及一种用于处理人角蛋白纤维和/或头皮的化妆方法，该化妆方法包括将根据本发明的组合物施用到纤维和/或头皮上、并且更具体地头发、睫毛和/或头皮上。
具体地，该方法包括以下步骤：将根据本发明的组合物施用到头皮和/或纤维上，以及任选的漂洗。在漂洗的情况下，组合物的停留时间可以是在从1分钟至30分钟的范围内。
优选地，根据本发明的化妆品组合物没有被漂洗掉。
以下实例用于说明本发明。
具体实施方式
实例
遵循以下方案：对接种在涂覆有牛胶原蛋白i的greiner品牌48孔板上的培养中的人角蛋白形成细胞进行测试。
根据以下程序制备这些板：通过在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中稀释由生命技术公司(lifetechnologies)出售的牛胶原蛋白i溶液制备处于0.1mg/ml的牛胶原蛋白i溶液。将每个孔用1ml的该稀释液浸渍，将该稀释液在37℃下留在孔底部1小时。在培育结束时，除去胶原蛋白溶液，并且用1ml的pbs漂洗这些孔两次。然后将这些板在4℃储存直到使用时间。
如下进行测试：以23800细胞/cm2孔(涂覆有牛胶原蛋白i(如之前解释的))的比率使用初级人角蛋白形成细胞，然后在500μl的由龙沙公司(lonza)出售的kgm培养基存在下培养72小时，补充有：
-按重量计0.1％的由龙沙公司以商业品牌ga-1000出售的硫酸庆大霉素/两性霉素混合物(cc-3101/cc-4131)，
-按重量计0.4％的由龙沙公司以商业品牌bpe出售的牛脑垂体提取物，
-按重量计0.1％的由龙沙公司以商业品牌insulin出售的胰岛素，
-按重量计0.1％的皮质醇以及
-按重量计0.1％的表皮生长因子(或由龙沙公司以商业品牌epidermalgrowthfactor出售的重组人egf)，
在37℃下在用水饱和并且含有5％的co2的气氛下。
然后用范围达到最高非细胞毒性浓度的浓度的各种化合物(stemoxydine、维生素c、白藜芦醇、黄芩苷、依克多因、抗坏血酸棕榈酸酯及其与stemoxydine的混合物)在常氧(21％氧气)下处理这些细胞72小时。
在该培养和处理之后，用磷酸盐缓冲盐水(或pbs)洗涤细胞菌苔，并且然后使用在来自供应商凯杰公司(qiagen)的试剂盒中提出的裂解缓冲液进行裂解。然后使用rneasy分离试剂盒和qiacube机器人工作站(都由凯杰公司出售)根据制造商的说明书提取rna。
在使用qiagen试剂盒并且根据供应商的建议(quantitect逆转录试剂盒)进行逆转录(rt)之前使用来自珀金埃尔默公司(perkin-elmer)的
使用由凯杰公司出售的特定标准引物，其参考物为bnip3/qt00024178/hs_bnip3-1-sgquantitectassayprimer；ca9/qt00011697/hs_ca9-1-sgquantitectassayprimer；egnl3/qt00025900/hs_egnl3-1-sgquantitectassayprimer；rpl13a/qt00089915/hs_rpl13a-1-sgquantitectassayprimer，以及由先前指定的公司出售的品牌名称sybrgreen的荧光探针进行引发。
pcr在三个阶段中进行：
-在95℃下10分钟的变性阶段，
-由45个周期组成的扩增阶段，这45个周期包括：
在95℃下变性30秒的步骤，
在60℃下杂交30秒的步骤，以及
在72℃下延长30秒的步骤，
-解链阶段，以确保杂交的品质。
在扩增周期期间连续测量sybrgreen在扩增的dna中的掺入。这些测量使得有可能获得作为pcr周期的函数的荧光强度的曲线，并且因此从对应于适当检测荧光水平所需的周期次数的周期阈值(ct)评估每个标志物的相对表达。对于每个标志物并且对于每个条件，将相对表达(re)值相对于参考基因rpl13的表达进行标准化。
每个基因的表达通过“稳定参考基因”(或“持家基因”rpl13a，核糖体基因)的表达进行标准化。结果(“倍数变化”(fc))相对于该对照物进行表示。
所使用的基因是低氧敏感的(hif-1α信号通路(hif-1alphasignallingpathway))，并且在下表1中进行整理。
表1
在以下实例中使用三种低氧敏感基因(bnip3、egln3和ca9)。根据以上描述的方案对于每种基因和对于每种化合物或组合进行三次测试。结果作为参考基因rpl13(对照物)(1.00)的表达的函数进行表示，并且在以下表中示出，平均值和标准偏差在括号中示出。
实例1(对比的)：相对于所描述的低氧作用，单独或与维生素c组合的stemoxydine对基因筛选的表达的影响。
表2
实例2(本发明)：相对于所描述的低氧作用，单独或与白藜芦醇组合的stemoxydine对基因筛选的表达的影响。
表3
结果表明当stemoxydine与白藜芦醇组合时对于bnip3、egln3和ca9基因的表达的协同效应。此外，这些效应高于stemoxydine+维生素c组合的效应。
实例3(本发明)：相对于所描述的低氧作用，单独或与黄芩苷组合的stemoxydine对基因筛选的表达的影响。
表4
结果表明当stemoxydine与黄芩苷组合时对于bnip3、egln3和ca9基因的表达的协同效应。此外，这些效应高于stemoxydine+维生素c组合的效应。
实例4(本发明)：相对于所描述的低氧作用，单独或与抗坏血酸棕榈酸酯组合的stemoxydine对基因筛选的表达的影响。
表5
结果表明当stemoxydine与维生素c棕榈酸酯组合时对于bnip3、egln3和ca9基因的表达的协同效应。这些效应在所有方面高于stemoxydine+维生素c组合的效应。
实例5(本发明)：相对于所描述的低氧作用，单独或与依克多因组合的stemoxydine对基因筛选的表达的影响。
表6
结果表明当stemoxydine与依克多因组合时对于bnip3、egln3和ca9基因的表达的协同效应。
本发明的组合物可以例如作为以每天1至2次的频率以1ml洗液的比率施用到头皮的洗液使用。以下描述的组合物也可以使用增稠聚合物来进行增稠。
实例6：洗液的实例
实例7：洗液的实例