本发明属于医药及医药生产技术领域，具体涉及一种抗凝血药物的制备方法。
背景技术：
抗凝血药物，又作抗凝血素，亦作抗凝固素、抗凝血剂或抗凝剂，俗称薄血丸/薄血药，是一种用来防止血液凝固的物质。它包含多种不同的药物，主要的用途是避免血栓形成；其次就是当病人需要连接往一些医疗仪器，又或需要接受输血，又或其血液需要送往化验时，亦会加入抗凝血素，以免血液凝固。透过利用抗凝血素，可以防止下肢深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞及中风等因血栓引起的疾病。这些疾病都可致命。抗凝血药物的用法用量往往受个人因素的影响较大。
华法林是临床上广泛应用的抗凝血药物，华法林作为香豆素类抗凝剂的一种，通过抑制维生素k在肝脏细胞内合成凝血因子ⅱ、ⅶ、ⅸ、ⅹ，从而发挥抗凝作用。对血液中已有的凝血因子ⅱ、ⅶ、ⅸ、ⅹ并无抵抗作用。因此，本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，不能作为体外抗凝药使用，体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间亦较长。华法林作为临床上广泛应用的抗凝剂，可用于治疗房颤、深静脉血栓、肺栓塞、瓣膜移植、以及降低心肌梗死复发及心肌梗死后血栓栓塞死亡的危险等等。
目前华法林类的药物中以华法林钠为活性成分，普通的华法林钠片中含辅料种类和数量较多，一般要用到填充剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂、矫味剂等等，越来越多的研究表明辅料本身的毒副作用、辅料与主药的配伍禁忌、辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响。
在实际应用中，由于华法林个体药物代谢能力的差异很大，治疗安全范围狭窄，影响其药效的因素又很多，使得华法林个体剂量的变动性很大(0.5mg～60.0mg/天)，还会存在严重的潜在出血风险和抗凝不足的栓塞。国内现有华法林钠片仅有1mg、2.5mg和5mg三个规格。对于华法林钠片需求为0.5mg/天的患者来说，现有的产品无法满足其需求。对于每天华法林钠片需求为60mg/天的患者来说，即使服用5mg规格的华法林钠片，也需要服用12片才能满足需求，患者的用药依从性很差。因此，如何将不同 患者的对华法林剂量的需求，实现华法林个体化用药，一直是临床关注的问题。
传统工艺要解决此问题，就需要生产很多不同规格来适应各种剂量需求的情况。例如百时美施贵宝在美国上市的规格有9个(1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7.5mg、10mg)。增加规格，虽然能在一定程度上缓解临床上对多种规格的需求，但是并不能彻底解决此问题。例如：如果患者的需求是0.7mg/天的需求就无法被满足。传统工艺要想彻底解决此问题，必须无限制的增加产品规格。
传统工艺生产的规格越多，可能存在的风险和问题就越多。例如：1、生产的规格很多，增加生产的难度。2、包括换批的交叉污染。3、增加处方的筛选难度(例如要保证不同规格的片，释放曲线一致，生物利用度一致。不然可能吃两片1mg，临床效果与一片2mg不一致)。4、增加药品区分(不同规格，一般以不同颜色来区分，规格多了，颜色不够用，选相近的颜色又容易混)、储存和运输难度加大。
由于患者使用该药后疗效的个体差异甚大，因此需根据凝血相关的实验室检测结果，如国际标准化比值(inr)随时调整用药剂量，否则可能造成出血等严重后果，甚至危及生命。能否有一种制备方法，可以避免上述的问题，保证药物的有效性和安全性，有着积极的意义。
技术实现要素：
发明目的：为了克服上述现有技术中抗凝血药物存在的不足，本发明旨在提供一种华法林抗凝血药物的制备方法，可以根据患者数据进行计算，实现精确剂量，实现个性化剂量药物的制备。
技术方案：本发明提供了一种华法林抗凝血药物的制备方法，是将主料及辅料加入3d打印机中，通过计算机进行3d建模，然后将3d建模数据传输至3d打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码，上述的主料和辅料通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出，3d打印机的打印头在平面上进行x,y轴的运动，进行单层打印，随着打印机逐层累积并相互粘结，完成所述的华法林抗凝血药物的制备。
所述的主料为醋硝香豆醇、杀鼠醚、双香豆素、二羟香豆素乙酸乙酯、苯丙羟基香豆素、华法林钠、1,3-茚满二酮、氯茚二酮、二苯茚酮、苯茚二酮、乙酰水杨酸、阿司匹林、阿洛普令、卡巴匹林钙、吲哚布芬、双嘧达莫、三氟柳、氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹啶、比伐卢定、来匹卢定、水蛭素、阿加曲班、达比加群酯、利伐沙班、美拉 加群或希美加群。
更具体的，所述的主料选择华法林钠，以药物总重量为1计，华法林钠的含量为0.1％～60％，优选1％～30％。华法林主要的作用是能够干扰血液凝固过程中的几个重要步骤，因此能避免血管内的血液因为不正常凝固而产生血块的机会。我们体内的血液必须顺畅地流动，才可使血液携带的氧气等物质成功的运送到身体各组织，但是如果血管被不正常形成的血块阻塞，则会造成阻塞部位细胞的缺氧并致坏死的现象。华法林个体用药剂量的变动很大(0.5mg–60.0mg/天)，剂量不足有血栓风险，过量服用可出现致命性出血。
由于华法林治疗窗较窄，有效治疗浓度2.2±0.4μg/ml。此药物的个体化差异大，遗传因素、饮食因素、药物因素、以及其它如年龄、身高、体重等等都会影响具体病人所需摄入的剂量。目前，临床上多通过检测凝血酶原时间(经常用国际标准化比值inr表示)来监测抗凝状态，常规的目标inr值为2～3。依据inr对患者进行个体化用药指导，维持适宜的剂量，以达到理想的治疗效果。
所述的辅料为聚乙烯醇己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物、聚乙二醇-聚乙醇接枝共聚物、聚乙烯醇、聚(乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸二甲氨基-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物)、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(环氧乙烷)、聚乙二醇、超支化聚酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、卡波姆、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚己内酯，以及它们的组合。
更具体的，所述的辅料为聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和/或聚乙二醇，以药物总重量为1计，辅料的含量为40％～99.9％，优选60％～99％。
所述聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其中聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的摩尔比为6:4。普遍的适用于大多数湿法造粒工艺和干法直压工艺。在固体制剂中，本物质还可以通过形成水溶性络合物，能够提高药物溶解和生物利用度，在物理混合、共研 磨、共沉淀、喷雾干燥、共熔融等工艺中采用。
作为辅料的聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇，两者可以单独使用，也可以结合使用。辅料选择聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物可以使药片获得很好的成型性和硬度，但是所需的热熔挤出的温度较高。使用纯聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物作为药物辅料，热熔挤出温度需要到150～200℃。
辅料选择聚乙二醇可以使药片获得更低的热熔挤出问题，但是聚乙二醇的热缩率较大，冷却成型后与3d模型设计的原始形状有较大区别。
经研究发现，二者的混合后可以很好相互弥补缺陷，使得材料更好能被应用于3d药物打印。当两者为和的关系时，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物与聚乙二醇，两者的摩尔比为30:70～99:1。优选40:60～80:20。
更进一步的，本发明采用的工艺条件为：热熔挤出部分螺杆转速为20～100转/分钟，优选30～50转。热熔挤出机筒的温度为40～200℃，优选50～150℃。热熔挤出机头的温度为40～200℃，优选50～150℃。最佳条件为：热熔挤出部分温度为180±10℃，挤出头部分温度为160±5℃。热熔挤出部分在180±10℃时流动性最好，混合效果最佳。挤出头部分温度在160±5℃时，既能保证熔融挤出，又能使熔融物迅速冷却成型。
所述抗凝血药物的剂型可以是片剂、丸剂。优选片剂。
所述抗凝血药物成型后体积为0.02～1cm3。由该工艺制备出的片剂，大小体积与现有的，常见的片剂形状、大小类似，方便患者服用。比粉末粘结3d技术制备出的片剂要小很多，更方便患者服用。
本发明所述的制备方法，是根据患者的生理及病理条件包括患者的基因谱而进行个性化定制。所述的生理条件包括身高、体重、年龄等等。所述的病理条件包括是否服用诱导剂类药物、是否服用碘胺酮等等。所述的基因谱为vkorc1基因、cyp2c9基因、人种。
有益效果：本发明所述的方法具有以下优点：1、在生产前，根据患者的数据进行精确的剂量计算，得到患者所需的剂量。然后用3d打印机，进行即时生产，使患者所需的精确剂量得以实现。
2、产品工艺稳定，全部由机器控制，不存在人为的影响因素。
3、工艺简单迅速，只需在3d打印机上进行简单操作。
4、避免大规模生产一些需求量小的规格的药品，减少由于药品过度生产带来的环 境污染。
5、用热熔挤出3d打印制药技术做出的片剂，其体积与传统压片工艺做出的片剂类似，甚至由于对辅料的需求更少，传统的大规格片剂，可以做的更小，从而更利于患者服用。而现有的粉末3d药物打印技术做成的药片，由于没有压片工艺起到的压缩体积效果，片剂偏大，无法直接吞咽，不利于服用。
具体实施方式：
抗凝血剂中最具有代表性的就是华法林，因此，本实施方式以华法林为例，通过具体的实施例对本发明进一步说明，本实施例并非是对本发明保护范围的限制。
本发明通过以下公式计算不同患者所需的华法林的剂量。
华法林剂量运算法：基础值为5.6044，根据以下影响因素，计算周剂量
a剂量增为(+)，减为(-)
实施例1
以病人甲为例(年龄21，身高170cm，体重60kg，vkorc1基因为a/g型，cyp2c9 基因为*1/*1型，亚洲人种，没有服用诱导剂类药物，正在服用碘胺酮)，计算得到，需要的剂量为33.7mg每周，4.8mg每天。
在3d打印机的进料斗中加入待打印的预混合的原辅料，其中华法林钠含量为10％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量为90％。
根据药剂制品的形状(例如立方体)和尺寸(长3mm，宽4mm，高4mm)，在计算机内通过计算机辅助设计软件进行3d建模；计算机将3d建模数据传输给3d打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码(这个代码负责x、y、z位点的控制)。
通过3d打印机打印头的控制，原辅料从打印头通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出。热熔挤出的原辅料本身是熔融状态，冷却后会变成固体，根据辅料本身的性质能够相互粘结在一起。3d打印机的打印头随着打印头在平面上进行x,y轴的运动，完成每一层的打印。随着打印机逐层累积并相互粘结，完成3d打印机的药物打印，药剂制品成型。
所得药剂的形状长方体，尺寸(长3mm，宽4mm，高4mm)，药剂量4.8mg(规格为4.8mg，总片重为48mg)。
实施例2
以病人乙为例(年龄30，身高180cm，体重80kg，vkorc1基因为a/a型，cyp2c9基因为*2/*2型，黑人，没有服用诱导剂类药物，没有服用碘胺酮)，计算得到，需要的剂量为19.1mg每周，2.7mg每天。
在3d打印机的进料斗中加入待打印的预混合的原辅料，其中华法林钠含量为10％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量为90％。
根据药剂制品的形状(例如立方体)和尺寸(长3mm，宽3mm，高3mm)，在计算机内通过计算机辅助设计软件进行3d建模；计算机将3d建模数据传输给3d打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码(这个代码负责x、y、z位点的控制)。
通过3d打印机打印头的控制，原辅料从打印头通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出。热熔挤出的原辅料本身是熔融状态，冷却后会变成固体，根据辅料本身的性质能够相互粘结在一起。3d打印机的打印头随着打印头在平面上进行x,y轴的运动，完成每一层的打印。随着打印机逐层累积并相互粘结，完成3d打印机的药物打印，药剂制品成型。
所得药剂的形状长方体，尺寸(长3mm，宽3mm，高3mm)，药剂量2.7mg(规格为2.7mg，总片重为27mg)。
实施例3
以病人乙为例(年龄30，身高180cm，体重80kg，vkorc1基因为a/a型，cyp2c9基因为*2/*2型，黑人，没有服用诱导剂类药物，没有服用碘胺酮)，计算得到，需要的剂量为19.1mg每周，2.7mg每天。
在3d打印机的进料斗中加入待打印的预混合的原辅料，其中华法林钠含量为1％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量为99％。
根据药剂制品的形状(例如圆柱体)和尺寸(半径4.1mm，高5mm)，在计算机内通过计算机辅助设计软件进行3d建模；计算机将3d建模数据传输给3d打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码(这个代码负责x、y、z位点的控制)。
通过3d打印机打印头的控制，原辅料从打印头通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出。热熔挤出的原辅料本身是熔融状态，冷却后会变成固体，根据辅料本身的性质能够相互粘结在一起。3d打印机的打印头随着打印头在平面上进行x,y轴的运动，完成每一层的打印。随着打印机逐层累积并相互粘结，完成3d打印机的药物打印，药剂制品成型。
所得药剂的形状圆柱体，尺寸(半径4.1mm，高5mm)，药剂量2.7mg(规格为2.7mg，总片重为270mg)。
实施例4
以病人甲为例(年龄77，身高160cm，体重60kg，vkorc1基因为a/a型，cyp2c9基因为*3/*3型，非洲裔美国人，没有服用诱导剂类药物，没有服用碘胺酮)，计算得到，需要的剂量为2.66mg每周，0.38mg每天。
在3d打印机的进料斗中加入待打印的预混合的原辅料，其中华法林钠含量为0.1％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量为99.9％。
根据药剂制品的形状(例如立方体)和尺寸(长7.6mm，宽5mm，高10mm)，在计算机内通过计算机辅助设计软件进行3d建模；计算机将3d建模数据传输给3d打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码(这个代码负责x、y、z位点的控制)。
通过3d打印机打印头的控制，原辅料从打印头通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出。热熔挤出的原辅料本身是熔融状态，冷却后会变成固体，根据辅料本身的性质能够相互粘结在一起。3d打印机的打印头随着打印头在平面上进行x,y轴的运动，完成每一层的打印。随着打印机逐层累积并相互粘结，完成3d打印机的药物打印，药剂制品成型。
所得药剂的形状长方体，尺寸(长7.6mm，宽5mm，高10mm)，药剂量0.38mg(规格为0.38mg，总片重为380mg)。
实施例5
以病人甲为例(年龄27，身高190cm，体重90kg，vkorc1基因为g/g型，cyp2c9基因为*1/*1型，白人，正在服用诱导剂类药物，没有服用碘胺酮)，计算得到，需要的剂量为57mg每周，8.14mg每天。
在3d打印机的进料斗中加入待打印的预混合的原辅料，其中华法林钠含量为60％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量为30％。
根据药剂制品的形状(例如：球型微丸)和尺寸(半径1.48mm)，在计算机内通过计算机辅助设计软件进行3d建模；计算机将3d建模数据传输给3d打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码(这个代码负责x、y、z位点的控制)。
通过3d打印机打印头的控制，原辅料从打印头通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出。热熔挤出的原辅料本身是熔融状态，冷却后会变成固体，根据辅料本身的性质能够相互粘结在一起。3d打印机的打印头随着打印头在平面上进行x,y轴的运动，完成每一层的打印。随着打印机逐层累积并相互粘结，完成3d打印机的药物打印，药剂制品成型。
所得药剂的形状球型微丸，尺寸(半径1.48mm)，药剂量8.14mg(规格为8.14mg，总片重为13.6mg)。
实施例6
以病人甲为例(年龄27，身高190cm，体重90kg，vkorc1基因为g/g型，cyp2c9基因为*1/*1型，白人，正在服用诱导剂类药物，没有服用碘胺酮)，计算得到，需要的剂量为57mg每周，8.14mg每天。
在3d打印机的进料斗中加入待打印的预混合的原辅料，其中华法林钠含量为30％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量为60％。
根据药剂制品的形状(例如：立方体)和尺寸(长3mm，宽3mm，高3mm)，在计算机内通过计算机辅助设计软件进行3d建模；计算机将3d建模数据传输给3d打印机，利用自带的软件分层切片处理，并形成相应的代码(这个代码负责x、y、z位点的控制)。
通过3d打印机打印头的控制，原辅料从打印头通过热熔挤出的方式，从喷嘴挤出。热熔挤出的原辅料本身是熔融状态，冷却后会变成固体，根据辅料本身的性质能够相互粘结在一起。3d打印机的打印头随着打印头在平面上进行x,y轴的运动，完成每一层的打印。随着打印机逐层累积并相互粘结，完成3d打印机的药物打印，药剂制品成型。
所得药剂的形状立方体，尺寸(长3mm，宽3mm，高3mm)，药剂量8.14mg(规格为8.14mg，总片重为27mg)。