一种美托洛尔缓释胶囊及其制备方法与流程

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种美托洛尔缓释胶囊及其干粉包衣制备方法。

背景技术：

美托洛尔为β1受体阻滞剂，广泛用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死等心血管疾病。开发美托洛尔缓释胶囊，可减少给药次数，平缓血药浓度，方便患者吞咽，提高临床疗效和顺应性。

现有美托洛尔缓释胶囊的研究都是先制备缓释微丸，再装入空心硬胶囊壳实现的，工艺较复杂。硬胶囊的缓释包衣一直是制剂难点，因为明胶胶囊壳遇水不稳定，水性包衣技术难度高，需要加隔离层或严格控制包衣条件；而有机溶剂包衣不仅耗能耗时，更存在防爆和有机溶剂污染等问题。

对胶囊进行干粉包衣，可解决水性或有机溶剂包衣带来到明胶稳定性问题和有机溶剂污染问题，而且具有操作简便、节省环保、一体化和工业化程度高等优点。 通过调节增塑剂的加入方法、包衣材料的种类和用量、包衣工艺和老化条件，可以保证包衣材料吸附在胶囊表面，老化形成包衣膜，达到良好的缓释效果。

技术实现要素：

本发明提供一种美托洛尔缓释胶囊，呈一级释药行为，主要释机理为扩散，提供了一种方便吞咽的临床缓释剂型。本发明的胶囊采用干粉包衣方法制备，高效节能环保；避免了水性包衣溶剂对硬胶囊壳的影响，避免了有机溶剂包衣溶剂带来了设备防爆和有机溶剂残留问题。

本发明解决技术问题所采用的技术方案为：

一种美托洛尔缓释胶囊，由100-300重量份数含药填充物、60-100重量份数明胶胶囊壳和20-120重量份数的缓释包衣组成；所述含药填充物由10-50重量份数的美托洛尔和50-90重量份数的填充剂组成；其中填充剂为微晶纤维素、乳糖或两者的混合物；明胶胶囊壳为常规2号、1号和0号空心硬胶囊壳；所述缓释包衣包覆在明胶胶囊壳外面，所述缓释包衣由100重量份数的丙烯酸缓释包衣材料、5-40重量份数的增塑剂和5-15重量份数的抗粘剂组成。

作为优选，所述丙烯酸缓释包衣材料由尤特奇RS PO和尤特奇RL PO组成，所述尤特奇RS PO由质量比为1:2:0.1的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合而成，所述尤特奇RL PO由质量比为1:2:0.2的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合而成，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；抗粘剂为滑石粉。

作为优选，所述丙烯酸缓释包衣材料中尤特奇RS PO和尤特奇RL PO的质量比为1～10:1；所述增塑剂的质量为丙烯酸缓释包衣材料的5-30%；所述滑石粉的质量为丙烯酸缓释包衣材料的10%。

一种美托洛尔缓释胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将美托洛尔、微晶纤维素和乳糖混合均匀，装入空心明胶胶囊壳，制备含药胶囊内芯；采用增塑剂内加法或外加法，对含药胶囊内芯进行干粉包衣，制备包衣缓释胶囊，于60-70℃老化2-12小时得到美托洛尔缓释胶囊。

作为优选，所述增塑剂内加法包括以下步骤：将增塑剂和丙烯酸缓释包衣材料混合，60-110℃热熔挤出，气流粉碎，加抗粘剂，制备预塑化混合粉末；将含药胶囊内芯置于包衣锅中，液体喷枪喷质量为丙烯酸缓释包衣材料的0.5-3%的引湿剂PEG 3350，静电枪喷预塑化混合粉末，所述静电喷枪的操作工艺条件为：0.35g/min，电压60KV，气压15psi。

作为优选，所述增塑剂外加法包括以下步骤：将丙烯酸缓释包衣材料和抗粘剂混合，制备包衣混合粉末。将含药胶囊内芯置于包衣锅中，液体喷枪喷增塑剂，静电枪喷包衣混合粉末，液体喷枪的流速是静电枪的25%。

作为优选，所述增塑剂外加法包括以下步骤：将丙烯酸缓释包衣材料和抗粘剂混合，制备包衣混合粉末，将含药胶囊内芯置于包衣锅中，液体喷枪喷增塑剂，静电枪喷包衣混合粉末，液体喷枪的流速是静电枪的25%。

本发明的有益效果为：

本发明公开的美托洛尔缓释胶囊，24h体外释药呈一级释药行为，主要释机理为扩散，可为临床提供一种方便吞咽的治疗心血管疾病的产品。本发明采用干粉包衣制备美托洛尔缓释胶囊，制备过程中不使用任何水性和有机溶剂，操作简便，可解决硬胶囊水性和有机溶液包衣存在的不稳定、耗能耗时及环境污染等问题，具有良好的产业化前景。

附图说明

附图1为RS和RL比例对体外释放曲线的影响。

附图2为包衣增重对体外释放曲线的影响。

附图3为老化时间对为体外释放曲线的影响。

具体实施例

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

将100g美托洛尔、300g微晶纤维素和400g乳糖混合均匀，用2号胶囊板制备明胶硬胶囊内芯，平均每颗胶囊含美托洛尔约25mg。

将420g尤特奇RS、42g尤特奇RL和46.2g柠檬酸三乙酯混合，100℃热熔挤出，气流粉碎，加46.2g滑石粉混合，制备RS:RL=10:1的预塑化混合粉末。将硬胶囊内芯置于30rpm、70℃的包衣锅中，液体喷枪喷4.6g引湿剂PEG 3350；静电枪喷预塑化混合粉末（0.35g/min，电压60KV，气压15psi）。制备包衣增重约15%的包衣胶囊，置于65℃烘箱老化6h。

实施例2

将100g美托洛尔、300g微晶纤维素和400g乳糖混合均匀，用2号胶囊板制备明胶硬胶囊内芯，平均每颗胶囊含美托洛尔约25mg。

将385g尤特奇RS、77g尤特奇RL和46.2g柠檬酸三乙酯混合，100℃热熔挤出，气流粉碎，46.2g滑石粉混合，制备RS:RL=5:1的预塑化混合粉末。

实施例3

将100g美托洛尔、300g微晶纤维素和400g乳糖混合均匀，用2号胶囊板制备明胶硬胶囊内芯，平均每颗胶囊含美托洛尔约25mg。

将231g尤特奇RS、231g尤特奇RL和46.2 g柠檬酸三乙酯混合，100℃热熔挤出，气流粉碎，46.2g滑石粉混合，制备RS:RL=1:1的预塑化混合粉末。

以500mL纯化水为释放介质，将实施例1-3所得美托洛尔缓释胶囊加入水中，转速75 rpm，温度37±0.5℃，定时取样10mL，0.45μm滤膜过滤，274nm处测定吸光度。经标准曲线计算浓度，绘制体外释放曲线（见附图1）。结果表明：RS和RL比例对体外释放曲线有明显影响，当RS:RL=10:1时，24h缓释效果更好。

实施例4

将200g美托洛尔、300g微晶纤维素和500g乳糖混合均匀，用1#胶囊板制备明胶硬胶囊内芯，平均每颗胶囊含美托洛尔约50mg。

将420g尤特奇RS、42g尤特奇RL和46.2g滑石粉混合，制成包衣混合粉末。将硬胶囊内芯置于30rpm的包衣锅中，液体喷枪喷柠檬酸三乙酯（0.05g/min，气压5psi），静电枪喷包衣混合粉末（0.2g/min，电压60KV，气压15psi）。喷粉一定时间取样测定胶囊的包衣增重，制备不同包衣增重的包衣胶囊，置于60℃烘箱老化6h。

以500mL纯化水为释放介质，转速75 rpm，温度37±0.5℃，定时取样10mL，0.45μm滤膜过滤，274nm处测吸光度。经标准曲线计算浓度，绘制体外释放曲线（附图2）。结果表明：包衣增重对体外释放曲线有明显影响。当包衣增重为16%时，具有24h缓释效果。对释药曲线进行拟合，证明其呈一级释药行为（ln(1-Q) = -0.134t - 0.123， R = 0.997），主要释机理为扩散。

实施例5

将200g美托洛尔、360g微晶纤维素和640g乳糖混合均匀，用0#胶囊板制备明胶硬胶囊内芯，平均每颗胶囊含美托洛尔约50mg。

将420g尤特奇RS、42g尤特奇RL和46.2g滑石粉混合制成包衣混合粉末。将硬胶囊内芯置于30rpm的包衣锅中，液体喷枪喷柠檬酸三乙酯（0.05g/min，气压5psi），静电枪喷包衣混合粉末（0.2g/min，电压60KV，气压15psi）。制备包衣增重约为16%的包衣胶囊，置于60℃烘箱分别老化2h。

实施例6

与实施例5的操作方法相同，不同的是老化时间为6小时。

实施例7

与实施例5的操作方法相同，不同的是老化时间为12小时。

以500mL纯化水为释放介质，将实施例4-6所得美托洛尔缓释胶囊加入水中，转速75 rpm，温度37±0.5℃，定时取样10mL，0.45μm滤膜过滤，274nm处测吸光度。经标准曲线计算浓度，绘制体外释放曲线（见附图3）。结果表明：老化时间对体外释放曲线有明显影响。当老化时间为6h和12h时，衣膜充分老化融合，缓释效果良好。考虑到效率，优选6h。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。