本发明涉及一种载体材料，具体涉及一种缓释载体材料及其制备工艺，属于生物医用材料技术领域。
背景技术：
日常生活中常见的药物剂型包括片剂、胶囊剂、冲剂、针剂和气雾剂等，这些常规剂型大多需要每日用药数次，不仅造成了患者使用不便，而且，使用后人体血液中的药物浓度起伏很大，经常会出现“峰谷”现象。当药物浓度处于“峰值”，会超过适宜的治疗浓度，引起较多不良反应，甚至中毒；反之，药物浓度处于“谷值”，又远低于所需浓度，难以发挥药效。近年来不断发展的药物控释体系即可解决常规用药中的“峰谷”问题，能够控制药物的释放速度，有效减少或避免血药浓度的“峰谷”波动。
药物缓释体系是以缓释材料作为载体，使得药物按照设计的剂量，在要求的时间范围内，以一定的速度在体内缓慢释放，从而达到对疾病有效治疗目的。
但是，现有的药物缓释载体材料缓释效果不理想，并且起效较慢，不能同时满足起效快和缓释两大临床诉求。
技术实现要素：
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种缓释载体材料。
本发明还提供了上述的一种缓释载体材料的制备工艺。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种缓释载体材料，是由胶原蛋白液和淀粉酶解产物包覆载药中空二氧化硅亚微米球所得，胶原蛋白液、淀粉酶解产物和中空二氧化硅亚微米球的质量比为3～4：0.5～1.5：1，所述胶原蛋白液由胶原蛋白和水组成，每30mL胶原蛋白液含胶原蛋白1g，所述淀粉酶解产物是由植物淀粉经淀粉酶处理而得。
优选的，所述胶原蛋白液的制备方法如下：
(A)粗胶原蛋白的提取：将鱼骨、鱼皮、鱼鳞或鱼筋中的一种用2～3倍原料重的0.05mol/L氢氧化钠溶液浸泡12～20小时后用清水漂洗至中性；接着用5～8倍原料重的0.05mol/L盐酸溶液搅拌浸泡2～3小时后用清水漂洗至中性、并搅碎制备成粗胶原蛋白；
(B)胶原蛋白液的调制：粗胶原蛋白中加入蒸馏水，80℃浸提，滤除不溶物即得，所述粗胶原蛋白与蒸馏水的质量体积比为1g：30mL。
优选的，所述淀粉酶解产物的制备方法如下：将植物淀粉加入pH值为5的醋酸钠-醋酸缓冲液中配制得到淀粉乳，糊化后冷却至50℃，加入7～12U普鲁兰酶，反应22～30小时，在120℃下溶解3小时，将溶解液快速以无水乙醇沉淀，然后离心，40℃下真空干燥，即得；植物淀粉与醋酸钠-醋酸缓冲液的质量体积比为5g：30～40mL，普鲁兰酶的酶活为1350U/g。
优选的，所述中空二氧化硅亚微米球包括壳层和空腔两部分，所述壳层的厚度为10～200nm，壳层上均匀分布平均孔径为3～50nm的孔洞，所述空腔的直径为50～4000nm。
上述的一种缓释载体材料的制备工艺，包括步骤：
(1)中空二氧化硅亚微米球药物装载：利用浸泡吸附的方法将药物装载到中空二氧化硅亚微米球的空腔和壳层孔洞中，得到载药中空二氧化硅亚微米球；
(2)将淀粉酶解产物加入胶原蛋白液中，搅拌混合均匀，得到包覆液；
(3)将步骤(1)所得载药中空二氧化硅亚微米球制备成素片，加入包覆液进行包衣，-40℃，1.3Pa条件下干燥24小时，即得。
优选的，步骤(1)中浸泡吸附的方法是：将水溶性药物配成水溶液，或者将脂溶性药物配成有机溶剂溶液，将中空二氧化硅亚微米球超声分散于所述的水溶液或者有机溶剂溶液中，室温搅拌，使得药物充分进入中空二氧化硅亚微米球的空腔和壳层孔洞中，离心处理得到载药微球，水或丙酮洗涤，除去表面吸附的药物分子，干燥即得。
优选的，步骤(3)中素片的制备方法如下：
(31)称取处方量的载药中空二氧化硅亚微米球、填充剂、崩解剂过80目筛混合均匀，得混粉，备用；
(32)称取处方量的粘合剂缓慢加入50℃以上温度的水中，搅拌使分散均匀，冷却至室温，备用；
(33)将步骤(32)制备的粘合剂水溶液加入到步骤(31)的混粉中，制备软材，软材经24目筛湿法制粒，将湿颗粒放置于50℃条件下烘干；
(34)干颗粒过24目筛整粒，加入处方量的润滑剂，混合；
(35)按照理论片重，压片得素片；
其中，载药中空二氧化硅亚微米球、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的重量比为100：120～150：5～8：1～3：40～50：1～3：1～3。
优选的，所述填充剂为淀粉和糊精，两者的重量比为3：2，崩解剂为羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂为羟丙基纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。
本发明的有益效果：
(1)本发明利用胶原蛋白液和淀粉酶解产物包覆载药中空二氧化硅亚微米球，由于胶原蛋白是构成细胞外基质的主要成分，淀粉本身具有良好的生物相容性，经酶解处理后所得产物与胶原蛋白结合形成的包覆膜，会在体内慢慢降解，膜上形成很多微孔，药物缓慢渗透出来，体液也会通过微孔进入片芯，形成缓释骨架，避免突释，从而达到缓释目的。
(2)胶原蛋白液和淀粉酶解产物本身具有良好的生物相容性，不会对人体造成刺激，避免了现有片剂的不良反应。
(3)中空二氧化硅亚微米球作为药物容器，可以实现较高的载药量，结合胶原蛋白液和淀粉酶解产物的包覆，同时实现了药物的高载药量和控制性缓慢释放。
(4)本发明的缓释载体材料具有起效快和缓释的双重优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本申请的中空二氧化硅亚微米球按照专利CN200610089184.9中的方法制备得到。
实施例中随机挑选药物盐酸普萘洛尔为例进行说明。
实施例1：
一种缓释载体材料，是由胶原蛋白液和淀粉酶解产物包覆载药中空二氧化硅亚微米球所得，胶原蛋白液、淀粉酶解产物和中空二氧化硅亚微米球的质量比为3：0.5：1，胶原蛋白液由胶原蛋白和水组成，每30mL胶原蛋白液含胶原蛋白1g，淀粉酶解产物是由植物淀粉经淀粉酶处理而得。
其中，胶原蛋白液的制备方法如下：
(A)粗胶原蛋白的提取：将鳗鱼骨用2倍原料重的0.05mol/L氢氧化钠溶液浸泡12小时后用清水漂洗至中性；接着用5倍原料重的0.05mol/L盐酸溶液搅拌浸泡2小时后用清水漂洗至中性、并搅碎制备成粗胶原蛋白；
(B)胶原蛋白液的调制：粗胶原蛋白中加入蒸馏水，80℃浸提，滤除不溶物即得，所述粗胶原蛋白与蒸馏水的质量体积比为1g：30mL。
淀粉酶解产物的制备方法如下：将玉米淀粉加入pH值为5的醋酸钠-醋酸缓冲液中配制得到淀粉乳，糊化后冷却至50℃，加入7U普鲁兰酶，反应22小时，在120℃下溶解3小时，将溶解液快速以无水乙醇沉淀，然后离心，40℃下真空干燥，即得；植物淀粉与醋酸钠-醋酸缓冲液的质量体积比为5g：30mL，普鲁兰酶的酶活为1350U/g。
中空二氧化硅亚微米球包括壳层和空腔两部分，壳层的厚度为10nm，壳层上均匀分布平均孔径为3nm的孔洞，空腔的直径为50nm。
上述的一种缓释载体材料的制备工艺，包括步骤：
(1)中空二氧化硅亚微米球药物装载：利用浸泡吸附的方法将盐酸普萘洛尔装载到中空二氧化硅亚微米球的空腔和壳层孔洞中，得到载药中空二氧化硅亚微米球；
(2)将淀粉酶解产物加入胶原蛋白液中，搅拌混合均匀，得到包覆液；
(3)将步骤(1)所得载药中空二氧化硅亚微米球制备成素片，加入包覆液进行包衣，-40℃，1.3Pa条件下干燥24小时，即得。
其中，步骤(1)中浸泡吸附的方法是：将盐酸普萘洛尔配成水溶液，将中空二氧化硅亚微米球超声分散于所述的水溶液中，室温搅拌，使得药物充分进入中空二氧化硅亚微米球的空腔和壳层孔洞中，离心处理得到载药微球，水洗，除去表面吸附的药物分子，干燥即得。
步骤(3)中素片的制备方法如下：
(31)称取处方量的载药中空二氧化硅亚微米球、填充剂(重量比为3：2的淀粉和糊精)、羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，得混粉，备用；
(32)称取处方量的羟丙基纤维素缓慢加入50℃以上温度的水中，搅拌使分散均匀，冷却至室温，备用；
(33)将步骤(32)制备的羟丙基纤维素水溶液加入到步骤(31)的混粉中，制备软材，软材经24目筛湿法制粒，将湿颗粒放置于50℃条件下烘干；
(34)干颗粒过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合；
(35)按照理论片重(含盐酸普萘洛尔10mg)，压片得素片；
其中，载药中空二氧化硅亚微米球、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的重量比为100：120：5：1：40：1：1。
实施例2：
一种缓释载体材料，是由胶原蛋白液和淀粉酶解产物包覆载药中空二氧化硅亚微米球所得，胶原蛋白液、淀粉酶解产物和中空二氧化硅亚微米球的质量比为4：1.5：1，胶原蛋白液由胶原蛋白和水组成，每30mL胶原蛋白液含胶原蛋白1g，淀粉酶解产物是由植物淀粉经淀粉酶处理而得。
其中，胶原蛋白液的制备方法如下：
(A)粗胶原蛋白的提取：将鳗鱼骨用3倍原料重的0.05mol/L氢氧化钠溶液浸泡20小时后用清水漂洗至中性；接着用8倍原料重的0.05mol/L盐酸溶液搅拌浸泡3小时后用清水漂洗至中性、并搅碎制备成粗胶原蛋白；
(B)胶原蛋白液的调制：粗胶原蛋白中加入蒸馏水，80℃浸提，滤除不溶物即得，所述粗胶原蛋白与蒸馏水的质量体积比为1g：30mL。
淀粉酶解产物的制备方法如下：将玉米淀粉加入pH值为5的醋酸钠-醋酸缓冲液中配制得到淀粉乳，糊化后冷却至50℃，加入12U普鲁兰酶，反应22～30小时，在120℃下溶解3小时，将溶解液快速以无水乙醇沉淀，然后离心，40℃下真空干燥，即得；植物淀粉与醋酸钠-醋酸缓冲液的质量体积比为5g：40mL，普鲁兰酶的酶活为1350U/g。
中空二氧化硅亚微米球包括壳层和空腔两部分，壳层的厚度为200nm，壳层上均匀分布平均孔径为50nm的孔洞，空腔的直径为4000nm。
上述的一种缓释载体材料的制备工艺，包括步骤：
(1)中空二氧化硅亚微米球药物装载：利用浸泡吸附的方法将盐酸普萘洛尔装载到中空二氧化硅亚微米球的空腔和壳层孔洞中，得到载药中空二氧化硅亚微米球；
(2)将淀粉酶解产物加入胶原蛋白液中，搅拌混合均匀，得到包覆液；
(3)将步骤(1)所得载药中空二氧化硅亚微米球制备成素片，加入包覆液进行包衣，-40℃，1.3Pa条件下干燥24小时，即得。
其中，步骤(1)中浸泡吸附的方法是：将盐酸普萘洛尔配成水溶液，将中空二氧化硅亚微米球超声分散于所述的水溶液中，室温搅拌，使得药物充分进入中空二氧化硅亚微米球的空腔和壳层孔洞中，离心处理得到载药微球，水洗，除去表面吸附的药物分子，干燥即得。
步骤(3)中素片的制备方法如下：
(31)称取处方量的载药中空二氧化硅亚微米球、填充剂(重量比为3：2的淀粉和糊精)、交联聚乙烯吡咯烷酮过80目筛混合均匀，得混粉，备用；
(32)称取处方量的羟丙基纤维素缓慢加入50℃以上温度的水中，搅拌使分散均匀，冷却至室温，备用；
(33)将步骤(32)制备的羟丙基纤维素水溶液加入到步骤(31)的混粉中，制备软材，软材经24目筛湿法制粒，将湿颗粒放置于50℃条件下烘干；
(34)干颗粒过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合；
(35)按照理论片重(含盐酸普萘洛尔10mg)，压片得素片；
其中，载药中空二氧化硅亚微米球、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的重量比为100：150：8：3：50：3：3。
实施例3：
一种缓释载体材料，是由胶原蛋白液和淀粉酶解产物包覆载药中空二氧化硅亚微米球所得，胶原蛋白液、淀粉酶解产物和中空二氧化硅亚微米球的质量比为3.5：1：1，胶原蛋白液由胶原蛋白和水组成，每30mL胶原蛋白液含胶原蛋白1g，淀粉酶解产物是由植物淀粉经淀粉酶处理而得。
其中，胶原蛋白液的制备方法如下：
(A)粗胶原蛋白的提取：将鳗鱼骨用2.5倍原料重的0.05mol/L氢氧化钠溶液浸泡15小时后用清水漂洗至中性；接着用7倍原料重的0.05mol/L盐酸溶液搅拌浸泡2.5小时后用清水漂洗至中性、并搅碎制备成粗胶原蛋白；
(B)胶原蛋白液的调制：粗胶原蛋白中加入蒸馏水，80℃浸提，滤除不溶物即得，所述粗胶原蛋白与蒸馏水的质量体积比为1g：30mL。
淀粉酶解产物的制备方法如下：将玉米淀粉加入pH值为5的醋酸钠-醋酸缓冲液中配制得到淀粉乳，糊化后冷却至50℃，加入10U普鲁兰酶，反应25小时，在120℃下溶解3小时，将溶解液快速以无水乙醇沉淀，然后离心，40℃下真空干燥，即得；植物淀粉与醋酸钠-醋酸缓冲液的质量体积比为5g：35mL，普鲁兰酶的酶活为1350U/g。
中空二氧化硅亚微米球包括壳层和空腔两部分，壳层的厚度为100nm，壳层上均匀分布平均孔径为28nm的孔洞，空腔的直径为1000nm。
上述的一种缓释载体材料的制备工艺，包括步骤：
(1)中空二氧化硅亚微米球药物装载：利用浸泡吸附的方法将盐酸普萘洛尔装载到中空二氧化硅亚微米球的空腔和壳层孔洞中，得到载药中空二氧化硅亚微米球；
(2)将淀粉酶解产物加入胶原蛋白液中，搅拌混合均匀，得到包覆液；
(3)将步骤(1)所得载药中空二氧化硅亚微米球制备成素片，加入包覆液进行包衣，-40℃，1.3Pa条件下干燥24小时，即得。
其中，步骤(1)中浸泡吸附的方法是：将盐酸普萘洛尔配成水溶液，将中空二氧化硅亚微米球超声分散于所述的水溶液中，室温搅拌，使得药物充分进入中空二氧化硅亚微米球的空腔和壳层孔洞中，离心处理得到载药微球，水洗，除去表面吸附的药物分子，干燥即得。
步骤(3)中素片的制备方法如下：
(31)称取处方量的载药中空二氧化硅亚微米球、填充剂(重量比为3：2的淀粉和糊精)、羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，得混粉，备用；
(32)称取处方量的羟丙基纤维素缓慢加入50℃以上温度的水中，搅拌使分散均匀，冷却至室温，备用；
(33)将步骤(32)制备的羟丙基纤维素水溶液加入到步骤(31)的混粉中，制备软材，软材经24目筛湿法制粒，将湿颗粒放置于50℃条件下烘干；
(34)干颗粒过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合；
(35)按照理论片重(含盐酸普萘洛尔10mg)，压片得素片；
其中，载药中空二氧化硅亚微米球、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的重量比为100：130：6：2：45：2：2。
对比例1：
一种缓释载体材料，是由胶原蛋白液包覆载药中空二氧化硅亚微米球所得，胶原蛋白液和中空二氧化硅亚微米球的质量比为3.5：1，胶原蛋白液由胶原蛋白和水组成，每30mL胶原蛋白液含胶原蛋白1g。
其中，胶原蛋白液的制备方法如下：
(A)粗胶原蛋白的提取：将鳗鱼骨用2.5倍原料重的0.05mol/L氢氧化钠溶液浸泡15小时后用清水漂洗至中性；接着用7倍原料重的0.05mol/L盐酸溶液搅拌浸泡2.5小时后用清水漂洗至中性、并搅碎制备成粗胶原蛋白；
(B)胶原蛋白液的调制：粗胶原蛋白中加入蒸馏水，80℃浸提，滤除不溶物即得，所述粗胶原蛋白与蒸馏水的质量体积比为1g：30mL。
中空二氧化硅亚微米球包括壳层和空腔两部分，壳层的厚度为100nm，壳层上均匀分布平均孔径为28nm的孔洞，空腔的直径为1000nm。
上述的一种缓释载体材料的制备工艺，包括步骤：
(1)中空二氧化硅亚微米球药物装载：利用浸泡吸附的方法将盐酸普萘洛尔装载到中空二氧化硅亚微米球的空腔和壳层孔洞中，得到载药中空二氧化硅亚微米球；
(2)将步骤(1)所得载药中空二氧化硅亚微米球制备成素片，加入胶原蛋白液进行包衣，-40℃，1.3Pa条件下干燥24小时，即得。
其中，步骤(1)中浸泡吸附的方法是：将盐酸普萘洛尔配成水溶液，将中空二氧化硅亚微米球超声分散于所述的水溶液中，室温搅拌，使得药物充分进入中空二氧化硅亚微米球的空腔和壳层孔洞中，离心处理得到载药微球，水洗，除去表面吸附的药物分子，干燥即得。
步骤(2)中素片的制备方法如下：
(21)称取处方量的载药中空二氧化硅亚微米球、填充剂(重量比为3：2的淀粉和糊精)、羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，得混粉，备用；
(22)称取处方量的羟丙基纤维素缓慢加入50℃以上温度的水中，搅拌使分散均匀，冷却至室温，备用；
(23)将步骤(22)制备的羟丙基纤维素水溶液加入到步骤(21)的混粉中，制备软材，软材经24目筛湿法制粒，将湿颗粒放置于50℃条件下烘干；
(34)干颗粒过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合；
(35)按照理论片重(含盐酸普萘洛尔10mg)，压片得素片；
其中，载药中空二氧化硅亚微米球、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的重量比为100：130：6：2：45：2：2。
对比例2：
一种缓释载体材料，是由淀粉酶解产物包覆载药中空二氧化硅亚微米球所得，淀粉酶解产物和中空二氧化硅亚微米球的质量比为1：1，淀粉酶解产物是由植物淀粉经淀粉酶处理而得。
其中，淀粉酶解产物的制备方法如下：将玉米淀粉加入pH值为5的醋酸钠-醋酸缓冲液中配制得到淀粉乳，糊化后冷却至50℃，加入10U普鲁兰酶，反应25小时，在120℃下溶解3小时，将溶解液快速以无水乙醇沉淀，然后离心，40℃下真空干燥，即得；植物淀粉与醋酸钠-醋酸缓冲液的质量体积比为5g：35mL，普鲁兰酶的酶活为1350U/g。
中空二氧化硅亚微米球包括壳层和空腔两部分，壳层的厚度为100nm，壳层上均匀分布平均孔径为28nm的孔洞，空腔的直径为1000nm。
上述的一种缓释载体材料的制备工艺，包括步骤：
(1)中空二氧化硅亚微米球药物装载：利用浸泡吸附的方法将盐酸普萘洛尔装载到中空二氧化硅亚微米球的空腔和壳层孔洞中，得到载药中空二氧化硅亚微米球；
(2)将淀粉酶解产物加入水中，搅拌混合均匀，得到包覆液，淀粉酶解产物与水的质量体积比为1g：30mL；
(3)将步骤(1)所得载药中空二氧化硅亚微米球制备成素片，加入包覆液进行包衣，-40℃，1.3Pa条件下干燥24小时，即得。
其中，步骤(1)中浸泡吸附的方法是：将盐酸普萘洛尔配成水溶液，将中空二氧化硅亚微米球超声分散于所述的水溶液中，室温搅拌，使得药物充分进入中空二氧化硅亚微米球的空腔和壳层孔洞中，离心处理得到载药微球，水洗，除去表面吸附的药物分子，干燥即得。
步骤(3)中素片的制备方法如下：
(31)称取处方量的载药中空二氧化硅亚微米球、填充剂(重量比为3：2的淀粉和糊精)、羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，得混粉，备用；
(32)称取处方量的羟丙基纤维素缓慢加入50℃以上温度的水中，搅拌使分散均匀，冷却至室温，备用；
(33)将步骤(32)制备的羟丙基纤维素水溶液加入到步骤(31)的混粉中，制备软材，软材经24目筛湿法制粒，将湿颗粒放置于50℃条件下烘干；
(34)干颗粒过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合；
(35)按照理论片重(含盐酸普萘洛尔10mg)，压片得素片；
其中，载药中空二氧化硅亚微米球、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的重量比为100：130：6：2：45：2：2。
试验例
取实施例1～3以及对比例1～2所得缓释载体材料，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)的装置，以磷酸盐缓冲液(pH值7.4)900mL为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在30分钟、2小时、6小时、12小时、18小时分别取溶液5mL滤过，并即时在操作容器中补充上述溶液5mL；分别精密量取续滤液各2mL，分别置于5mL(50mg规格)或10mL(100mg规格)或20mL(200mg规格)量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定，在285nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取经105℃干燥至恒重的对照品适量，加上述溶剂溶解并定量稀释成每1mL中约含20μg的溶液，同法测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的溶出量，所得数据在表1中示出。
表1.药物释放度测定结果
从表1中可以看出，实施例1～3的缓释载体材料不但在30分钟时溶出快，而且在2小时、6小时、12小时和18小时缓慢释放，说明实施例1～3获得的盐酸阿考替胺缓释片具有起效快和缓释的双重优点。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。