用于治疗神经肌肉病症的化合物的制作方法

文档序号:13985011
用于治疗神经肌肉病症的化合物的制作方法

本发明涉及用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症的包含化合物的组合物。如本文所定义的化合物优选抑制CIC-1离子通道。本发明进一步涉及通过将所述组合物给予有需要的人来治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的方法。

发明背景

步行、呼吸和眼球运动是由骨骼肌的收缩活动所驱动的基本的日常生理活动的实例。骨骼肌本身是静止的,且收缩活动仅在响应来自中枢神经系统的命令时发生。这种神经元命令采取动作电位的形式,在几个步骤中大脑传递至肌纤维。神经肌肉接头(NMJ)是运动神经元与肌纤维紧密接触的肌纤维上的高度特化的膜区域,并且在NMJ处,神经元动作电位通过突触传递以一对一的方式传递到肌肉动作电位。

神经肌肉传递是指在NMJ处的细胞事件序列,由此下运动神经元中的动作电位被传递到肌纤维中相应的动作电位1:当神经元动作电位到达突触前末端时,其触发Ca2+通过电压门控P/Q型Ca2+通道流入神经末梢膜。这种流入导致触发乙酰胆碱(ACh)的胞吐作用的神经末梢中胞质Ca2+的升高。释放的Ach接下来跨越突触间隙扩散以激活突触后肌纤维膜中的烟碱型ACh受体。一旦激活,ACh受体传递Na+的兴奋性电流进入肌纤维,这导致NMJ处肌纤维的局部去极化(称为终板电位(EPP))。如果EPP足够大,则肌纤维中的电压门控Na+通道将被激活,并且肌纤维中的动作电位将随之发生。然后这个动作电位从NMJ传播到整个肌纤维,并触发Ca2+从肌浆内质网的释放。释放的Ca2+激活肌纤维内的收缩蛋白,从而导致纤维收缩。

神经肌肉传递的失败可能源于突触前功能障碍(Lambert Eaton综合征2、肌萎缩侧索硬化症11、脊髓性肌萎缩症12)以及由如在重症肌无力3中发生的突触后功能障碍导致。肌肉中的动作电位的不能激发和/或传播也可能是由于如在危重病性肌病(CIM)4中的肌肉兴奋性降低。在Lambert Eaton综合征中,针对突触前P/Q型Ca2+通道的自身免疫攻击导致在突触前动作电位期间流入到神经末梢中的Ca2+的显著减少,并且因此导致释放到突触间隙的Ach的减少。在重症肌无力中,最常见的发现是对突触后膜上的肌纤维膜中的烟碱型ACh受体或musk受体的自身免疫攻击。先天形式的肌无力也是已知的5。对于具有神经肌肉传递失败的病症(Lambert Eaton综合征、肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症和重症肌无力)而言常见的是由ACh受体激活产生的电流显著减少,因此EPP不足以触发肌纤维动作电位。神经肌肉阻断剂也通过拮抗ACh受体来减少EPP。在肌肉兴奋性降低的CIM中,EPP可能具有正常的幅度,但是它们仍然不足以触发肌纤维动作电位,这是因为动作电位激发的膜电位阈值由于肌纤维中的电压门控Na+通道的功能丧失而变得更加去极化。

虽然ACh释放(Lambert Eaton、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症)、ACh受体功能(重症肌无力、神经肌肉阻滞)和电压门控Na+通道的功能(CIM)是NMJ处的突触传递中的必要组成部分,但是EPP的幅度也受在肌纤维的NMJ区域中流动的抑制性电流的影响。这些电流倾向于通过ACh受体相较于兴奋性电流占优势,并且预期它们由此倾向于降低EPP幅度。在肌纤维中携带这种抑制性膜电流的最重要的离子通道是肌肉特异性ClC-1Cl-离子通道6-8

ACh酯酶(AChE)抑制剂传统上用于治疗重症肌无力。这种治疗导致大多数患者有所改善,但与副作用相关,其中一些是严重的9:由于ACh是自主神经系统中的一种输入神经递质,延缓它的分解可导致胃部不适、腹泻、流涎和肌肉痉挛。过量是一个严重的问题,因为它会导致肌肉瘫痪和呼吸衰竭,这种情况通常被称为胆碱能危象。尽管AChE抑制剂存在严重的副作用,但是这些药物是当今治疗许多涉及神经肌肉损伤的病症的选择。在吡啶斯的明(拟副交感神经药和可逆ACHE抑制剂)不足的患者中,使用皮质类固醇治疗(泼尼松)和免疫抑制治疗(硫唑嘌呤)。血浆置换可用于获得快速但短暂的改善9

不幸的是,所有目前使用的重症肌无力药物疗法都与有害的长期后果有关。另外,有报道称安全使用常用药物如抗感染药物、心血管药物、抗胆碱能药物、抗惊厥药物、抗风湿药物等可加重重症肌无力患者的症状10

发明概述

本发明人已经鉴定了一组通过抑制ClC-1通道缓解神经肌肉接头病症的化合物。

因此,第一次发现抑制CIC-1离子通道的化合物能够恢复神经肌肉传递。因此,这些化合物构成了一组新的药物,其可用于治疗或改善由疾病或由神经肌肉阻滞剂引起的神经肌肉接头障碍中的肌肉无力和肌肉疲劳。

因此,本发明涉及CIC-1离子通道抑制剂在治疗由神经系统引起的肌肉激活受损并且无力和疲劳症状显著的一系列病症中的用途。

一方面,本发明涉及一种组合物,其包含式(II)的化合物:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中

-m是0、1、2、3、4或5;

-Y选自O、NH、N-CH3、CH2、CH2-O、S和SO2

-X1、X2和X3独立地选自CH和N;

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成C3-6-环烷(烯)基或卤代-C3-6-环烷(烯)基;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基;

所述组合物用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症,和/或用于逆转和/或改善手术后的神经肌肉阻滞。

一方面,本发明涉及一种治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的方法,所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的如本文定义的组合物。

一方面,本发明涉及如本文定义的组合物用于制造用于治疗、预防和/或缓解神经肌肉病症,和/或用于逆转和/或缓解手术后的神经肌肉阻滞的药物的用途。

一方面,本发明涉及一种逆转和/或改善手术后的神经肌肉阻滞的方法,所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的如本文定义的组合物。

一方面,本发明涉及一种用于恢复神经肌肉传递的方法,所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的如本文定义的组合物。

一方面,本发明涉及如本文定义的组合物,其用于恢复神经肌肉传递。

一方面,本发明涉及如本文定义的组合物用于制造用于恢复神经肌肉传递的药物的用途。

附图说明

图1:用于损害神经肌肉传递的实验方法和采用的通过刺激运动神经或直接激发大鼠肌纤维选择性激活收缩的方法。使用三种不同的方法刺激比目鱼肌收缩:在A组中,如下刺激肌肉引起收缩:直接使用0.2ms持续时间的脉冲的场刺激或通过使用吸引电极间接刺激神经。在组B和C中,如上所述直接刺激肌肉,或者使用具有0.02ms的短脉冲的场刺激通过神经间接刺激肌肉。应用了两种不同的损害神经肌肉传递的方法:在组A和B中,使用次最大浓度的筒箭毒碱(0.2μM)抑制突触后肌纤维膜中的ACh受体。在组C中,通过将细胞外Mg2+升高至3.5mM来降低神经肌肉传递。在实验中,使用吸引电极进行神经刺激,可以将肌肉的电活动记录为M波(插入在组A中)。显示了完整的M波列,列中的第一个和最后一个M波在上面放大。

图2.用9-AC抑制CIC-1通道对暴露于筒箭毒碱或升高的细胞外Mg2+的大鼠比目鱼肌中的神经刺激力的影响。用吸引电极激活运动神经刺激肌肉收缩。在实验过程中,响应60Hz刺激,肌肉每10分钟收缩2s。A)显示来自4周龄动物的比目鱼肌的代表性僵直性痉挛记录,其首先在对照条件下收缩,然后在用筒箭毒碱预孵育期间收缩,最后在筒箭毒碱和9-AC存在下收缩。在实验结束时,将筒箭毒碱洗出以确保收缩力的完全恢复。已经针对由i、ii和iii指示的力响应包括来自肌肉的M波记录。显示了完整的M波列,列中的第一个和最后一个M波在上面放大。为了抑制用9-AC显著抑制CIC-1通道导致的任何肌强直,将10nM TTX与筒箭毒碱一起加入。B)显示来自4周龄动物的比目鱼肌的代表性僵直性痉挛记录,其首先在对照条件下收缩,然后在用3.5mM Mg2+预孵育期间收缩,最后在3.5mM Mg2+在9-AC的存在下收缩。当返回至1.2mM的正常细胞外Mg2+时,随后产生完全收缩力。如A中所述,已经针对由i、ii和iii指示的力响应包括来自肌肉的M波记录。

图3在暴露于150nM筒箭毒碱的肌肉中用氯贝酸衍生物C8恢复神经刺激力的实例。使用30Hz电场刺激(使用短时脉冲),运动神经每10分钟刺激2s。A)显示了来自两块肌肉的力量记录,其中叠加了迹线以清楚地说明C8的作用。显示在加入筒箭毒碱之前,用筒箭毒碱处理40分钟之后以及用筒箭毒碱处理110分钟之后的迹线。用筒箭毒碱处理40分钟后,将50μM C8加入到由黑色迹线呈现的肌肉中。B)显示了来自用C8处理的5块肌肉和仅暴露于筒箭毒碱的5块对照肌肉的平均观察结果。虚线表示用C8处理的肌肉中的神经刺激力的恢复,与使用筒箭毒碱处理40分钟后产生的力相比较。表1中使用了这种力的恢复。

图4.使用三电极技术确定氯贝酸衍生物对静息膜电导Gm的影响。将三个电极插入相同的肌纤维中,从而能够记录在三个电极间距离处(distl<dist2<dist3)针对矩形电流脉冲的注射的膜电位响应。A)示出了在对照肌肉纤维中的三个电极间距离处以及在暴露于10μM C8的纤维中的电压响应。B)为了确定Gm,在三个电极间距离的每一个处测量膜电位的稳态偏差。接下来将这些稳态偏差的幅度针对电极间距离作图,并将数据拟合至二参数指数函数(线)。从这些参数中获得纤维长度常数和输入电阻,从而可以计算出。C)显示一系列C8浓度的Gm。通过对该数据拟合S形函数,获得了减少50%的Gm的C8的浓度,并且已经在表3中呈现。

图5.C8和新斯的明对降低比目鱼肌中的神经刺激力所需的筒箭毒碱浓度的影响。通过用场刺激中的短时脉冲激活运动神经,刺激4周龄大鼠的肌肉引起收缩。响应于30Hz的刺激,肌肉每10分钟收缩2s。使用了四种不同的实验条件。因此,首先将肌肉在i)对照条件下,ii)具有50μM C8的条件下,iii)在10nM新斯的明的存在下,或iv)具有新斯的明和C8的组合的条件下孵育30分钟。在此预孵育后,将递增浓度的筒箭毒碱加至浴溶液中,每次筒箭毒碱的增加间隔60分钟(相当于6次收缩)。A)显示了对照肌肉中不同浓度的筒箭毒碱的力的代表性记录。B)类似于A),但是该肌肉已经用C8预孵育。C)类似于A),但是该肌肉已经用新斯的明预孵育。D)类似于A),但是该肌肉已经用C8和新斯的明的组合预孵育。在每个筒箭毒浓度下测定力积分(AUC)。对于每块肌肉,针对筒箭毒碱浓度对这些AUC测定值作图。E)显示A-D中肌肉的这样的AUC的图。连接符号的线是数据至S形函数的拟合,从该函数可以获得将AUC降低至50%所需的筒箭毒碱浓度(Tub50)。表4给出了四组肌肉中Tub50的平均值。

图6.C8和3,4-AP对降低比目鱼肌中的神经刺激力所需的细胞外Mg2+浓度的影响。通过用场刺激中的短时脉冲激活运动神经,刺激4周龄大鼠的肌肉引起收缩。响应于30Hz的刺激,肌肉每10分钟收缩2s。使用了四种不同的实验条件。因此,首先将肌肉在i)对照条件下,ii)具有50μM C8的条件下,iii)在10nM 3,4-AP的存在下,或iv)具有3,4-AP和C8的组合的条件下孵育30分钟。在此预孵育之后,细胞外Mg2+每60分钟在浴溶液中逐渐增加,导致细胞外Mg2+每次增加之间的6次收缩。A)显示了对照肌肉中不同浓度的Mg2+的力的代表性记录。B)类似于A),但是该肌肉已经用C8预孵育。C)类似于A),但是该肌肉已经用3,4-AP预孵育。B)类似于A),但是该肌肉已经用C8和3,4-AP的组合预孵育。在每个细胞外Mg2+浓度下测定力积分(AUC)。将AUC针对Mg2+浓度作图,并将数据拟合成S形函数。这提供了在四种不同的条件下将神经刺激力降低至50%所需的细胞外Mg2+浓度(Mg50)(参见表5)。

图7.C8对大鼠比目鱼肌中EPP波幅的影响。将细胞内电极插入肌肉中的可见神经分支附近。该溶液含有1μMμ-芋螺毒素GiiiB以阻断NaV1.4。在这些条件下,神经刺激仅导致纤维中的EPP形成,并且不引起肌纤维动作电位。A)显示了在对照条件下和具有两种浓度的C8的条件下的代表性EPP。B)显示纤维中的平均EPP幅度。*表示使用student t-检验评估的与对照显著不同。

图8.C8对通过升高的细胞外K+和低剂量的TTX而抑制的人肌肉的收缩力的影响。A)显示了在升高的K+和具有TTX的情况下添加150μM C8对肌肉中的力的影响。B)显示了在存在或不存在C8的情况下在升高的K+下的平均力。*表示使用单尾student t-检验评估的显著不同。

图9.I.P.C8注射(20mg/kg)对I.P.注射筒箭毒碱(0.13mg/kg)后大鼠运动表现的影响。A)说明了实验的设计。在第一天之前,动物已经在分布在两天的三个训练课程中熟悉了旋转杆。B)显示在注射筒箭毒碱后21-26分钟两天内大鼠覆盖的距离。C)显示第二天的表现与第一天的表现相比有所增加。D)显示与第一天的表现相比,第二天表现的增加超过100%的动物的数量。

图10.C8对使用MAB35单克隆抗体诱导大鼠被动型重症肌无力后运动表现的影响。在I.P.注射MAB35之前,动物已经在分布在两天的三个训练课程中熟悉了旋转杆。在I.P.注射MAB35后,定期监测动物的运行表现,如果发生表现的稳定下降,则给予动物假处理,20mg/kg C8或30mg/kg C8。在这个处理之后,每第二个小时监测表现。*表示使用student t-检验评估的显著不同。

发明的详细描述

定义

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。“卤代”是指卤素。

术语"C1-8-烷(烯/炔)基"是指C1-8-烷基、C2-8-烯基或C2-6-炔基;其中:

-术语"C1-8-烷基"是指具有1至8个碳原子的支链或直链烷基,包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基、己-3-基、2-甲基-4,4-二甲基-戊-1-基和庚-1-基;

-术语"C2-8-烯基"是指具有2-8个碳原子和一个双键的支链或直链烯基,包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基;和

-术语"C2-8-炔基"是指具有2-8个碳原子和一个三键的支链或直链炔基,包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。

术语"C3-6-环烷(烯)基”是指C3-6-环烷基或C3-6-环烯基,其中:

-术语"C3-6-环烷基"是指具有3-6个碳原子的基团,包括单环或双环碳环,包括但不限于环丙基、环戊基、环丙基甲基和环己基;

-术语"C3-6-环烯基"是指具有3-6个碳原子的基团,包括具有3-6个碳原子和至少一个双键的单环或双环碳环,包括但不限于环丁烯基甲基、环戊烯基、环己烯基。

组合物

提供用于治疗、改善和/或预防特征在于神经肌肉功能降低的神经肌肉病症的组合物是在本发明的范围内。如本文所公开的,抑制CIC-1令人惊讶地改善或恢复了神经肌肉功能。本发明的组合物包含能够抑制CIC-1通道从而改善或恢复神经肌肉功能的化合物。

一方面,本发明涉及一种组合物,其包含式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中

-A是芳族或杂芳族环,其选自苯基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基;

-m是0、1、2、3、4或5;

-Z是2-5个原子的链,其包含至少一个碳原子和任选的一个杂原子或取代的杂原子,其中所述杂原子或取代的杂原子选自O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5和S(O)2R5,其中所述2-5个原子的链的每个原子任选被R1和R2取代;

其中

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、--R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基;

所述组合物用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症。

在一个实施方案中,A是单环或双环芳族或杂芳族环。A可以例如是包含5至6个碳原子的单环或包含8至10个C原子的双环。在一个实施方案中,A是五元或六元芳族环。A也可以是五元或六元杂芳族环。

在一个优选的实施方案中,A是苯基或萘基。

杂芳族环可以例如包含S、O或N原子。在一个实施方案中,A是包含至少一个N的五或六元芳族环。在一个实施方案中,A是包含一个S和四个C原子的五元杂芳族环。在另一个实施方案中,A是包含一个O和四个C原子的五元杂芳族环。

在一个实施方案中,本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症的组

合物,其包含式(II)的化合物:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中

-Y选自O、NH、N-CH3、CH2、CH2-O、S和SO2

-X1、X2和X3选自CH和N;

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成C3-6-环烷(烯)基或卤代-C3-6-环烷(烯)基;

-R4如下文编号的第1段所定义;

-m如下文编号的第1段所定义;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

R9、R10和R11独立地选自H、C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,而R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。

Y选自O、NH、N-CH3、CH2、CH2-O、S和SO2。因此Y可以是O、NH、N-CH3、CH2、CH2-O、S或SO2。在一个优选的实施方案中,Y选自O、NH、CH2、S和SO2。在一个特定的实施方案中,Y是O。

X1、X2和X3选自CH和N。在一个实施方案中,X1是N,X2是N或X3是N。在另一个优选的实施方案中,X1是N。在特定的实施方案中,X2是N。

R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素,其中R9、R10和R11独立地选自H、C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,而R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。

在一个实施方案中,R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。在其一个实施方案中,R4选自H、C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,选自H、C1-4-烷(烯)基和C3-6-环烷(烯)基或选自H、C1-4-烷基和C3-6-环烷(烯)基。在一个实施方案中,R4选自H和C1-4-烷基。

在另一个实施方案中,R4选自NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10或O-R11,其中R9、R10和R11独立地选自H、C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,而R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。R9、R10和R11可以例如独立地选自H和C1-4-烷基或选自H和C1-3-烷基。在一个实施方案中,R9、R10和R11独立地选自H和-CH3

在另一个实施方案中,R4选自氰基、氟代C1-3、硝基和卤素。在一个实施方案中,R4选自Cl、Br、I或F。在一个实施方案中,R4选自Cl和Br。

R4可以位于相对于Y的邻位、间位或对位。

m可以是0、1、2、3、4或5。在一个实施方案中,m是0、1、2、3或4,诸如0、1、2或3或诸如0、1或2。在另一个实施方案中,m是0或1。

在一个实施方案中,R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9,其中

-R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;和

-R9、R10和R11独立地选自H、C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,而R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。

在一个实施方案中,R3和/或R5选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。在另一个实施方案中,R3选自H、C1-6-烷基和C3-7-环烷基。在又另一个实施方案中,R3选自H、C1-6-烷基,诸如选自H和C1-4-烷基。在另一个实施方案中,R3选自H和CH3

在另一个实施方案中,R1和R2独立地选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、--R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素。

R9、R10和R11独立地选自H、C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,而R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。

应理解R1不同于R2

在一个优选的实施方案中,R1选自H和-CH3。在一个更优选的实施方案中,R1是H。

在一个实施方案中,R1是H并且R2选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素,其中R9、R10和R11独立地选自H、C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,而R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。

在另一个实施方案中,R1是H并且R2选自H、C1-4-烷(烯)基、C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多两个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素,其中R9、R10和R11独立地选自H、C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,而R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。

在又另一个实施方案中,R1是H并且R2选自H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基和氨基-C1-4-烷基,其中所述C1-4-烷基和C3-6-环烷基可以被O-R11取代,其中R11如上面所定义。在一个具体实施方案中,R11是-CH3

在一个实施方案中,R1和R2独立地选自H和CH3。在一个优选的实施方案中,R1是H并且R2选自H、C1-6-烷基和C3-7-环烷基。例如,R1是H并且R2选自H、C1-4-烷基和C3-5-环烷基。在进一步优选的实施方案中,R1是H并且R2选自H、C1-4-烷基。在一个特定的实施方案中,R1是H并且R2选自H、-CH3、-CH(CH3)2和环丙基。在其一个实施方案中,R1是H并且R2是-CH(CH3)2

在一个具体实施方案中,R2是-CH(CH3)CH2-O-CH3。特别地,R1是H并且R2是-CH(CH3)CH2-O-CH3

在一个优选的实施方案中,所述化合物相对于R2连接的C原子是S-对映体。

在一个实施方案中,R1和R2连接以形成C3-6-环烷(烯)基或卤代-C3-6-环烷(烯)基。在一个特定的实施方案中,R1和R2连接以形成C3-5-环烷(烯)基或卤代-C3-5-环烷(烯)基。在另一个实施方案中,R1和R2连接以形成C3-4-环烷(烯)基或卤代-C3-4-环烷(烯)基。在一个优选的实施方案中,R1和R2连接以形成环丙基或卤代-环丙基。在一个更优选的实施方案中,R1和R2连接以形成环丙基。

在一个特定的实施方案中,R1是H并且R2是-CH(CH3)2并且其中所述化合物相对于R2连接的C原子是S-对映体,如式(III)中所示:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中,m、Y、X1、X2和X3和R4如上面所定义。例如X1是N,X2是N或X3是N。在另一个实施方案中,X1、X2和X3是C。R4可以例如选自H、卤素、氰基、-CHO、C1-4-烷(烯)基、卤代-C1-4-烷(烯)基、-O-C1-4-烷(烯)基

在一个优选的实施方案中,m是0、1或2。在一个实施方案中,m是0或1。例如m是1。

在本发明的一个实施方案中,式(I)的化合物由式(IV)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中A、R2和R4如上面所定义。在一个实施方案中,R2是C1-6-烷基或C3-7-环烷基。例如A是单环诸如苯基。优选R4是在邻或间位。

因此,在其一个实施方案中,式(IV)的化合物由式(V)进一步定义:

其中R2和R4如上面所定义。

在其一个实施方案中,式(V)的化合物由式(VI)进一步定义:

其中R4如上面所定义。优选R4是在邻或间位。

在本发明的另一个实施方案中,式(I)的化合物由式(VII)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中m是2并且X1、X2、Y、R2和R4如上面所定义。

在其一个实施方案中,式(VII)由式(VIII)进一步定义

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中m、X2、Y、R2和R4如上面所定义。例如,在一个优选的实施方案中,Y是O。进一步地,优选R2选自H和C1-4-烷基。在一个实施方案中,R4选自H、-CH3和卤素。

在一个具体实施方案中,式(VIII)的化合物由式(IX)进一步定义:

在本发明的一个实施方案中,式(VII)的化合物由式(X)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-NH2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-NH-CO-CH3和-CH2-NH-SO2-CH3和环丙基,并且R4选自H、Br、Cl、F和I。在一个优选的实施方案中,R2是-CH3或-CH(CH3)2;和R4选自H、Br、Cl、F和I。特别地,R2是-CH(CH3)2并且R4选自H、Br、Cl、F和I。

在具体实施方案中,式(VII)由式(XI)至(XXVIII)中的任一项进一步定义:

在本发明的另一个实施方案中,式(VII)的化合物由式(XXIX)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH3和-CH2-NH2并且R4选自H、Br、Cl、F和I。在一个优选的实施方案中,R2是-CH3或-CH(CH3)2;和R4选自H、Br、Cl、F和I。在另一个优选的实施方案中,R2是-CH3或-CH(CH3)2并且R4选自H、Br、Cl和F。进一步优选式(X)的化合物相对于R2连接的C原子是S-对映体。该实施方案由式(XXIII)和(XXIV)所例示,其中R2是-CH3并且R4是Cl或Br。

因此,在一个实施方案中,式(XXIX)的化合物由式(XXX)进一步定义:

在另一个具体实施方案中,式(VII)的化合物由式(XXXI)进一步定义:

在本发明的一个实施方案中,Y是SO2。特别地,式(VII)的化合物可以由式(XXXII)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH3和-CH2-NH2并且R4选自H、Br、Cl、F和I。在一个优选的实施方案中,R2是-CH3或-CH(CH3)2;和R4选自H、Br、Cl、F和I。在另一个优选的实施方案中,R2是-CH3或-CH(CH3)2并且R4选自H、Br、Cl和F。

在一个具体实施方案中,式(XXXII)的化合物由式(XXXIII)定义:

如上所述,在本发明的一个实施方案中,A可以是萘基。在一个实施方案中,Y是O。因此,在本发明的一个优选的实施方案中,式(I)的化合物由式(XXXIV)进一步定义:

或其盐或互变异构体;

其中R2和X1如上面所定义;并且R4和R’4独立地选自H、卤素、氰基、羟基、-CHO、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、O-C1-6-烷(烯/炔)基。在一个优选的实施方案中,R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH3和-CH2-NH2。优选地,R2是CH3或-CH(CH3)2。优选R4和R’4各自选自H、Br、Cl、F和I。在另一个优选的实施方案中,R4和/或R’4是H。进一步优选X1是N或C。

在一个特定的实施方案中,R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH3和-CH2-NH2;X1是N或C;并且R4和R’4各自选自H、Br、Cl、F和I。在一个特定的实施方案中,式(XXXIV)由式(XXXV)进一步定义:

在本发明的具体实施方案中,式(I)的化合物由式(XXXVI)至(LIX)中的任一项进一步定义:

化合物

本发明的另一个方面涉及式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中

-A是芳族或杂芳族环,其选自苯基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基;

-m是0、1、2、3、4或5;

-Z是2-5个原子的链,其包含至少一个碳原子和任选的一个杂原子或取代的杂原子,其中所述杂原子或取代的杂原子选自O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5和S(O)2R5,其中所述2-5个原子的链的每个原子任选被R1和R2取代;

其中

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基

在其一个实施方案中,A是单环或双环芳族或杂芳族环。例如,A可以是五元或六元芳族环。在一个实施方案中,A是苯基或萘基。

在本发明的另一个实施方案中,式(I)的化合物由式(II)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中

-Y选自O、NH、N-CH3、CH2、CH2-O、S和SO2

-X1、X2和X3选自CH和N;

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3

NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成C3-6-环烷(烯)基或卤代-C3-6-环烷(烯)基;

-R4如下文编号的第1段所定义;

-m如下文编号的第1段所定义;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

R9、R10和R11独立地选自H、C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,而R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;其用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症。

在一个优选的实施方案中,R1选自H和-CH3。在一个特定的实施方案中,R1是H。

因此,在一个实施方案中,R1是H并且R2选自H、C1-4-烷(烯)基、C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多两个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素,其中R9、R10和R11独立地选自H、C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,而R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。

因此,在另一个实施方案中,R1是H并且R2选自H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基和氨基-C1-4-烷基,其中所述C1-4-烷基和C3-6-环烷基可以被O-R11取代,其中R11如上面所定义。在一个实施方案中,R11是-CH3。在另一个实施方案中,R2是-CH(CH3)CH2-O-CH3

在本发明的一个优选的实施方案中,R1是H并且R2选自H、C1-6-烷基和C3-7-环烷基。例如,R1是H并且R2选自H、-CH3、-CH(CH3)2和环丙基。在一个特定的实施方案中,R1是H并且R2是-CH(CH3)2

优选R1不同于R2

应理解如本文定义的化合物相对于R2连接的C原子是S-对映体。

在其一个实施方案中,R1是H并且R2是C1-6-烷基或C3-7-环烷基并且其中所述化合物相对于R2连接的C原子是S-对映体,如式(III)中所示:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中,Y、X1、X2和X3和R4如上面所定义。

在本发明的一个优选的实施方案中,R4选自H、卤素、氰基、-CHO、C1-4-烷(烯)基、卤代-C1-4-烷(烯)基、-O-C1-4-烷(烯)基。

在一个实施方案中,m是0、1或2。例如m是1。

在本发明的一个实施方案中,X1是N,X2是N或X3是N。在另一个实施方案中,X1、X2和X3是C。

在一个实施方案中,化合物可以由式(I)定义,所述式(I)由式(IV)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中A、R2和R4如上面所定义。

并且,式(IV)的化合物可以由式(V)进一步定义:

其中R2和R4如上面所定义。优选R2是C1-6-烷基或C3-7-环烷基。

在其一个实施方案中,式(V)的化合物由式(VI)进一步定义:

其中R4如上面所定义。优选地,R4是在邻或间位。

在本发明的一个实施方案中,式(I)的化合物由式(VII)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中m是2并且X1、X2、Y、R2和R4如上面所定义。

在其一个实施方案中,式(VII)的化合物由式(VIII)进一步定义

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中m、X2、Y、R2和R4如上面所定义。

在一个优选的实施方案中,Y是O。进一步优选R2选自H和C1-4-烷基。优选地,R4选自H、-CH3和卤素。因此,在一个实施方案中,所述化合物由式(IX)进一步定义:

在一个实施方案中,式(VII)的化合物由式(X)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-NH2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-NH-CO-CH3和-CH2-NH-SO2-CH3和环丙基,并且R4选自H、Br、Cl、F和I。

在具体实施方案中,式(VII)的化合物由如本文定义的式(XI)至(XXVIII)中的任一项进一步定义。

本发明的另一个实施方案涉及由式(XXIX)进一步定义的式(VII)的化合物:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH3和-CH2-NH2并且R4选自H、Br、Cl、F和I。

特别地,式(XXIX)的化合物由式(XXX)进一步定义:

在一个实施方案中,式(VII)的化合物由式(XXXI)进一步定义:

所以,式(VII)的化合物可以由式(XXXII)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH3和-CH2-NH2并且R4选自H、Br、Cl、F和I。

优选地,式(XXXII)的化合物由式(XXXIII)进一步定义:

在本发明的另一个实施方案中,式(I)的化合物由式(XXXIV)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH3和-CH2-NH2;X1是N或C;和R4和R’4各自选自H、Br、Cl、F和I。

特别地,式(XXXIV)可以由式(XXXV)进一步定义:

在本发明的具体实施方案中,式(I)的化合物由式(XXXVI)至(LIX)中的任一项进一步定义。

神经肌肉病症

本发明的组合物用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症。

本发明的发明人已经表明,抑制CIC-1通道恢复神经肌肉传递。因此,CIC-1功能可以在神经肌肉传递受损的情况下导致肌无力。

因此,在本发明的一个实施方案中,如本文所述使用的组合物抑制CIC-1通道。因此,可以理解式(I)的化合物抑制CIC-1通道。

神经肌肉病症也可以包括神经肌肉功能障碍。

神经肌肉病症包括例如具有肌肉无力和疲劳症状的病症。这种病症可以包括具有减少的神经肌肉传递安全因子的病况。在一个实施方案中,神经肌肉病症是运动神经元病症。运动神经元病症是神经肌肉传递安全性降低的病症。在一个实施方案中,运动神经元病症选自肌萎缩性侧索硬化症11(ALS)、脊髓性肌萎缩症12(SMA)、X连锁的脊髓和延髓肌萎缩症13、肯尼迪氏病14、多发性运动神经病15、Guillain-Barré综合征16、脊髓灰质炎17和脊髓灰质炎后期综合症18

因此,在本发明的一个优选的实施方案中,神经肌肉病症是ALS。在另一个优选的实施方案中,神经肌肉病症是SMA。

如上所述,神经肌肉病症包括例如具有肌肉无力和疲劳症状的病症。这样的病症可以例如包括糖尿病19

在一个实施方案中,本发明的组合物用于预防神经肌肉病症。该组合物可以例如预防性地用于已知引起肌肉无力和疲劳症状的神经毒气20

在另一个实施方案中,神经肌肉病症是慢性疲劳综合症。慢性疲劳综合症21(CFS)是一种以虚弱症状为特征的医学病症的通用名称,包括在成人中持续至少六个月的疲劳。CFS也可以被称为全身性运动不耐受症(SEID)、肌痛性脑脊髓炎(ME)、病毒后疲劳综合征(PVFS)、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)或几个其它术语。中枢神经系统症状包括劳累后的不适;不能恢复体力的睡眠、广泛的肌肉和关节疼痛,身体疲惫和肌肉无力。

在另一个实施方案中,神经肌肉病症是危重病多发性神经病22或CIM4。危重病多发性神经病和CIM是危重病患者中发展的广泛的肌无力和神经功能障碍的重叠综合征。

神经肌肉病症还可以包括代谢性肌病23和线粒体肌病24。代谢性肌病是由主要影响肌肉的生化代谢的缺陷引起的。这些可能包括糖原贮积症、脂质贮积症和3-磷酸肌酸贮积症。线粒体肌病是一种与线粒体病症有关的肌病。线粒体肌病的症状包括肌肉和神经系统的问题,如肌无力、运动不耐受、听力损失以及平衡和协调的问题。

在一个优选的实施方案中,神经肌肉病症是肌无力病况。肌无力病况以肌无力和神经肌肉传递障碍为特征。先天性重症肌无力5是由几种类型的神经肌肉接头处缺陷引起的遗传性神经肌肉病症。

重症肌无力3和Lambert-Eaton2综合征也是肌无力病况的例子。重症肌无力是自身免疫性或先天性神经肌肉病症,导致波动性的肌肉无力和疲劳。在最常见的情况下,肌肉无力是由在突触后神经肌肉接头处阻断ACh受体的循环抗体引起的,其抑制神经递质ACh对神经肌肉接头处的烟碱型Ach-受体的兴奋作用。Lambert-Eaton肌无力综合征(也称为LEMS,Lambert–Eaton综合征或Eaton–Lambert综合征)是一种罕见的自身免疫性病症,其特征在于肢体的肌肉无力。这是自身免疫反应的结果,其中形成针对在神经肌肉接头中的突触前电压门控钙通道以及可能的其它神经末端蛋白的抗体。

因此,在本发明的一个优选的实施方案中,神经肌肉病症是重症肌无力。在另一个优选的实施方案中,神经肌肉病症是Lambert–Eaton综合征。

神经肌肉阻滞用于一般麻醉下的手术。逆转剂用于在这种阻滞之后更快速和更安全地恢复肌肉功能。手术中阻滞后的过度肌肉无力的并发症可能导致手术后机械通气的延迟切断和呼吸系统并发症。由于这种并发症对手术结果和患者未来生活质量具有显著影响,因此需要改进的逆转剂25。因此,在一个优选的实施方案中,神经肌肉病症是手术后由神经肌肉阻滞引起的肌肉无力。在本发明的另一个优选实施方案中,该组合物用于手术后逆转和/或改善神经肌肉阻滞。因此,本发明的一个方面涉及用于逆转和/或改善手术后的神经肌肉阻滞的包含式(I)的化合物的组合物:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中

-A是芳族或杂芳族环,其选自苯基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基;

-m是0、1、2、3、4或5;

-Z是2-5个原子的链,其包含至少一个碳原子和任选的一个杂原子或取代的杂原子,其中所述杂原子或取代的杂原子选自O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5和S(O)2R5,其中所述2-5个原子的链的每个原子任选被R1和R2取代;

其中

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基。

本发明的另一个方面涉及一种逆转和/或改善手术后的神经肌肉阻滞的方法,所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的如本文下面编号的段落中的任一个所定义的组合物。

在又另一方面中,本发明涉及如本文定义的组合物用于制造用于逆转和/或缓解手术后的神经肌肉阻滞的药物的用途。

联合疗法

本发明的组合物可以包含其它活性成分/试剂或其它组分以增加组合物的效率。因此,在一个实施方案中,组合物还包含至少一种其它活性剂。可以理解,活性剂适用于治疗、预防或改善所述神经肌肉病症。

在一个优选的实施方案中,活性剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。所述乙酰胆碱酯酶抑制剂可以例如选自:δ-9-四氢大麻酚、氨基甲酸酯类、毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、阿伯农、癸二胺苯酯、利凡斯的明、菲衍生物、加兰他敏、咖啡因-非竞争性、哌啶类、多奈哌齐、他克林、滕喜隆、石杉碱、拉多替吉、恩其明和山莴苣苦素。

优选地,乙酰胆碱酯酶抑制剂选自新斯的明、毒扁豆碱和吡啶斯的明。乙酰胆碱酯酶抑制剂优选新斯的明或吡啶斯的明。

活性剂也可以是一种免疫抑制药物。免疫抑制药物是抑制或减少身体的免疫系统的强度的药物。它们也被称为抗排斥药物。免疫抑制药物包括但不限于糖皮质激素、皮质类固醇、细胞抑制剂、抗体和作用于抑免蛋白的药物。在一个实施方案中,活性剂是泼尼松。

活性剂也可以是用于抗肌强直治疗的药剂。这样的药剂包括例如电压门控Na+通道的阻断剂和氨基糖苷类。

活性剂也可以是用于逆转手术后的神经肌肉阻滞的药剂。这样的药剂包括例如新斯的明或suggammadex。

活性剂还可以是用于增加肌肉中收缩细丝的Ca2+敏感性的药剂。这样的药剂包括tirasemtiv。

活性剂还可以是通过阻断突触前端中的电压门控K+通道来增加ACh释放的药剂。这样的药剂包括3,4-氨基吡啶。

如实施例5所示,使用C8和3,4-二氨基吡啶的联合疗法对神经肌肉传递的恢复产生了意想不到的协同效应。

药物制剂

根据本发明的组合物用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症。因此,优选本文所述的组合物和化合物是药学上可接受的。在一个实施方案中,如本文所述的组合物为药物制剂的形式。

因此,本发明进一步提供了药物制剂,其包含如本文所定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体,以及药学上可接受的载体。因此,在一个实施方案中,本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。药物制剂可以通过例如如Remington:The Science and Practice of Pharmacy 2005,Lippincott,Williams&Wilkins中所述的常规技术制备。

药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、润湿剂、片剂崩解剂或包封材料的赋形剂。

还包括固体形式的制剂,其意图在使用前不久被转化成用于口服给药的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除了活性组分外,这些制剂还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明的组合物可以配制用于肠胃外给药,并且可以以单位剂量形式存在于安瓿瓶、预填充注射器、小容量输液器或多剂量容器中,任选地添加有防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式,例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯),并且可以含有试剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者,活性成分可以是粉末形式,通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液中冷冻干燥获得,用于在使用之前用合适的载体如无菌无热原水进行制剂。

在一个优选的实施方案中,本发明的组合物被配制用于口服给药。口服给药形式包括固体形式制剂,包括粉末剂、片剂、滴剂、胶囊剂、扁囊剂、锭剂和可分散颗粒剂。适合于口服给药的其它形式可以包括液体形式制剂,包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水性混悬剂、牙膏、凝胶洁牙剂、口香糖或固体形式制剂(其意图在使用前不久被转化为液体形式制剂如溶液、混悬液和乳液。在粉末中,载体是精细分散的固体,其是与精细分散的活性组分的混合物。

在一个优选的实施方案中,如本文所述的组合物被配制成片剂或胶囊剂。在片剂中,活性组分与具有必要粘合能力的载体以适当的比例混合,并压制成所需的形状和大小。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

根据本发明的滴剂可以包含无菌或非无菌水溶液或油溶液或混悬液,并且可以通过将活性成分溶解在合适的水溶液中来制备,其任选地包括杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它合适的防腐剂,并且任选地包括表面活性剂。用于制备油性溶液的合适溶剂包括甘油、稀释的醇和丙二醇。

乳剂可以在丙二醇水溶液中的溶液中制备,或者可以含有乳化剂如卵磷脂、失水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶于水中并加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬液可通过将精细分散的活性组分分散在具有粘性材料的水中来制备,所述粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的助悬剂。

本发明的组合物也可以配制成各种用于肠胃外给药的制剂。

对于注射剂和输注剂,制剂可以采取在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液形式,例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。或者,所述组合物可以是粉末形式,其通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液中冷冻干燥获得,用于在使用之前用合适的载体如无菌无热原水进行制剂。所述制剂可以以单位剂量或多剂量密封的容器(例如安瓿、小瓶、预填充的注射器,输液袋)存在,或者可以以冷冻干燥(冻干)条件存储,其在即将使用之前仅需要添加无菌液体赋形剂,例如注射用水。临时注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。

油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油和可注射的有机酯,并且可以含有配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。

用于注射的制剂通常含有约0.5至约25重量%的溶液中的活性成分。

局部递送

化合物也可以局部给药。局部给药的区域包括皮肤表面以及阴道、直肠、鼻、口和喉的粘膜组织。

局部组合物通常包括适于局部给药的药学上可接受的载体。因此,所述组合物可以采取例如混悬液、溶液、软膏、洗剂、性润滑剂、乳膏、泡沫、气雾剂、喷雾剂、栓剂、植入物、吸入剂、片剂、胶囊、干粉、糖浆、香膏或锭剂的形式。制备这种组合物的方法在制药行业中是公知的。

本发明的化合物可配制为用于局部给药至表皮的软膏剂、乳膏剂或洗剂或透皮贴剂。它们可以通过借助合适的机器将精细分散或粉末形式的活性成分单独或以在水或非水液体中的溶液或混悬液的形式与含油脂或不含油脂的基质混合来制备。所述基质可以包含烃如硬质、软质或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂;粘液;天然来源的油或脂肪酸。该制剂可以掺入任何合适的表面活性剂,例如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂,例如脱水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。助悬剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料如火成石英硅石,以及其它成分如羊毛脂也可包括在内。

根据本发明的洗剂还包括适合施用于眼睛的那些。洗眼剂可以包含任选含有杀菌剂的无菌水溶液。

鼻、肺和支气管给药

用于经鼻、肺和/或支气管给药的制剂通常以气雾剂形式给药,以确保雾化剂量实际上到达鼻道、支气管道或肺的粘膜。本文使用术语“气雾剂颗粒”来描述适用于经鼻、支气管或肺部给药,即将到达粘膜的液体或固体颗粒。

典型地,气雾剂通过使用设计用于肺部和/或支气管递送的机械装置来给药,所述机械装置包括但不限于喷雾器、定量吸入器和粉末吸入器。关于输送装置的构造,可以使用本领域已知的任何形式的雾化,包括但不限于喷雾瓶、液体制剂的喷雾化、雾化或泵雾化,以及干粉制剂的雾化。

液体气雾剂制剂通常在药学上可接受的稀释剂中含有本发明的化合物。药学上可接受的稀释剂包括但不限于无菌水、盐水、缓冲盐水、葡萄糖溶液等。

用于从粉末吸入器装置分配的制剂通常将包含含有本发明的药物组合物(或衍生物)的精细分散的干燥粉末,并且还可以包括促进粉末从装置中分配的量的增量剂如乳糖、山梨醇、蔗糖或甘露糖醇。用于吸入的干粉制剂也可以使用粉末填充胶囊配制,特别是其材料选自合成塑料的胶囊。

根据所用装置的类型配制该制剂,并且除了用于治疗和本领域技术人员已知的常用稀释剂、佐剂和/或载体外,还可以包括使用合适的推进剂材料。推进剂可以是本领域中通常使用的任何推进剂。这种有用的推进剂的具体的非限制性实例是氯氟烃、氢氟烃、氢氯氟烃或烃。本实施方案的制剂还可以包含用于pH维持,溶液稳定化或用于调节渗透压的其他药剂。

本实施方案的制剂还可以包括用于pH维持、溶液稳定化或用于调节渗透压的其它药剂。

本实施方案的制剂还可以包括用于pH维持、溶液稳定化或用于调节渗透压的其它药剂。

透皮递送

本文所述的药剂-化学改性剂络合物可以透皮给药。透皮给药通常涉及将用于药物的经皮传送的药剂递送至患者的全身循环中。皮肤部位包括用于透皮给药的解剖区域,包括前臂、腹部、胸部、背部、臀部、乳突区域等。

透皮递送是通过将络合物的来源长时间暴露于患者的皮肤来完成的。透皮贴剂具有向身体提供药剂-化学改性剂络合物的受控递送的附加优点。这样的剂型可以通过溶解、分散或以其它方式将药剂-化学改性剂络合物掺入合适的介质如弹性体基质材料中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物通过皮肤的通量。这种通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。例如,可以由背衬材料和丙烯酸酯粘合剂制备简单的粘合贴剂。

给药形式

如上所述,给药形式包括但不限于口服、肠胃外、局部、肠内、直肠或含服给药。

在一个实施方案中,所述组合物以肠内、局部、胃肠外或作为持续释放植入物的一部分给药或适合于这样的给药。

胃肠外给药可以例如是静脉内、皮下、肌肉内、颅内或腹膜内。在一个优选的实施方案中,胃肠外给药是肌肉内给药。肠内给药包括口服、直肠或含服给药。在一个实施方案中,局部给药是真皮、皮内、阴道、膀胱内、肺部、鼻内、气管内或作为滴眼剂。

在另一个实施方案中,所述组合物以皮下或静脉内给药或适合于这样的给药。

应理解本发明的组合物包含至少30wt.%化合物,诸如至少25wt.%化合物,诸如例如至少20wt.%化合物,至少15wt.%化合物,诸如至少25wt.%化合物,诸如例如至少20wt.%化合物,至少15wt.%化合物,诸如至少10wt.%化合物,诸如例如至少8wt.%化合物,至少5wt.%化合物,诸如至少4wt.%化合物,诸如例如至少3wt.%化合物,至少2wt.%化合物,诸如至少1wt.%化合物,诸如例如至少0,5wt.%化合物或至少0,5wt.%化合物。

Wt.%是重量百分比的缩写。

该化合物是由式(I)定义的任何化合物。因此,活性成分可以是由在本文提供的通式或实施方案定义的任何化合物。

在一个实施方案中,如本文所述的化合物以1μg/kg-30,000μg/kg体重,诸如1μg/kg-7,500μg/kg,诸如1μg/kg-5,000μg/kg,诸如1μg/kg-2,000μg/kg,诸如1μg/kg-1,000μg/kg,诸如1μg/kg-700μg/kg,诸如5μg/kg-500μg/kg,诸如10μg/kg to 100μg/kg体重的剂量给药。

在另一个实施方案中,如本文所述的化合物以1μg/kg-1,000μg/kg体重,诸如1μg/kg-500μg/kg,诸如1μg/kg-250μg/kg,诸如1μg/kg-100μg/kg,诸如1μg/kg-50μg/kg,诸如1μg/kg-10μg/kg体重的剂量给药。

在又另一个实施方案中,如本文所述的化合物以10μg/kg-30,000μg/kg体重,诸如10μg/kg-7,500μg/kg,诸如10μg/kg-5,000μg/kg,诸如10μg/kg-2,000μg/kg,诸如10μg/kg-1,000μg/kg,诸如10μg/kg-700μg/kg,诸如10μg/kg-500μg/kg,诸如10μg/kg-100μg/kg体重的剂量给药。

在一个实施方案中,如本文所述的组合物的给药每周重复至少1、2、3、4、5或6次。

在另一个实施方案中,每周重复给药至少1-3次,诸如2-5次,诸如每周3-6次。

在另一个实施方案中,每天重复给药。组合物的给药可以例如每天重复1、2、3、4、5、6、7或8次。在一个实施方案中,每日重复给药1至8次,如每日2至5次。

如本文所定义的化合物可以被修饰以增加其在给予患者时的半衰期,特别是其血浆半衰期。

本文使用的术语“半衰期”是化合物失去其一半药理活性所花费的时间。术语“血浆半衰期”是化合物在血浆中失去其一半药理活性的时间。

化合物的修饰以增加其半衰期可以例如包括缀合增加化合物的半衰期的部分。因此,在一个实施方案中,化合物还包含与所述化合物缀合的部分,由此生成部分-缀合的化合物。部分-缀合的化合物优选具有比非部分缀合的化合物的血浆和/或血清半衰期更长的血浆和/或血清半衰期。

与化合物缀合的部分可以是例如一种或多种选自白蛋白、脂肪酸、聚乙二醇(PEG)、酰化基团、抗体和抗体片段的部分。

方法

一方面,本发明涉及一种治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的方法,所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的如本文定义的组合物。

有需要的人可以是具有神经肌肉病症的人或具有发生神经肌肉病症风险的人或具有肌肉无力和/或疲劳症状的人。在另一个实施方案中,有需要的人是神经肌肉传递安全性降低并且在神经肌肉阻滞后恢复延长的人。神经肌肉病症的类型在上文中定义。在一个优选的实施方案中,该人具有肌萎缩性侧索硬化症,脊髓性肌萎缩症、重症肌无力或Lambert-Eaton综合征。

治疗有效量是在服用者中产生治疗反应或所需效果的量。给药形式和剂量如上文所定义。

治疗方法可以与已知治疗、预防和/或缓解神经肌肉病症的其它方法联合。治疗方法可以例如与上文提及的任何药剂的给药联合。在一个实施方案中,治疗与乙酰胆碱酯酶抑制剂例如新斯的明或吡啶斯的明的给药联合。

本发明的另一方面涉及如本文定义的组合物用于制造用于治疗、预防和/或缓解神经肌肉病症的药物的用途。

另一方面涉及如本文定义的组合物用于制造用于逆转和/或改善手术后的神经肌肉阻滞的药物或逆转剂的用途。

前药

式(I)的化合物可作为前药给药以改变分布、疗效持续时间或其它性质。使用乙醇将式(I)的化合物的羧酸基团转化为酯以形成乙酯是此类前药的一个实例。优选的醇包括低分子量醇、酚和其它芳族醇和氟化醇。在一些情况下,优选使用烯醇作为醇,例如4-羟基-戊-3-烯-2-酮。或者,该前药可以是相应的醛或其亚胺。同样,这些前体可以预期在体内转化为羧酸。前药使用与式(I)的化合物相同的制剂和相同的剂量范围给药。

一方面,所述前药由式(LX)定义:

或其互变异构体的盐

其中m、A、Z、R1、R2和R4如上面所定义并且其中R14是芳族或杂芳族环,其选自苯基、嘧啶基、吡啶基、噻唑基、噁二唑基和喹啉基,所有芳族和杂芳族基团任选被一个或多个R4取代

在一个实施方案中,R14是被甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和/或F取代的苯基。

在一个实施方案中,式(LX)由式(LXI)进一步定义:

在本发明的另一个实施方案中,前药由式(LXII)定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体,

其中m、A、Z、R1、R2和R4如上面所定义。

前药也可以由式(LXIII)定义:

其中m、A、Z、R1、R2和R4如上面所定义,并且B是5-to 7-元杂环。

段落

本申请提供了如以下编号的段落所述的实施方案:

1.用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症的组合物,其包含式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中

-A是芳族或杂芳族环,其选自苯基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基;

-m是0、1、2、3、4或5;

-Z是2-5个原子的链,其包含至少一个碳原子和任选的一个杂原子或取代的杂原子,其中所述杂原子或取代的杂原子选自O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5和S(O)2R5,其中所述2-5个原子的链的每个原子任选被R1和R2取代;

其中

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10,-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基。

2.根据第1段的组合物,其中A是单环或双环芳族或杂芳族环。

3.根据第1和2段中的任一段的组合物,其中A是五元或六元芳族环。

4.根据第1-3段中的任一段的组合物,其中A是苯基或萘基。

5.根据前述段落中的任一段的组合物,其中所述化合物是式(II)的化合物:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中

-m是0、1、2、3、4或5;

-Y选自O、NH、N-CH3、CH2、CH2-O、S和SO2

-X1、X2和X3独立地选自CH和N;

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成C3-6-环烷(烯)基或卤代-C3-6-环烷(烯)基;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10,-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基;其用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症。

6.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中R1选自H和-CH3

7.根据前述段落中的任一段的组合物,其中R1是H。

8.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中R1是H并且R2选自H、C1-4-烷(烯)基、C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多两个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素,其中R9、R10和R11独立地选自H、C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,而R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。

9.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中R1是H并且R2选自H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基和氨基-C1-4-烷基,其中所述C1-4-烷基和C3-6-环烷基可以被O-R11取代,其中R11选自H、C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。

10.根据第9段使用的组合物,其中R11是-CH3

11.根据第9段使用的组合物,其中R2是-CH(CH3)CH2-O-CH3

12.根据第1-7段中的任一段使用的组合物,其中R1是H并且R2选自H、C1-6-烷基和C3-7-环烷基。

13.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中R1是H并且R2选自H、-CH3、-CH(CH3)2和环丙基。

14.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中R1是H并且R2是-CH(CH3)2

15.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中R1不同于R2

16.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述化合物相对于R2连接的C原子是S-对映体。

17.根据第1-16段中的任何段使用的组合物,其中R1是H并且R2是C1-6-烷基或C3-7-环烷基并且其中所述化合物相对于R2连接的C原子是S-对映体,如式(III)中所示:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

-其中Y选自O、NH、N-CH3、CH2、CH2-O、S和SO2

-X1、X2和X3选自CH和N;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10,-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素。

18.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中R4选自H、卤素、氰基、-CHO、C1-4-烷(烯)基、卤代-C1-4-烷(烯)基、-O-C1-4-烷(烯)基。

19.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中m是0、1或2。

20.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中m是1。

21.根据任何段落使用的组合物,其中X1是N,X2是N或X3是N.

22.根据第5-20段中的任一段使用的组合物,其中X1、X2和X3是C。

23.根据第1-4段中的任一段使用的组合物,其中式(I)的化合物由式(IV)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

-其中A是芳族或杂芳族环,其选自苯基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基;

-R2选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10,-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3,硝基和卤素。

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基。

24.根据第23段使用的组合物,其中式(IV)的化合物由式(V)进一步定义:

其中

-R2选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基。

25.根据第23段使用的组合物,其中R2是C1-6-烷基或C3-7-环烷基。

26.根据第25段使用的组合物,其中式(V)的化合物由式(VI)进一步定义:

其中R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基。

27.根据第24-26段中的任一段使用的组合物,其中R4是在邻或间位。

28.根据第1段使用的组合物,其中式(I)的化合物由式进一步定义(VII):

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;其中

-m是2;

-Y选自O、NH、N-CH3、CH2、CH2-O、S和SO2

-X1和X2独立地选自CH和N;

-R2选自-OR3、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-NR3、-NR3C(O)R9或-R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

R2选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基。

29.根据第28段使用的组合物,其中式(VII)的化合物由式(VIII)进一步定义

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中

-m是2;

-Y选自O、NH、N-CH3、CH2、CH2-O、S和SO2

-X2选自CH和N;

-R2选自-OR3、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-NR3、-NR3C(O)R9或-R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

R2选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基。

30.根据第5-29段中的任一段使用的组合物,其中Y是O。

31.根据第28-30段中的任一段使用的组合物,其中R2选自H和C1-4-烷基。

32.根据第28-31段中的任一段使用的组合物,其中R4选自H、-CH3和卤素。

33.根据第32段使用的组合物,其中所述化合物由式(IX)进一步定义:

34.根据第28段使用的组合物,其中式(VII)的化合物由式(X)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-NH2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-NH-CO-CH3和-CH2-NH-SO2-CH3和环丙基,并且R4选自H、Br、Cl、F和I。

35.根据第28段使用的组合物,其中式(VII)的化合物由式(XI)至(XXVIII)中的任一项进一步定义:

36.根据第28段使用的组合物,其中式(VII)的化合物由式(XXIX)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH3和-CH2-NH2并且R4选自H、Br、Cl、F和I。

37.根据第36段使用的组合物,其中式(XXIX)的化合物由式(XXX)进一步定义:

38.根据第28段使用的组合物,其中式(VII)的化合物由式(XXXI)进一步定义:

39.根据第28段使用的组合物,其中式(VII)的化合物由式(XXXII)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH3和-CH2-NH2并且R4选自H、Br、Cl、F和I。

40.根据第39段使用的组合物,其中式的化合物(XXXII)由式(XXXIII)进一步定义:

41.根据第1段使用的组合物,其中式(I)的化合物由式(XXXIV)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH3和-CH2-NH2;X1是N或C;和R4和R’4独立地选自H、Br、Cl、F和I。

42.根据第41段使用的组合物,其中式(XXXIV)由式(XXXV)进一

步定义:

43.根据第1段使用的组合物,其中式(I)的化合物由式(XXXVI)至(LIX)中的任一项进一步定义

44.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述前药由式(LX)定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中

-A是芳族或杂芳族环,其选自苯基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基;

-m是0、1、2、3、4或5;

-Z是2-5个原子的链,其包含至少一个碳原子和任选的一个杂原子或取代的杂原子,其中所述杂原子或取代的杂原子选自O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5和S(O)2R5,其中所述2-5个原子的链的每个原子任选被R1和R2取代;

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

R2选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素。

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基。

-R14是芳族或杂芳族环,其选自苯基、嘧啶基、吡啶基、噻唑基、噁二唑基和喹啉基,所有芳族和杂芳族基团任选被一个或多个R4取代。

45.根据第44段的前药,其中R14是被甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和/或F取代的苯基。

46.根据第44段的前药,其中式(LX)由式(LXI)进一步定义:

47.根据第1-43段中的任一段使用的组合物,其中所述前药由式(LXII)定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体,其中

-A是芳族或杂芳族环,其选自苯基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基;

-m是0、1、2、3、4或5;

-Z是2-5个原子的链,其包含至少一个碳原子和任选的一个杂原子或取代的杂原子,其中所述杂原子或取代的杂原子选自O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5和S(O)2R5,其中所述2-5个原子的链的每个原子任选被R1和R2取代;

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素。

48.根据第1-43段中的任一段使用的组合物,其中所述前药由式(LXIII)定义:

其中

-A是芳族或杂芳族环,其选自苯基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基;

-m是0、1、2、3、4或5;

-Z是2-5个原子的链,其包含至少一个碳原子和任选的一个杂原子或取代的杂原子,其中所述杂原子或取代的杂原子选自O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5和S(O)2R5,其中所述2-5个原子的链的每个原子任选被R1和R2取代;

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基

49.根据第1-43段中的任一段使用的组合物,其中所述前药由式(LXIV)定义:

其中

-A是芳族或杂芳族环,其选自苯基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基;

-m是0、1、2、3、4或5;

-Z是2-5个原子的链,其包含至少一个碳原子和任选的一个杂原子或取代的杂原子,其中所述杂原子或取代的杂原子选自O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5和S(O)2R5,其中所述2-5个原子的链的每个原子任选被R1和R2取代;

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-B是5-至7-元杂环。

50.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中神经肌肉病症是重症肌无力。

51.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中神经肌肉病症是自身免疫性重症肌无力。

52.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中神经肌肉病症是先天性重症肌无力。

53.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中神经肌肉病症是Lambert-Eaton综合征。

54.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中神经肌肉病症是危重病性肌病。

55.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中神经肌肉病症是肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

56.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中神经肌肉病症是脊髓性肌萎缩症(SMA)。

57.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中神经肌肉病症是危重病性肌病(CIM)。

58.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中神经肌肉病症是逆转型糖尿病性多发性神经病。

59.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中神经肌肉病症选自Guillain-Barré综合征、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后期综合症、慢性疲劳综合征和危重病多发性神经病。

60.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述组合物用于治疗选自以下的适应症的症状:重症肌无力(诸如自身免疫性和先天性重症肌无力)、Lambert-Eaton综合征、危重病性肌病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、危重病性肌病(CIM)、逆转型糖尿病性多发性神经病、Guillain-Barré综合征、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后期综合症、慢性疲劳综合征和危重病多发性神经病。

61.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中神经肌肉病症已经由神经肌肉阻断剂诱导。

62.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其还包含药学上可接受的载体。

63.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其还包含至少一种另外的活性剂。

64.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述另外的活性剂适用于治疗、预防或改善所述神经肌肉病症。

65.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述另外的活性剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。

66.根据第65段使用的组合物,其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自δ-9-四氢大麻酚、氨基甲酸酯类、毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、阿伯农、癸二胺苯酯、利凡斯的明、菲衍生物、加兰他敏、咖啡因-非竞争性、哌啶类、多奈哌齐、他克林、滕喜隆、石杉碱、拉多替吉、恩其明和山莴苣苦素。

67.根据第65段使用的组合物,其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是新斯的明或吡啶斯的明。

68.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述另外的活性剂是suggamadex。

69.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述另外的活性剂是tirasemtiv。

70.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述另外的活性剂是3,4-氨基吡啶。

71.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述组合物以肠内、局部、胃肠外或作为持续释放植入物的一部分给药或适合于这样的给药。

72.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中胃肠外给药是静脉内、皮下、肌肉内、颅内或腹膜内。

73.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中肠内给药是口服、直肠或含服。

74.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其局部给药是真皮、皮内、阴道、膀胱内、肺部、鼻内、气管内或作为滴眼剂。

75.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中组合物以皮下或静脉内给药或适合于这样的给药。

76.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中组合物被配制用于口服给药。

77.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中组合物被配制成片剂或胶囊剂。

78.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述组合物以1μg/kg-10,000μg/kg体重,诸如1μg/kg-7,500μg/kg,诸如1μg/kg-5,000μg/kg,诸如1μg/kg-2,000μg/kg,诸如1μg/kg-1,000μg/kg,诸如1μg/kg-700μg/kg,诸如5μg/kg-500μg/kg,诸如10μg/kg-100μg/kg体重的剂量给药。

79.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述给药每日重复。

80.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述给药每周重复至少1-3次,诸如每周2-5次,诸如每周3-6次。

81.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述给药每日重复1-8次,诸如每日2-5次。

82.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述化合物已经被进一步修饰以增加其在给予患者时的半衰期,特别是其血浆半衰期。

83.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中所述化合物还包含与所述化合物缀合的部分,由此生成部分-缀合的化合物。

84.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中部分-缀合的化合物具有比非部分缀合的化合物的血浆和/或血清半衰期更长的血浆和/或血清半衰期。

85.根据前述段落中的任一段使用的组合物,其中与化合物缀合的部分是一种或多种选自白蛋白、脂肪酸、聚乙二醇(PEG)、酰化基团、抗体和抗体片段的部分。

86.一种治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的方法,所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的如前述段落中的任一段所定义的组合物。

87.如第1-85段中的任一段所定义的组合物用于制造用于治疗、预防和/或缓解神经肌肉病症的药物的用途。

88.用于逆转和/或改善手术后的神经肌肉阻滞的组合物,其包含式

(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中

-A是芳族或杂芳族环,其选自苯基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基;

-m是0、1、2、3、4或5;

-Z是2-5个原子的链,其包含至少一个碳原子和任选的一个杂原子或取代的杂原子,其中所述杂原子或取代的杂原子选自O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5和S(O)2R5,其中所述2-5个原子的链的每个原子任选被R1和R2取代;

其中

-R1和R2独立地选自-OR3、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-NR3、-NR3C(O)R9或-R3,其中R3选自-H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自-H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、-O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;

-R9、R10、R11独立地选自-H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基。

89.一种逆转和/或改善手术后的神经肌肉阻滞的方法,所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的如第88段中定义的组合物。

90.一种用于恢复神经肌肉传递的方法,所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的如第88段中定义的组合物。

91.如第88段中定义的组合物用于制造用于恢复神经肌肉传递的药物的用途。

92.式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中

-A是芳族或杂芳族环,其选自苯基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基;

-m是0、1、2、3、4或5;

-Z是2-5个原子的链,其包含至少一个碳原子和任选的一个杂原子或取代的杂原子,其中所述杂原子或取代的杂原子选自O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5和S(O)2R5,其中所述2-5个原子的链的每个原子任选被R1和R2取代;

其中

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、-O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基。

93.根据第92段的化合物,其中A是单环或双环芳族或杂芳族环。

94.根据第92和93段中的任一段的化合物,其中A是五元或六元芳族环。

95.根据第92-93段中的任一段的化合物,其中A是苯基或萘基。

96.根据第92-95段中的任一段的化合物,其中所述化合物是式(II)的化合物:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中

-m是0、1、2、3、4或5;

-Y选自O、NH、N-CH3、CH2、CH2-O、S和SO2

-X1、X2和X3独立地选自CH和N;

-R1和R2独立地选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成C3-6-环烷(烯)基或卤代-C3-6-环烷(烯)基;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基。

97.根据第92-96段中的任一段的化合物,其中R1选自-H和-CH3

98.根据第92-96段中的任一段的化合物,其中R1是H。

99.根据第92-98段中的任一段的化合物,其中R1是H并且R2选自H、C1-4-烷(烯)基、C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多两个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素,其中R9、R10和R11独立地选自H、C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,而R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。

100.根据第92-98段中的任一段的化合物,其中R1是H并且R2选自H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基和氨基-C1-4-烷基,其中所述C1-4-烷基和C3-6-环烷基可以被O-R11取代,其中R11选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基。

101.根据第100段的化合物,其中R11是-CH3

102.根据第100段的化合物,其中R2是-CH(CH3)CH2-O-CH3

103.根据第92-102段中的任一段的化合物,其中R1是H并且R2选自H、C1-6-烷基和C3-7-环烷基。

104.根据第92-102段中的任一段的化合物,其中R1是H并且R2选自H、-CH3、-CH(CH3)2和环丙基。

105.根据第92-104段中的任一段的化合物,其中R1是H并且R2是-CH(CH3)2

106.根据第92-105段中的任一段的化合物,其中R1不同于R2

107.根据第92-106段中的任一段的化合物,其中所述化合物相对于R2连接的C原子是S-对映体。

108.根据第92-107段中的任一段的化合物,其中R1是H并且R2是C1-6-烷基或C3-7-环烷基并且其中所述化合物相对于R2连接的C原子是S-对映体,如式(III)中所示:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;其中

-m是0、1、2、3、4或5

-Y选自O、NH、N-CH3、CH2、CH2-O、S和SO2

-X1、X2和X3独立地选自CH和N;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素,其中R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基并且R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基。

109.根据第92-108段中的任一段的化合物,其中R4选自H、卤素、氰基、-CHO、C1-4-烷(烯)基、卤代-C1-4-烷(烯)基、-O-C1-4-烷(烯)基。

110.根据第92-109段中的任一段的化合物,其中m是0、1或2。

111.根据第92-110段中的任一段的化合物,其中m是1。

112.根据第92-111段中的任一段的化合物,其中X1是N,X2是N或X3是N。

113.根据第92-111段中的任一段的化合物,其中X1、X2和X3是C。

114.根据第92-113段中的任一段的化合物,其中式(I)的化合物由式(IV)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;其中

-A是芳族或杂芳族环,其选自苯基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基;

-R2选自OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9或R3,其中R3选自H、C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2-SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3-烷基、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R4选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-6-环烷(烯)基、-NR9-CO-R10、-NR10-SO2-R11、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、氰基、O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素,其中R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基并且R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基;

-R5选自C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基,其中所述C1-8-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基可以被至多三个选自下组的取代基取代:-NR9-CO-R10、-N(R10)2SO2-R12、-CO-NR9R10、-SO2-NR9R10、-R13-O-R11、-NR9R10、-S(O)R12、-S(O)2R12、氰基、-O-R11、氟代C1-3、硝基和卤素;或R1和R2连接以形成环;

-R9、R10、R11独立地选自H或C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R12选自C1-4-烷(烯/炔)基和C3-6-环烷(烯)基;

-R13选自C1-4-(烷/烯/炔)二基和C3-6-环(烷/烯)二基。

115.根据第114段的化合物,其中式(IV)的化合物由式(V)进一步定义:

其中R2和R4如上面所定义。

116.根据第114段或第115段的化合物,其中R2是C1-6-烷基或C3-7-环烷基。

117.根据第115段的化合物,其中式(V)的化合物由式(VI)进一步定义:

其中R4如上面所定义。

118.根据第115-117段中的任一段的化合物,其中R4是在邻或间位。

119.根据第92段的化合物,其中式(I)的化合物由式(VII)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中m是2并且X1、X2、Y、R2和R4如上面所定义。

120.根据第119段的化合物,其中式(VII)的化合物由式(VIII)进一步定义

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中m、X2、Y、R2和R4如上面所定义。

121.根据第92-120段中的任一段的化合物,其中Y是O。

122.根据第92-121段中的任一段的化合物,其中R2选自H和C1-4-烷基。

123.根据第92-122段中的任一段的化合物,其中R4选自H、-CH3和卤素。

124.根据第92-123段中的任一段的化合物,其中所述化合物由式(IX)进一步定义:

125.根据第119段的化合物,其中式(VII)的化合物由式(X)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-NH2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-NH-CO-CH3和-CH2-NH-SO2-CH3和环丙基,并且R4选自H、Br、Cl、F和I。

126.根据第119段的化合物,其中式(VII)的化合物由如第35段中定义的式(XI)至(XXVIII)中的任一项进一步定义。

127.根据第119段的化合物,其中式(VII)的化合物由式(XXIX)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH3和-CH2-NH2并且R4选自H、Br、Cl、F和I。

128.根据第127段的化合物,其中式(XXIX)的化合物由式(XXX)进一步定义:

129.根据第119段的化合物,其中式(VII)的化合物由式(XXXI)进一步定义:

130.根据第119段的化合物,其中式(VII)的化合物由式(XXXII)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH3和-CH2-NH2并且R4选自H、Br、Cl、F和I。

131.根据第130段的化合物,其中式(XXXII)的化合物由式(XXXIII)进一步定义:

132.根据第92段的化合物,其中式(I)的化合物由式(XXXIV)进一步定义:

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体;

其中R2选自-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH3和-CH2-NH2;X1是N或C;和R4和R’4独立地选自H、Br、Cl、F和I。

133.根据第132段的化合物,其中式(XXXIV)由式(XXXV)进一步定义:

134.根据第92段的化合物,其中式(I)的化合物由如第43段中定义的式(XXXVI)至(LIX)中的任一项进一步定义。

实施例

材料和方法

从大鼠和人分离肌肉,伦理批准,肌肉的解剖,溶液和化学品

使用来自年轻(4周龄)或成年Wistar大鼠(12-14周龄)的大鼠比目鱼肌进行实验。在别处26描述了动物处理、处死和肌肉的分离。所有实验均使用普通的Krebs-Ringer碳酸氢盐溶液26(NKR)进行。在具有升高的Mg2+的溶液中,将MgCl2添加到NKR溶液中,引起渗透压和离子强度的微小增加。在具有升高的K+的溶液中,在NKR中用4mM KCl代替4mM NaCl。

对于使用人腹部肌肉进行的实验,患者、批准以及分离、运输和实验的方法的细节可在其他地方获得27

电刺激,收缩力和M波

在所有收缩实验中,确定等长力产生,并通过测量力反应的积分(AUC)来量化收缩期间产生的力。在其它地方已经描述了刺激和力记录26。简而言之,肌肉以三种不同的方式被刺激收缩(图1):i)当使用场刺激(25-30V/cm)和持续时间为0.2ms的脉冲时,可以直接刺激肌肉而不需要功能性运动神经。ii)如果在场刺激中使用的脉冲的持续时间为仅0.02ms,则可通过烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂筒箭毒碱完全抑制收缩力。这表明具有短脉冲的刺激通过刺激附着的运动神经间接激活肌肉。iii)刺激可以在运动神经被吸入玻璃毛细管之后分离到运动神经。在后面这些实验中,可以测量动作电位(M-波)的细胞外记录,而没有与刺激人为现象的暂时重叠。

电缆特性和终板电位

将来自成年大鼠的分离的比目鱼肌或人腹肌制备物置于室中,并使用在别处28详细描述的电生理学技术在单个纤维中测量静息膜电导(Gm)(图4)。Gm反映在静息膜电位下开放的离子通道的功能。在骨骼肌中,Gm由ClC-1Cl-通道主导,因此化合物对Gm的作用主要反映了CIC-1功能的改变。为确保化合物确实影响CIC-1功能,在一些情况下在CIC-1抑制剂9-AC(100μM)存在下重复记录以定量化合物对K+通道的作用。为了确定CIC-1通道对特定化合物的亲和力,将Gm针对化合物浓度作图,并将Boltzmann S形函数对数据进行拟合以得到化合物的Kd(表3)。

为了测量终板电位(EPP),将来自成年大鼠的比目鱼肌放置在室中并且刺激运动神经。为了仅测量EPP,将1μMμ-芋螺毒素GiiiB加入到溶液中。所有记录均使用-80mV作为标准来校正静息膜电位的变化29

C8在重症肌无力大鼠模型中的药代动力学分析和测试

在年轻(4周龄)Sprague-Dawley大鼠中研究单次腹膜内(I.P.)剂量的C8(10mg/kg)的药代动力学分析。这部分研究由Pipeline Biotech A/S(丹麦)进行。对24只动物注射C8,3只动物在注射后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时处死,并使用液相色谱-质谱(LC-MS)确定C8的血浆浓度。通过OnTarget Chemistry(Uppsala,瑞典,项目编号:PB243-001)测定血浆浓度(游离和结合的)。

用C8进行两组体内实验:在第一系列实验中,用0.13mg/kg的I.P.筒箭毒碱诱导肌无力样表型,而在第二系列实验中使用重症肌无力的被动免疫模型,其中用抗神经肌肉终板(MAB35,GTX14187,Genetex,0.4-0.6mg/kg)上的乙酰胆碱受体的单克隆抗体对大鼠进行I.P.注射。在这两个系列的实验中,使用其中杆在5分钟的时段内逐渐加速的方案在旋转杆上对运动表现进行测试,并且测量在从杆脱落之前的运动时间和覆盖的距离。为了使动物适应旋转杆,连续两天对动物进行三次测试,未能在熟悉期的最后一天完成5分钟运动的动物未用于实验。

进行两天采用筒箭毒碱的实验,每天测试筒箭毒碱对运行表现的影响。

第一天只注射筒箭毒碱。未能响应筒箭毒碱的动物在实验的第二天不使用。第二天,首先允许动物在旋转杆上运动,并且所有的动物都正常进行。这表明前一天注射的筒箭毒碱的作用已经完全消失了。然后将动物分成两组:一组注射20mg/kg C8,而另一组接受假处理。在C8或假注射后2小时,给予第二次筒箭毒碱注射,测试在旋转杆上的动物运动表现。动物分为两组(C8或假)是随机的,实验者不知道(盲试验设计)。

在MAB35的实验中,动物首先连续两天熟悉旋转杆,然后用MAB35I.P.注射。注射后,然后连续两天再次对旋转杆表现进行常规监督。在MAB35注射后,表现一般在21-43小时内开始下降,如果获得稳定的表现下降,则给予动物C8或假处理。然而,相当数量的动物因为不能走路而奄奄一息,并且它们具有改变的通气(快速)和明显的上睑下垂。这些动物不包括在实验中。表现稳定下降的动物注射C8(20或30mg/kg)或假处理,并且在C8或假注射后2、4和6小时再次监测其表现。

化学品

用于测试的化合物从不同的供应商获得,包括Enamine、Vitas和CanAm Bioresearch。有关特定化合物的合成,请参阅下文。

统计

所有数据均用平均值(具有SEM)表示。使用Students t检验(针对对侧肌肉配对)确定组间的显著差异。使用Sigmaplot 12.0进行统计分析,包括将数据拟合(图4C,图5E,图6E)到四参数S形函数来获得表3-5的Kd值。分类数据使用Fishers Exact检验进行测试。P值<0.05的组被认为是显著不同的。

化合物的合成

式(I)的化合物可以通过以下方法之一来合成:

合成方法A,Mitsunobu偶联,由(2S)-2-[(4-氯萘-1-基)氧基]丙酸例示:

步骤A的操作

在0℃下向起始化合物Ph3P和((R)-2-羟基丙酸甲酯于溶剂如DCM中的溶液中加入DEAD。在室温下搅拌1-24小时后,通过样品的NMR测试观察反应完成。进行水性后处理。该化合物经色谱法纯化。

步骤C的操作

向步骤A的产物的乙醇溶液中加入碱如KOH的水溶液。将所得混合物回流1-12小时,通过TLC监测反应。在反应结束时,使混合物经历一次水性/酸性后处理(使用溶剂如DCM或醚)。如果需要,将化合物通过色谱法纯化。

合成方法B,置换偶联,由(2S)-2-[(4-氯苯基)氨基]丙酸例示:

步骤S

在低于0℃下,向吡啶在溶剂如DCM中的冷溶液中加入三氟甲磺酸酐。搅拌5-60分钟后,加入(R)-2-羟基丙酸甲酯。将混合物在室温下搅拌1-10小时,过滤,并将滤液部分蒸发。

步骤T

在0-5℃向4-氯苯胺、碱如TEA和溶剂如DCM或DMF的混合物中加入新制备的步骤S的化合物。将得到的混合物在35℃下搅拌4小时,用水稀释,当相不分离时用DCM萃取。除去溶剂得到该化合物。

合成方法C,SNAr置换偶联,由(2S)-2-(4-溴苯氧基)-3-甲基丁酸例示:

步骤J

在冷却下向酸性氨基酸于1N H2SO4中的溶液中加入于最少量水中的NaNO2溶液。将所得混合物在室温下搅拌1-3天,用Na2SO4饱和,并用溶剂如甲基叔丁基醚或DCM萃取。将有机层蒸发。

步骤K

向NaH在DMF中的混悬液中加入步骤J的产物在DMF中的溶液。搅拌后,加入对氟硝基苯或所需的亲电子试剂并在100℃继续搅拌3-48小时。在室温下将混合物用NH4Cl和K2CO3溶液稀释,并用溶剂如甲基-叔丁基醚或乙酸乙酯萃取。水层用3N HCl酸化并用甲基叔丁基醚或乙酸乙酯萃取。将有机层蒸发。

步骤L

向0℃的步骤K的产物的甲醇溶液中加入催化量的乙酰氯。将混合物加热回流3-9小时,蒸发溶剂。残余物用溶剂如甲基叔丁基醚或DCM萃取。将有机层蒸发。

步骤M

向步骤L的产物在甲醇中的溶液中加入10%Pd/C并在环境压力下氢化24小时。将混合物通过硅胶过滤并蒸发。

步骤N

向t-BuNO2在乙腈中的溶液中加入CuBr2。向反应混合物中加入步骤M的产物的乙腈溶液,将混合物加热回流2-9小时。向室温混合物中加入20%HCl水溶液,然后用合适的溶剂如甲基-叔丁基醚或乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤并蒸发。对油状残余物进行色谱分离。

合成方法D,由2-(4-氟苯磺酰基)丙酸例示

步骤B

将通过方法A或B在合适的溶剂如DCM或乙酸乙酯中获得的硫醚在室温下用m-CPBA或另一种过酸处理1-48小时,并通过TLC监测反应。水处理后,产物通过色谱法纯化。

合成方法E,由3-氨基-2-(4-氟苯氧基)丙酸盐酸盐例示

步骤D

将步骤C中得到的保护的化合物在合适的溶剂如DCM中的溶液用TFA在室温下处理1-18小时。蒸发后,产物用含有HCl的洗脱液通过反相色谱法纯化。

合成方法F,由(2S)-2-(4-氯苯氧基)丙酸4-硝基苯酯例示

步骤E

将通过前述方法在合适的溶剂如DCM或乙腈中得到的酸用DCC和所需的酚如对-硝基苯酚以及合适的催化剂如DMAP在室温下处理1-48小时。在酸性pH下进行水性后处理后,通过快速色谱法纯化产物。

合成方法G,由(2S)-2-(4-氯苯氧基)丙醛例示

步骤F

将通过前述方法在合适的溶剂如甲苯中得到的酯在-78℃下用DIBAL-H处理1小时。水性后处理后,通过快速色谱法纯化产物。

合成方法H,由[[(2S)-2-(4-氯苯氧基)亚丙基]氨基]乙-1-醇例示

步骤G

将通过步骤F在合适的溶剂如DCM中获得的醛在室温下用期望的伯胺如2-氨基乙醇处理。蒸发,用DCM再稀释并重新蒸发,得到所需产物。

实施例1:用于测试化合物的实验方法

目的是找到通过抑制CIC-1通道可以在疲劳条件下恢复神经刺激的力的化合物,所述疲劳条件包括由受损的神经肌肉传递引起疲劳的条件。神经肌肉传递功能障碍可以由于与病症有关的突触前和/或突触后并发症或在手术期间/之后作为神经肌肉阻滞的一部分而发展。在最初的一系列药物测试中,在次最大ACh受体拮抗剂筒箭毒碱存在下用分离的肌肉进行实验。由于包含筒箭毒碱引起神经肌肉传递的部分丧失,所以该实验模拟了重症肌无力3,5和神经肌肉阻滞25的中的条件。为了模拟具有突触前并发症(Lambert Eaton综合征2、运动神经元病症11,12、多发性神经病19)的病症,将完整的神经-肌肉制备物在升高的细胞外Mg2+条件下孵育,已知该条件会抑制ACh从运动神经元的神经末梢的释放31,32

进行图1所示的实验以证实筒箭毒碱和升高的细胞外Mg2+特异性地抑制神经肌肉传递,而不影响肌肉纤维产生力的能力。实验还表明,当使用短持续时间脉冲(0.02vs0.2毫秒)时,整个神经-肌肉制备物的场刺激选择性地激活运动神经。在图1A中,通过场刺激或通过神经刺激(使用吸引电极)来刺激制备物。吸引电极只能刺激神经。当暴露于次最大浓度的ACh受体拮抗剂筒箭毒碱(0.2μM)时,峰值力明显下降并在刺激发生期间力进一步下降(或衰退)。这种力的下降明显反映了受损的神经肌肉传递,因为在肌肉的直接刺激下没有看到峰值力量的下降和衰退。图1A中的肌肉中M波的记录显示筒箭毒碱在刺激过程中引起M波信号的显著下降(比较图1A中的插入标记i和ii)。因此,采用筒箭毒碱时的M波和力的丧失反映了神经肌肉功能的部分阻断。刺激过程中的这种力和M波的衰退代表了重症肌无力和与手术有关的神经肌肉阻滞的临床标志。在图1B中,比较正常(0.2ms)和短时(0.02ms)脉冲的观察结果。可以看出,仅在短时脉冲下筒箭毒碱才会导致峰值力的下降和衰退(图1B)。这证实了场刺激中的短时脉冲可以用作特定的神经刺激。图1C显示细胞外Mg2+升高也主要影响神经刺激的力,而直接刺激肌肉时其不影响力。因此,细胞外Mg2+升高可用于部分阻断神经肌肉传递,因此可用作具有受损的突触前功能的病症(Lambert Eaton综合征、肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症)的模型。

实施例2:ClC-1抑制可以克服在模拟神经肌肉病症的条件下神经肌肉传递的丧失的概念验证

为了初步证实CIC-1离子通道的抑制作用可以用于恢复具有下降的神经肌肉传递的肌肉中的收缩力,将分离的神经-肌肉制备物首先暴露于筒箭毒碱(图2A)或升高的Mg2+(图2B)下,然后加入特异性CIC-1抑制剂(9-AC)。可以看出,在两种条件下,CIC-1抑制均导致力和M波信号的显著恢复。这证明了CIC-1通道抑制可以减轻受损的神经肌肉传递引起的力的丧失的新颖概念。在年轻和成年大鼠的EDL和膈肌中观察到类似的观察结果(数据未显示)。9-AC不具备用作药物的潜力。

实施例3:鉴定用于改善神经肌肉传递的有用化合物

为了鉴定可用于治疗神经肌肉病症的CIC-1抑制剂,我们重复了图2A所示的实验,但是我们以10-500μM的范围内的不同浓度添加感兴趣的化合物而不添加9-AC。发现CIC-1抑制剂的起点是已经显示出具有CIC-1抑制作用的氯贝丁酯的衍生物33(表1)。图3A显示了在暴露于筒箭毒毒素之前和期间的这样的实验中,在两块肌肉中的代表性的神经刺激的力。在肌肉之一(黑色迹线)中,在筒箭毒碱40分钟后加入50μM测试化合物(C8)。为了与仅暴露于筒箭毒碱(灰色迹线)的肌肉相比较,两条迹线已被覆盖。可以看出,尽管筒箭毒碱在C8添加之前等量地影响两块肌肉(中间迹线),但是与C8添加之前的力相比,接受C8的肌肉显著恢复,尤其是当与未获得C8的其它肌肉相比时(右迹线)。为了用化合物例如C8量化力的恢复,在实验期间测定每个收缩的力积分(AUC),并且这些AUC值与在加入筒箭毒碱之前的AUC相关。图3B显示在实验中的力的平均AUC观察结果,其中筒箭毒碱的肌肉暴露于C8。为了比较,包括了只暴露于筒箭毒碱的肌肉。虚线表示与加入之前的力产量相比,采用C8时力的恢复。表1中使用该值来评价不同化合物在恢复力方面的功效。请注意,在已经将C8加到另一组肌肉后,只暴露于筒箭毒碱的肌肉产生的力继续下降。这表明C8能够恢复力,尽管筒箭毒碱的抑制作用逐渐增强。

表1.在暴露于次最大筒箭毒碱浓度的分离的大鼠比目鱼肌中,一些化合物对神经刺激的力的恢复。在筒箭毒碱(第3栏)中40分钟后首先测定AUC力,并且与在加入筒箭毒碱之前的神经刺激的力相关。不同浓度化合物(第4-6列)的AUC是与加入前的AUC(第3列)相比AUC的%变化。

在用8块分离的大鼠比目鱼肌的单独的一系列实验中,使用2μM罗库溴铵(其为临床使用的神经肌肉阻断剂)抑制ACh受体。在这些情况下,神经刺激的力降低到罗库溴铵之前的力的51±5%。当随后加入50μM C8时,神经刺激的收缩力显著恢复至罗库溴铵之前的力的81±4%(p<0.01)。这说明了这些化合物用作逆转剂的潜力。

下一系列实验确定了在筒箭毒碱存在下恢复神经刺激的力的化合物是否也能在升高的细胞外Mg2+下恢复神经刺激的力。为了做到这一点,用C8重复了图2B中描述的实验。如图3所示,针对每次收缩对AUC进行定量,并且从与刚刚施用化合物之前的AUC相比的AUC的恢复来评价C8在升高的Mg2+下恢复力的能力(表2)。

表2.在暴露于3.5mM Mg2+的分离的大鼠比目鱼肌中用化合物恢复神经刺激的力。在升高的细胞外Mg2+(第3列)70分钟后首先测定AUC力,并且与在加入额外的Mg2+之前的神经刺激的力相关。不同浓度的化合物(第4列和第5列)的AUC是与Mg2+升高之前的AUC(第3列)相比AUC的%变化。如在使用筒箭毒碱的实验中那样,请注意在仅暴露于升高的Mg2+的肌肉中的力保持下降。

实施例4:化合物对CIC-1通道的作用-靶标验证

化合物对CIC-1离子通道的作用是在成年大鼠的肌肉中使用别处31描述的电生理学技术测定的。利用这种技术,将三个电极置于相同的肌纤维中,并通过两个电极注入小电流脉冲,可以在三个电极间距离处获得对该电流注入的电压响应。在图4A中给出了在对照纤维中和在10μM C8下的纤维中在三个电极间距离处的电压响应的实例。通过针对电极间距离绘制电压响应的稳态偏转,Gm可以从数据到双参数指数函数的拟合确定(图4B)。图4B中连接数据点的线显示数据到双参数指数函数的拟合。这种记录是针对一定范围的化合物浓度的相关化合物进行的,并且在图4C中已经对不同浓度的C8的Gm的观察结果进行了作图。

通过将图4C中的Gm数据拟合至S形函数(图4C中的线)获得特定化合物的Kd。有关化合物的这样的Kd值已经列入表3。表3中的观察结果表明特别有效地恢复具有受损的神经肌肉传递的肌肉中的神经刺激的力的化合物(表1和2)也是Gm的有效抑制剂(表3)。

还包括使用与在大鼠肌肉中相同的方法在人肌肉中测试时化合物的Kd值。

表3.不同化合物对分离的大鼠和人肌肉中的Gm的影响。

实施例5:联合治疗

ClC-1是治疗神经肌肉并发症的一个新靶点,因此探究这种用于对症治疗的方法是否可以与现有的对症治疗方法联合使用。在分离的肌肉中通过筒箭毒碱模拟的重症肌无力中,肌肉疲劳的症状最通常用乙酰胆碱酯酶的抑制剂治疗3,其中新斯的明和吡啶斯的明是例子。此外,新斯的明是手术后最常用的神经肌肉阻滞逆转剂25。为了测试CIC-1抑制剂和新斯的明或吡啶斯的明是否可以联合使用,在四个实验条件下测定了将神经刺激的力降低50%所需的筒箭毒碱的浓度(Kd,tub):i)对照条件,ii)具有单独的CIC-1抑制剂,iii)具有单独的新斯的明或吡啶斯的明,和iv)具有新斯的明或吡啶斯的明和CIC-1抑制剂的组合。图5A-D显示了在四种实验条件下测试时在不同的筒箭毒素浓度下神经刺激的力产生的记录。可以看出,C8(图5B)和新斯的明(图5C)与对照(图5A)相比都导致了神经刺激的力的升高。然而,新斯的明和C8都被使用时(图5D),力维持得最好。为了量化化合物对筒箭毒碱敏感性的影响,确定了不同的筒箭毒素浓度下的力。在针对筒箭毒碱浓度的神经刺激的力的图(图5E)中,通过将四参数S形函数拟合至数据来确定Kd,tub,并且在表4中收集了不同化合物的Kd,tub。

表4:新斯的明、吡啶斯的明、ClC-1抑制剂以及新斯的明或吡啶斯的明和ClC-1抑制剂的组合对Kd,tub的作用。*指示显著不同于对照。**显著不同于新斯的明和化合物的组合。

尽管使用筒箭毒碱模拟了由于突触后功能障碍而导致的神经肌肉传递减少的病况(重症肌无力、神经肌肉阻滞),但是具有升高的细胞外Mg2+的实验模拟了类似于一系列神经肌肉病症,包括Lambert Eaton综合征26、运动神经元病症6-9和多发性神经病18,19的具有突触前功能障碍的病况。Lambert Eaton综合征患者通常用电压门控K+通道抑制剂例如3,4-二氨基吡啶(3,4-AP)治疗。基于此,确定用CIC-1抑制化合物恢复在升高的细胞外Mg2+下的神经刺激的力是否可以加入到用3,4-AP恢复的力中。这是通过在四个实验条件下测定将神经刺激的力降低50%所需的Mg2+的浓度(Kd,Mg2+)来完成的:i)在对照条件下,ii)具有单独的3,4-AP,iii)具有单独的C8,和iv)具有3,4-AP和C8的组合。图6A-D显示了当在这四个实验条件下测试时在不同Mg2+浓度下的神经刺激的力产生的记录。可以看出,与对照相比,在3,4-AP和CIC-1抑制剂两者中,在升高的Mg2+下的神经刺激的力都保持升高。然而,当使用3,4-AP和CIC-1抑制剂的组合时,力维持得最好。为了量化化合物对Mg2+敏感性的影响,测定不同Mg2+浓度下的力。在针对Mg2+浓度的神经刺激的力的图(图6E)中,通过将四参数S形函数拟合至数据来确定Kd,Mg2+。在表5中收集了不同化合物的Kd,Mg2+

表5.3,4-AP、CIC-1抑制剂以及3,4-AP和CIC-1抑制剂的组合对Kd,Mg2+的作用。*指示显著不同于对照。**与3,4-AP和化合物的组合显著不同。

如表5所示,使用C8和3,4-二氨基吡啶的联合疗法对神经肌肉传递的恢复产生意想不到的协同作用。

实施例6:ClC-1抑制剂对终板电位(EPP)的作用

采用在大鼠比目鱼肌中插入可见神经附近的细胞内电极的实验能够记录神经刺激之后的EPP。为了防止神经刺激后动作电位的产生,将μ-芋螺毒素GiiiB(1μM)包括在孵育溶液中以抑制肌纤维中的电压门控Na+通道(NaV1.4)。如图7A中的代表性记录所示,当使用C8抑制CIC-1通道时,EPP振幅变大。图7B显示来自所有纤维的汇总数据。与对照条件相比,10和25μM C8引起显著更大的EPP。

实施例7:在模拟危重病性肌病的条件下,CIC-1抑制可以恢复人肌肉的收缩力

危重病性肌病(CIM)是重症监护病房的危重病人中约30%发生的一种病况。根据从复合肌肉动作电位的降低评估的肌肉兴奋性的丧失诊断这种病况。相关的肌肉无力可阻止患者撤离机械通气,因此可延长重症监护病房的住院时间。在细胞水平上,CIM与NaV1.4功能的丧失相关,且肌纤维变得去极化4。为了评估在这样的条件下CIC-1抑制是否可以恢复肌肉功能,在采用分离的人肌肉的实验中模拟了CIM中的去极化和NaV1.4功能的丧失。通过升高的细胞外K+使纤维去极化,并且通过小剂量的NaV1.4抑制剂TTX诱导NaV1.4功能的丧失。如图8所示,当引入升高的K+和TTX时,收缩力下降。然而,加入C8后,收缩力显著恢复。这证实抑制CIC-1的化合物如C8可以防止由于去极化和NaV1.4丧失功能而造成的力丧失-CIM的机制。

实施例8:C8在大鼠体内的药代动力学分析以及CIC-1抑制在重症肌无力动物模型中的作用

在用重症肌无力动物模型进行体内实验之前,获得响应于一次I.P.推注的C8的一些药代动力学细节。表6总结了这些实验的细节。

表6.在大鼠中测试的C8的PK参数。

在第一系列的体内实验中,重症肌无力简单地通过在已经熟悉在旋转杆上的运动的动物中I.P.注射筒箭毒碱(0.13mg/kg)来模拟。在连续两天的第一天,将筒箭毒碱I.P.注射并在该注射后21分钟测试动物的运动表现。在实验的第二天,动物首先进行测试运动以确保它们不再受前一天注射的筒箭毒碱的影响。然后I.P.注射C8(20mg/kg)或假处理,并在允许行动2小时后再次注射筒箭毒碱。在该第二次筒箭毒碱处理21分钟后再次测试动物。这个实验设计使得能够配对分析是否第二天假处理或C8注射改变了动物对筒箭毒碱的反应。还应该指出的是,实验者不知道哪些动物被给予C8或假处理。实验的设计已经在图9A中示出,并且实验结果如图9B-D所示。从图9B可以看出,给予假处理的动物在两天内覆盖了几乎相同的距离。然而,与其第一天的自身表现相比,C8处理的动物在第二天能够在旋转杆上覆盖显著更长的距离。因此,C8处理的动物在第二天多运动了大约150%长度(图9C),这与假处理的动物只多运动了大约2%长度形成了明显对比。为了证明C8给药后的显著改善是动物的普遍反应,而不仅是在少数动物中罕见的观察,图9D显示在第二天表现提高至少100%的两组(假处理和C8)中的动物数量。

在最后一系列的实验中,通过使用抗肌肉纤维中的烟碱型ACh受体的单克隆抗体诱导针对肌肉纤维的运动终板的免疫学反应,在大鼠中模拟重症肌无力。在MAB35注射之前,再次使动物熟悉旋转杆。如图10所示,注射MAB35后21-43小时发生表现降低的症状。当观察到表现稳定降低时,给予动物C8或假处理。从图10可以看出,在注射假处理后,表现进一步下降。当注射20mg/kg C8时,这种下降被降低,而较大剂量的C8(30mg/kg)则明显恢复了表现。虽然在假处理或C8注射之前三组动物之间的表现没有差异,但用C8处理的动物组的表现在注射后显著优于假处理的动物。

参考文献:

1.Wood SJ,Slater CR.Safety factor at the neuromuscular junction.Prog Neurobiol.2001Jul;64(4):393-429.

2.Titulaer MJ,Lang B,Verschuuren JJ.Lambert-Eaton myasthenic syndrome:from clinical characteristics to therapeutic strategies.Lancet Neurol.2011 Dec;10(12):1098-107.

3.Le Panse R1,Berrih-Aknin S.Autoimmune myasthenia gravis:autoantibody mechanisms and new developments on immune regulation.Curr Opin Neurol.2013 Oct;26(5):569-76.

4.Latronico N,Bolton CF.Critical illness polyneuropathy and myopathy:a major cause of muscle weakness and paralysis.Lancet Neurol.2011 10(10):931-41.

5.Finlayson S1,Beeson D,Palace J.Congenital myasthenic syndromes:an update.Pract Neurol.2013 Apr;13(2):80-91.

6.Kwieciński H,Lehmann-Horn F,Rüdel R.Membrane currents in human intercostal muscle at varied extracellular potassium.Muscle Nerve.1984 Jul-Aug;7(6):465-9.

7.Kwieciński H1,Lehmann-Horn F,Rüdel R.Drug-induced myotonia in human intercostal muscle.Muscle Nerve.1988 Jun;11(6):576-81.

8.Pedersen,T.H.,F.de Paoli,and O.B.Nielsen.2005.Increased excitability of acidified skeletal muscle:role of chloride conductance.J.Gen.Physiol.125:237-246.

9.Mehndiratta MM,Pandey S,Kuntzer T.Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis.Cochrane Database Syst Rev.2014 Oct 13;10:

10.Wittbrodt,Drugs and myasthenia gravis.An update.Arch.Intern.Med.,157,399-408,1997.

11.Killian JM1,Wilfong AA,Burnett L,Appel SH,Boland D.Decremental motor responses to repetitive nerve stimulation in ALS.Muscle Nerve.1994 Jul;17(7):747-54.

12.Wadman RI1,Vrancken AF,van den Berg LH,van der Pol WL.Dysfunction of the neuromuscular junction in spinal muscular atrophy types 2 and 3.Neurology.2012 Nov13;79(20):2050-5.

13.Yamada,M.ab,Inaba,A.a,Shiojiri,T.a.X-linked spinal and bulbar muscular atrophy with myasthenic symptoms(Article)Journal of the Neurological Sciences.Volume146,Issue 2,10 March 1997,Pages 183-185

14.Stevic,Z.a,Peric,S.a,Pavlovic,S.b,Basta,I.a,Lavrnic,D.a.Myasthenic symptoms in a patient with Kennedy's disorder Acta Neurologica Belgica(Letter)Volume 114,Issue 1,March 2014,Pages 71-73

15.Roberts M1,Willison HJ,Vincent A,Newsom-Davis J.Multifocal motor neuropathy human sera block distal motor nerve conduction in mice.Ann Neurol.1995 Jul;38(1):111-8.

16.Ansar V,Valadi N.Guillain-BarréSyndrome.Prim Care.2015 Jun;42(2):189-193.Birk TJ1.Poliomyelitis and the post-polio syndrome:exercise capacities and adaptation--current research,future directions,and widespread applicability.Med Sci Sports Exerc.1993 Apr;25(4):466-72.

17.Trojan DA1,Gendron D,Cashman NR.Electrophysiology and electrodiagnosis of the post-polio motor unit.Orthopedics.1991 Dec;14(12):1353-61.

18.Garcia CC,Potian JG,Hognason K,Thyagarajan B,Sultatos LG,Souayah N,Routh VH,McArdle JJ.Acetylcholinesterase deficiency contributes to neuromuscular junction dysfunction in type 1 diabetic neuropathy.Am J Physiol Endocrinol Metab.2012 Aug15;303(4):E551-61.

19.Burton A.Take your pyridostigmine:that's an(ethical?)order!Lancet Neurol.2003May;2(5):268.

20.Kawamura Y,Kihara M,Nishimoto K,Taki M.Efficacy of a half dose of oral pyridostigmine in the treatment of chronic fatigue syndrome:three case reports.Pathophysiology.2003 May;9(3):189-194

21.Fletcher SN1,Kennedy DD,Ghosh IR,Misra VP,Kiff K,Coakley JH,Hinds CJ.Persistent neuromuscular and neurophysiologic abnormalities in long-term survivors of prolonged critical illness.Crit Care Med.2003 Apr;31(4):1012-6.

22.Angelini C.Spectrum of metabolic myopathies.Biochim Biophys Acta.2015 Apr;1852(4):615-621.

23.Milone M1,Wong LJ.Diagnosis of mitochondrial myopathies.Mol Genet Metab.2013Sep-Oct;110(1-2):35-41.

24.Srivastava A,Hunter JM.Reversal of neuromuscular block.Br J Anaesth.2009103(1):115-29.

25.Overgaard K,Nielsen OB.Activity-induced recovery of excitability in K(+)-depressed rat soleus muscle.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2001 Jan;280(1):R48-55.

26.Skov M,De Paoli FV,Lausten J,Nielsen OB,Pedersen TH.Extracellular magnesium and calcium reduce myotonia in isolated ClC-1 chloride channel-inhibited human muscle.Muscle Nerve.2015 Jan;51(1):65-71.

27.Riisager A,Duehmke R,Nielsen OB,Huang CL,Pedersen TH.Determination of cable parameters in skeletal muscle fibres during repetitive firing of action potentials.J Physiol.2014 Oct 15;592(Pt 20):4417-29.

28.Plomp JJ,Morsch M,Phillips WD,Verschuuren JJ.Electrophysiological analysis of neuromuscular synaptic function in myasthenia gravis patients and animal models.Exp Neurol.2015.Ahead of print.

29.Howard JF Jr1.Adverse drug effects on neuromuscular transmission.Semin Neurol.1990 Mar;10(1):89-102.

30.Giniatullin RA,Khazipov RN,Oranska TI,Nikolsky EE,Voronin VA,Vyskocil F.The effect of non-quantal acetylcholine release on quantal miniature currents at mouse diaphragm.J Physiol.1993 Jul;466:105-14.

31.Liantonio A,Accardi A,Carbonara G,Fracchiolla G,Loiodice F,Tortorella P,Traverso S,Guida P,Pierno S,De Luca A,Camerino DC,Pusch M.Molecular requisites for drug binding to muscle CLC-1 and renal CLC-K channel revealed by the use of phenoxy-alkyl derivatives of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid.Mol Pharmacol.2002 Aug;62(2):265-71.

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