本公开涉及药物右旋氯苯那敏在医药领域中的新用途。具体地说，右旋氯苯那敏或其盐类在治疗、预防、或缓解晕动症方面的新用途。
背景技术：
晕动症(motionsickness)是由于被运动(motion)而引起的一种眩晕、恶心、呕吐、耳鸣等不适症状。人和动物经历非熟悉或非主观形式运动或相对运动时都会发生这种症状。其致病机理尚不清楚，但普遍认为是由于前庭迷路、视觉和体感系统相冲突而导致(brainardetal,amfamphysician.2014,90(1),41-46)；brandtanddaroff,annneurol1980,7,195-203.)。常见的表现形式有晕车、晕船、晕机和由于各种原因引起的摇摆、颠簸、旋转、加速运动等所致眩晕症。症状经常在乘车、航海、飞行和其它运行数分钟至数小时后发生。具体表现为上腹不适、恶心、脸色苍白、出冷汗、眩晕、精神抑郁、唾液分泌增多和呕吐。中国是世界上晕动症高发率的国家之一(klosterhalfenetal,aviatspaceenvironmed2005,76,1051-1057)。我国高达80％的人都曾经历过不同程度的晕动反应(卓杰先，《柳州师专学报》2007,22(3),123-126)。其中，女性和小孩(2-12岁)，孕妇，经期妇女，偏头痛患者发生晕动症的比例最高，约5-10％的人群有严重的晕动症反应(money,physiorev1970,50,1-39)。
尽管人们对晕动症的治疗、预防或缓解进行了非常广泛的研究，但是对于晕动症产生的机理仍然没有研究清楚，目前仍然没有特别有效治愈的办法。使用一些抗晕药物对预防或缓解晕动症相关症状具有一定的疗效，但是由于这些药物使用过程中个体差异性较大、副作用明显而导致其使用率不高。国际上常见的晕动症药物主要以组胺受体拮抗剂和胆碱受体拮抗剂两类药物为主。一些组胺受体拮抗剂如苯海拉明，赛克力嗪，美克洛嗪，异丙嗪，桂利嗪等都具有一定的抗晕动症效果，而其它抗组胺药物(如西替利嗪，非索非那定)对预防或缓解晕动症却没有明显的效果(cheungetal,annpharmacother2003,37,173-7)。胆碱受体拮抗剂(如东莨菪碱，苯环壬酯)能够拮抗胆碱m受体从而减轻由迷路、视觉和体感系统不协调产生的错觉、促进适应新环境，起到缓解和预防晕动症的作用。由于位于蓝斑内的去甲肾上腺素能神经元系统被这种神经错误感觉信号而抑制，一些交感或拟交感神经药物能够拮抗或逆转这种抑制作用从而具有抗晕动症效果。目前市场上的抗晕动症药物(如东莨菪碱，苯海拉明，异丙嗪等)普遍存在疗效不稳定，且镇静、头疼副作用明显(woodetal,aviatspaceenvironmed1984,55(2),113–116)。其它抗呕吐药物如5-羟色胺(5-ht3)受体拮抗剂，神经肽nk1受体拮抗剂，多巴胺(d2)受体拮抗剂对晕动症的预防或缓解的效果更不理想。
氯苯那敏(chlorphenamine)属于第一代抗组胺h1药物，是世界上最广泛使用的药物之一。其用途包括缓解过敏症状(通过拮抗h1受体)，如鼻黏膜炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、咳嗽、药疹、皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎等。氯苯那敏马来酸盐具有水溶性极好(>160mg/mlat25℃)、口服胃肠道吸收良好、起效快、体内半衰期长、耐受性好、副作用小等优点。中国发明专利cn200710026927.2描述使用咖啡因-氯苯那敏组合剂型在兔、鼠动物试验中显示抗晕动症类似症状的作用。中国发明专利cn201510625710.8描述使用东莨菪碱-氯苯那敏，东莨菪碱-苯海拉明，或东莨菪碱-(左)-西替利嗪组成的复方剂型具有降低受试者在电动椅子上转圈后产生晕动症的作用。但是上述研究都使用氯苯那敏与其他药物的组合制剂，并且对于人体的晕车或晕船是否具有效果都没有进行试验，而且现有的抗晕动剂往往存在嗜睡、口干、乏力等副作用，引入其它药物用于抗晕动症则容易引入新的副作用，例如咖啡因与氯苯那敏的组合可能带来肠胃不适、便秘、腹泻、恶心、呕吐、中枢神经系统刺激、心跳加快等副作用。因此，对于单一成分、高效、低副作用的抗晕动剂仍然存在需求，另外对于活性更高的抗晕动剂也存在需求。
氯苯那敏的化学结构带有一个手性碳原子，具有旋光异构体。申请人首次使用右旋氯苯那敏并发现其对乘坐车、船、飞机以及其它类似的急速运动而导致的晕动症具有非常好的预防和缓解作用。本公开将右旋氯苯那敏多个剂型、多个剂量直接用于晕车、晕船患者并证明其具有显著的疗效，使用其单方完全达到预防、治疗或缓解晕动症的良好效果。目前还没有文献报道右旋氯苯那敏用于晕动症预防或治疗领域。
技术实现要素：
本发明主要内容包括将右旋氯苯那敏药物应用于预防、缓解或治疗由于乘坐车、船、飞机或其他被急速运动或相对运动而导致的晕动症。目前市场上的抗晕动症药物效果不佳和难以接受的副作用导致使用率偏低，晕动症患者非常期待一种效果更好、副作用更小的药物以缓解、预防和治疗这种不适症状。氯苯那敏是一种普遍使用的抗过敏、缓解感冒症状药物，其副作用相对较低，耐受性较好，且大多数人已经使用过。本公开将有效成分右旋氯苯那敏单体应用于晕动症的预防、治疗或缓解，发现其比市场上现有的抗晕动药物具有较好的抗晕效果和较低的副作用。和氯苯那敏消旋体相比，右旋氯苯那敏抗晕动症效果成倍提高，然而副作用却意外地没有成比例增加。使用右旋氯苯那敏可以大大降低临床用量，同时减少高剂量用药带来的副作用。
在一个方面，本公开涉及用于治疗、预防或缓解晕动症的制剂，其中所述制剂含有有效量的结构式i的右旋氯苯那敏或其药学上可接受的盐
结构式i。
在另一方面，本公开涉及结构式i的右旋氯苯那敏或其盐在制备用于治疗、预防或缓解晕动症的制剂中的用途。
结构式i。
根据前述任一方面，其中所述制剂仅含有效量的右旋氯苯那敏或其药学上可接受的盐作为抗晕动症的活性成分。
根据前述任一方面，其中所述制剂还可以含有其他活性成分。
根据前述任一方面，其中所述制剂还含有药用载体或赋形剂。
根据前述任一方面，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、醋酸盐，优选为马来酸盐。
根据前述任一方面，其中所述制剂的剂型可以是片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、注射液、贴剂、膏剂、锭剂、含片、咀嚼片、口溶膜剂、泡腾片、混悬液、口香糖，优选是口服液或口香糖。
根据前述任一方面，其中所述制剂还含有其他抗晕动症药物，所述药物选自：东莨菪碱、苯海拉明、赛克力嗪、美克洛嗪、异丙嗪、桂利嗪。
根据前述任一方面，其中所述口服液的浓度是0.5-50mg/ml，优选1-20mg/ml，更优选1-10mg/ml，例如1.25、2.5、5、10mg/ml，其中贴剂的用量是4mg-50mg/贴，优选为4mg-10mg/贴，其中喷剂的用量为0.5mg-10mg/喷，优选为1mg–5mg/喷。
具体实施方式
本公开所述的右旋氯苯那敏是指如下结构式i的右旋氯苯那敏
本领域技术人员理解，本公开使用的水可以是注射用水，蒸馏水或者双蒸水等，根据具体需要可以进行具体选择。
所述制剂仅含有效量的右旋氯苯那敏或其药学上可接受的盐作为活性成分意味着右旋氯苯那敏制剂中除了必要的溶剂、辅料或赋形剂之外，不含有其他具有药物活性的成分。
右旋氯苯那敏或其药学可接受的盐可以是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、醋酸盐。
在一个实施方案中，本公开的制剂中右旋氯苯那敏或其药学可接受的盐可以与其他具有药物活性的成分一起配合使用。
在一个实施方式中，本公开的制剂为右旋氯苯那敏或其药学可接受的盐的水溶液。所述水溶液的浓度是0.5-50mg/ml，优选1-20mg/ml，更优选1-10mg/ml，例如1.25、2.5、5、10mg/ml。所述水溶液可以是口服液，也可以是注射液。
在另一个实施方式中，本公开的制剂为右旋氯苯那敏马来酸盐的喷雾制剂，所述喷雾制剂含有右旋氯苯那敏或其药学可接受的盐、水、薄荷醇。所述喷剂使用带有定量喷雾阀的装置给药。所述带有定量喷雾阀的装置可以设置成0.1mg-50mg/喷，优选为0.5mg-10mg/喷，例如0.5mg/喷、1.25mg/喷、2.5mg/喷、5mg/喷。带有定量喷雾阀的装置可以是市售的产品，也可以采用自行组装，只要可以实现定量喷雾的效果即可。
在另一个实施方式中，本公开的制剂为透皮贴制剂(或称为透皮贴剂)，所述透皮贴制剂含有右旋氯苯那敏或其药学可接受的盐和药用载体或赋形剂，其中所述载体或赋形剂可以是苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯聚合物。
在一个实施方式中，本公开的制剂应用于乘坐车辆带来的运动不适，如恶心、呕吐、眩晕、眼花、耳鸣等症状。
在一个实施方式中，本公开的制剂应用于乘坐船舶带来的运动不适，如恶心、呕吐、眩晕、眼花、耳鸣等症状。
在一个实施方式中，本公开的制剂应用于乘坐飞机带来的运动不适，如恶心、呕吐、眩晕、眼花、耳鸣等症状。
在一个实施方式中，本公开的制剂应用于身处运动环境而引发的不适，如恶心、呕吐、眩晕、眼花、耳鸣等症状。
发明人选用右旋氯苯那敏、消旋体氯苯那敏、东莨菪碱和苯海拉明随机对24辆长途巴士共802名志愿者(有晕车/船习惯)和对4趟海船共486位乘客志愿者(有晕车/船习惯)进行了试验，结果显示右旋氯苯那敏的抗晕车(表2)和抗晕船(表3)效率分别高达96％和93％，消旋氯苯那敏的抗晕车和抗晕船效率最高分别为86％和78％，东莨菪碱的抗晕车和抗晕船效率分别为88％和80％，苯海拉明的抗晕车和抗晕船效率分别为89％和81％，而空白对照品(葡萄糖水)的抗晕车和抗晕船效率分别为13％和0％。
实施例
实施例1
口服液制剂的制备
在gmp条件下，称取100g(或50g,或25g,或12.5g)氯苯那敏马来酸盐(右旋或相应的消旋体)溶解在10l注射用水中，搅拌2小时直到所有药物彻底溶解，成完全透明澄清溶液，将10l溶液在85℃进行灭菌消毒15分钟，冷却至室温后进行灌装成10000瓶制剂，每瓶容量为1ml，含10mg(或5mg,或2.5mg,或1.25mg)氯苯那敏(右旋或相应的消旋体)，最终浓度为10mg/ml(或5mg/ml,或2.5mg/ml，或1.25mg/ml)。
实施例2
喷雾剂制剂的制备
在gmp条件下，称取1250g氯苯那敏马来酸盐(右旋或相应的消旋体)溶解在10l蒸馏水中，再称取5g薄荷醇，搅拌2小时直到完全溶解成透明澄清溶液，置于85℃下进行灭菌消毒15分钟，冷却至室温后进行灌装成10000瓶带有定量喷雾阀的喷雾制剂，每瓶容量为1ml，含125mg氯苯那敏，喷雾定量阀每喷一次为10μl(0.01ml)，或1.25mg/喷1次，2.5mg/喷2次，5mg/喷4次。
实施例3
透皮贴制剂的制备
称取2kg苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯聚合物至于搅拌瓶中加热至120℃溶解，搅拌下加入50g(或100g)氯苯那敏马来酸盐(右旋或其消旋体)的月桂氮酮(100g)溶液，十二烷基磺酸钠(5g),搅拌均匀，冷却至80℃,均匀地涂布于防粘层上，冷却至30℃左右，将背衬层盖上，切割成10000块、每块1cmx2cm的透皮贴，每块贴剂含氯苯那敏(右旋或其消旋体)5mg(或10mg)。使用时将表面一层聚酯保护膜压纹薄膜层揭去，贴敷于皮肤表面即可。
实施例4
选择家兔测定受试药物抑制逆向转圈活性试验。将试验药物或生理盐水(空白)在进行建模前30分钟通过口服、透皮、或注射摄入动物体内，参照文献方法(李更等，中华航空航天医学杂志2006年，17(2)：87-91)建立动物模型。将兔子(1.9-2.5kg)用2％的普鲁卡因局麻，用擦镜头纸吸取10μl3.8％的乙酰胆碱酯酶抑制剂对氧磷(对硝基苯基二乙基磷酸酯，paraoxon)从总动脉血管渗入血液。结果显示对照组(生理盐水组)在给对氧磷药物2小时内动物全部出现强迫性逆向旋转运动(表现出3圈/min以上为逆向转圈综合症的阳性体征)，测试药物组和对照药品组都出现了不同程度的抑制动物逆向旋转作用(表1)。正常动物(空白对照组)没有发现逆向转圈现象，服用乙酰胆碱酯酶抑制剂对氧磷组的动物全部出现逆向转圈现象(抑制率0％)，在使用对氧磷造模前给动物注射、口服、透皮、或鼻粘膜输入右旋氯苯那敏马来酸盐和消旋体氯苯那敏马来酸盐后，动物逆向转圈的现象受到不同程度的抑制，且这种抑制作用和剂量相关(相同给药途径对比)。两个阳性对照药品东莨菪碱氢溴酸盐和苯海拉明盐酸盐也显示出了明显的抗逆向转圈活性。其中东莨菪碱氢溴酸盐的抑制逆向转圈活性比右旋氯苯那敏马来酸盐差，但比相对应的消旋体氯苯那敏马来酸盐稍强。然而东莨菪碱氢溴酸盐组中的动物表现出来的副作用(如动物的瞳孔增大，嗜睡，呕吐等)明显高于右旋氯苯那敏马来酸盐和消旋体氯苯那敏马来酸盐组。苯海拉明盐酸盐的抑制动物逆向转圈的活性明也显低于相对应的右旋氯苯那敏马来酸盐组和消旋体氯苯那敏马来酸盐组。
表1.氯苯那敏对预防兔逆向转圈综合症的结果
*p＜0.001，p＜0.05表明差异具有统计学意义
实施例5
选择24辆长途汽车，每个剂型实行对2辆车的志愿者进行给药测试，总共802有晕车史的志愿者参加了随机测试。志愿测试者在上车前30分钟摄入(口服，口腔黏膜，透皮贴)受试药物、对比药物、或空白(50％葡萄糖水溶液)，车程6-7小时。为了能够获得比较准确的数据，同一趟车上的志愿测试者均服用同一种药物或空白对照水。其中右旋氯苯那敏测试了4种口服液(1.25mg,2.5mg,5mg,10mg)，2种口腔喷雾剂型(喷剂i：1.25mg/喷，喷剂ii：2.5mg/喷)，2种透皮贴剂型(贴剂i：5mg/贴，贴剂ii：10mg/贴)；消旋体氯苯那敏测试了1种口服液(10mg)，1种口腔喷雾剂型(喷剂r：5mg/喷)，1种透皮贴剂型(贴剂r：10mg/贴)；一种东莨菪碱片剂(广州白云山光华制药股份有限公司生产的“苯巴比妥东莨菪碱片”：每片含东莨菪碱氢溴酸盐0.2mg)；一种苯海拉明片剂(上海金山制药有限公司生产的“茶苯海明片”：每片含苯海拉明50mg)；一种空白对照液(葡萄糖水溶液10ml)，总共14种剂型进行了测试。每辆车上指派2名专业护士进行全程观察、访谈受试志愿者的身体情况。表2结果显示各种剂型和剂量的右旋氯苯那敏对晕车都有比较好的预防效果，其中右旋氯苯那敏2.5mg的口服液和1.25mg的口腔喷剂都明显比相应剂量的消旋体氯苯那敏具有较强的预防晕动症疗效，而且比阳性对照的东莨菪碱(0.2mg)组和苯海拉明(50mg)组具有更好的预防晕动症作用。右旋氯苯那敏1.25mg的口服液剂型的预防晕动症效果和消旋体氯苯那敏10mg的剂量的疗效相当。两个喷雾剂型1.25mg(喷剂i)和2.5mg(喷剂ii)的预防晕车的效果比相应剂量的口服液剂型的预防效果好。
实施例6
选择了4趟海渡船，随机选择了486名有晕车史的志愿者参加了测试。志愿测试者在上船前30分钟摄入(口服，口腔黏膜，透皮贴)受试药物、对比药物、或空白(50％葡萄糖水溶液)，海上行程大约4个小时。为了能够获得比较准确的数据，将志愿者按照测试药品、对照药品或空白品进行标记，每一种测试品配备4名专业护士进行全程记录和访谈。其中，右旋氯苯那敏马来酸盐4种口服液剂型(1.25mg，2.5mg,5mg,10mg)，2种口腔喷雾剂型(喷剂i：1.25mg/喷)，喷剂ii：2.5mg/喷)，2种透皮贴剂型(贴剂i：5mg/贴，贴剂ii：10mg/贴)；一种东莨菪碱(广州白云山光华制药股份有限公司生产的“苯巴比妥东莨菪碱片”：每片含氢溴酸东莨菪碱0.2mg)；一种苯海拉明(上海金山制药有限公司生产的“茶苯海明片”：每片含苯海拉明50mg)；一种空白对照液(葡萄糖水溶液10ml)，总共14种剂型进行了测试。护理人员对全部4趟海船的受试志愿者进行了仔细的观察、访谈，结果见表3。表3结果显示各种剂型剂量的右旋氯苯那敏、消旋体氯苯那敏、东莨菪碱、苯海拉明对晕船都有一定的预防效果。其中右旋氯苯那敏的抗晕动症明显比相应的消旋体氯苯那敏的效果好，消旋体氯苯那敏10mg剂量的口服液防晕效率与1.25mg剂量的右旋氯苯那敏口服液效果相当。
根据实施例5和6的结果，测试药物都显示了一些轻微的副作用，其中右旋氯苯那敏试验组的不适反应最轻微，表现为嗜睡、口干、乏力等(表2，表3)。消旋氯苯那敏试验组的不适反应和右旋氯苯那敏的相同剂量类似，表现为嗜睡、口干、乏力等。相同剂量的右旋氯苯那敏的抗晕动症活性高于消旋体氯苯那敏，但是副作用却没有高于消旋体氯苯那敏，从而与消旋体氯苯那敏达到相同治疗效果需要更低剂量的右旋体氯苯那敏和产生更少的不良反应。东莨菪碱受试组和苯海拉明受试组的副作用明显高于所有右旋氯苯那敏受试组，也明显高于消旋体氯苯那敏受试组。其中东莨菪碱试验组的不适反应为嗜睡、口干、乏力、焦躁、便秘，而苯海拉明试验组不适反应为嗜睡、口干、乏力、头疼。空白对照组的不适反应为嗜睡、口干、乏力、头晕、头痛、恶心、呕吐。我们的试验结果表明右旋氯苯那敏作为预防晕动症药物比消旋氯苯那敏、东莨菪碱和苯海拉明都具有更好的效果和较低的副作用。