本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂及其制备方法。
背景技术：
：甲苯磺酸妥舒沙星(tosufloxacintosilate)，通用名为托氟沙星，化学名称为7-[3-氨基-1-(吡咯烷基)]-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-奈啶-3-羧酸对甲苯磺酸盐一水物，ca登录号为100490-36-6，分子式为c26h23f3n4o6s·h2o，分子量为594.57，结构如下：甲苯磺酸妥舒沙星属于第四代喹诺酮类抗菌药，其具有比其它药物的明显优势。第一，其扩大了抗菌谱，增加了活性，甲苯磺酸妥舒沙星对g-杆菌的作用，优于氧氟沙星，诺氟沙星、几乎与环丙沙星相当，g+菌的抗菌活性是目前国际市场上市的所有喹诺酮类药物中最强的，对金葡菌、肺炎链球菌的抗菌活性是环丙沙星和氧氟沙星的4-8倍，对支原体、衣原体、淋病球菌的抗菌作用是环丙沙星和氧氟沙星的8-10倍，甲苯磺酸妥舒沙星对衣原体的抗菌活性，几乎与司帕沙星相当，对革兰氏阳性厌氧菌的抗菌作用比环丙沙星强2-4倍，比甲苯硝唑强10倍；第二，甲苯磺酸妥舒沙星有更强的渗入细胞的能力；第三，对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌的最小抗菌浓度与最小抑菌浓度相等，其它喹诺酮类抗菌作用属于浓度依赖性，从一定意义上来，甲苯磺酸妥舒沙星更安全；最后，从药物设计上来说，甲苯磺酸妥舒沙星更安全，它降低了抽搐的发生。甲苯磺酸妥舒沙星由日本富山化学工业株式会社研制开发，1990年最先在日本上市口服片剂，规格：75mg、150mg，适用于治疗成年患者因妥舒沙星敏感菌引起的多个系统的感染症，如浅表性和深部皮肤感染、外伤或热伤及手术创伤等的继发感染、骨髓炎、关节炎、急性支气管炎、肺炎、肾盂肾炎、前列腺炎、尿道炎等。2009年8月，富山化学工业株式会社研制的甲苯磺酸妥舒沙星小儿用细粒剂在日本获批上市，规格0.5g:75mg、100g:15g，适用于治疗儿童患者因妥舒沙星敏感菌引起的肺炎、中耳炎、霍乱、炭疽，其在日本的iii期临床试验纳入了1-15岁的细菌性肺炎和急性细菌性中耳炎儿童患者。甲苯磺酸妥舒沙星与β-内酰胺类和大环内酯类抗菌药物没有交叉耐药性，对儿童肺炎和中耳炎的主要致病菌—包括prsp、blnar等耐药菌在内的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌，显示出比其它氟喹诺酮类抗菌药物以及β-内酰胺类抗菌药物更强的抗菌活性。日本临床试验也表明甲苯磺酸妥舒沙星小儿用细粒剂对于儿童肺炎和中耳炎具有优异的临床疗效和细菌清除率，而且对于耐药性肺炎链球菌(pisp、prsp)和耐药性流感嗜血杆菌(blnar、blpar、blpacr)所致感染患者以及既往使用其它抗菌药物治疗的患者均有优异的临床疗效。目前影响妥舒沙星及其它氟喹诺酮类抗菌药物用于儿童的主要因素为这类药物对幼年动物可诱发关节毒性，我国至今未正式批准氟喹诺酮类药物用于儿童，但是国内已存在标签外应用氟喹诺酮类药物治疗儿科感染的情况。与国内相比，国外已有4种氟喹诺酮类药物(环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、妥舒沙星)明确了儿童适应症和用法用量，一则满足了部分儿童细菌性感染患者的治疗需求，二则避免了临床医生探索性应用所造成的滥用。甲苯磺酸妥舒沙星的总体安全性和耐受性较好，用作儿童用药是趋势所在。本发明即是为了弥补现有技术的不足，提供一种新型的甲苯磺酸妥舒沙星小儿用制剂。技术实现要素：本发明的目的是提供一种甲苯磺酸妥舒沙星的溶解度能够满足舌下喷雾剂的要求并且安全有效、质量稳定、小儿适应性强、效果显著的甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂及其制备方法。本发明解决该技术问题的技术方案是：一种甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂，由包括以下重量份的组分制备而成：甲苯磺酸妥舒沙星葡糖基-β-环糊精包合物80-120份，樱桃香精0.1-0.5份，三氯叔丁醇0.01-0.05份，ph调节剂适量，蒸馏水90-120份。所述组分的重量份优选为：甲苯磺酸妥舒沙星葡糖基-β-环糊精包合物90-110份，樱桃香精0.2-0.4份，三氯叔丁醇0.02-0.04份，ph调节剂适量，蒸馏水90-110份。进一步优选为：甲苯磺酸妥舒沙星葡糖基-β-环糊精包合物100份，樱桃香精0.3份，三氯叔丁醇0.03份，ph调节剂适量，蒸馏水100份。所述甲苯磺酸妥舒沙星-葡糖基-β-环糊精包合物中甲苯磺酸妥舒沙星：葡糖基-β-环糊精的质量比为1:3-5，优选为1:4。所述甲苯磺酸妥舒沙星-葡糖基-β-环糊精包合物是通过以下方法制备而成的：取甲苯磺酸妥舒沙星适量，加入冰醋酸适量使溶解，按上述质量比称取葡糖基-β-环糊精，加入适量蒸馏水使其溶解完全，在50-60℃水浴加热搅拌条件下，将甲苯磺酸妥舒沙星溶液缓慢滴加到葡糖基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕后同条件下搅拌适当时间是其溶解完全，旋转蒸发蒸干溶剂，将所得固体减压真空干燥，即得。所述水浴加热温度优选为55℃。本发明同时提供了上述甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂的制备方法，其操作步骤为：将甲苯磺酸妥舒沙星葡糖基-β-环糊精包合物加入蒸馏水中使其溶解完全，加入三氯叔丁醇和樱桃香精，溶解混合均匀，用ph调节剂调节ph范围为4-5，即得。所述ph优选为4.3。本发明取得了如下的有益效果：(1)本发明采用葡糖基-β-环糊精作为包合材料，取得了预料不到的增溶甲苯磺酸妥舒沙星的效果，使其能够以舌下喷雾剂的形式使用。(2)本发明采用舌下喷雾剂的给药方式，给药量少，小儿使用顺应性强。(3)本发明采用樱桃香精进行调味，使得喷雾剂有一种淡淡的樱桃清香，增强了小儿给药的适应性，并且质量稳定，效果显著。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。实施例1环糊精包合增溶甲苯磺酸妥舒沙星筛选试验分别配制浓度相同的α-环糊精，β-环糊精，hp-β-环糊精、dm-β-环糊精和葡糖基-β-环糊精水溶液，在55℃加热搅拌条件下加入过量的甲苯磺酸妥舒沙星，加热搅拌48h，0.45μm微孔滤膜过滤，取滤液，测定甲苯磺酸妥舒沙星的含量，结果如表1所示。表1不同环糊精对甲苯磺酸妥舒沙星的增溶情况结果显示，使用葡糖基-β-环糊精对甲苯磺酸妥舒沙星进行包合能够极大的提高其溶解度。实施例2甲苯磺酸妥舒沙星-葡糖基-β-环糊精包合物1的制备取甲苯磺酸妥舒沙星适量，加入冰醋酸适量使溶解，按甲苯磺酸妥舒沙星：葡糖基-β-环糊精包合物为1:3的比例称取葡糖基-β-环糊精，加入适量蒸馏水使其溶解完全，在50℃水浴加热搅拌条件下，将甲苯磺酸妥舒沙星溶液缓慢滴加到葡糖基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕后同条件下搅拌适当时间是其溶解完全，旋转蒸发蒸干溶剂，将所得固体减压真空干燥，即得。实施例3甲苯磺酸妥舒沙星-葡糖基-β-环糊精包合物2的制备取甲苯磺酸妥舒沙星适量，加入冰醋酸适量使溶解，按甲苯磺酸妥舒沙星：葡糖基-β-环糊精包合物为1:4的比例称取葡糖基-β-环糊精，加入适量蒸馏水使其溶解完全，在55℃水浴加热搅拌条件下，将甲苯磺酸妥舒沙星溶液缓慢滴加到葡糖基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕后同条件下搅拌适当时间是其溶解完全，旋转蒸发蒸干溶剂，将所得固体减压真空干燥，即得。实施例4甲苯磺酸妥舒沙星-葡糖基-β-环糊精包合物3的制备取甲苯磺酸妥舒沙星适量，加入冰醋酸适量使溶解，按甲苯磺酸妥舒沙星：葡糖基-β-环糊精包合物为1:5的比例称取葡糖基-β-环糊精，加入适量蒸馏水使其溶解完全，在60℃水浴加热搅拌条件下，将甲苯磺酸妥舒沙星溶液缓慢滴加到葡糖基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕后同条件下搅拌适当时间是其溶解完全，旋转蒸发蒸干溶剂，将所得固体减压真空干燥，即得。实施例5按如下配比称取各组分：实施例3的甲苯磺酸妥舒沙星-葡糖基-β-环糊精包合物800g，樱桃香精1g，三氯叔丁醇0.3g，蒸馏水900g。将甲苯磺酸妥舒沙星-葡糖基-β-环糊精包合物加入蒸馏水中使其溶解完全，加入三氯叔丁醇和樱桃香精，溶解混合均匀，用ph调节剂调节ph范围为4-5，即得。实施例6按如下配比称取各组分：实施例3的甲苯磺酸妥舒沙星-葡糖基-β-环糊精包合物1000g，樱桃香精3g，三氯叔丁醇0.3g，蒸馏水1000g。将甲苯磺酸妥舒沙星-葡糖基-β-环糊精包合物加入蒸馏水中使其溶解完全，加入三氯叔丁醇和樱桃香精，溶解混合均匀，用ph调节剂调节ph范围为4-5，即得。实施例7按如下配比称取各组分：实施例3的甲苯磺酸妥舒沙星葡糖基-β-环糊精包合物1200g，樱桃香精5g，三氯叔丁醇0.5g，蒸馏水1200g。将甲苯磺酸妥舒沙星-葡糖基-β-环糊精包合物加入蒸馏水中使其溶解完全，加入三氯叔丁醇和樱桃香精，溶解混合均匀，用ph调节剂调节ph范围为4-5，即得。实验例8稳定性实验1.影响因素试验加速稳定性试验将实施例6的舌下喷雾剂灌封于5ml安瓿中，置于低温(-20℃)、光照(4500lx)、高温(60℃)环境中，分别于第0、5、10天取样，进行稳定性试验各考察指标的检测考察，结果见表2。表2甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂影响因素试验结果结果表明：甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂在低温(-20℃)、光照(4500lx)、高温(60℃)条件下放置10天，检测各项质量指标，与0天比较，除高温(60℃)有关物质略有增加以及甲苯磺酸妥舒沙星的含量有所下降外，其他各项质量指标均无明显变化。2.加速试验将实施例6所得甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂置于40℃、rh75％的恒温、恒湿箱中6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，测定性状、ph、含量、有关物质等各项质量指标，结果见表3。表3甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂加速试验结果时间(月)性状ph含量(％)有关物质(％)每喷主药含量(％)0无色澄明4.31101.020.18100.211无色澄明4.21100.210.22100.132无色澄明4.22100.650.36100.113无色澄明4.18100.240.46100.216无色澄明4.23100.310.50100.19结果表明：甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂在40℃、rh75％的条件下放置6个月，与0个月比较，除有关物质略有增加外，其他各项质量指标均无明显变化，质量稳定可靠，符合规定。3.长期试验将实施例6所得甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂置于25℃、rh60％的环境中，分别于第0、3、6、9、12、18、24个月取样，检查性状、ph值，含量、有关物质等各项质量指标，结果见表4。表4甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂长期试验结果时间(月)性状ph含量(％)有关物质(％)含量(％)0无色澄明4.31101.090.18100.213无色澄明4.28101.030.20101.236无色澄明4.26101.040.21101.219无色澄明4.28100.110.25100.2312无色澄明4.31100.320.33100.1818无色澄明4.28100.510.39100.2224无色澄明4.30101.220.43101.3136无色澄明4.29100.070.52100.18结果表明：甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂在25℃、rh60％环境中放置36个月，除有关物质有所增加以外，各项指标与0月比较均无明显变化，质量稳定可靠，符合规定。实施例9甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂对家兔细菌性角膜炎的药效学试验试验材料：绿脓杆菌(actt27853)，浓度1×106cfu·ml-1；金黄色葡萄球菌(actt25923)，浓度2.5×109cfu·ml-1；大肠杆菌(actt25922)，浓度1.8×109cfu·ml-1。试验动物：新西兰兔，雌雄兼用，2.2～2.5kg，共100只。试验方法：(1)细菌性角膜炎模型建立：用兔座夹固定家兔，以0.5％丁卡因2～3滴滴眼，待其失去觉后用1ml注射器抽取0.1ml含菌培养液(含绿脓杆菌1×106cfu，金黄色葡萄球菌2.5×109cfu或大肠杆菌1.8×109cfu)自眼角膜近中央部位注人角膜实质层内，使造成直径约2～3min的白色菌斑，分别放入单笼饲养治疗。(2)动物分组治疗与给药方法：模型家兔100只，分为试验组(实施例5-7甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂组)、对照组(市售甲苯磺酸妥舒沙星片组)和空白组(注射用水)，每组20只，造模后12h开始给药，其中市售甲苯磺酸妥舒沙星片组以混悬液给药，以甲苯磺酸妥舒沙星的含量计3.5mg/kg/次，4次/d，连续给药5天。(3)观察指标：角膜炎病变治愈程度(肉眼观察)于角膜接种细菌6h后开始，每天观察记录一般情况和积脓、红肿、角膜浑浊、溃疡等角膜炎症表现，并予以分级评分，评分标准如下：0分(正常)：无积脓、无红肿、无角膜浑浊、无溃疡；1分(轻度)：眼球角膜、无积脓、有红肿、无角膜浑浊、无溃疡；2分(中度)：眼角膜有积脓、有红肿、无角膜浑浊、轻度溃疡；3分(重度)：眼角膜积脓红肿、角膜浑浊、溃疡。于接种治疗后第6天处死动物，取一侧20只眼角膜作切片he染色于显微镜观察角膜厚度、溃疡、炎细胞浸润、成纤维细胞增生等炎症表现评分计算公式如下：治愈率(％)＝(空白炎症分值-各组炎症分值)/空白炎症分值×100％。试验结果如表5所示：表5家兔细菌性角膜治疗试验结果组别正常轻度中度重度总分治愈率实施例5试验组19100394.23％实施例6试验组19100296.15％实施例7试验组18200492.31％对照组15320884.61％空白组0061452--结果显示，本发明的甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂效果优异，效果优于普通的市售片剂，与空白组相比具有显著的治疗效果。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。当前第1页12