本发明涉及药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂。
背景技术：
：甲氨蝶呤是一种抗增殖剂和免疫抑制剂，自20世纪50年代问世以来，被广泛地用于癌症以及免疫和炎症性疾病的治疗，如成人类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病等。尤其是在儿童急性淋巴性白血病和幼年型特发性关节炎的临床治疗中，甲氨蝶呤作为一种经典药物发挥着关键的作用。甲氨蝶呤具有细胞毒性，其治疗窗比较窄，小剂量的甲氨蝶呤疗效较差，甚至无效，而大剂量的甲氨蝶呤会导致患者出现严重的骨髓抑制、消化道反应、肾功能障碍等毒副作用。因此，甲氨蝶呤在临床给药时必须进行严格的剂量控制。目前，甲氨蝶呤有注射和口服两种给药方式，对于儿科患者，虽然可以接受注射，但需要干扰技术和局部麻醉来减轻疼痛以鼓励合作；此外，儿童的肌肉质量是变化的，如果没有选择合适的进针位置、针头尺寸和注射角度，在进行肌肉注射时，可能会导致神经损伤或其他并发症。相对于注射给药，口服给药具有更好的安全性和患者依从性。现有报道的甲氨蝶呤的口服给药剂型主要有：口服液(cn107106485a)、口腔崩解片(cn1320887c)和片剂等，然而，目前被药物监管部门批准的甲氨蝶呤口服剂型只有固定剂量的片剂，对于儿童患者，通常需要按体重折算其每次服用的剂量，不同年龄的儿童由于体重的差异而需要服用不同的剂量，固定剂量的片剂在使用时经常被迫需要掰碎并分割剂量后服用，存在由于剂量分割不准确而导致的安全性风险。对于吞咽困难患者(如老年、儿童、口腔溃疡患者等)，将普通片剂粉碎服用又存在溶解困难、味苦等，导致患者用药依从性差。将甲氨蝶呤做成溶液剂型虽然可以解决甲氨蝶呤剂量分割不准确的问题，但由于溶液剂型本身难以克服的缺点，包括：(1)溶液状态下，甲氨蝶呤的稳定性差，需要缩短药品有效期或者采取较为苛刻的存储条件，如低温保存等；(2)产品体积大，易破损，运输成本高等，使得甲氨蝶呤溶液剂型的市场应用前景受到限制。可溶性颗粒剂是颗粒剂的一种，不同于悬浮性颗粒剂，可溶性颗粒剂加水后能完全溶解呈澄明溶液。可溶性颗粒剂能很好的解决有效成分剂量分割不准确、产品稳定性差、不易储存和运输等问题。但由于甲氨蝶呤几乎不溶于水、乙醇、氯仿和乙醚，口服生物利用度非常低，迄今为止还未见有以甲氨蝶呤为原料制备成可溶性颗粒剂的报道。技术实现要素：针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂，该颗粒剂的复溶性好，临用前可被快速地溶解成澄清溶液，以避免剂量分割不准确的风险；在常规存储条件下，具有较好的稳定性，具有可接受的药物有效期；特别适合儿童或老年等吞咽困难患者服用。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂，由以下重量份的原料制成：甲氨蝶呤100-140份、磷酸氢二钠60-80份、枸橼酸70-80份、氢氧化钠8.5-100份、羟丙纤维素30-60份、甘露醇140-160份、三氯蔗糖40-80份、调味剂5-10份。优选的，所述稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂，由以下重量份的原料制成：甲氨蝶呤110-130份、磷酸氢二钠60-70份、枸橼酸70-80份、氢氧化钠10-95份、羟丙纤维素40-50份、甘露醇140-160份、三氯蔗糖50-70份、调味剂5-10份。进一步优选的，所述稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂，由以下重量份的原料制成：甲氨蝶呤120份、磷酸氢二钠60-70份、枸橼酸70-80份、氢氧化钠10-84份、羟丙纤维素40-50份、甘露醇140-160份、三氯蔗糖50-70份、调味剂5-7份。更为优选的，所述稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂，由以下重量份的原料制成：甲氨蝶呤120份、磷酸氢二钠68.64份、枸橼酸75.24份、氢氧化钠60份、羟丙纤维素48份、甘露醇150份、三氯蔗糖60份、调味剂6份。优选的，所述调味剂为食用香精。本发明还提供上述稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将羟丙纤维素加水配制成浓度为3-5wt％的水溶液；(2)将甲氨蝶呤、磷酸氢二钠、枸橼酸、氢氧化钠、三氯蔗糖和调味剂加入到步骤(1)的水溶液中，搅拌至全溶，得物料溶液；(3)将甘露醇置于流化床中，加入物料溶液，流化制粒，干燥，筛分，即得。优选的，步骤(1)中，将羟丙纤维素加水配制成浓度为4wt％的水溶液。优选的，步骤(3)中，流化制粒的工艺条件为：将甘露醇置于流化床中预热5min，顶喷加载物料溶液，喷雾入口空气温度为70℃，雾化压力为0.2mpa，蠕动泵速率为20r/min，直至喷液完毕。优选的，步骤(3)中，干燥的温度为50℃，干燥的时间为30min。优选的，步骤(3)中，所述筛分为将干燥后的颗粒过20目筛。流化床造粒虽然目前应用较多，但物料性质、造粒的关键工艺参数等都会影响造粒的效果。对于物料性质而言，内聚性、静电和物料疏水性均不利于流化床造粒，甲氨蝶呤作为一种难溶于水的物料，难以直接进行流化床造粒，本发明通过对物料处方进行优选，利用物料处方中各原料的相互作用，提高了甲氨蝶呤的水溶性，从而首次实现了以甲氨蝶呤为原料进行流化床造粒。另外，喷雾入口空气的温度、雾化压力、喷液速度等会影响颗粒的粒度和机械强度，经多次试验优化发现，采用本发明的流化制粒工艺条件，其制备的颗粒粒度大小均一，机械强度高，不易破碎。若改变制粒工艺条件，在制备的颗粒性能均存在不同程度的下降。本发明的有益效果：本发明首次直接以甲氨蝶呤为原料制备得到了可溶性甲氨蝶呤颗粒剂，该可溶性颗粒剂的复溶性好，临用前可被快速的溶解成澄清溶液，有效解决了甲氨蝶呤片剂剂量分割不准确的问题；而且该可溶性颗粒剂具有较好的稳定性，在常规的储存条件下，药物的有效期至少在2年以上，生物利用度高；特别适合于儿童或老年等吞咽困难的患者服用，为甲氨蝶呤的临床应用提供了广阔的前景。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
技术领域：
的普通技术人员通常理解的相同含义。正如
背景技术：
所介绍的，由于甲氨蝶呤的治疗窗比较窄，现有的甲氨蝶呤片剂存在剂量分割不准确的问题；另外，由于甲氨蝶呤几乎不溶于水和乙醇，在制备甲氨蝶呤口服溶液剂型时需要克服其溶解性的问题，一般需要加入大量的增溶组分，再加之口服溶液剂型本身所固有的缺点，限制了甲氨蝶呤的临床应用。基于此，本发明提供了一种稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂，属于甲氨蝶呤临床应用的新剂型。对于本发明的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂的制备而言，其技术上的难点主要包括：1)制备成颗粒剂前提高甲氨蝶呤的溶解性；2)制备成颗粒剂后提高颗粒剂的复溶性。对于增加难溶性药物的溶解度，现有技术中多采用添加表面活性剂、水溶性聚合物和环糊精等，或者使用药物的盐形式，但令人遗憾的是，甲氨蝶呤盐在某些国家和地区(包括中国)是不能作为原料药使用的。另外，若以甲氨蝶呤为原料通过成盐工艺进行制备，则会导致制剂制备成本的增加。本发明在试验过程中意外的发现，将甲氨蝶呤与磷酸氢二钠、枸橼酸、氢氧化钠、三氯蔗糖和调味剂在羟丙纤维素水溶液中共混，能够实现将甲氨蝶呤完全的溶解；进一步的研究发现，氢氧化钠的加入量是调控甲氨蝶呤是否完全溶解的关键因素，当氢氧化钠的加入量为甲氨蝶呤的8.5-70wt％时，能够提高甲氨蝶呤在羟丙纤维素水溶液中的溶解度，当氢氧化钠的加入量为甲氨蝶呤的50wt％时，能够实现甲氨蝶呤的完全溶解。另外，甲氨蝶呤的溶解度是ph依赖性的，因此，参与和甲氨蝶呤共混的磷酸氢二钠、枸橼酸、氢氧化钠，这些物质会影响溶液的ph值，这几种物质加入量的比值也会影响甲氨蝶呤的溶解度。本发明通过试验发现，通过控制磷酸氢二钠、枸橼酸、氢氧化钠加入量的比，使溶液的ph值为5.0-7.0，甲氨蝶呤的溶解效果较优，当溶液的ph值为6.25±0.15时，甲氨蝶呤的溶解效果最优。如上所述，虽然增加难溶性药物溶解度的方法有多种，但这并不意味着通过不同方法增加难溶性药物的溶解度后制备的颗粒剂就具有好的复溶性。而好的复溶性是制备可溶性颗粒剂的关键。本发明在试验过程中分别通过加入表面活性剂、环糊精和水溶性聚合物来增加甲氨蝶呤的溶解度，并通过流化制粒制备成颗粒剂，然后考察了不同增溶方法制备的颗粒剂的复溶性，结果发现，不同增溶方法制备的颗粒剂的复溶性相差很大，而且均未达到可溶性颗粒的复溶要求，加水复溶后均为混悬液。而只有采用本发明方法制备的颗粒剂可以被快速的溶解成为澄明溶液。为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。本发明实施例及对比例中所使用的调味剂为橙味香精，为市售产品。实施例1：可溶性甲氨蝶呤颗粒剂的制备1.原料处方：甲氨蝶呤120克、磷酸氢二钠68.64克、枸橼酸75.24克、氢氧化钠60克、羟丙纤维素48克、甘露醇150克、三氯蔗糖60克、调味剂6克。2.制备工艺：(1)将处方量的羟丙纤维素加水配制成4wt％的水溶液，备用；(2)称取处方量的甲氨蝶呤、磷酸氢二钠、枸橼酸、氢氧化钠、三氯蔗糖和调味剂，加入到步骤(1)的水溶液中，搅拌至全溶；(3)将处方量的甘露醇置于流化床中预热5min，顶喷加入步骤(2)中搅拌至全溶的溶液，喷雾入口空气温度为70℃，雾化压力为0.2mpa，蠕动泵速率为20r/min，直至喷液完毕，进行流化制粒，然后在50℃下干燥30min，干燥后的颗粒过20目筛，即制备得到可溶性甲氨蝶呤颗粒剂。实施例2：可溶性甲氨蝶呤颗粒剂的制备1.原料处方：甲氨蝶呤100克、磷酸氢二钠80克、枸橼酸70克、氢氧化钠100克、羟丙纤维素30克、甘露醇160克、三氯蔗糖40克、调味剂10克。制备工艺同实施例1。实施例3：可溶性甲氨蝶呤颗粒剂的制备1.原料处方：甲氨蝶呤140克、磷酸氢二钠60克、枸橼酸80克、氢氧化钠8.5克、羟丙纤维素60克、甘露醇140克、三氯蔗糖80克、调味剂5克。制备工艺同实施例1。实施例4：可溶性甲氨蝶呤颗粒剂的制备1.原料处方：甲氨蝶呤110克、磷酸氢二钠70克、枸橼酸70克、氢氧化钠95克、羟丙纤维素40克、甘露醇160克、三氯蔗糖50克、调味剂10克。制备工艺同实施例1。实施例5：可溶性甲氨蝶呤颗粒剂的制备1.原料处方：甲氨蝶呤130克、磷酸氢二钠60克、枸橼酸80克、氢氧化钠10克、羟丙纤维素50克、甘露醇140克、三氯蔗糖70克、调味剂5克。制备工艺同实施例1。对比例1：1.原料处方：甲氨蝶呤120克、磷酸氢二钠68.64克、枸橼酸75.24克、氢氧化钠9.6克、羟丙纤维素48克、甘露醇150克、三氯蔗糖60克、调味剂6克。制备方法同实施例1。对比例2：1.原料处方：甲氨蝶呤120克、磷酸氢二钠68.64克、枸橼酸75.24克、氢氧化钠90克、羟丙纤维素48克、甘露醇150克、三氯蔗糖60克、调味剂6克。制备方法同实施例1。对比例3：1.原料处方：甲氨蝶呤120克、磷酸氢二钠68.64克、枸橼酸75.24克、羟丙纤维素48克、甘露醇150克、三氯蔗糖60克、调味剂6克。2.制备工艺：(1)将处方量的羟丙纤维素加水配制成4wt％的水溶液，备用；(2)称取处方量的甲氨蝶呤、磷酸氢二钠、枸橼酸、三氯蔗糖和调味剂，加入到步骤(1)的水溶液中，搅拌溶解；(3)将处方量的甘露醇置于流化床中，加入步骤(2)中搅拌溶解的溶液，流化制粒，干燥，过筛，制备得到颗粒剂。其中，步骤(2)中，搅拌溶解时，甲氨蝶呤难以溶解，得到的溶液为混悬液。试验例1：颗粒剂的质量检查1.复溶性考察：取各实施例和对比例制备的颗粒剂，加入等量的去离子水进行复溶，记录完全溶解形成澄明溶液所需的时间，结果如表1所示。表1：复溶性考察结果复溶所需时间(s)实施例14.2实施例24.8实施例37.2实施例45.4实施例56.8对比例118.2对比例224.5对比例3不能形成澄明溶液2.稳定性考察：按照《中国药典》2015年版二部附录xixc原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，对本发明实施例1制备的可溶性颗粒剂进行加速稳定性试验和长期稳定性试验考察。加速稳定性试验的条件：供试品3批，按市售包装，在温度40℃、相对湿度75％的条件下放置6个月，在试验期间第0、1、3、6个月各取样1次，按稳定性考察项目检查。结果表明：本发明的可溶性颗粒剂在高温、高湿条件下稳定性较好，考察的各项指标均无明显变化，结果符合规定。其中，“有关物质”的加速试验检查结果如表2所示。表2：加速稳定性试验有关物质检查结果检查项有关物质(％)0月0.2431月0.2723月0.2776月0.301长期稳定性试验条件：供试品3批，按市售包装，在温度25℃、相对湿度60％的条件下放置24个月，在试验期间第0、1、3、6、12、18、24个月各取样1次，按稳定性考察项目检查。结果表明：本发明的可溶性颗粒剂在常温储存条件下的稳定性较好，考察的各项指标均无明显变化，结果符合规定。其中，“有关物质”的加速试验检查结果如表3所示。表3：长期稳定性试验有关物质检查结果检查项有关物质(％)0月0.2431月0.2493月0.2546月0.25112月0.25518月0.25224月0.2544.甲氨蝶呤颗粒剂配制溶液的稳定性考察：将本发明实施例1制备的甲氨蝶呤颗粒剂用去离子水配制成浓度为2mg/ml的溶液，在室温、避光条件下考察甲氨蝶呤颗粒剂配制溶液的稳定性。结果如表4所示。表4：甲氨蝶呤颗粒剂配制溶液的稳定性考察结果由表5可以看出，本发明制备的甲氨蝶呤颗粒剂配制的水溶液可至少稳定的放置8周以上。试验例2：生物利用度考察1.血药浓度测定1.1试验方法选取体重在200±10g范围内的雄性sd大鼠，随机分为4组，各组按动物体重分别灌胃实施例1制备的甲氨蝶呤颗粒剂溶液、对比例1-对比例3制备的颗粒剂悬浮液，给药量为50mg.kg-1。大鼠试验前禁食12h，给药前用玻璃毛细管自眼眶采空白血浆0.5ml。口服各组分别于给药后5、15、30、60、90、120、180、240min从眼眶采血0.5ml。随后立即处死大鼠，断头，收集血样，血浆样品均在-20℃冷冻保存，一周内测定，每个时间点重复做3只大鼠。1.2试验结果血中甲氨蝶呤浓度测定结果，见表5。表5：血中甲氨蝶呤浓度测定结果t(min)实施例1(ng/ml)对比例1(ng/ml)对比例2(ng/ml)对比例3(ng/ml)5274.23±54.52143.27±56.68101.27±55.5548.95±21.2515846.70±76.55394.71±80.12412.08±78.4896.36±46.69301412.64±72.48962.51±72.84825.74±72.65318.66±74.13603246.69±148.291463.82±152.391885.69±145.68502.14±26.53902043.28±116.952108.56±140.731264.35±130.58264.18±42.65120612.14±125.73550.69±93.40402.68±113.85168.58±63.40180136.58±80.25121.62±80.20129.45±93.4091.54±42.3224060.18±21.3647.68±31.3543.26±25.4132.45±18.62由表5可以看出，相对于对比例1-3，本发明实施例1制备的颗粒剂在短时间内能够达到更高的血药浓度；而且，血药浓度维持时间更长。2.相对生物利用度测定生物利用度是衡量药物吸收速度和程度的综合参数，是评价药物疗效的重要指标，本试验以甲氨蝶呤片剂为参比制剂，与实施例1、对比例1-3制备的颗粒剂比较血浆中药-时曲线下面积，按公式计算相对生物利用度，结果见表6。相对生物利用度：t---受试制剂；r---参比制剂。表6：生物利用度试验结果组别相对生物利用度(％)实施例1121.4对比例194.2对比例296.5对比例376.8由表6可知，与对比例1-3相比，实施例1制备的可溶性颗粒剂的生物利用度有了显著的提高，药物更加安全、有效。以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。当前第1页12