相关申请的交叉参考
本专利申请要求2011年9月16日提交的美国临时专利申请序列号61/535,865的优先权权益，该临时专利申请据此以引用方式整体并入本文。
背景
氧化应激和炎症与代谢疾病、糖尿病、肥胖症、血脂异常及其相关心血管并发症的发病有关。例如，氧化应激是导致胰岛素抗性、β细胞机能障碍、葡萄糖耐量降低以及2型糖尿病的常见致病因素。关于炎症，临床研究表明，急性高血糖症导致循环炎性细胞因子如tnfα、il6和il18的水平升高。
在高血糖症和/或高脂血症期间，线粒体通过tca循环活动以及相关的线粒体内膜的电子传递链产生细胞能量。然而，尽管线粒体产生升高的atp产量，但是线粒体也能生成显著的活性氧物种(ros)和活性氮物种(rns)。细胞具有数种抗氧化酶以中和ros和rns。例如，超氧阴离子通过线粒体内的锰超氧化物歧化酶(mnsod)而被酶促转化成过氧化氢。然后过氧化氢可以迅速地被线粒体酶谷胱甘肽(gsh)过氧化物酶去除。另外的抗氧化酶过氧化氢酶是仅在过氧化物酶体中存在的过氧化氢去毒酶。谷胱甘肽(gsh)可能是细胞所具有的最重要的防御物，以清除由线粒体代谢产生的ros以及高血糖症和高脂血症继发产生的过量自由基。
然而，尽管细胞有很多可用的抗氧化机制，但是当ros过量和/或抗氧化物途径受到破坏(在糖尿病中经常是这种情况)时，损害最有可能发生。在糖尿病患者中，负责清除自由基的抗氧化酶的水平降低。在频繁且严重的血糖过多事件之后，糖尿病患者中的谷胱甘肽库变得耗竭。现在广泛公认的是，活性氧物种(ros)的超量产生会促进糖尿病、胰岛素抗性和肥胖症中因糖脂毒性而引起的细胞与组织机能障碍和损害。
具体而言，与身体的几种其他细胞相比，胰脏β细胞具有相对低水平的自由基解毒和氧化还原调节酶，诸如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和硫氧还蛋白。有限的清除系统的结果是β细胞中的ros浓度可迅速增加，从而损害β细胞。因此，在血糖过多的情况下，ros的产生以及随后的氧化应激促进在2型糖尿病中观察到的β细胞劣化。
ros也被认为是释放细胞因子的强刺激物，而且增加的超氧化物可通过nf-kb激活加重炎症。因此，导致慢性炎症以及胰岛素抗性的氧化应激和相关nf-kb激活的作用在糖尿病的发病及其进展所涉及的过程中必不可少。施用谷胱甘肽(一种高效抗氧化剂)完全抑制细胞因子升高，这为氧化应激机制在人类中介导高血糖症的炎症效应提供了进一步的支持。
水杨酸盐或阿司匹林类药物是最常用的抗炎剂中的一些。二十多年过去了，阿司匹林的抗炎性质几乎专有地归因于通过抑制环氧合酶活性而阻断前列腺素合成。最近，已经发现阿司匹林和水杨酸钠抑制转录因子nf-kb的激活。高剂量水杨酸盐被认为抑制nf-kb及其上游活化因子ikb激酶β(ikkβ)。
另外，高剂量的水杨酸降低血糖水平。最近的研究报告了给予水杨酸盐或双水杨酯的糖尿病动物显示出ιkkβ活性降低，并伴随胰岛素敏感度改善。通过对zuckerfa/fa大鼠或ob/ob小鼠进行3-4周的皮下输注而施用高剂量的水杨酸盐(120mg/kg/天)显示出抗糖尿病效应、空腹血糖降低以及葡萄糖耐量改善。最近，在用4.5g/天双水杨酯治疗的人类糖尿病患者中已经报告了高剂量水杨酸的有益效果。然而，在这种高剂量下，诸如耳鸣的副作用增加了66％，并且胃出血和溃疡的长期风险也有所增加。
因此，在本领域，仍然需要通过改善与代谢障碍、特别是糖尿病有关的炎症和氧化过程来治疗此类障碍的化合物。
发明概要
本发明涉及药物组合，其包含：(a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物，和(b)胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、肽类似物或其组合。本发明的药物组合可用于治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性病变、慢性阻塞性肺病(copd)、心血管疾病和代谢障碍，诸如任意形式的糖尿病，包括i型和ii型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(lada)、代谢综合征、高血糖症和胰岛素敏感度。该组合还可用于降低高度糖基化终产物(age)、ros、脂质过氧化、组织及血浆tnfα和il6水平，并用于延迟或预防与动脉粥样硬化相关的心血管并发症。另外，本发明的药物组合可用于保护胰脏β细胞、预防其损伤或衰竭以及随后的低胰岛素分泌。
本发明提供了如本文所述的组合。在另一方面，本发明提供了包含如本文所述的药物组合以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。本发明的药物组合以及包含这些药物组合的药物组合物可用于治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性病变、慢性阻塞性肺病(copd)、心血管疾病、代谢障碍、i型糖尿病、ii型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(lada)、代谢综合征、血脂异常、高血糖症或胰岛素抗性。本发明的药物组合和药物组合物可用于保护胰脏β细胞、预防其损伤或衰竭以及随后的低胰岛素分泌。另外，本发明的化合物和药物组合物还可用于降低游离脂肪酸(ffa)、甘油三酯、高度糖基化终产物(age)、ros、脂质过氧化、组织及血浆tnfα和il6水平，或者用于延迟或预防与动脉粥样硬化相关的心血管并发症。
在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物或人类患者中的动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性病变、慢性阻塞性肺病(copd)、心血管疾病、代谢障碍、i型糖尿病、ii型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(lada)、代谢综合征、血脂异常、高血糖症或胰岛素抗性的方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的本公开的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物。本发明还提供了用于降低哺乳动物或人类患者中的游离脂肪酸(ffa)、甘油三酯、高度糖基化终产物(age)、ros、脂质过氧化、组织及血浆tnfα和il6水平，或者用于延迟或预防与动脉粥样硬化相关的心血管并发症的方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的本公开的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物。另外，本发明提供了用于保护哺乳动物或人类患者中的胰脏β细胞、预防其损伤或衰竭以及随后的低胰岛素分泌的方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的本公开的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了本公开的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物在制备或制造用于治疗哺乳动物或人类患者中的动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性病变、慢性阻塞性肺病(copd)、心血管疾病、代谢障碍、i型糖尿病、ii型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(lada)、代谢综合征、血脂异常、高血糖症或胰岛素抗性的药物方面的用途。本发明还提供了本公开的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物在制备或制造用于降低哺乳动物或人类患者中的游离脂肪酸(ffa)、甘油三酯、高度糖基化终产物(age)、ros、脂质过氧化、组织及血浆tnfα和il6水平，或者用于延迟或预防哺乳动物或人类患者中的与动脉粥样硬化相关的心血管并发症的药物方面的用途。本发明还提供了本公开的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物在制备或制造用于保护哺乳动物或人类患者中的胰脏β细胞、预防其损伤或衰竭以及随后的低胰岛素分泌的药物方面的用途。
根据下面对某些优选实施方案的更详细描述以及权利要求，本发明的具体实施方案将变得显而易见。
附图简述
参照附图可有助于理解本文所示的结果以及本发明提供的缀合物的性质和特性。在包括条形图的各附图中，图例均以从左向右的顺序标识条柱。
图1显示了在用图例中所标识的根据本发明某些实施方案的化合物处理后db/db小鼠中的非空腹血糖水平、胰岛素耐量和胰脏胰岛素含量。
图2显示了在用图例中所标识的根据本发明某些实施方案的化合物处理后db/db小鼠中的空腹血糖水平。
图3显示了在用图例中所标识的根据本发明某些实施方案的化合物处理后db/db小鼠中的非酯化脂肪酸(nefa)水平。
图4示出了在用图例中所标识的根据本发明某些实施方案的化合物处理后的胰脏胰岛素水平。
详述
本发明提供了用于治疗哺乳动物或患者中的动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性病变、慢性阻塞性肺病(copd)、心血管疾病和代谢障碍的组合和方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的组合，该组合包含：
(a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物；
(b)胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、肽类似物或其组合。
在一个实施方案中(实施方案1)中，本公开的组合包含：
(a)如上所述的缀合物；以及
(b)胰岛素促分泌素。
在实施方案2中，根据实施方案1的组合是其中胰岛素促分泌素为磺酰脲或美格列奈的组合。在实施方案3中，胰岛素促分泌素为磺酰脲。实施方案4包括实施方案1-3的组合，其中胰岛素促分泌素选自：甲苯磺丁脲(orinase)、醋磺己脲(dymelor)、妥拉磺脲(tolinase)、氯磺丙脲(diabinese)、格列吡嗪(glucotrol)、氨磺丁脲(glucidoral)、格列本脲(diabeta,micronase,glynase)、格列美脲(amaryl)和格列齐特(diamicron)。实施方案5包括实施方案1-2的组合，其中胰岛素促分泌素为美格列奈。在实施方案6中，美格列奈为瑞格列奈(prandin)或那格列奈(starlix)。
在一个实施方案(实施方案7)中，本公开的组合包含：
(a)如上所述的缀合物；以及
(b)胰岛素增敏剂。
在实施方案8中，根据实施方案8的组合是其中胰岛素增敏剂为双胍或噻唑烷二酮的组合。在实施方案10中，胰岛素增敏剂为双胍。实施方案9包括实施方案7-9的组合，其中胰岛素增敏剂选自：二甲双胍(glucophage)、苯乙双胍(dbi)和丁双胍。实施方案10包括其中胰岛素增敏剂为二甲双胍的组合。在实施方案11中，实施方案7-8的组合包含为美格列奈的胰岛素促分泌素。在实施方案12中，胰岛素增敏剂为噻唑烷二酮。实施方案13提供其中噻唑烷二酮为罗格列酮(avandia)、吡格列酮(actos)或曲格列酮(rezulin)的组合。
实施方案14提供本公开的组合，其包含：
(a)如上所述的缀合物；以及
(b)肽类似物。
在实施方案15中，根据实施方案14的组合是其中肽类似物选自胰高血糖素样肽(glp)类似物及激动剂、抑胃肽类似物和胰淀素类似物的组合。
在实施方案16中，实施方案14-15的组合包含为胰高血糖素样肽(glp)类似物或激动剂的肽类似物。在实施方案17中，胰高血糖素样肽(glp)类似物选自：艾塞那肽(exendin-4,byetta)、利拉鲁肽(victoza)、阿必鲁肽(albiglutide)和他司鲁泰(taspoglutide)。
实施方案18提供其中肽类似物为艾塞那肽(exendin-4,byetta)的组合。
在实施方案19中，实施方案14-15的组合包含为抑胃肽类似物的肽类似物。
实施方案20提供本公开的组合，其包含：
(a)如上所述的缀合物；以及
(b)胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂和肽类似物的组合。
实施方案21包括实施方案1-20的组合，其中缀合物是如在上文引用的出版物中所述的优选的、具体命名的或示例的缀合物。
可用于本发明某些方面的抗炎剂/抗氧化剂缀合物在2010年3月16日提交的国际专利申请号pct/ep2010/053418(以wo2010/106082在2010年9月23日公开)、2011年9月16日提交的美国专利申请序列号13/235,031以及2011年9月16日提交的美国临时专利申请序列号61/535,803中有所公开，它们每一者据此以引用方式整体并入本文。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物选自：
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2',4'-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸(gmc-252)；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2’,4’-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2’,4’-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸乙酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(4-乙酰氧基-2',4'-二氟联苯基羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-(4-乙酰氧基-2’,4’-二氟联苯基羰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(4-乙酰氧基-2’,4’-二氟联苯基羰基硫代)丙酸乙酯；
2-(5-((r)-1,2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸甲酯；
2-(5-((r)-1,2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸叔丁酯；
2-(5-((r)-1,2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸苄酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(甲氧基羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(苄氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(苄氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
(+/-)-2-乙酰胺基-4-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丁酸(gmc-300)；
(+/-)-2-乙酰胺基-4-((2-(甲氧基羰基)苯氧基)羰基硫代)丁酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(乙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(丙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(gmc-316)；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(异丙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(乙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(丙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(异丙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(叔丁氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((3-(叔丁氧羰基)-2',4'-二氟联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-4-((2-乙酰胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)羰氧基)-2’,4’-二氟联苯基-3-羧酸苄酯；
(r)-4-((2-乙酰胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)羰氧基)-2’,4’-二氟联苯基-3-羧酸叔丁酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-((4-甲氧基苄氧基)羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸；
2-(2-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酰胺基)乙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(苄氧羰基)-5-(三氟甲基)苯氧基)羰基硫代)丙酸和(s)-2-乙酰胺基-4-(2',4'-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丁酸(gmc-299)，
及其药学上可接受的盐(例如，赖氨酸盐)。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为(r)-2-乙酰胺基-3-(2',4'-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸(gmc-252)或其药学上可接受的盐(例如，赖氨酸盐)。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(丙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(gmc-316)或其药学上可接受的盐(例如，赖氨酸盐)。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为(s)-2-乙酰胺基-4-(2',4'-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丁酸(gmc-299)或其药学上可接受的盐(例如，赖氨酸盐)。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为(+/-)-2-乙酰胺基-4-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丁酸(gmc-300)或其药学上可接受的盐(例如，赖氨酸盐)。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
r1为氢、(c1-c6)烷基羰基或a；
r2、r3、r4、和r5独立地为氢、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz1z2或(nz1z2)羰基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz3z4、(nz3z4)羰基的基团取代；
z1、z2、z3和z4独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r6为羟基、-nz5z6、
前提是当r6为羟基时，则r1为a；
z5和z6独立地为氢、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、苯基、苯基(ch2)-或苯基(ch2)2-，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz7z8或(nz7z8)羰基的基团取代；
z7和z8独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
x1和x2独立地为o或s；
l为(c1-c6)亚烷基；
a为
r1a为氢、(c1-c6)烷基羰基或b；
r2a、r3a、r4a和r5a独立地为氢、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz1az2a或(nz1az2a)羰基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz3az4a或(nz3az4a)羰基的基团取代；
z1a、z2a、z3a和z4a独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
b为
r1b为氢、(c1-c6)烷基羰基或c；
r2b、r3b、r4b和r5b独立地为氢、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz1bz2b或(nz1bz2b)羰基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz3bz4b或(nz3bz4b)羰基的基团取代；
z1b、z2b、z3b和z4b独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；并且
c为
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢、卤代(c1-c6)烷基、卤素或苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz3z4或(n3z4)羰基的基团取代；r6为式(i)；r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；r8为氢或(c1-c6)烷基；r9为(c1-c6)烷基羰基；x1为o或s；l为(c1-c6)亚烷基；并且z3、z4、z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢或苯基，其中苯基任选地被1或2个独立地为卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基或卤素的基团取代；r6为式(i)；r7为(c1-c6)烷氧基或羟基；r8为氢或(c1-c6)烷基；r9为(c1-c6)烷基羰基；x1为o或s；并且l为(c1-c6)亚烷基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢或苯基，其中苯基任选地被1或2个卤素基团取代；r6为式(i)；r7为乙氧基、甲氧基或羟基；r8为氢或甲基；r9为乙酰基；x1为o或s；并且l为ch2。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5之一为2,4-二氟苯基而其余的为氢；r6为式(i)；r7为羟基；r8为氢；r9为乙酰基；x1为s；并且l为ch2。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢、卤代(c1-c6)烷基或卤素；r6为式(i)；r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；r8为氢或(c1-c6)烷基；r9为(c1-c6)烷基羰基；x1为o或s；l为(c1-c6)亚烷基；并且z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢或卤代(c1-c6)烷基；r6为式(i)；r7为(c1-c6)烷氧基或羟基；r8为氢或(c1-c6)烷基；r9为(c1-c6)烷基羰基；x1为o或s；并且l为(c1-c6)亚烷基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢或三氟甲基；r6为式(i)；r7为乙氧基、甲氧基或羟基；r8为氢或甲基；r9为乙酰基；x1为o或s；并且l为ch2。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5之一为三氟甲基而其余的为氢；r6为式(i)；r7为羟基；r8为氢；r9为乙酰基；x1为s；并且l为ch2。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5为氢；并且r6为(l)n-乙酰基半胱氨酸、(d)n-乙酰基半胱氨酸或(±)n-乙酰基半胱氨酸。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢、卤代(c1-c6)烷基或卤素；r6为–nz5z6；z5为氢；z6为氢、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、苯基、苯基(ch2)-或苯基(ch2)2-，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz7z8、或(nz7z8)羰基的基团取代；并且z7和z8独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4、和r5独立地为氢、卤代(c1-c6)烷基或卤素；r6为–nz5z6；z5为氢；z6为氢、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢、三氟甲基或cl；r6为-nz5z6；z5为氢；并且z6为氢。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢、卤代(c1-c6)烷基或卤素；r6为-nz5z6；z5为氢；z6为苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz7z8、或(nz7z8)羰基的基团取代；并且z7和z8独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢、卤代(c1-c6)烷基或卤素；r6为–nz5z6；z5为氢；z6为苯基，其中苯基任选地被1或2个独立地为卤代(c1-c6)烷基或卤素的基团取代。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢、三氟甲基或cl；r6为-nz5z6；z5为氢；z6为苯基，其中苯基任选地被1或2个独立地为三氟甲基或cl的基团取代。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-ii)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中r2、r3、r4、r5、r6、r1a、r2a、r3a、r4a和r5a如上文所定义，前提是当r6为羟基时，则r1a为b。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-ii)的化合物，其中r2、r3、r4、r5、独立地为氢、三氟甲基或2,4-二氟苯基；r6如在发明概要章节的式(a-i)中所定义；r1a为氢或乙酰基；并且r2a、r3a、r4a和r5a、独立地为氢、三氟甲基或2,4-二氟苯基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-ii)的化合物，其中r2、r3、r4、r5独立地为氢、三氟甲基或2,4-二氟苯基；r6为n-乙酰基半胱氨酸、(l)n-乙酰基半胱氨酸或(d)n-乙酰基半胱氨酸；r1a为氢或乙酰基；并且r2a、r3a、r4a和r5a之一为c(o)-r6a而其余的为氢；并且r6a如式(a-i)中所定义。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-iii)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中r2、r3、r4、r5、r6、r2a、r3a、r4a、r5a、r1b、r2b、r3b、r4b和r5b如上文的式(a-i)中所定义，前提是当r6为羟基时，则r1b为如上文的式(a-i)中所定义的c。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-iii)的化合物，其中r2、r3、r4、r5独立地为氢、三氟甲基或2,4-二氟苯基；r6为(l)n-乙酰基半胱氨酸；r2a、r3a、r4a和r5a独立地为氢、三氟甲基或2,4-二氟苯基；r2b、r3b、r4b和r5b独立地为氢、三氟甲基或2,4-二氟苯基；并且r1b为氢或乙酰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-iv)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中r1为氢、(c1-c6)烷基羰基、
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-v)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中r6为
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
x1和x2独立地为o或s；
l为(c1-c6)亚烷基；并且
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基、或(c1-c6)烷基羰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-vi)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中r6为
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
x1和x2独立地为o或s；
l为(c1-c6)亚烷基；并且
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-vii)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中r6为
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
x1和x2独立地为o或s；
l为(c1-c6)亚烷基；并且
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-viii)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中r6为
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
x1和x2独立地为o或s；
l为(c1-c6)亚烷基；并且
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-ix)的化合物
其中r6为
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
x1和x2独立地为o或s；
l为(c1-c6)亚烷基；并且
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-x)的化合物
其中r6为
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-xi)的化合物
其中r6为
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
x1和x2独立地为o或s；
l为(c1-c6)亚烷基；并且
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-xii)的化合物
a-l-b
(a-xii)，
其中
a为
r20为(c1-c4)烷氧基、羟基或nz20z21；
z20和z21独立地为氢或(c1-c4)烷基；
l选自
n为2、3或4；
y为o、s、s-s、nh、nch3；
r21为氢或(c1-c4)烷基；
r22为氢、ch3、ch(ch3)2、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch2oh、ch(oh)ch3、ch2sh、ch2cooh、ch2ch2cooh、ch2c(＝o)nh2、ch2ch2ch2nhc(＝nh)nh2、ch2ch2ch2ch2nh2、ch2ch2sch3、ch2ch2c(＝o)nh2
r23和r24独立地为氢或(c1-c6)烷基；
b为
r25为(c1-c4)烷氧基、羟基或nz22z23；
z22和z23独立地为氢或(c1-c4)烷基；并且
r26为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-xiii)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
r1为or6或nr4r5；
r2为h或2,4-二氟苯基；
r3为
r4和r5独立地为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；或r4和r5与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷；
r6为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；并且
z1和z2独立地为h或(c1-c6)烷基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-xiv)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
r1为or6或nr4r5；
r2为h或2,4-二氟苯基；
r3为h或(c1-c6)烷基；
r4和r5独立地为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；或r4和r5与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷；
r6为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；并且
z1和z2独立地为h或(c1-c6)烷基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-xv)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
r1为or3或nr4r5；
r2为h或2,4-二氟苯基；
r3为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；
r4和r5独立地为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；或r4和r5与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷；并且
z1和z2独立地为h或(c1-c6)烷基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-xvi)的化合物
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-xvii)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
r1为or2或nr4r5；
r2为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；
r4和r5独立地为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；或r4和r5与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷；并且
z1和z2独立地为h或(c1-c6)烷基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-xviii)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
r1为or2或nr4r5；
r2为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；
r3为
r4和r5独立地为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；或r4和r5与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷；并且
z1和z2独立地为h或(c1-c6)烷基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-xix)的化合物
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-xx)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中r1为or2、nr4r5或
r2为(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；
z1和z2独立地为h或(c1-c6)烷基；
r3为h或c(o)r6；
r4和r5独立地为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；或r4和r5与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷；
r6为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz3z4或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；
z3和z4独立地为h或(c1-c6)烷基；并且
r7为or2或nr4r5。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-xxi)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
x不存在、为卤素、hso4、hpo4、ch3co2或cf3co2；
r1为or3或nr4r5；
r2为h或2,4-二氟苯基；
r3为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；
r4和r5独立地为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；或r4和r5与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷；并且
z1和z2独立地为h或(c1-c6)烷基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(a-xxii)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中r1为
r2为(c1-c4)烷氧基、羟基或nz1z2；并且
z1和z2独立地为氢或(c1-c4)烷基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(b-i)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
n为1或2；
r1为or6或nr6r7；
r2为h或2,4-二氟苯基；
r3为h或(c1-c6)烷基；
r4为h或乙酰基；
r5为h或三氟甲基；
r6和r7独立地为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基独立地任选被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代，并且各z1和z2独立地为h或(c1-c6)烷基；或r6和r7与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷。
在式(b-i)的化合物的某些实施方案中，r6为(c3-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基或芳基(c1-c6)烷基，其中烷基、环烷基和芳基独立地任选被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；或r6和r7与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷。例如，在式(b-i)的化合物的一个实施方案中，r6为(c3-c6)烷基或任选取代的苄基。
在式(b-i)的化合物的其他实施方案中，r6为h或(c1-c6)烷基。
在式(b-i)的化合物的某些实施方案中，r1为or6。例如，在一个实施方案中，r1为甲氧基、乙氧基或羟基。在另一实施方案中，r1为正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基或4-甲氧基苄氧基。
在如上所述的式(b-i)的化合物的某些实施方案中，r1为nr6r7并且r7为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中烷基和环烷基独立地任选被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；或r6和r7与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷。例如，在一个实施方案中，r7为h或(c1-c6)烷基。
在如上所述的式(b-i)的化合物的某些实施方案中，r6和r7独立地为(c1-c6)烷基。
在如上所述的式(b-i)的化合物的某些实施方案中，r1为氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
在如上所述的式(b-i)的化合物的某些实施方案中，r2为氢。在其他实施方案中，r2为2,4-二氟苯基。
在如上所述的式(b-i)的化合物的某些实施方案中，r3为氢或甲基。例如，在一个实施方案中，r3为氢。在另一个实施方案中，r3为甲基。
在如上所述的式(b-i)的化合物的某些实施方案中，r4为乙酰基。在其他实施方案中，r4为h。
在如上所述的式(b-i)的化合物的某些实施方案中，r5为氢。
在如上所述的式(b-i)的化合物的某些实施方案中，r5为三氟甲基。在某些这样的实施方案中，r6为h、甲基或乙基。
在如上所述的式(b-i)的化合物的某些实施方案中，n为1。
在如上所述的式(b-i)的化合物的某些实施方案中，n为2。在某些这样的实施方案中，r6为h、甲基或乙基。
在式(b-i)的化合物的各种实施方案中，取代基和变量选自上述那些特定实施方案的若干和各种组合。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(b-ii)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
r1为or6或nr6r7；
r2为h或2,4-二氟苯基；
r3为h或(c1-c6)烷基；
r8为h或(c1-c6)烷基；
r5为h或三氟甲基；
r6和r7独立地为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基独立地任选被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代，并且各z1和z2独立地为h或(c1-c6)烷基；或r6和r7与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷。
在式(b-ii)的化合物的某些实施方案中，r6为h或(c1-c6)烷基。在其他实施方案中，r6为(c3-c6)烷基或任选取代的苄基。
在如上所述的式(b-ii)的化合物的某些实施方案中，r1为or6。例如，在一个实施方案中，r1为羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基或4-甲氧基苄氧基。
在如上所述的式(b-ii)的化合物的某些实施方案中，r1为nr6r7并且r7为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中烷基和环烷基独立地任选被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；或r6和r7与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷。例如，在一个实施方案中，r7为h或(c1-c6)烷基。
在如上所述的式(b-ii)的化合物的某些实施方案中，r6和r7独立地为h或(c1-c6)烷基。
在如上所述的式(b-ii)的化合物的某些实施方案中，r1为氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
在如上所述的式(b-ii)的化合物的某些实施方案中，r2为氢。在其他实施方案中，r2为2,4-二氟苯基。
在如上所述的式(b-ii)的化合物的某些实施方案中，r3为氢或甲基。例如，在一个实施方案中，r3为氢。在另一个实施方案中，r3为甲基。
在如上所述的式(b-ii)的化合物的某些实施方案中，r8为乙酰基。在其他实施方案中，r8为h。
在如上所述的式(b-ii)的化合物的某些实施方案中，r5为氢。
在如上所述的式(b-ii)的化合物的某些实施方案中，r5为三氟甲基。在某些这样的实施方案中，r6为h、甲基或乙基。
在式(b-ii)的化合物的各种实施方案中，取代基和变量选自上述那些特定实施方案的若干和各种组合。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(b-iii)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
r9为or3或nr10r11；
r3为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基和(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基独立地任选被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；
r10和r11独立地为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基独立地任选被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；或r4和r5与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷；
其中各z1和z2独立地为h或(c1-c6)烷基。
在式(b-iii)的化合物的某些实施方案中，r9为or3，并且r3为(c3-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中烷基和环烷基独立地任选被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代。例如，在某些实施方案中，r9为正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基或4-甲氧基苄氧基。
在式(b-iii)的化合物的某些实施方案中，r9为nr10r11；并且r10为(c2-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中烷基和环烷基独立地任选被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；并且r11为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中烷基和环烷基独立地任选被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代或r10和r11与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷。例如，在某些这样的实施方案中，r9为nr10r11，r10为(c2-c6)烷基并且r11为h或(c1-c6)烷基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-i)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
r1为氢、(c1-c6)烷基羰基或a；
r2、r3、r4和r5独立地为氢、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz1z2、或(nz1z2)羰基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz3z4、(nz3z4)羰基的基团取代；
z1、z2、z3和z4独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r6为
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
x1和x2独立地为o或s；
l为ch2ch2；
a为
r1a为氢、(c1-c6)烷基羰基或b；
r2a、r3a、r4a和r5a独立地为氢、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz1az2a或(nz1az2a)羰基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz3az4a或(nz3az4a)羰基的基团取代；
z1a、z2a、z3a和z4a独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
b为
r1b为氢、(c1-c6)烷基羰基或c；
r2b、r3b、r4b和r5b独立地为氢、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz1bz2b或(nz1bz2b)羰基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz3bz4b或(nz3bz4b)羰基的基团取代；
z1b、z2b、z3b和z4b独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；并且
c为
在某些这样的化合物中，x1和x2为s。
在本文相对于式(c-i)所述的化合物的某些实施方案中，r2、r3、r4和r5为h。在某些这样的实施方案中，r2a、r2b、r3a、r3b、r4a、r4b、r5a和r5b为h。
在本文相对于式(c-i)所述的化合物的某些实施方案中，r3为三氟甲基，并且r2、r4和r5为h。在某些这样的实施方案中，r3a和r3b为三氟甲基并且r2a、r4a、r5a、r2b、r4b和r5b为h。
在本文相对于式(c-i)所述的化合物的某些实施方案中，r4为2,4-二氟苯基，并且r2、r3和r5为h。在某些这样的实施方案中，r4a和r4b为2,4-二氟苯基，并且r2a、r3a、r5a、r1b、r3b和r5b为h。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢、卤代(c1-c6)烷基、卤素或苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷氧基磺酰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基硫代、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基、巯基、硝基、苯基、-nz3z4或(nz3z4)羰基的基团取代；r6为式(i)；r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；r8为氢或(c1-c6)烷基；r9为(c1-c6)烷基羰基；x1为o或s；并且z3、z4、z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。在某些这样的实施方案中，x1为s。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢或苯基，其中苯基任选地被1或2个独立地为卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基或卤素的基团取代；r6为式(i)；r7为(c1-c6)烷氧基或羟基；r8为氢或(c1-c6)烷基；r9为(c1-c6)烷基羰基；并且x1为o或s。在某些这样的实施方案中，x1为s。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢或苯基，其中苯基任选地被1或2个卤素基团取代；r6为式(i)；r7为乙氧基、甲氧基或羟基；r8为氢或甲基；r9为乙酰基；并且x1为o或s。在某些这样的实施方案中，x1为s。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5之一为2,4-二氟苯基而其余的为氢；r6为式(i)；r7为羟基；r8为氢；r9为乙酰基；并且x1为s2。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢、卤代(c1-c6)烷基或卤素；r6为式(i)；r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；r8为氢或(c1-c6)烷基；r9为(c1-c6)烷基羰基；x1为o或s；并且z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。在某些这样的实施方案中，x1为s。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢或卤代(c1-c6)烷基；r6为式(i)；r7为(c1-c6)烷氧基或羟基；r8为氢或(c1-c6)烷基；r9为(c1-c6)烷基羰基；并且x1为o或s。在某些这样的实施方案中，x1为s。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5独立地为氢或三氟甲基；r6为式(i)；r7为乙氧基、甲氧基或羟基；r8为氢或甲基；r9为乙酰基；并且x1为o或s。在某些这样的实施方案中，x1为s。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-i)的化合物，其中r1为氢或乙酰基；r2、r3、r4和r5之一为三氟甲基而其余的为氢；r6为式(i)；r7为羟基；r8为氢；r9为乙酰基；并且x1为s。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-ii)的化合物
其中r2、r3、r4、r5、r6、r1a、r2a、r3a、r4a、和r5a如在上文的式(c-i)中所定义，前提是当r6为羟基时，则r1a为如在上文的式(c-i)中所定义的b。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-ii)的化合物，其中r2、r3、r4、r5独立地为氢、三氟甲基或2,4-二氟苯基；r6如在上文的式(c-i)中所定义；r1a为氢或乙酰基；并且r2a、r3a、r4a和r5a独立地为氢、三氟甲基或2,4-二氟苯基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-ii)的化合物，其中r2、r3、r4、r5、独立地为氢、三氟甲基或2,4-二氟苯基；r6为(s)-3-乙酰胺基-3-羧基丙基硫代；(r)-3-乙酰胺基-3-羧基丙基硫代或(+/-)-3-乙酰胺基-3-羧基丙基硫代；r1a为氢或乙酰基；并且r2a、r3a、r4a和r5a之一为c(o)-r6a而其余的为氢；并且r6a如在式(c-i)中所定义。
在某些这样的化合物中，x1和x2为s。
在本文相对于式(c-ii)所述的化合物的某些实施方案中，r2、r3、r4和r5、r2a、r3a、r4a和r5a为h。在某些这样的实施方案中，r2b、r3b、r4b和r5b为h。
在本文相对于式(c-ii)所述的化合物的某些实施方案中，r3和r3a为三氟甲基，并且r2、r2a、r4、r4a、r5和r5a为h。在某些这样的实施方案中，r3b为三氟甲基，并且r2b、r4b和r5b为h。
在本文相对于式(c-ii)所述的化合物的某些实施方案中，r4和r4a为2,4-二氟苯基，并且r2、r3、r5、r2a、r3a和r5a为h。在某些这样的实施方案中，r4b为2,4-二氟苯基，并且r2b、r3b和r5b为h。
在另一方面，本发明提供了式(c-iii)的缀合物
其中r2、r3、r4、r5、r6、r2a、r3a、r4a、r5a、r1b、r1b、r3b、r4b和r5b如在上文的式(c-i)中所定义，前提是当r6为羟基时，则r1b为如在上文的式(c-i)中所定义的c。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-iii)的化合物，其中r2、r3、r4、r5独立地为氢、三氟甲基或2,4-二氟苯基；r6为(s)-3-乙酰胺基-3-羧基丙基硫代；r2a、r3a、r4a和r5a独立地为氢、三氟甲基或2,4-二氟苯基；r2b、r3b、r4b和r5b独立地为氢、三氟甲基或2,4-二氟苯基；并且r1b为氢或乙酰基。
在某些这样的化合物中，x1和x2为s。
在本文相对于式(c-iii)所述的化合物的某些实施方案中，r2、r3、r4和r5、r2a、r3a、r4a、r5a、r2b、r3b、r4b和r5b为h。
在本文相对于式(c-iii)所述的化合物的某些实施方案中，r3、r3a和r3b为三氟甲基，并且r2、r2a、r2b、r4、r4a、r4b、r5、r5a和r5b为h。
在本文相对于式(c-iii)所述的化合物的某些实施方案中，r4、r4a和r4b为2,4-三氟甲基，并且r2、r2a、r2b、r3、r3a、r3b、r5、r5a和r5b为h。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-iv)的化合物
其中r6为
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
x1和x2独立地为o或s；
l为ch2ch2；并且
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些这样的化合物中，x1和x2为s。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-v)的化合物
其中r6为
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
x1和x2独立地为o或s；
l为ch2ch2；并且
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些这样的实施方案中，x1和x2为s。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-vi)的化合物
其中r6为
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
x1和x2独立地为o或s；
l为ch2ch2；并且
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些这样的实施方案中，x1和x2为s。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-vii)的化合物
其中r6为
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
x1和x2独立地为o或s；
l为ch2ch2；并且
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些这样的实施方案中，x1和x2为s。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-viii)的化合物
其中r6为
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
x1和x2独立地为o或s；
l为ch2ch2；并且
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些这样的实施方案中，x1和x2为s。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-ix)的化合物
其中r6为
r7为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代、羟基、-nz9z10、或-o-苯基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、卤素、羟基或羟基(c1-c6)烷基的基团取代；
r8为氢或(c1-c6)烷基；
r9为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基；
r10为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基硫代、羟基或-nz9z10；
x1和x2独立地为o或s；
l为ch2ch2；并且
z9和z10独立地为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些这样的实施方案中，x1和x2为s。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-x)的化合物
其中
a为
r20为(c1-c4)烷氧基、羟基或nz20z21；
z20和z21独立地为氢或(c1-c4)烷基；
l2选自
n为2、3或4；
y为o、s、s-s、nh、nch3；
r21为氢或(c1-c4)烷基；
r22为氢、ch3、ch(ch3)2、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3；ch2oh、ch(oh)ch3、ch2sh、ch2cooh、ch2ch2cooh、ch2c(＝o)nh2、ch2ch2ch2nhc(＝nh)nh2、ch2ch2ch2ch2nh2、ch2ch2sch3、ch2ch2c(＝o)nh2；
r23和r24独立地为氢或(c1-c6)烷基；
b为
r25为(c1-c4)烷氧基、羟基或nz22z23；
z22和z23独立地为氢或(c1-c4)烷基；并且
r26为氢、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基羰基。
在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(c-xi)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
r1为or2、nr4r5或
r2为(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；
z1和z2独立地为h或(c1-c6)烷基；
r3为h或c(o)r6；
r4和r5独立地为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz1z2或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；或r4和r5与它们附接到的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷；
r6为h、(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基或(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基，其中(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基和(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基任选地被1、2、3或4个独立地为(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基硫代、卤素、羟基、羟基羰基、nz3z4或苯基的取代基取代，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个卤素取代；
z3和z4独立地为h或(c1-c6)烷基；
r7为or2或nr4r5；并且
l为ch2ch2。
治疗方法
在另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物或患者中的动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性病变、慢性阻塞性肺病、心血管疾病和代谢障碍的方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的本公开的药物组合。
在某些实施方案中，本发明的方法包括治疗患者中的血脂异常、胰岛素抗性、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括i型和ii型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病)，包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本公开的药物组合。
在某些实施方案中，本发明提供了用于降低哺乳动物或患者中的高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的本公开的药物组合。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗患者中的β细胞机能障碍的方法，包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本公开的药物组合。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗患者中的高血糖症的方法，包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本公开的药物组合。
在某些实施方案中，本发明提供了用于降低患者中的游离脂肪酸的方法，包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本公开的药物组合。
在某些实施方案中，本发明提供了用于降低患者中的甘油三酯的方法，包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本公开的药物组合。
在某些实施方案中，本发明提供了用于降低哺乳动物或患者中的高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的本公开的药物组合。
在某些实施方案中，本发明提供了本公开的药物组合在制备或制造用于治疗患者中的血脂异常、胰岛素抗性、高游离脂肪酸、高甘油三酯、β细胞机能障碍、高血糖症、代谢综合征和任意形式的糖尿病(包括i型和ii型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病)的药物方面的用途。
在某些实施方案中，本发明提供了本公开的药物组合在制备或制造用于降低患者中的高度糖基化终产物和/或脂质过氧化(包括但不限于低密度脂蛋白的氧化)的药物方面的用途。
对于本文所示的药物组合的每一种，本发明在单独的方面提供了用于降低哺乳动物或人类患者中的游离脂肪酸、甘油三酯、高度糖基化终产物、ros、脂质过氧化、组织及血浆tnfα和il6水平，或者用于延迟或预防与动脉粥样硬化相关的心血管并发症的方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的如本文所述的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物。
对于本文所示的组合的每一种，本发明在单独的方面提供了用于保护哺乳动物或人类患者中的胰脏β细胞、预防其损伤或衰竭以及随后发生的低胰岛素分泌的方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的如本文所述的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物。
对于本文所示的组合的每一种，本发明在单独的方面提供了药物组合或包含这些药物组合的药物组合物在制备或制造用于治疗哺乳动物或人类患者中的动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性疾病、copd、心血管疾病、代谢障碍、i型糖尿病、ii型糖尿病、lada、代谢综合征、血脂异常、高血糖症或胰岛素抗性的药物方面的用途。本发明还提供了药物组合或包含这些药物组合的药物组合物在制备或制造用于降低哺乳动物或人类患者中的游离脂肪酸、甘油三酯、高度糖基化终产物、ros、脂质过氧化、组织及血浆tnf-α和il6水平，或者用于延迟或预防与动脉粥样硬化相关的心血管并发症的药物方面的用途。本发明还提供了药物组合或包含这些药物组合的药物组合物在制备或制造用于保护哺乳动物或人类患者中的胰脏β-细胞、预防其损伤或衰竭以及随后发生的低胰岛素分泌的药物方面的用途。
在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物或患者中的下述疾病的方法：脂肪细胞机能障碍相关疾病、糖代谢相关疾病、血管疾病、神经变性疾病、癌、关节炎、骨关节炎、脊椎炎、骨吸收疾病、败血症、脓毒性休克、慢性肺炎性疾病、发烧、牙周疾病、溃疡性结肠炎、热病(pyresis)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、囊性纤维化、免疫系统机能障碍、中风、多发性硬化、偏头痛、疼痛、包括眼色素层炎、青光眼和结膜炎的炎性眼病、包括骨关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节、炎强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎和其他关节炎以及关节红肿的变质性骨病和关节病、包括过敏性病变、扁平苔癣、玫瑰糠疹、湿疹、牛皮癣和皮炎的慢性炎性皮肤病、包括炎性肠病、克罗恩氏病、萎缩性胃炎、痘疮状胃炎、溃疡性结肠炎、乳糜泻、节段性回肠炎、消化性溃疡生成(尤其是肠易激综合征)、回流性食道炎和因感染(例如通过幽门螺旋杆菌)导致的胃肠道损伤的胃肠道疾病和病症、诸如哮喘、支气管炎的炎性肺病，尤其是慢性阻塞性肺病、农民尘肺、急性的呼吸困难综合征；菌血症、内毒素血症(脓毒性休克)、口疮性溃疡、牙龈炎、热病(pyresis)，尤其是疼痛，包括炎性疼痛、神经性疼痛、剧痛或中枢源疼痛；脑膜炎和胰腺炎以及其他炎症相关疾病，中枢神经系统炎性疾病，包括与缺血性中风相关的局部缺血-再灌注；血管疾病，诸如动脉硬化和非动脉硬化的血管疾病、缺血性心脏病和雷诺氏病及现象，包括向需要此类治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的本公开的药物组合。在某些实施方案中，本发明提供了本公开的药物组合在制备或制造用于治疗上列疾病/障碍的药物方面的用途。
在另一方面，本发明提供了治疗患者中的下述疾病的方法：脂肪细胞机能障碍相关疾病、糖代谢相关疾病、血管疾病、神经变性疾病、癌、关节炎、骨关节炎、脊椎炎、骨吸收疾病、败血症、脓毒性休克、慢性肺炎性疾病、发烧、牙周疾病、溃疡性结肠炎、热病(pyresis)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、囊性纤维化、免疫系统机能障碍、中风、多发性硬化、偏头痛、疼痛、包括眼色素层炎、青光眼和结膜炎的炎性眼病、包括骨关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节、炎强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎和其他关节炎以及关节红肿的变质性骨病和关节病、包括过敏性病变、扁平苔癣、玫瑰糠疹、湿疹、牛皮癣和皮炎的慢性炎性皮肤病、包括炎性肠病、克罗恩氏病、萎缩性胃炎、痘疮状胃炎、溃疡性结肠炎、乳糜泻、节段性回肠炎、消化性溃疡生成(尤其是肠易激综合征)、回流性食道炎和因感染(例如通过幽门螺旋杆菌)导致的胃肠道损伤的胃肠道疾病和病症、诸如哮喘、支气管炎的炎性肺病，尤其是慢性阻塞性肺病、农民尘肺、急性的呼吸困难综合征；菌血症、内毒素血症(脓毒性休克)、口疮性溃疡、牙龈炎、热病(pyresis)，尤其是疼痛，包括炎性疼痛、神经性疼痛、剧痛或中枢源疼痛；脑膜炎和胰腺炎以及其他炎症相关疾病，中枢神经系统炎性疾病，包括与缺血性中风相关的局部缺血-再灌注；血管疾病，诸如动脉硬化和非动脉硬化的血管疾病、缺血性心脏病和雷诺氏病及现象，包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的包含至少一种药学上可接受的载体和本公开的药物组合的药物组合物。在某些实施方案中，本发明提供了药物组合物在制备或制造用于治疗上列疾病/障碍的药物方面的用途，其中药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体和本公开的药物组合。
药物组合物
在另一方面，本发明提供了如上文所述的本公开的药物组合和至少一种药学上可接受的载体。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”表示任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例为：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、蓖麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，并且根据配制者的判断，其他无毒相容性润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、防粘剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。本发明提供了包含与一种或多种无毒的药学上可接受的载体一起配制的本发明的化合物的药物组合物。药物组合物可配制成以固体或液体形式经口施用、肠胃外注射或直肠施用。
本发明的药物组合物可通过以下方式施用给人类(患者)及其他哺乳动物：经口、经直肠、肠胃外、脑池内、腹膜内、局部(作为粉末剂、油膏或滴剂)、经颊面或作为经口或经鼻喷雾。如本文所用的术语“肠胃外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输注的施用模式。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳状液，以及复溶成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)以及注射用有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣、通过维持所需的粒度(就分散液而言)以及通过使用表面活性剂可保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。防止微生物作用可通过各种抗菌剂和抗真菌剂实现，例如尼泊金、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。还可能可取的是包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延缓吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)可导致注射用药物剂型的延长吸收。
在一些情况下，为延长药物的作用，通常期望减缓药物从皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率于是取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶体形式。可选地，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现经肠胃外施用的药物剂型的延迟吸收。
除了活性化合物外，悬浮液还可以包含助悬剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶以及它们的混合物。
如果需要，并且为了更有效地分布，可将本发明的化合物掺入缓释或靶向递送系统中，诸如聚合物基质、脂质体和微球中。它们可例如通过以下方式灭菌：通过用截留细菌的过滤器过滤或通过加入无菌固体组合物形式的杀菌剂，所述杀菌剂在临用前可溶于无菌水或某些其他无菌注射用介质中。
适当时，活性化合物也可以为具有如上所述的一种或多种药学上可接受的载体的微囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备成具有包衣和外壳，诸如肠溶衣、控释包衣以及药物配制领域熟知的其他包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉配混。如一般的做法，此类剂型还可以包含惰性稀释剂之外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂并且还可以具有这样的组成，使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
注射用储库剂型通过在生物降解性聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊化基质而制备。根据药物与聚合物之比以及所采用的特定聚合物的性质，可控制药物释放速率。其他生物降解性聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过以下方法制备储库型注射用制剂：将药物夹在与身体组织相容的脂质体或微乳液中。
可对注射用制剂进行灭菌，例如通过用截留细菌的过滤器过滤或通过加入无菌固体组合物形式的杀菌剂，所述杀菌剂在临用前可溶于或分散于无菌水或其他无菌注射用介质中。
可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制注射剂，例如无菌注射用水性或油性混悬剂。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂、混悬剂或乳剂，诸如1,3-丁二醇中的溶液剂。可采用的可接受的媒介物和溶剂有水、u.s.p.林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌、固定油用作溶剂或助悬介质。为此，可采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。此外，将诸如油酸的游离脂肪酸用于制备注射剂。
经口施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与以下物质混合：至少一种惰性的药学上可接受的载体，诸如柠檬酸钠或磷酸钙和/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇和水杨酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，诸如石蜡；f)促吸收剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂酸硫酸钠，以及它们的混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可在使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软或硬填充明胶胶囊中用作填料。
片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备成具有包衣和外壳，诸如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可任选含有遮光剂并且还可以具有这样的组成，使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
供直肠施用的组合物优选地为栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性载体混合而制备，这些载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体，并因此在直肠中熔化并释放出活性化合物，诸如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡。
经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的游离脂肪酸酯以及它们的混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴片剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂配混。眼用制剂、滴耳液、眼药膏、散剂和溶液剂也设想包括在本发明的范围内。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可以包含动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。
除了本发明的化合物之外，散剂和喷雾剂还可以包含乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可以含有常用的推进剂，诸如氯氟烃。
本发明的化合物还可以作为脂质体形式施用。如本领域所已知，脂质体通常源自磷脂或其他脂质物质。脂质体可通过分散于水性介质中的单或多层水化液晶而形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受的并可代谢的脂质均可使用。除了本发明的化合物之外，脂质体剂型中的本发明的组合物还可以包含稳定剂、防腐剂等。优选的脂质是单独或一起使用的天然和合成的磷脂以及磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法在本领域中是已知的。参见例如prescott编辑,methodsincellbiology,volumexiv,academicpress,newyork,n.y.,(1976)，第33页及以下。
短语本发明化合物的“治疗有效量”表示在适用于任何医学治疗的合理收益/风险比下所述化合物的量足以治疗代谢障碍。对于特定的患者，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的障碍及该障碍的严重程度；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康情况、性别及饮食；所用的具体化合物的施用时间、施用途径及排泄率；治疗的持续时间；与所用的具体混合物组合或重叠使用的药物；以及医药领域中熟知的类似因素。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便对于特定患者、组合物和施用模式而言获得能有效实现所需治疗反应的活性化合物的量。所选的剂量水平将取决于特定化合物的活性、施用途径、进行治疗的病症的严重程度以及进行治疗的患者的病症及病史。
在某些实施方案中，施用给哺乳动物、尤其是人类的本发明的化合物每日总剂量在约0.03至约20mg/kg/天的范围内。对于经口施用，更优选的剂量可在约0.1至约10mg/kg/天的范围内。如果需要，每日有效剂量可分成多个剂量进行施用，例如每天2至4个单独的剂量。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示通常被视为适于人类消耗的带正电的无机或有机阳离子。药学上可接受的阳离子的实例为碱金属(锂、钠和钾)、镁、钙、亚铁、铁、铵、烷基铵、二烷基铵、三烷基铵、四烷基铵、二乙醇铵和胆碱。阳离子可通过本领域已知的方法进行交换，诸如离子交换。当本发明的化合物以羧酸形式制备时，加入碱(诸如氢氧化物或游离胺，诸如α-氨基酸)将得到适当的盐形式，(l)赖氨酸是用于制备本发明的盐的优选游离胺。
本发明设想了通过本公开的组合的体内生物转化而形成的药学活性代谢物。如本文所用的术语“药学活性代谢物”是指通过所述组合的体内生物转化而形成的化合物。关于生物转化的深入讨论在goodman和gilman’s,thepharmacologicalbasisoftherapeutics，第7版中有所提供。
实施例
通过以下实施例进一步展示本发明的实施方案，这些实施例不应视为限制本公开的范围或精神。
实施例1
制备了二甲双胍和化合物gmc-252的组合。二甲双胍盐酸盐的剂量为200/300mg/kg/天，gmc-252赖氨酸盐的剂量为0.2mmol/kg/天。具有以下结构的化合物gmc-252
在wo/2010/106082中有所公开并在下文作为实施例a-13进行描述。
实施例2
制备了艾塞那肽和化合物gmc-252的组合。艾塞那肽的剂量为0.25nmol/kg/天，gmc-252赖氨酸盐的剂量为0.2mmol/kg/天。
实施例3
制备了艾塞那肽和化合物gmc-252的组合。艾塞那肽的剂量为2.5nmol/kg/天，gmc-252赖氨酸盐的剂量为0.2mmol/kg/天。
方法
药代动力学研究：
重25-30g的雄性cd-1小鼠购自charlesriverlaboratoriesspain。将动物关在22℃的动物房中，经历12小时光亮/12小时黑暗周期并随意喂食。在晚上9:00向通宵禁食的动物给予0.05mmol/kg的指定组合。将小鼠在指定的时间点通过co2实施安乐死，使用肝素作为抗凝剂从下腔静脉采取血液，并维持在4℃直至制备血浆。对血液离心后分离了血浆，保持在-20℃直至进行代谢物测定。
体外裂解研究：
将所述组合与人肝脏s9组分一起进行孵育，以研究代谢稳定性并测定及鉴定形成的代谢物。体积为500μl的基础孵育混合物由以下组分组成：1.5mg蛋白/ml、溶于dmso的底物、1mmnadph、1mmudpga、1mmpaps和1mmgsh。所用的底物浓度为2μm。孵育中的dmso的最终量为1％(v/v)。将各反应混合物在+37℃预孵育2分钟。通过添加辅因子开始反应。孵育60min后，采集100μl样品，通过添加等体积冰冷的乙腈终止反应。将样品随后在冰浴中冷却15分钟，然后进行分析。将孵育样品在室温(rt)下解冻，振摇，然后在16100xg下离心10min，移取到maximumrecovery小瓶(waterscorporation,milford,massachusetts,usa)中。将样品通过uplc/tof-ms进行分析以监测母体组合的消失和代谢物的形成。分析方法通过使用符合目的的色谱性质(峰形和保留)和质谱电离的母体化合物加以优化。除了经优化以产生高丰度分子离子的离子源条件外，还使用另一参数(更高的微孔电压)分析了得自最后时间点(60min)的样品，以生成高分辨率源内片段离子数据。
母体消失基于相对lc/ms峰面积而估计。从得自60min时间点样品的数据中挖掘代谢物，检测出的代谢物(生物转化物)根据所获得的准确ms数据试验性地加以鉴定。对于主代谢物，也使用源内片段离子数据阐述生物转化位点。
化学品。
化学品购自sigma(sigmaaldrich,st.louis,mo,usa)，pbs购自invitrogen。当标明时，将赖氨酸盐形式的所有化合物溶于pbs，将无赖氨酸的化合物的ph用6n的naoh调至ph7。
在db/db小鼠、ob/ob小鼠和zucker糖尿病大鼠中的长期治疗
将购自charlesriverlaboratoriesspain(santcugatdelvallès,spain)的带有db/db突变的5周龄雄性小鼠c57bl/k(thejacksonlaboratories)和带有ob/ob突变的7周龄雄性小鼠c57bl/6用本文所公开的组合处理一个月，施用途径为单次灌胃。使用快速血糖分析仪(accu-chekaviva；roche)测定来自尾静脉的血液中的血糖水平，每周三次，还测量了体重。测量食物和水摄取量，每周两次。在处理结束时，用co2使饱食状态的小鼠安乐死，利用肝素作为抗凝剂从下腔静脉采取血液，保持在4℃直至制备血浆。
腹膜内胰岛素耐量试验(ipitt)。
在处理的第3周，如下进行了胰岛素耐量试验(itt)。动物接受2ui/kg的胰岛素
腹膜内葡萄糖耐量试验(ipgtt)
在处理的第四周，如下进行了葡萄糖耐量试验(gtt)。通宵禁食的动物接受0.5g/kg的葡萄糖(glucosmon
生化参数测定。
通过快速血糖分析仪(accu-chekaviva；roche)测定了循环葡萄糖浓度。用标准比色法测定了血浆甘油三酯和非酯化脂肪酸(可分别从biosystems,barcelona,spain和wakochemicals,neuss,germany商购获得)。通过酶联免疫吸附测定法测定了血浆胰岛素浓度(crystalchem,downersgrove,il)。
统计分析。
通过双因素方差分析使用prism4(graphpad,sandiego,ca)建立两组之间的统计学比较。小于0.05的p值被认为具有统计显著性。
db/db小鼠中空腹血糖的降低
将db/db小鼠用每日剂量的c处理了两周。t检验表明p值小于0.01。
在链脲佐菌素处理的动物中预防β细胞衰竭以及预防高血糖症
通过施用链脲佐菌素而产生的糖尿病小鼠或大鼠与对照相比在肝脏和肾脏中表现出脂质过氧化水平的升高和抗氧化酶活性的降低。
在大鼠中给予单剂链脲佐菌素(45mg/kg，腹膜内)之前经口和/或腹膜内施用本发明的缀合物(～250mg/kg)接着再处理4天可保护β细胞，从而减缓高血糖症的发展。预处理动物中的血糖水平低于对照组，这与β细胞的保护能力相关，从而在血液中分泌胰岛素。
另外，还测试了本发明的组合在保护通过单次推注链脲佐菌素(45mg/kg，腹膜内)而激发的小鼠的β细胞功能方面的效率。在链脲佐菌素暴露前以及暴露后的5天中经口或经腹膜内施用本发明的缀合物可保护β细胞免受氧化应激，并与对照相比减缓随着时间的推移而发生的高血糖症发展。
本发明的组合可降低8-羟基脱氧鸟苷(8ohdg)和丙二醛+4-羟基-2-壬烯醛(4hne)的水平，它们是血液中氧化应激和脂质过氧化的标志物。
1.小鼠中的1型糖尿病模型
将通过注射链脲佐菌素(120mg/kg，腹膜内)而诱导的糖尿病小鼠用250mg/kg/天(经口或经腹膜内)的本发明的组合处理4周。在4周处理结束时，测量了空腹葡萄糖、果糖胺、甘油三酯和胆固醇。这些生化参数与对照组相比降低。
另外，氧化应激和脂质过氧化标志8-羟基脱氧鸟苷(8ohdg)、丙二醛和4-羟基-2-壬烯醛(4hne)也降低。
而且，与未处理的动物相比，肝脏和肾脏中的炎性细胞因子(诸如tnfα和il-6)和谷胱甘肽(gsh)水平也降低。
体内β细胞保护模型
通过单次腹膜内注射现配的溶解在0.9％nacl中的四氧嘧啶200mg/kg(sigma-aldrich,sanluis,mo)而在禁食3小时后的cd-1小鼠中诱导β细胞破坏。在施用四氧嘧啶前1小时，经腹膜内施用本发明的组合或媒介物对照。在第4天处理结束时，将动物杀死，采集血浆，保持在-20℃下直至使用。与对照动物相比，具有如本文所述的式的缀合物可有利地降低四氧嘧啶处理动物中的血浆葡萄糖水平。
ob/ob和db/db小鼠中胰岛素敏感性的恢复
将5-8周龄ob/ob和db/db小鼠用50至250mg/kg每日剂量的本发明的组合通过管饲法或与食物的混合物或经皮下处理3至4周。
葡萄糖耐量试验(ogtt或iptt)可检测测试期间与未处理动物相比葡萄糖水平的降低。β细胞分泌胰岛素的能力在施用本发明的组合的组中与对照相比得以改善，从而证实对胰脏β细胞的保护作用。
另外，本发明的组合可改善胰岛素敏感性，如通过持续且明显的葡萄糖降低效应所表明。而且，本发明的组合可降低氧化应激和脂质过氧化，如通过相关生物标志物的水平所确定：8-羟基脱氧鸟苷(8ohdg)、丙二醛和4-羟基-2-壬烯醛(4hne)。最后，炎性细胞因子tnfa和il-6可降低，而肝脏和肾脏中的谷胱甘肽(gsh)水平可得以恢复。
zucker糖尿病肥胖(zdf)大鼠中胰岛素敏感性的恢复
为了评估包含抗氧化剂和抗炎剂的缀合物是否会防止葡萄糖毒性和与β细胞衰竭相关的糖尿病随着时间的进展，评估了式(i、ii和iii)的缀合物改变该2型糖尿病动物模型中的疾病发展的能力。
将6至12周龄的zucker糖尿病大鼠每日经口给予本发明的组合而进行处理。慢性氧化应激和脂质过氧化的两种标志物8ohdg、丙二醛+4hne的血液水平与对照动物相比降低。在6周处理结束进行测量时，炎性细胞因子tnfα和il6可以下降。相比之下，安慰剂处理的或对照动物可发生进展性肥胖、高血糖症、葡萄糖耐量试验异常、葡萄糖胰岛素分泌缺陷以及胰岛胰岛素含量降低。另外，用本发明的组合处理可至少部分地防止高血糖恶化、改善葡萄糖耐量试验结果并保护β细胞分泌胰岛素。与对照组相比，空腹葡萄糖、果糖胺、hb1ac、甘油三酯均可降低。
结果
在小鼠中经口评估了实施例1中所述的组合的以下指标：非空腹血糖、腹膜内胰岛素耐量(ipitt)和胰脏胰岛素含量(图1)。
在小鼠中经口评估了实施例2中所述的组合的以下指标：空腹血糖(图2)和非酯化脂肪酸(nefa)水平(图3)。在小鼠中经口评估了实施例3中所述的组合的以下指标：胰脏胰岛素水平(图4)。
与对照动物相比，本发明的组合可在2型糖尿病动物模型中具有有益效果，包括在不同糖尿病动物模型中的降血脂和抗糖尿病作用以及抗氧化特性，从而可用于防止会导致心血管并发症的β细胞衰竭的发展及糖尿病状态的加重。此类作用可支持本发明的组合的治疗效用。
此外，这些组合的相加和/或协同作用允许降低单独的活性成分的剂量。这些相加和/或协同作用降低与单独给予患者的水杨酸盐药剂(胃出血)或抗氧化剂(耳鸣)相关的副作用的可能性。
化合物
实施例a-1
沙那西定
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸
标题化合物使用ep0080229中所述的程序制得。
实施例a-2
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸甲酯
标题化合物使用如ep0080229中所述的相似程序制得。
实施例a-3
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸乙酯
标题化合物使用如ep008022929中所述的相似程序制得。
实施例a-4
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸
标题化合物使用如ep0080229中所述的相似程序制得。
实施例a-5
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸甲酯
标题化合物使用如ep0080229中所述的相似程序制得。
实施例a-6
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸乙酯
标题化合物使用如ep0080229中所述的相似程序制得。
实施例a-7
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸
标题化合物使用如ep0080229中所述的相似程序制得。
实施例a-8
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯
标题化合物使用如ep0080229中所述的相似程序制得。
实施例a-9
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯
标题化合物使用如ep0080229中所述的相似程序制得。
实施例a-10
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸
标题化合物使用如ep0080229中所述的相似程序制得。
实施例a-11
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯
标题化合物使用如ep0080229中所述的相似程序制得。
实施例a-12
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯
标题化合物使用如ep0080229中所述的相似程序制得。
实施例a-13
(r)-2-乙酰胺基-3-(2',4'-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸(gmc-252)
标题化合物使用be900328中所述的程序制得。标题化合物也可商购获得。然而，可选地，如下合成了该化合物。
实施例a-13a
向溶于丙酮(450ml)并冷却到-10℃(制冷剂混合物：冰-etoh)的2',4'-二氟-4-羟基-1,1'-二苯基-3-羧酸(双氟尼酸,82.5g,0.329mol)溶液缓慢加入et3n(101ml,0.725mol)(添加时间：25min，内部温度：从-8℃至9℃)。向所得的溶液中缓慢加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(100ml,0.725mol)(添加时间：60min，将内部温度维持在0℃以下：从-10℃至0℃)。将混合物在0℃搅拌1h(三乙胺盐酸盐的白色沉淀逐渐形成)。反应结束时，将混合物真空过滤，将沉淀(三乙胺盐酸盐)用丙酮(4×180ml)洗涤，将滤液在30℃真空蒸发。将油性残余物用et2o(150ml)溶解，将悬浮液再次真空蒸发。将该操作重复三次以除去过量的氯甲酸酯。将残余物溶于丙酮(180ml)，然后缓慢加到n-乙酰基-l-半胱氨酸(n-ac-cys,53.81g,0.329mol)和et3n(46ml,0.329mol)在丙酮(140ml)中的冷藏溶液(添加时间：55min，将内部温度维持在15℃以下：从0℃至15℃)。将反应混合物在15℃下搅拌4h。将混合物冷却到-12℃(内部温度)，然后将et3n(115ml,0.824mol)加入。将混合物在-12℃(内部温度)搅拌15h，在反应结束时，将混合物真空过滤，将沉淀用丙酮(3×150ml)洗涤。将油性沉淀悬浮在ch2cl2(400ml)中，冷却到0℃，然后在用力搅拌下将盐酸水溶液(15％v:v)加入，直至ph降至3。将乙醇(80ml)加入，将水相用ch2cl2(2×400ml)萃取。将合并的有机层用10％盐酸水溶液(1×500ml)和水(2×600ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过用et2o(100ml)研磨而纯化，得到了44.13g标题化合物(hplc纯度：88.26％)。为了提高纯度，将固体悬浮在et2o(100ml)中，在室温下搅拌20min。将固体真空过滤，用et2o(3×100ml)洗涤，得到31.33g标题化合物gmc-252(rf＝0.3ch2cl2/meoh/acoh95:5:1，白色固体，收率24％，hplc纯度96.22％)；纯度通过nmr分析和质谱法测定，参数如下：1h-nmr(cd3od,250mhz,δ)：8.00(m,1h,arh)；7.66(dm,j＝8.2hz,1h,arh)；7.50(m,1h,arh)；7.06(m,3h,arh)；4.74(m,1h,ch)；3.77(dd,j＝4.7和13.7hz,1h,ch)；3.40(m,1h,ch)；1.98(s,3h,ch3)；ms-ei+m/z：396.00(m+1)；lc-ms：m+1：396.00；纯度：96.52％(hplc方法：sunfirec183.5μm，2.1×100mm，流速：0.3ml/min，梯度：a:b3min10:90+在17min内从10:90至95:5+10min95:5；a：ch3cn:meoh1:1；b：nh4oac缓冲液5mmph7)。
实施例a-13b
(2r)-2-(乙酰基氨基)-3–{[(2',4'-二氟-4-羟基-1,1'-联苯基-3-基)羰基]硫代}丙酸l-赖氨酸盐(gmc-252-l-赖氨酸盐)
将原料(gmc-252，18.33g，46.37mmol，实施例a-13a)溶于丙酮(300ml)，然后将溶于h2o(60ml)的l-赖氨酸(l-lys,6.44g,44.05mmol)加入。将丙酮(100ml)加入，将混合物在室温下搅拌1h。将所得的固体真空过滤，用丙酮(3×100ml)、et2o(2×80ml)和己烷(2×80ml)洗涤。将固体在室温下干燥，得到22.01g作为白色固体的标题盐gmc-252·l-lys(收率92％，hplc纯度99.59％)。1h-nmr(d2o,250mhz)δ7.77(m,1h,arh)；7.50(d,j＝8.5hz,1h,arh)；7.23(m,1h,arh)；6.90(m,3h,arh)；4.47(m,1h,ch)；3.73-3.59(m,2h,ch)；3.25(m,1h,ch)；2.97(t,j＝7.4hz,2h,ch2)；1.94(s,3h,ch3)；1.84(m,2h,ch2)；1.67(m,2h,ch2)；1.44(m,2h,ch2)；ms-ei+m/z：396.00(m+1-l-lys)；lc-ms：m+1l-l-lys:396.00；纯度：99.59％(hplc方法：sunfirecl83.5um，2.1×100mm，流速：0.3ml/min，梯度：a:b3min10:90+在17min内从10:90至95:5+10min95:5；a：ch3cn:meoh1:1；b：nh4oac缓冲液5mmph7)。
实施例a-14
(r)-2-乙酰胺基-3-(2’,4’-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸甲酯
标题化合物使用如be900328中所述的相似程序制得。
实施例a-15
(r)-2-乙酰胺基-3-(2’,4’-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸乙酯
标题化合物使用如be900328中所述的相似程序制得。
实施例a-16
(r)-2-乙酰胺基-3-(4-乙酰氧基-2',4'-二氟联苯基羰基硫代)丙酸
标题化合物使用如be900328中所述的相似程序制得。
实施例a-17
(r)-2-乙酰胺基-3-(4-乙酰氧基-2’,4’-二氟联苯基羰基硫代)丙酸甲酯
标题化合物使用如be900328中所述的相似程序制得。
实施例a-18
(r)-2-乙酰胺基-3-(4-乙酰氧基-2’,4’-二氟联苯基羰基硫代)丙酸乙酯
标题化合物使用如be900328中所述的相似程序制得。
实施例a-19
2-(5-((r)-1,2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸甲酯
将硫辛酰氯(lipoylchloride)(商购获得，300mg)缓慢加至2-羟基苯甲酸甲酯(商购获得，260mg)和三乙胺(300mg)在二氯甲烷中的溶液。将反应物在室温下搅拌12h。然后浓缩反应物，将残余物通过柱色谱纯化得到作为淡黄色固体的所需化合物(160mg)。1h-nmr(dmso)δ:1.29(m,2h)；1.55(m,4h)；1.80(m,4h)；2.23(m,2h)；2.58(m,3h)；3.80(s,3h)；7.18(m,2h)；7.44(m,1h)；7.94(m,1h)。
实施例a-20
2-(5-((r)-1,2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸叔丁酯
除了使用2-羟基苯甲酸叔丁酯代替2-羟基苯甲酸甲酯外以实施例19中所述的相似方式制备了标题化合物。1h-nmr(dmso)δ:1.29(m,2h)；1.40(s,9h)；1.55(m,4h)；1.80(m,4h)；2.23(m,2h)；2.58(m,3h)；7.18(m,2h)；7.44(m,1h)；7.94(m,1h)。
实施例a-21
2-(5-((r)-1,2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸苄酯
除了使用2-羟基苯甲酸苄酯代替2-羟基苯甲酸甲酯外以实施例19中所述的相似方式制备了标题化合物。1h-nmr(dmso)δ:1.29(m,2h)；1.55(m,4h)；1.80(m,4h)；2.23(m,2h)；2.58(m,3h)；5.51(m,2h)；7.18(m,7h)；7.44(m,1h)；7.94(m,1h)。
实施例b-1
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸
步骤1：(甲基2',4'-二氟-4-羟基联苯基)-3-羧酸酯
将h2so4(9.6ml,179.12mmol)加入双氟尼酸(15.0g,59.95mmol)在meoh(200ml)中的溶液。将反应混合物回流12h，然后使其达到室温。通过过滤收集固体，用冷meoh(20ml)洗涤，得到13.42g2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸甲酯(白色固体，收率：85％)。
1hnmr(cdcl3,250mhz)δppm:10.84(s,1h),7.98(s,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.36(c,j1＝8.8hz,j2＝6.8hz,1h),7.06(d,j＝8.8hz,1h),6.92(m,2h),3.97(s,3h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(方法a)
将氯甲酸4-硝基苯酯(300mg,1.488mmol)加入2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸甲酯(600mg,2.27mmol)和et3n(0.5ml,3.587mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液。将反应混合物回流4h，然后使其达到室温。将其用ch2cl2(70ml)稀释，然后用nahco3(饱和水溶液，100ml)洗涤。将有机层经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物无需进一步纯化而转到下一步。
将得自前一步骤的粗残余物溶于dmf(16ml)，然后将nac(360mg,2.20mmol)加入。将反应混合物在室温下搅拌15min，然后将et3n(1.0ml,7.11mmol)加入。将反应物在室温下搅拌过夜(16h)。将其倒入h2o(50ml)中，通过添加hcl(5％水溶液)以使ph＝3，然后将其用ch2cl2(2×40ml)萃取。将有机层经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩(将dmf通过高真空泵浓缩掉)。将粗残余物在sio2(25％meoh/ch2cl2)上快速层析，得到固体，将其用et2o(6ml)形成浆液，得到88mg(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(灰白色固体，收率：13％)。
1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:8.14(s,1h),7.82(d,j＝8.5hz,1h),7.59(m,1h),7.36(d,j＝8.5hz,1h),7.18-7.06(m,2h),4.63(bs,1h),3.94(s,3h),3.66(d,j＝13.1hz,1h),3.30(d,j＝13.1hz,1h),2.0(s,3h)。
eims：m/z＝454(m+1)。
实施例b-2
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(甲氧基羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
步骤1：2-羟基苯甲酸甲酯
将h2so4(4.0ml,74.63mmol)加入水杨酸(5.0g,36.20mmol)在meoh(60ml)中的溶液。将反应混合物回流20h，使其达到室温，倒入h2o(100ml)中，然后用ch2cl2(120ml)萃取。将有机层经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物在sio2(5％etoac/己烷)上快速层析，得到5.44g2-羟基苯甲酸甲酯(无色油，收率：98％)。
1hnmr(cdcl3,250mhz)δppm:10.75(s,1h),7.84(dt,j1＝6.6hz,j2＝8.2hz,1h),7.45(m,1h),6.98(d,j＝8.2hz,1h),6.87(m,1h),3.95(s,3h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(甲氧基羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
根据在方法a中详述的实验程序由2-羟基苯甲酸甲酯和nac合成了该化合物。将其在sio2(5％meoh/ch2cl2)上快速层析，得到(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(甲氧基羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸(白色固体，收率：68％)。
1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:7.98(dd,j1＝8.0hz,j2＝7.7hz,1h),7.63(t,j＝8.0hz,1h),7.40(t,j＝7.7hz,1h),7.22(d,j＝8.2hz,1h),4.55(m,1h),3.86(s,3h),3.63(d,j＝13.7hz,1h),3.26(d,j＝13.7hz,1h),2.0(s,3h)。
eims：m/z＝342(m+1)。
实施例b-3
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(苄氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸
步骤1：2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸苄酯
将bnbr(1.35ml,11.286mmol)加入双氟尼酸(2.0g,7.99mmol)在tbaf(10ml，1m的thf溶液)中的溶液，将混合物在室温下搅拌过夜(18h)。将有机层倒入h2o(15ml)，然后用etoac(40ml)萃取。将其经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物在sio2(己烷)上快速层析，得到2.09g2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸苄酯(白色固体，产率：77％)。
1hnmr(cdcl3,250mhz)δppm:10.84(s,1h),8.00(s,1h),7.60(m,1h),7.29-7.47(m,6h),7.06(d,j＝8.4hz,1h),6.91(m,2h),5.42(s,2h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(苄氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸
根据方法a中详述的实验程序由2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸苄酯和nac合成了该化合物。将其通过在sio2(7％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(苄氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(白色固体，收率：9％)。
1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:8.11(s,1h),7.77(m,1h),7.58-7.27(m,7h),7.06(m,2h),5.35(s,2h),4.60(m,1h),3.51(m,1h),3.18(m,1h),1.96(s,3h)。
eims：m/z＝530(m+1)。
实施例b-4
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(苄氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
步骤1：2-羟基苯甲酸苄酯
将bnbr(1.75ml,14.631mmol)加入水杨酸(2.0g,14.625mmol)在tbaf(17.5ml，1m的thf溶液)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜(16h)。将有机层倒入h2o(100ml)，然后用etoac(70ml)萃取。将其经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将残余物在sio2(2％etoac/己烷)上快速层析，得到2.53g2-羟基苯甲酸苄酯(无色油，收率：76％)。
1hnmr(cdcl3,250mhz)δppm:10.75(s,1h),7.87(t,j＝1ahz,1h),7.42(m,6h),6.97(t,7＝7.4hz,1h),6.86(c,j＝7.1hz,1h),5.38(s,2h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(苄氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
根据在方法a中详述的实验程序由2-羟基苯甲醛苄酯和nac合成了该化合物。将其在sio2(10％meoh/ch2cl2)上通过快速层析而纯化，得到(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(苄氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸(白色固体，收率：22％)。
1hnmr(cd3od,250mhz)□ppm:8.00(d,j＝7.4hz,1h),7.64(t,j＝7.4hz,1h),7.48-7.28(m,6h),7.22(d,j＝8.8hz,1h),5.32(s,2h),4.55(m,1h),3.52(d,j＝13.7hz,1h),3.17(d,j＝13.7hz,1h),1.96(s,3h)。
eims:m/z＝418(m+1)。
实施例b-5
(+/-)-2-乙酰胺基-4-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丁酸(gmc-300)
步骤1：dl-n-乙酰高半胱氨酸
将naoh(1m去氧水溶液，100ml)逐滴加入dl-n-乙酰高半胱氨酸硫代内酯(4.00g,25.124mmol)。添加时间：15min。将反应混合物升温至50℃，然后使其反应30min。将反应物冷却到0℃，用hcl(10％水溶液，30ml)酸化，然后将产物用nbuoh(4×70ml)萃取。将有机层经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物用et2o/己烷(1:3,150ml)形成浆液，得到4.00gdl-n-乙酰高半胱氨酸(白色固体，收率：90％)。
1hnmr(d2o,250mhz)δppm:6.04(m,1h),4.05(m,2h),3.44-3.60(m,5h)。
步骤2：(+/-)-2-乙酰胺基-4-((2’,4’-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丁酸
根据方法a中详述的实验程序由2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸甲酯和n-乙酰高半胱氨酸合成了该化合物。将其通过在sio2(0□6％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到(+/-)-2-乙酰胺基-4-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丁酸(灰白色固体，收率：15％)。
1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:8.10(s,1h),7.77(d,j＝8.1hz,1h),7.56(m,1h),7.32(d,j＝8.1hz,1h),7.10(m,2h),4.52(m,1h),3.90(s,3h),3.04(m,2h),2.30(m,1h),2.10(m,1h),2.00(s,3h)。
eims:m/z＝468(m+1)。
实施例b-6
(+/-)-2-乙酰胺基-4-((2-(甲氧基羰基)苯氧基)羰基硫代)丁酸
根据方法a中详述的实验程序由2-羟基苯甲酸甲酯和n-乙酰高半胱氨酸合成了该化合物。将其通过在sio2(3→10％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到(+/-)-2-乙酰胺基-4-((2-(甲氧基羰基)苯氧基)羰基硫代)丁酸(黄色油，收率：13％)。
1hnmr(cdc13,250mhz)δppm:8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.58(t,j＝7.7hz,1h),7.35(t,j＝7.7hz,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),6.62(s,1h),4.62(m,1h),3.90(s,3h),3.00(m,2h),2.33(m,1h),2.18(m,1h),2.05(s,3h)。
eims:m/z＝356(m+1)。
实施例b-7
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(乙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸
步骤1：2’,4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸乙酯
将h2so4(1ml,18.76mmol)加入双氟尼酸(1.50g,5.995mmol)在etoh(50ml)中的溶液。将反应混合物回流2天，使其达到室温，然后用ch2cl2(200ml)稀释。将有机层用na2co3(1m水溶液，200ml)洗涤。将其经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩，得到1.30g2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸乙酯(白色固体，收率：78％)。
1hnmr(cdcl3,250mhz)δppm:10.92(s,1h),7.97(m,1h),7.59(dt,j1＝6.6hz,j2＝8.5hz,1h),7.37(m,1h),7.05(d,j＝8.5hz,1h),6.86-6.99(m,2h),4.44(c,j＝7.1hz,2h),1.43(t,7＝7.1hz,3h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(乙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸
根据方法a中详述的实验程序由2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸乙酯和nac合成了该化合物。将其通过在sio2(3→7％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(乙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(灰白色固体，收率：28％)。
1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:8.09(m,1h),7.76(m,1h),7.55(m,1h),7.32(d,j＝8.4hz,1h),7.05-7.16(m,2h),4.58(m,1h),4.35(c,j＝7.0hz,1h),3.66(m,1h),3.25(m,1h),2.01(s,3h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)。
eims:m/z＝468(m+1)。
实施例b-8
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(丙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(gmc-316)
步骤1：2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸丙酯
将cdi(972mg,5.99mmol)加入双氟尼酸(1.50g,5.99mmol)在dmf(30ml)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌2h，然后将n-proh(1.13ml,14.97mmol)逐滴加入。将反应混合物在50℃搅拌3h，然后使其达到室温。将其倒入h2o(50ml)中，然后用et2o(2×50ml)萃取。将有机层用nahco3(20ml，饱和水溶液)洗涤，经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物在sio2(2％etoac/己烷)上快速层析，得到1.33g2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸丙酯(黄色油，收率：76％)。1hnmr(cdcl3,250mhz)δppm:10.92(s,1h),7.98(m,1h),7.59(dt,j1＝6.9hz,j2＝8.8hz,1h),7.36(m,1h),7.05(d,j＝8.8hz,1h),6.86-7.00(m,2h),4.33(t,j＝6.6hz,2h),1.82(m,2h),1.04(t,j＝7.4hz,3h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((2’,4'-二氟-3-(丙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸
根据方法a中详述的实验程序由2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸丙酯和nac合成了该化合物。将其通过在sio2(3→5％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(丙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(灰白色固体，收率：16％)。1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:8.10(m,1h),7.77(dt,j1＝8.6hz,j2＝6.5hz),7.55(m,1h),7.32(d,j＝8.6hz,1h),7.06-7.15(m,2h),4.56(m,1h),4.26(t,j＝6.5hz,2h),3.65(dd,j1＝13.5hz,j2＝4.3hz,1h),3.26(m,1h),2.01(s,3h),1.79(m,2h),1.01(t,j＝7.6hz,3h)。eims:m/z＝480(m-1)。
实施例b-9
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(异丙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸
步骤1：2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸异丙酯
将cdi(972mg,5.99mmol)加入双氟尼酸(1.50g,5.99mmol)在dmf(30ml)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌2h，然后将异丙醇(1.15ml,14.97mmol)逐滴加入。将反应混合物在50℃搅拌3h，然后使其达到室温。将其倒入h2o(50ml)中，然后用et2o(2×60ml)萃取。将有机层用nahco3(20ml，饱和水溶液)洗涤，经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物在sio2(15％etoac/己烷)上快速层析，得到720mg2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸异丙酯(白色固体，收率：41％)。1hnmr(cdcl3,250mhz)δppm:11.03(s,1h),7.94(m,1h),7.58(dt,j1＝8.5hz,j2＝8.0hz,1h),7.37(m,1h),7.05(d,j＝8.8hz,1h),6.93(m,2h),5.31(m,1h),1.41(s,3h),1.39(s,3h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(异丙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸
根据方法a中详述的实验程序由2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸异丙酯和nac合成了该化合物。将其通过在sio2(0→10％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到固体，将其用冷己烷形成浆液，得到(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(异丙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(灰白色固体，收率：38％)。1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:8.07(m,1h),7.76(m,1h),7.55(m,1h),7.32(d,j＝8.5hz,1h),7.05-7.14(m,2h),5.21(m,1h),4.60(m,1h),3.64(dd,j1＝13.4hz,j2＝4.1hz,1h),3.26(m,1h),2.00(s,3h),1.37(s,3h),1.35(s,3h)。
eims:m/z＝499(m+18)。
实施例b-10
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(乙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
步骤1：2-羟基苯甲酸乙酯
将h2so4(1.5ml,28.14mmol)加入水杨酸(1.50g,10.860mmol)在etoh(50ml)中的溶液。将反应混合物回流2天，使其达到室温，然后用ch2cl2(200ml)稀释。将有机层用na2co3(1m水溶液，200ml)洗涤。将其经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩得到1.26g2-羟基苯甲酸乙酯(黄色油，收率：70％)。
1hnmr(cdcl3,250mhz)δppm:10.89(s,1h),7.84(dd,j1＝8.5hz,j2＝8.0hz,1h),7.43(t,j＝8.5hz,1h),6.96(d,j＝8.5hz,1h),6.86(t,j＝7.3hz,1h),4.40(c,j＝7.1hz,2h),1.40(t,,j＝7.1hz,3h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(乙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
根据方法a中详述的实验程序由2-羟基苯甲酸乙酯和nac合成了该化合物。将其通过在sio2(0□10％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到固体，将其用冷et2o/己烷(1:10)形成浆液，得到(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(乙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸(灰白色固体，收率：31％)。1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:7.98(dd,j1＝8.0hz,j2＝7.7hz,1h),7.63(dt,j1＝8.0hz,j2＝7.4hz,1h),7.40(dt,j1＝8.0hz,j2＝7.4hz,1h),7.23(dd,j1＝8.0hz,j2＝7.7hz,1h),4.70(m,1h),4.33(c,j＝7.1hz,2h),3.58(m,1h),3.24(m,1h),2.00(s,3h),1.37(t,j＝7.1hz,3h)。eims:m/z＝356(m+1)。
实施例b-11
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(丙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
步骤1：2-羟基苯甲酸丙酯
将cdi(2.34g,14.48mmol)加入水杨酸(2.00g,14.48mmol)在dmf(40ml)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌4h，然后将proh(2.72ml,36.20mmol)逐滴加入。将反应混合物在50℃搅拌16h，然后使其达到室温。将其倒入h2o(20ml)中，然后用et2o(2×40ml)萃取。将有机层用nahco3(20ml，饱和水溶液)洗涤，经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物在sio2(5％etoac/己烷)上快速层析，得到2.05g2-羟基苯甲酸丙酯(无色油，收率：79％)。1hnmr(cdc13,250mhz)δppm:10.85(s,1h),7.85(dd,j1＝8.5hz,j2＝8.0hz,1h),7.45(t,j＝8.5hz,1h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),6.88(t,j＝8.0hz,1h),4.31(t,j＝6.6hz,2h),1.81(m,2h),1.04(t,j＝7.4hz,3h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(丙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
根据方法a中详述的实验程序由2-羟基苯甲酸丙酯和nac合成了该化合物。将其通过在sio2(0□6％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到固体，将其用己烷形成浆液，得到(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(丙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸(灰白色固体，收率：17％)。1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:7.99(m,1h),7.64(m,1h),7.41(m,1h),7.23(m,1h),4.72(m,1h),4.25(t,j＝6.6hz,2h),3.58(m,1h),3.23(m,1h),2.00(s,3h),1.78(m,2h),1.00(t,j＝7.4hz,3h)。
eims:m/z＝370(m+1)。
实施例b-12
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(异丙氧基羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
步骤1：2-羟基苯甲酸异丙酯
将cdi(2.34g,14.48mmol)加入水杨酸(2.00g,14.48mmol)在dmf(40ml)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌4h，然后将异丙醇(2.80ml,36.20mmol)逐滴加入。将反应混合物在50℃搅拌16h，然后使其达到室温。将其倒入h2o(50ml)中，然后用et2o(2×40ml)萃取。将有机层用nahco3(20ml，饱和水溶液)洗涤，经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物在sio2(5％etoac/己烷)上快速层析，得到1.395g2-羟基苯甲酸异丙酯(无色油，收率：54％)。1hnmr(cdc13,250mhz)δppm:10.94(s,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.44(t,j＝8.8hz,1h),6.97(d,j＝8.2hz,1h),6.87(t,j＝8.2hz,1h),5.28(m,1h),1.40(s,3h),1.37(s,3h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(异丙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
根据方法a中详述的实验程序由2-羟基苯甲酸异丙酯和nac合成了该化合物。将其通过在sio2(3％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(异丙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸(白色固体，收率：23％)。1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:7.96(dd,j1＝8.0hz,j2＝7.7hz,1h),7.63(dt,j1＝7.7hz,j2＝7.4,1h),7.40(dt,j1＝7.7hz,j2＝7.4,1h),7.23(dd,j1＝8.0hz,j2＝7.7hz,1h),5.20(m,1h),4.73(m,1h),3.58(dd,j＝4.7hz,1h),3.25(m,1h),2.00(s,3h),1.36(s,3h),1.34(s,3h)。eims:m/z＝370(m+1)。
实施例b-13
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-叔丁氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
步骤1：2-羟基苯甲酸叔丁酯
将cdi(2.40g,14.79mmol)加入水杨酸(2.02g,14.62mmol)在dmf(20ml)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌30min，然后将叔丁醇(2.80ml,29.84mmol)和dbu(4.4ml,29.45mmol)逐滴加入。将反应混合物在50℃搅拌16h，然后使其达到室温。将其倒入nahco3(100ml，饱和水溶液)，然后用etoac(70ml)萃取。将有机层经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物在sio2(5％etoac/己烷)上快速层析，得到2.089g2-羟基苯甲酸叔丁酯(无色油，收率：73％)。
1hnmr(cdc13,250mhz)δppm:7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.41(t,j＝7.1hz,1h),6.95(d,j＝7.1hz,1h),6.84(t,j＝8.0hz,1h),1.61(s,9h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((2-叔丁氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
根据方法a中详述的实验程序由2-羟基苯甲酸叔丁酯和nac合成了该化合物。将其通过在sio2(5％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(叔丁氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸(白色固体，收率：40％)。1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:7.85(dd,j＝7.7hz,1h),7.59(dt,j＝8.0hz,1h),7.38(dt,j＝7.7hz,1h),7.20(d,j＝8.0hz,1h),4.68(m,1h),3.59(dd,j1＝14.3hz,j2＝4.9hz,1h),3.23(m,1h),1.98(s,3h),1.57(s,9h)。
实施例b-14
(r)-2-乙酰胺基-3-((3-(叔丁氧羰基)-2',4'-二氟联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸
步骤1：2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸叔丁酯
将cdi(1.29g,7.99mmol)加入双氟尼酸(2.02g,8.07mmol)在dmf(20ml)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌30min，然后将叔丁醇(1.50ml,14.97mmol)和dbu(2.40ml,16.064mmol)逐滴加入。将反应混合物在50℃搅拌20h，然后使其达到室温。将其倒入nahco3(100ml，饱和水溶液)，然后用etoac(100ml)萃取。将有机层经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物在sio2(5％etoac/己烷)上快速层析，得到1.677g2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸叔丁酯(无色油，收率：68％)。1hnmr(cdcl3,250mhz)δppm:11.40(s,1h),7.88(m,1h),7.55(dt,j＝8.8hz,1h),7.36(m,1h),6.86-7.04(m,3h),1.62(s,9h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((3-叔丁氧基羰基)-2',4'-二氟联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸
根据方法a中详述的实验程序由2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸叔丁酯和nac合成了该化合物。将其通过在sio2(3□15％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到(r)-2-乙酰胺基-3-((3-(叔丁氧羰基)-2',4'-二氟联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(灰白色固体，收率：60％)。1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:7.96(m,1h),7.72(d,j＝7.9hz,1h),7.54(q,j＝8.7hz,1h),7.29(d,j＝8.7hz,1h),7.09(m,2h),4.61(m,1h),3.64(dd,j1＝14.3hz,j2＝4.7hz,1h),3.26(m,1h),2.00(s,3h),1.59(s,9h)。
实施例b-15
(r)-4-((2-乙酰胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)羰氧基)-2',4'-二氟联苯基-3-羧酸苄酯
将h2so4(0.020ml,0.343mmol)加入(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(苄氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(54mg,0.102mmol)在meoh(10ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18h，倒入h2o(30ml)中，然后用ch2cl2(20ml)萃取。将有机层经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过在sio2(3％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到(r)-4-((2-乙酰胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)羰氧基)-2',4'-二氟联苯基-3-羧酸苄酯(黄色固体，收率：82％)。1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:8.19(s,1h),7.75(d,j＝8.4hz,1h),7.50-7.37(m,5h),7.30(m,1h),7.03(d,j＝8.4hz,1h),6.95(d,j＝8.4hz,1h),6.58(d,j＝7.2hz,1h),5.41(s,2h),4.96(m,1h),3.80(s,3h),3.51(dd,j1＝14.4hz,j2＝4.5hz,1h),3.38(dd,＝14.4hz,j2＝5.2hz,1h),2.01(s,3h)。eims:m/z＝544(m+1)。
实施例b-16
(r)-4-((2-乙酰胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)羰氧基)-2',4'-二氟联苯基-3-羧酸叔丁酯
将h2so4(0.020ml,0.343mmol)加入(r)-2-乙酰胺基-3-((3-(叔丁氧羰基)-2',4'-二氟联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(170mg,0.343mmol)在meoh(5ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h，倒入h2o(50ml)中，然后用ch2cl2(50ml)萃取。将有机层经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过在sio2(3％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到(r)-4-((2-乙酰胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)羰氧基)-2',4'-二氟联苯基-3-羧酸叔丁酯(黄色固体，收率：53％)。1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:7.99(s,1h),7.65(m,1h),7.40(m,1h),7.19(m,1h),6.89-7.02(m,2h),4.95(m,1h),3.77(s,3h),3.42(dd,j1＝14.4hz,j2＝4.6hz,1h),3.27(dd,j1＝14.4hz,j2＝5.2hz,1h),2.02(s,3h),1.59(s,9h)。
eims:m/z＝510(m+1)。
实施例b-17
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-((4-甲氧基苄氧基)羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸
步骤1：2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸4-甲氧基苄酯
将pmbbr(1.20ml,8.325mmol)加入双氟尼酸(1.50g,5.995mmol)在tbaf(7ml，1m的thf溶液)中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌过夜(16h)。将反应混合物倒入h2o(100ml)中，然后用etoac(70ml)萃取。将其经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物在sio2(5→10％etoac/己烷)上快速层析，得到1.85g2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸4-甲氧基苄酯(白色固体，收率：83％)。1hnmr(cdcl3,250mhz)δppm:10.89(s,1h),7.96(bs,1h),7.58(dt,j1＝8.6hz,j2＝1.9hz,1h),7.39(d,j＝8.9hz,2h),7.33(m,1h),7.05(d,j＝8.6hz,1h)6.98-6.83(m,4h),5.34(s,2h),3.81(s,3h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-((4-甲氧基苄氧基)羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸
根据方法a中详述的实验程序由2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸4-甲氧基苄酯和nac合成了该化合物。将其通过在sio2(0→20％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-((4-甲氧基苄氧基)羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(灰白色固体，收率：18％)。
将化合物无需表征而转到下一步。
步骤3：(r)-4-((2-乙酰胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)羰氧基)-2',4'-二氟联苯基-3-羧酸4-甲氧基苄酯
将h2so4(0.04ml,0.750mmol)加入(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-((4-甲氧基苄氧基)羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(160mg,0.286mmol)在meoh(25ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2天，倒入h2o(100ml)中，然后用ch2cl2(100ml)萃取。将有机层经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过在sio2(5□80％etoac/己烷)上快速层析而纯化，得到(r)-4-((2-乙酰胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)羰氧基)-2',4'-二氟联苯基-3-羧酸4-甲氧基苄酯(白色固体，收率：30％)。1hnmr(cdcl3,250mhz)δppm:8.10(bs,1h),7.68(dt,j1＝8.5hz,j2＝1.6hz1h),7.37(d,j＝8.5hz,2h),7.33(m,1h),7.22(d,j＝8.6hz,1h)7.01-6.85(m,4h),6.56(d,j＝7.6hz,1h),5.30(s,2h),4.92(m,1h),3.81(s,3h),3.77(s,3h),3.48(dd,j1＝14.5hz,j2＝4.7hz,1h),3.33(dd,j1＝14.5hz,j2＝5.5hz,1h),1.99(s,3h)。eims:m/z＝574(m+1)。
实施例b-18
2-(2-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酰胺基)乙酸
根据方法a中详述的实验程序由2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-羧酸甲酯和n-(2-巯丙酰基)甘氨酸合成了该化合物，从而避免了向反应介质中添加et3n。将粗残余物通过在sio2(2→10％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到无色油，将其通过在存在己烷的情况下在-78℃沉淀，得到2-(2-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酰胺基)乙酸(白色固体，收率：19％)。1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:8.11(s,1h),7.78(d,j＝8.5hz,1h),7.55(m,1h),7.34(d,j＝7.34hz,1h),7.05-7.14(m,2h),4.24(c,j＝6.6hz,1h),3.85-3.99(m,5h),1.61(d,j＝6.6hz,3h)。eims:m/z＝454(m+1)。
实施例b-19
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(苄氧羰基)-5-(三氟甲基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
步骤1：2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸苄酯
将bnbr(1.20ml,8.325mmol)加入2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.50g,7.277mmol)在tbaf(10ml，1m的thf溶液)中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入nahco3(饱和水溶液，100ml)，然后用etoac(100ml)萃取。将其经na2so4(无水)干燥，过滤并浓缩。将粗残余物在sio2(5→30％etoac/己烷)上快速层析，得到2.18g2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(无色油，收率：定量)。1hnmr(cdc13,250mhz)δppm:10.89(s,1h),7.99(d,j＝8.5hz,1h),7.44(m,6h),7.10(d,j＝8.5hz,1h),5.42(s,2h)。
步骤2：(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(苄氧羰基)-5-(三氟甲基)苯氧基)羰基硫代)丙酸
根据方法a中详述的实验程序由2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸苄酯和nac合成了该化合物。将粗残余物通过在sio2(5→20％meoh/ch2cl2)上快速层析而纯化，得到(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(苄氧羰基)-5-(三氟甲基)苯氧基)羰基硫代)丙酸(白色固体，收率：18％)。1hnmr(cd3od,250mhz)δppm:8.17(d,j＝8.2hz,1h),7.72(d,j＝8.2hz,1h),7.61(s,1h),7.33-7.48(m,5h),5.36(s,2h),4.54(m,1h),3.54(dd,j1＝4.1hz,j2＝13.7hz,1h),3.18(m,1h),1.96(s,3h)。eims:m/z＝486(m+1)。
实施例c-1
(s)-2-乙酰胺基-4-(2',4'-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丁酸(gmc-299)
使用be900328和国际专利申请公开号wo2010/106082(参见上文实施例a-13)中所述的程序制备了标题化合物，这些专利的每一者据此以引用方式整体并入本文。
实施例c-1b
(s)-2-乙酰胺基-4-(2',4'-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丁酸l-赖氨酸盐(gmc-299lys)
使用be900328和国际专利申请公开号wo2010/106082(参见上文实施例a-13b)中所述的程序制备了标题化合物，这些专利的每一者据此以引用方式整体并入本文。
综上，本发明涉及以下方面：
1.一种药物组合，包含：
(a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物；
(b)胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、肽类似物或其组合。
2.根据项1所述的药物组合，其中所述抗炎剂/抗氧化剂缀合物选自
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2',4'-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸(gmc-252)；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2’,4’-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(2’,4’-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸乙酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(4-乙酰氧基-2',4'-二氟联苯基羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-(4-乙酰氧基-2’,4’-二氟联苯基羰基硫代)丙酸甲酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-(4-乙酰氧基-2’,4’-二氟联苯基羰基硫代)丙酸乙酯；
2-(5-((r)-1,2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸甲酯；
2-(5-((r)-1,2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸叔丁酯；
2-(5-((r)-1,2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸苄酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(甲氧基羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(苄氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(苄氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
(+/-)-2-乙酰胺基-4-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丁酸(gmc-300)；
(+/-)-2-乙酰胺基-4-((2-(甲氧基羰基)苯氧基)羰基硫代)丁酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(乙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(丙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(gmc-316)；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-(异丙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(乙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(丙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(异丙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(叔丁氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((3-(叔丁氧羰基)-2',4'-二氟联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸；
(r)-4-((2-乙酰胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)羰氧基)-2’,4’-二氟联苯基-3-羧酸苄酯；
(r)-4-((2-乙酰胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)羰氧基)-2’,4’-二氟联苯基-3-羧酸叔丁酯；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2',4'-二氟-3-((4-甲氧基苄氧基)羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸；
2-(2-((2',4'-二氟-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酰胺基)乙酸；
(r)-2-乙酰胺基-3-((2-(苄氧羰基)-5-(三氟甲基)苯氧基)羰基硫代)丙酸和(s)-2-乙酰胺基-4-(2',4'-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丁酸(gmc-299)及其药学上可接受的盐。
3.根据项1所述的药物组合，其中所述抗炎剂/抗氧化剂缀合物为(r)-2-乙酰胺基-3-(2',4'-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸(gmc-252)或其药学上可接受的盐。
4.根据项1-3任一项所述的药物组合，包含：
(a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物，和
(b)胰岛素促分泌素。
5.根据项1-3任一项所述的药物组合，包含：
(a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物，和
(b)胰岛素增敏剂。
6.根据项5所述的药物组合，其中所述胰岛素增敏剂为二甲双胍。
7.根据项1-3任一项所述的药物组合，包含：
(a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物，和
(b)α-葡萄糖苷酶抑制剂。
8.根据项1-3任一项所述的药物组合，包含：
(a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物，和
(b)肽类似物。
9.根据项8所述的药物组合，其中所述肽类似物选自胰高血糖素样肽(glp)类似物和激动剂、抑胃肽类似物以及胰淀素类似物。
10.根据项7所述的药物组合，其中所述肽类似物为艾塞那肽。
11.根据项1所述的药物组合，包含作为抗炎剂/抗氧化剂的(r)-2-乙酰胺基-3-(2',4'-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸(gmc-252)或其药学上可接受的盐，以及二甲双胍。
12.根据项1所述的药物组合，包含作为抗炎剂/抗氧化剂的(r)-2-乙酰胺基-3-(2,,4'-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸(gmc-252)或其药学上可接受的盐，以及艾塞那肽。
13.一种药物组合，包含根据项1-12任一项所述的药物组合和至少一种药学上可接受的载体。
14.一种治疗需要此类治疗的哺乳动物或人类患者中的i型糖尿病、ii型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(lada)、代谢综合征、高血糖症或胰岛素敏感度的方法，所述方法包括向所述哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的根据项1-12任一项所述的药物组合。
15.一种保护需要此类保护的哺乳动物或人类患者中的胰脏β细胞的方法，所述方法包括向所述哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的根据项1-12任一项所述的药物组合。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于示例性目的。除非上下文明确排除，否则本发明一个方面所公开的所有实施方案均可与本发明其他方面所公开的实施方案以任何合适的组合加以结合。对本领域的技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明的范围的情况下对本发明作出各种修改和变化。因此，本发明旨在涵盖本发明的修改和变化，前提是它们落在所附权利要求书及其等同形式的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请据此以引用方式并入本文以用于所有目的。