本发明涉及一种抗肿瘤药物，具体而言，涉及铁杉二新木脂素a联用二氢芥子醇在抗肿瘤中的应用及其药物制备。
背景技术：
20世纪中叶以后，发达国家、发展中国家肺癌的发病率和死亡率迅速上升。据1973～1975年三年全死因回顾调查和1990～1992年的中国恶性肿瘤死亡抽样调查表明：中国肺癌死亡率由20世纪70年代的7.09/10万提高到90年代的17.54/10万，上升了147.39％(其中男性上升了158.94％，女性上升了122.55％)。
目前，尽管现有的治疗手段有了长足的进步，但是仍然无法遏制其上升的势头。随着医学模式的转变，肿瘤疗效评价的重点也由单纯追求局部缓解率转变到在较高的生活质量和较长的生存时间的基础上，获得最高的肿瘤缓解率。近年来，中医药治疗肺癌在稳定病灶、延长生存时间、改善生存质量等方面发挥了显著的疗效，不仅单用有效，而且可与手术、放疗、化疗联合运用提高临床疗效和减少毒副反应，应用廉价的中药治疗癌症在临床实践中日益显示出优势。通过对中药的作用机制的研究，有助于找到药材的有效作用部位、有效成分，从而为中药的标准化应用提供参考，也为临床开发新药提供了思路。
中国专利cn109053641a公开了一种二新木脂素类化合物及分离制备方法和应用，其中铁杉二新木脂素a在体外抗肿瘤活性实验中显示具有良好的抑瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。然而，该化合物用于体外实验时大鼠表现出明显的异嗜行为，进一步的试验研究发现铁杉二新木脂素a具有恶心呕吐的毒副作用。
技术实现要素：
为了降低铁杉二新木脂素a的毒副作用，本发明的目的在于提供一种铁杉二新木脂素a联用二氢芥子醇在抗肿瘤中的应用及其药物组合物。
为了实现本发明的目的，发明人将前期研究中发现的具有增溶作用的二氢芥子醇与铁杉二新木脂素a联用，一方面促进了铁杉二新木脂素a的溶解，另一方面抑制了铁杉二新木脂素a的恶心呕吐毒副作用，从而达到增效减毒的抗肿瘤目的。具体性，本发明的的技术方案概况如下：铁杉二新木脂素a联用二氢芥子醇在制备抗肿瘤药物中的应用。
需要说明的是，本发明所述的肿瘤包括乳腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肠癌、肝癌、宫颈癌等，本发明涉及的铁杉二新木脂素a(tna)，其化学结构式如式(ⅰ)所示，二氢芥子醇(dihydrosinapylalcohol,dsa)的化学结构式如式(ⅱ)所示。
进一步优选地，本发明所述的抗肿瘤药物为注射剂。所述的注射剂中铁杉二新木脂素a和二氢芥子醇的质量比为5-60：1。再进一步优选地，所述的注射剂中铁杉二新木脂素a和二氢芥子醇的质量比为20-40：1。在本发明的一个最优选地的实施例中，所述的注射剂中铁杉二新木脂素a和二氢芥子醇的质量比为30：1。
另外，本发明中注射剂是指用于注射的剂型的统称。进一步优选本发明所述的注射剂为注射液或注射用冻干粉针剂。
本发明的第二个目的在于提供一种抗肿瘤的药物组合物，该药物组合物含有铁杉二新木脂素a和二氢芥子醇，可以为注射剂，也可以为口服制剂，所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸等。这些口服制剂均可以在上述活性成分的基础上，加入药剂学上可用的辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、增溶剂、缓释骨架材料等，通过本领域的常规制剂工艺制备而成。
进一步优选地，该药物组合物中活性成分仅由铁杉二新木脂素a和二氢芥子醇组成。再进一步优选地，所述的药物组合物中活性成分由铁杉二新木脂素a和二氢芥子醇按照质量比为5-60：1组成。再进一步优选地，所述的药物组合物中活性成分由铁杉二新木脂素a和二氢芥子醇按照质量比为20-40：1组成。在本发明的一个最优选地的实施例中，所述的药物组合物中活性成分由铁杉二新木脂素a和二氢芥子醇按照质量比为30：1组成。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：二氢芥子醇与铁杉二新木脂素a联用，一方面促进了铁杉二新木脂素a在水中的溶解，另一方面抑制了铁杉二新木脂素a的恶心呕吐毒副作用，二者联用具有增效减毒的协同效果，为铁杉二新木脂素a应用于临床奠定了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的保护范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神下可以对技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。另外，实施例中未注明具体技术操作步骤或条件者，均按照本领域内的文献所描述的普通技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂或仪器产品。
试验例1
wistar大鼠24只，雄性，12小时自然光照，自由饮水，适应性饲养，即将正常饲料与高岭土饲料定量后同时给予大鼠，并每天定时将两种饲料取出称，观察饲料表面有无咬痕，直到大鼠不再啃食高岭土为止，然后随机分为如下三组：ns组、tna组、tna-dsa组，每组8只大鼠。试验前一天禁食，次日早上开始试验，以大鼠体质量为基准，ns组注射给予生理盐水10ml/kg，间隔1小时后再分别注射给予生理盐水10ml/kg；tna组注射给予铁杉二新木脂素a300mg/kg，间隔1小时后再注射给予生理盐水10ml/kg；tna-dsa组注射给予铁杉二新木脂素a300mg/kg，间隔1小时后再注射给予二氢芥子醇10mg/kg。注射方式均为腹腔注射。观察各组在给药后24小时内大鼠的异嗜高岭土行为，计算每只大鼠的正常饲料和高岭土的耗用量，参见表1。
试验统计结果显示，相比空白对照，注射给予铁杉二新木脂素a的tna组大鼠对高岭土的摄入量大幅度增加(p<0.01)，说明铁杉二新木脂素a可致大鼠出现异嗜高岭土行为。相比tna组，注射给予铁杉二新木脂素a和二氢芥子醇的tna-dsa组大鼠对高岭土的摄入量显著降低(p<0.01)，说明二氢芥子醇可减轻铁杉二新木脂素a的致吐性副作用。
表1：各组大鼠高岭土摄入量和摄食量比较
与tna组比较，*p<0.01
试验例2
将处于对数生长期的人肝癌细胞hepg-2、人乳腺癌细胞mcf-7、人肺癌细胞株ltep以100μl/孔接种于96孔板，贴壁生长24小时后吸去上清液，每孔中加入不同浓度的药液100μl。每个浓度设5个复孔，并设未加药液的胎牛血清培养基对照。癌细胞继续在37℃、5％co2培养箱中培养24小时，然后每孔加入10μlmtt，于二氧化碳培养箱中继续培养4小时，取出，吸去上清液，加入dmso150μl/孔，采用酶标仪于490nm波长下测吸光值，计算ic50，参见表2。
表2：不同受试物对肿瘤细胞的半数有效抑制浓度(μm)
试验统计结果显示，铁杉二新木脂素a对人肝癌细胞hepg-2、人乳腺癌细胞mcf-7、人肺癌细胞株ltep具有明显的抑制作用，而二氢芥子醇对三种癌细胞均无抑制作用。