香豆素衍生物及其制备和在治疗脑血管失调中的应用的制作方法

专利名称：香豆素衍生物及其制备和在治疗脑血管失调中的应用的制作方法
专利说明 本发明涉及使用某些系列的7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物来治疗脑血管失调，并且提供了含有这些化合物的药物组合物。作为新的组合物，本发明也提供了这一系列中某些新的且有用途的成员及制备方法。
目前已知的用于治疗脑血管失调的化合物可以分为两类，一类是由能改善大脑血液循环的化合物组成;另一类是由能增强大脑代谢作用的化合物组成。能够改善大脑血液循环的化合物，如硝吡胺甲酯和己酮可可碱，通过放松脑血管周围的平滑肌，或增进能够改良大脑功能障碍的大脑血液微循环作用来增强脑血液流动;能增强脑代谢作用的化合物，如胺甲磺茴胺和吲哚噁嗪(indeloxazine)，通过激活神经传递的单胺化合物，如5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺来改善精神状态。一些有着上述两种活性的化合物已被研究，但到目前为止还没有发现有良好临床活性的这类化合物。
作为一类化合物，7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物是已知的，并且发现这些化合物有某些有限的治疗活性，虽然迄今它们还没有被建议用来治疗脑血管失调。已知的化合物公开在下述文献中Indian J.Appl.Chem.，32(1)，65-68(1969)[见Chem，Abs.，75，20107s(1971)];Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.，9(3)，555-560(1974)[见Chem.Abs.，82，93490r(1975)];英国专利No 1524260;日本专利申请(公开)No.Sho.45-23145;Indian J.Chem Sect.B 20B(2)，171-174(1981)[见Chem.Abs.，95 6981d(1981)];日本专利申请(公开)No.Sho.42-4340和PCT公开说明书No WO 89/05289。公开在这些已有文献中的化合物的例子包括如下的化合物A-F

在这些已有文献中，最相关的文献是Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.，9(3)，555-560(1974)，该文献公开了某些现在我们认为对治疗脑血管失调有用的化合物，并且这些化合物的使用也构成了本发明的一部分。然而，已有文献中的化合物没有一个公开了具有与本发明所涉及的活性有关的任何活性。
我们发现，一系列的7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物能够改进因局部缺血引起的血液过粘性，并能显出抗利血平活性，从而被认为对于治疗脑血管失调，包括如心肌梗塞和老年痴呆病病人是有效的。
因之本发明的目的是提供一系列治疗脑血管失调的7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物。
本发明进一步的目的是提供某些含有新的7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物的新组合物。
本发明的其它目的和优点由下述说明中可以看出。
因之，本发明所涉及的化合物是具有式(Ⅰ)结构的化合物和其药物上可接受的盐。

其中 A代表具有式(Ⅱ)或(Ⅲ)的基团
R1，R2和R3各自选自氢原子，具有1至4个碳原子的烷基和卤原子中的基团; R4代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基，所述的烷基为未取代的或至少有一个取代基，该取代基选自于具有6至10个碳原子的芳基中的基团，这里所说的芳基为未取代的或至少有一个取代基，该取代基选自由下述定义的取代基(a)中的基团; R5和R6各自选自于氢原子，具有1至4个碳原子的烷基中的基团，R7和R8各自选自于氢原子和1-4个碳原子的烷基、或者R7和R8一起代表具有3至4个碳原子的亚烷基;及 m代表1或2; 取代基(a) 含1至4个碳原子的烷基，含1至4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基和卤素。
最主要的是本发明提供了如上定义的式(Ⅰ)化合物和其相应的盐用于治疗脑血管失调。
上述定义的式(Ⅰ)所有化合物中，除A代表基团式(Ⅲ)的某些式(Ⅰ)化合物外，全部为新化合物。因之，本发明也提供了如上定义的式(Ⅰ)的新化合物和其药物上可接受的盐，但当A代表式(Ⅲ)基团时，必须以R5和R6不同;且既不代表甲基也不代表乙基，以及R1，R3，R7和R8全部代表氢原子，R2代表甲基和m代表1为条件。
本发明也提供了一种治疗脑血管失调的药物组合物，它包括由至少一种治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐与药物上可接受的载体，稀释剂或赋形剂相混合。
在本发明的化合物中，其中一类化合物可以由式(Ⅰa)代表
其中R1，R2，R3，R4和m的定义如上述，例如m可以是1。
本发明的另一类化合物是具有式(Ⅰb)结构的化合物
其中R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8和m的定义如上，例如，R7和R8可以为氢原子。
在本发明的化合物中，当R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8代表烷基时，该烷基含有1至4个碳原子，并且可以是直链或支链的基团。这些基团的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，其中甲基最好。
当R1，R2或R3代表卤素时，可以是氟，氯，溴或碘原子，最好是氟原子或氯原子。
当R4代表含有芳基取代基的烷基，即芳烷基时，烷基部分可以是上面所列举的任何烷基，但优选甲基，乙基，丙基或异丙基，为甲基或乙基较好，最好为甲基。芳基部分具有6至10个环原子，优选苯基，α-萘基，或β-萘基，为苯基较好，特别是当芳基部分为苯基，可以有2或多个这类芳基部分，但1个这种芳基较好。未被取代的芳烷基例子包括苄基，苯乙基，1-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，二苯甲基和α-萘基甲基基团，其中苄基，苯乙基和3-苯基丙基较好，苄基最好。这些基团可以是未被取代的，或者被至少一个取代基(a)(定义如上)中的取代基取代。取代基(a)的例子包括上述的烷基，相应于这些所列举的烷基的烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基和卤素原子。但是，未被取代的基团最好。
当R7和R8共同代表具有3至4个碳原子的亚烷基时，式(Ⅲ)基团就代表具有2-氨基取代基的环戊基(C3亚烷基)，或环己基(C4亚烷基)。
当A代表式(Ⅱ)基团时，本发明的所有化合物被确认为新化合物。这些化合物，包括式(Ⅰa)化合物，构成了本发明的一部分式(Ⅰ)中A代表式(Ⅲ)基团，R5和R6相同，或者代表甲基 代表乙基，R1，R3，R7和R8全部代表氢原子，R2代表甲基和m为1时的化合物本身不要求保护，但这些化合物对治疗脑血管失调是有用的。
式(Ⅰa)化合物中，优选的化合物为 (A)其中R1代表氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，氟原子 氯原子的化合物。
(B)其中R2代表氢原子，甲基，乙基，丙基或异丙基的化合物; (C)R3代表氢原子，甲基，乙基或异丙基的化合物; (D)R4代表氢原子的化合物; 这些化合物中特别优选的化合物是，其中 (E)R1代表氢原子，甲基，氟或氯原子;R2和R3可以相同或不同，并且分别代表氢原子或甲基;R4代表氢原子; (F)m为1。
在式(Ⅰb)的化合物中，优选的化合物为 (G)R5和R6都代表氢原子的化合物; (H)R5代表氢原子，R6代表含有1至4个碳原子的烷基的化合物;较优选的化合物中，R5代表氢原子，R6代表甲基; (I)R5和R6可以相同或不同，并且分别代表甲基或乙基的化合物; (J)R1代表氢原子，氯原子或甲基的化合物; (K)R2代表氢原子或甲基的化合物; (L)R3代表氢原子或甲基的化合物。
较优选的式(Ⅰb)化合物为 (M)如下的化合物，其中 R1，R2和R3全部代表甲基; R5和R6两者都代表氢原子;和 R7和R8各自选自于氢原子，甲基，乙基和异丙基中的基团。
(N)如下的化合物，其中 R1，R2和R3全部代表甲基; R5代表氢; R6代表甲基;和 R7和R8各自选自于氢原子，甲基，乙基和异丙基。
(O)下述化合物，其中 R1，R2和R3全部代表甲基; R5和R6均为甲基;和 R7和R8各自选自于 氢原子，甲基，乙基和异丙基。
尽管本文中本发明的化合物全部用一简单通式(Ⅰ)表示，但根据化合物中取代基的性质，化合物可能以多种异构体形式存在。更详细地讲，由于2-吗啉基甲氧基中不对称碳原子的存在，式(Ⅰa)化合物可能存在两种类型的光学异构体，即(R)型和(S)型;同样，当R7和/或R8代表烷基时，由于不对称碳原子存在，式(Ⅰb)化合物可能存在两种或四种类型的光学异构体，即(R)型和(S)型。本发明不仅包括单独被分离出的异构体，也包括其相应的混合物，包括外消旋混合物(可以由等摩尔的反应产物混合生成)。正如本专业人员所知，有时一对异构体中的一个比另一对异构体的活性大，或有其它更理想的特性，在这种情况下，单独使用较好特性的异构体可能更好。否则，如果需要，化合物可以以两种或多种异构体的混合形式使用，而不产生不利的结果。当需要一个别的异构体时，可以通过下面的说明和实施例所用的立体定向合成方法来合成。或者，先合成本发明的化合物混合物，然后用常用的拆分方法来分离，这对于本专业人员是容易理解的。
本发明的化合物中含有一个碱性氮原子，因此，能与适宜的酸形成盐。原则上对这类用来成盐的酸的性质没有限制。但是，当生成的盐用作医疗目的使用时，必须是药物上可接受的。对本专业人员讲，药物可接受意味着与自由碱相比，其活性没有降低(或活性的降低是可以接受的)，或毒性没有增大(或毒性的增加是可以接受的)。然而，当盐用于其它目的时，如作为制备另一化合物的中间体及可能有较大活性的化合物时，就无需这种限制。合适的酸的例子包括无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸;有机羧酸，如草酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸和富马酸;和有机磺酸，如甲磺酸。
本发明化合物的具体例子由式(Ⅰ-1)到(Ⅰ-3)给出，其中式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-3)中取代基的定义分别与表1至3对应[即，表1与式(Ⅰ-1)，表2与式(Ⅰ-2)，表3与式(Ⅰ-3)相对应]。


在表3的化合物3-11和3-12中，R7和R8一起代表三亚甲基或四亚甲基，分别和它们所连接的碳原子形成环戊烷或环己烷。
在下列表中，为了简便起见，使用了某些略语，这些略语的定义如下 Bu 丁基 Et 乙基 Me 甲基 iPr 异丙基 表1 化合物编号 R1R2R3R4 1-1 H H H H 1-2 H Me H H 1-3 H Me Me H 1-4 Me Me Me H 化合物编号 R1R2R3R4 1-5 Me Me H H 1-6 Cl Me H H 1-7 Me Me Me Me 1-8 Et Me Me H 1-9 Et Me H H 1-10 iPr Me Me H 1-11 iPr Me H H 1-12 Bu Me Me H 1-13 Bu Me H H 1-14 H Pr H H 表2 化合物编 R1R2R3R5R6n 2-1 Me Me Me H Me 3 2-2 Me Me Me H Me 4 2-3 Cl Me Me H Me 3 2-4 Cg Me Me H Me 4 2-5 Me Me Me H Et 3 2-6 Me Me Me H Et 4 化合物编号 R1R2R3R4 2-7 Me Me H H Me 3 2-8 Me Me H H Me 4 2-9 H Me Me H Me 3 2-10 H Me Me H Me 4 2-11 H Me H H Me 3 2-12 H Me H H Me 4 2-13 H H Me H Me 3 2-14 H H Me H Me 4 2-15 Me H H H Me 3 2-16 Me H H H Me 4 2-17 H H H H Me 3 2-18 H H H H Me 4 2-19 Me Me Me H iPr 3 2-20 Me Me Me H iPr 4 2-21 F Me Me H Me 3 2-22 F Me H H Me 3 2-23 Me Me Me Me Me 3 2-24 Me Me Me Me Me 4 2-25 F Me Me Me Me 3 2-26 Me Me Me Me Et 3 2-27 Me Me Me Et Et 3 化合物编号 R1R2R3R4 2-28 Me Me H Me Me 3 2-29 Me Me H Me Me 4 2-30 Me Me Me H H 3 2-31 Me Me Me H H 4 2-32 Me Me H H H 3 2-33 Me Me H H H 4 表3 化合物编 R1R2R3R5R6R7R8 3-1 Me Me Me H H Me H 3-2 Me Me Me H H H Me 3-3 Me Me Me H H Et H 3-4 Me Me Me H H Et Et 3-5 Me Me Me H H iPr H 3-6 Me Me Me H H H ipr 3-7 Me Me Me H Me Me H 3-8 Me Me Me Me Me Me H 3-9 Me Me Me H Me Me Me 3-10 Me Me Me H Me Et H 化合物编号 R1R2R3R4 3-11 Me Me Me H H -C3H6- 3-12 Me Me Me H H -C4H6- 3-13 Me Me H H H Me H 3-14 H Me Me H H Me H 3-15 H H H H H Me H 3-16 H Me H H H Me H 3-17 H Et H H H Me H 3-18 Et Me H H H Me H 3-19 Et Me Me H H Me H 3-20 H Me Et H H Me H 3-21 Me Me Et H H Me H 3-22 Me Me Me H H H Et 3-23 Me Me Me H H Me Et 在上表所列出的化合物中，下列为优选化合物，其化合物编号为1-1，1-2，1-3，1-4，1-5，1-7，2-1，2-2，2-5，2-7，2-23，2-24，2-28，2-30，2-31，2-32，3-1，3-2，3-5，3-7，3-8和3-11，下列化合物更优选化合物编号为1-1，1-2，1-4，1-5，1-7，2-1，2-23，2-30，3-1，3-5，3-8和3-11。
最优选的化合物编号为 1-4.即3，4，8-三甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素; 1-5.即3，4-二甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素; 1-7.即3，4，8-三甲基-7-(4-甲基-2-吗啉基)甲氧基香豆素; 2-23.即7-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素; 2-30.即7-(3-氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素;和 3-1.即7-(3-氨基丁氧基)-3，4，8-三甲基香豆素。
上述化合物的药学上可接受的盐也是优选的，特别是其盐酸盐和富马酸盐。
本发明的化合物可以通过多种本技术领域中已知的制备这类化合物的方法来制备。例如，一般地讲，化合物通过下述步骤制备 (a)将式(Ⅳ)的化合物
(其中R1，R2和R3的定义如上) 与式(Ⅴ)化合物反应 (其中m的定义见上;Y代表卤素，磺酰氧基或羟基;A′代表式(Ⅱ′)或(Ⅲ′)的基团)
(其中，R5，R7和R8的定义如上;R4′代表氨基保护基或具有1至4个碳原子的烷基，该烷基可以是未取代的或至少有一个取代基，该取代基选自于具有6至10个碳原子的芳基中的基团，所说的芳基可以是未取代的或至少有一个取代基，该取代基选自于取代基(a)(定义如上)中的基团;R6′代表氨基保护基或具有1至4个碳原子的烷基);并且，如果需要，可进行步骤(b)或(c)中任一步反应 (b)当A′代表上述式(Ⅱ′)基团和R4′代表氨基保护基或者代表所述式(Ⅲ′)基团和R6′代表氨基保护基时，移去氨基保护基; (c)当产物化合物中R5和R6中的一个或两个代表氢原子时，将氢原子烷基化，转变成含1至4个碳原子的烷基; 并且，将产物选择性成盐。
本发明的优选方法可更详细地由下列反应图式说明




上面结构式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，m和R6′的定义如上;R4″代表含1至4个碳原子的烷基，所述烷基可以是未取代的或至少有一个取代基，该取代基选自于含6至10个碳原子的芳基中的基团，这里所述的芳基是未取代的或至少含一个取代基，所述取代基选自于基团(a)，(定义如上)中的基团;R4′″代表氨基保护基;R6″代表烷基;R6a代表氨基保护基;X表示卤素原子或磺酰氧基。
X或Y表示的卤原子的实例包括氯，溴和碘原子。X或Y表示磺酰氧基的实例包括烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基;芳基磺酰氧基，如苯磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基和4-硝基苯磺酰氧基。
对上述反应中所用的氨基保护基的性质没有特别限制，因为该基团在反应过程中被脱去因之对最终产物没有影响。因此，能够保护氨基避免在反应中产生不良反应的各种保护基都可以使用。反应中可能使用的氨基保护基实例包括芳烷基，如苄基，对-甲氧基苄基和三苯甲基;三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基;酰基，如甲酰基，乙酰基和三氟乙酰基;烷氧羰基和芳烷氧羰基，如苄氧羰基，对-硝基苄氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基和叔丁氧羰基。在这些基团中，特别优选酰基，烷氧羰基和芳烷氧羰基。
对应于反应图式A、B、C和D中的步骤A1，B1，C1和D1，基本上为同类反应，即在碱和惰性溶剂存在下，式(Ⅳ)的羟基化合物分别与式(Ⅵ)，(Ⅶ)，(Ⅸ)或(Ⅸa)的卤化物或磺酸酯反应。
对所用的溶剂性质没有特别限制，但必须以对反应或所用的试剂没有不利影响为条件。合适溶剂的例子包括烃类，特别是芳香烃，如苯或甲苯;醚，如四氢呋喃和二噁烷;酮，如丙酮和甲基乙基酮;醇，如甲醇，乙醇和叔丁醇;酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮;和亚砜，如二甲亚砜，在这些溶剂中，优选酮和酰胺。
对所用的碱的性质同样没有特别限制，在这类反应中常用的任何碱都可以在这里同样使用，但必须以对分子的任何其它部分没有不利影响为条件。这类碱的例子包括碱金属氢化物，如氢化锂和氢化钠;碱金属醇化物，如甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钾;碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾;碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠和碳酸氢钾。在这些碱中，优选碱金属氢化物和碱金属碳酸盐。
反应可以在较大温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。通常，我们发现反应在0°到120℃(更优选20°至80℃)温度内容易进行。反应所需时间范围也很宽，这依赖多种因素，特别是反应温度和试剂性质。然而，如果反应是在上述最佳条件下进行，1至24小时通常就足够了。
如果需要，所生成的式(Ⅰa′)，(Ⅷ)，(Ⅰb′)或(Ⅹ)的化合物可用本专业已知的各种合适方法从反应混合物中分离出来。例如，可通过下列步骤分离用有机溶剂，如乙酸乙酯萃取;用水洗涤萃取物，干燥，如用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，最后蒸发溶剂。如果必要，化合物可以用各种常规技术进一步纯化，如重结晶或各种色谱技术，主要是柱色谱或制备薄层色谱。或者，化合物可以不经过任何特定的中间体的纯化直接用在任何以后的步骤中。
这步反应中所用的式(Ⅳ)的原料化合物或者为已知化合物，或者能用已知方法很容易地被制得。例如，用Journal of Organic Chemistry 27，3703(1962)中所述的方法。
在步骤B2和D2中，如果需要，氨基保护基可以被脱除。脱除反应可以用本领域中任何已知的方法来进行，正如本技术领域的人员所公认的，所用的准确的方法依赖于所除去的保护基性质。例如，芳烷基和芳烷氧羰基，如苄基和苄氧羰基可用钯催化剂催化还原除去;三苯甲基，三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基)和叔丁氧羰基可以用酸除去，如乙酸水溶液，盐酸-二噁烷或盐酸-乙酸乙酯;酰基(如甲酰基，乙酰基和三氟乙酰基)，烷氧羰基和芳烷氧羰基(如苄氧羰基)可以用碱除去，如甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠或氢氧化钾;三烷基甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基，可用能够产生氟离子的化合物除去。
对这些脱保护基反应中所用的溶剂性质没有特别限制，但必须以对反应或所用的试剂没有不利影响为条件。合适的溶剂的例子包括水;醇，如甲醇和乙醇;低级脂肪酸，如乙酸;醚，如四氢呋喃和二噁烷;酯，如乙酸乙酯;卤代烃，特别是卤代脂肪烃如二氯甲烷。反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。通常我们发现反应在0℃至100℃(最好从室温至80℃)温度内方便地完成。反应所需时间范围也很宽，这依赖多种因素，特别是反应温度和试剂性质。并且，如果反应是在上述的最佳条件下进行，通常反应时间为30分至24小时(最好为1至16小时)已足够。
反应完成后，处于有机溶剂，如乙酸乙酯或乙醚中的反应产物可以通过加入酸，如盐酸，以式(Ⅰ)化合物的盐的形式分离出来。或者，反应产物的分离可以通过先将反应溶液碱化，然后用有机溶剂，如乙酸乙酯萃取式(Ⅰ)的游离化合物来实现。如果必要，反应产物可以经过各种常规技术进一步纯化，如重结晶或各种色谱技术，特别是柱色谱或制备薄层色谱。
在反应图式E的步骤E1中，在脱水剂存在下，式(Ⅳ)的羟基化合物与式(Ⅺ)的α-氨基-ω-羟基化合物反应。反应通常最好在溶剂存在下进行。对所用的溶剂性质没有特别限制，但必须以对反应或所用试剂没有不利影响为条件。合适的溶剂的例子包括烃类，特别是芳香烃，如苯和甲苯;卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷;酮，如丙酮和甲基乙基酮;酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮;在这些化合物中，优选卤代烃和酰胺。
反应可以在一宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。通常，我们发现反应在0°至60℃，(最好在10℃至30℃)温度内能方便地进行。反应所需时间范围也很宽，这依赖多种因素，特别是反应温度和试剂性质。但是，如果反应在上述最佳条件下进行，通常反应时间为1至24小时已足够。
当R6′代表氨基保护基时，可以通过如上所述的与步骤B2和D2的常规反应除去。
所要产物可以通过常规方法从反应混合物中回收得到。例如，通过简单浓缩反应混合物的方法。如果必要，所得到的化合物可通过各种常规技术进一步纯化，如重结晶或各种色谱方法，主要是柱色谱或制备薄层色谱。
如前所述，由于式(Ⅰa)化合物中的2-吗啉基甲氧基中不对称碳原子存在或由于式(Ⅰb)化合物中当R7和/或R8表示烷基时有不对称碳原子存在，因此本发明的化合物可以以各种光学异构体形式存在。当得到的本发明化合物为光学异构体的混合物时，可通过将具有光学活性的式(Ⅵ)，(Ⅶ)或(Ⅸ)的化合物在步骤A1，B1或C1中与式(Ⅳ)化合物反应进行旋光拆分，或者将式(Ⅰ)化合物与具有光学活性的酸，特别是磺酸或羧酸如L-或D-樟脑磺酸，L-或D-酒石酸，L-或D-乳酸或被酰化的L-或D-氨基酸反应转变成盐之后，再进行旋光拆分。
通过常规方法，式(Ⅰ)化合物与酸作用可转变成其药物上可接受的相应盐。例如，将式(Ⅰ)化合物溶于有机溶剂中，如乙酸乙酯或二氯甲烷，加入等摩尔量的或过量的酸，如盐酸-二噁烷，然后蒸发溶剂，通过在有机溶剂如乙醚，或二异丙醚中结晶或固化，能以其盐的形式得到所生成的式(Ⅰ)化合物。
在式(Ⅰb)化合物中，R5和R6中的一个表示氢，另一个代表烷基的化合物可由其相应的R5和R6都代表氢的化合物，即式(Ⅰc)化合物
(其中R1，R2，R3，R7，R8和m的定义如上)通过烷基化制备。适宜的烷基化方法包括将式R9R10C＝0(Ⅻ)的羰基化合物，(其中R9和R10相同或不同，并各自代表氢或含1至3个碳原子的烷基)进行还原反应，然后用式R6″-X(ⅩⅢ)的化合物(其中R6″和X的定义见上)，进行烷基化反应。
在还原烷基化反应中，式(Ⅰc)的氨基烷氧基香豆素衍生物与式(Ⅻ)的羰基化合物反应得到席夫碱，然后用还原剂(如氰基氢硼化钠)还原该西佛碱或在氢气气氛中，在还原催化剂，如阮内镍或铂存在下，催化还原席夫碱，最好所有反应一步完成。因此，反应最好在合适的溶剂中(如醇，例如甲醇或乙醇)，并在用于催化还原的氢气(最好为一大气压或超过大气压力，例如从1至5个大气压力)存在下，或在还原剂存在下进行反应。可以在一宽的温度范围内进行，选择精确的反应温度不是本发明的关键。通常，我们发现反应在0℃至50℃(最好从0℃至室温)的温度范围内能方便地进行。反应所需时间范围也很宽，这依赖多种因素，特别是反应温度和试剂性质。但是，在大多数情况下，反应常常只需30分钟到24小时。
反应完成后，所要的式(Ⅰb′)中R5代表氢的化合物可通过多种本专业已知的常规技术中的任何一种方法从反应混合物中分离出来。例如，当反应是经过催化还原时，可通过将催化剂滤掉，然后浓缩滤液来完成;或者，当反应是用还原剂还原时，合适的分离方法包括减压浓缩反应溶液，然后用有机溶剂，如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取残余物。
另一方面，烷基化反应包括式(Ⅰc)化合物与式R6″-X化合物(ⅩⅢ)反应。(其中R6″和X的定义见上)，例如是烷基卤化物或烷基磺酸酯。该反应最好在惰性溶剂或碱存在下进行;反应条件类似于式(Ⅳ)化合物与式(Ⅺ)或(Ⅺa)化合物反应所用的条件。为了得到式(Ⅰb)中R5和R6中只有一个代表烷基和另一个代表氢原子的化合物，每当量式(Ⅰc)化合物和大约1当量的式(ⅩⅢ)化合物反应比较有利，或者，无论如何要少于2个当量;如果每当量式(Ⅰc)化合物与2或更多当量的式(ⅩⅢ)化合物反应，产物主要是式(Ⅰb)中R5和R6都代表烷基的化合物。
本发明的化合物具有抑制能引起脑贫血的血液粘稠性增加的功能，也具有有效的抗利血平活性。因此，本发明的化合物因其单胺激活效果和微循环改善效果，预料能够改善大脑代谢和大脑血液循环。
在下列实验中，本发明的化合物编号 与以后制备这些化合物的实例中的化合物编号相同。
(1)抗利血平效果 所用的试验动物为生长了4周的雄性ddy小鼠，每个重22-27g。将动物分成两组，每组3只。将试验化合物溶解或悬浮于生理盐水溶液，0.5%CMC(羧甲基纤维素)溶液或1%二甲亚砜溶液中，其中一组(治疗组)中每只小鼠口服100mg/Kg试验化合物溶液。另一组的小鼠仅服用没有活性化合物的溶剂(对照组)。紧接着，给每只小鼠皮下注射2mg/Kg利血平。90分钟后，测定眼睑关闭的程度(下垂度)。为便于计算结果，没有下垂的正常小鼠得分记作0，下垂1/3至1/2的小鼠记作1，下垂2/3至眼睛略微睁开的小鼠记作2，眼睑完全关闭的小鼠记作3，测试样品的利血平抑制率用下列方程式计算。
利血平抑制率(%)＝ ([对照组得分]-[治疗组得分])/([对照组得分]) ×100 结果见表4 表4 试验化合物 利血平抑制率(%) 实例1化合物 86 实例2化合物 100 实例3化合物 100 实例4化合物 100 实例8化合物 100 实例9化合物 71 实例10化合物 77 实例11化合物 100 实例15化合物 100 实例16化合物 100 实例17化合物 100 实例18化合物 100 实例19化合物 100 实例22化合物 100 实例23化合物 100 试验化合物 利血平抑制率(%) 实例25化合物 100 实例26化合物 100 实例27化合物 100 实例28化合物 100 实例29化合物 100 实例30化合物 100 实例31化合物 100 实例32化合物 100 实例33化合物 100 实例34化合物 100 实例35化合物 100 实例36化合物 100 实例37化合物 100 实例40化合物 100 实例41化合物 100 实例41化合物 100 实例43化合物 100 以上给出的结果说明式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐可用于改善脑血液循环和代谢。为此目的，它们可以适合于所倾向给药途径的形式口服或非肠道给药。例如，口服时，可用如粉末，颗粒，片剂或胶囊等制剂，非肠道给药时，象针剂，栓剂和膏剂等形式将是合适的。化合物本身可单独使用或与其它合适的药理上可接受的载体，赋形剂或稀释剂混合使用。合适的剂量依赖于所处理的病人的失调程度，年龄，状况和病人的体重而变，且随给药的方式而变;然而，如果化合物是口服的，每天的剂量从1至1，000mg，从1至100mg是优选的;如果化合物被静脉注射，剂量从0.1至100mg，从0.5至30mg是优选的。根据症状，化合物可每天给药一次或分为1至3次给药。
本发明可通过下述实施例进一步说明，这些例子说明了本发明特定化合物的制备。随后的预备例说明了这些例子中所用特定原料的制备，最后的配方例说明了本发明的组合物。
实施例1 7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素 1(a) 7-(4-叔丁氧羰基-2-吗啉基)甲氧基香豆素 1.6g碳酸钾加到25ml含有0.32g7-羟基香豆素和0.80g4-叔丁氧羰基-2-[(4-硝基苯基磺酰氧基)甲基]吗啉(如预备例2所述制备)的丙酮溶液中。反应混合物在加热回流下搅拌16小时。然后减压蒸去丙酮。残渣用乙酸乙酯提取，提取液用水洗，然后用无水硫酸镁干燥，再除去溶剂，得到标题化合物晶体。这些晶体用硅胶柱层析纯化，用1∶4体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作淋洗剂，给出0.62g标题化合物晶体，熔点146℃。核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.46(9H，单峰); 2.5-4.3(9H，多重峰); 6.25(1H，双峰，J＝9Hz); 6.8-7.0(2H，多重峰); 7.42(1H，双峰，J＝9Hz); 7.68(1H，双峰，J＝9Hz)。
1(b)7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素盐酸盐 0.62g 7-(4-叔丁氧羰基-2-吗啉基)甲氧基香豆素[如上述步骤(a)制备]和1.5ml4N的氯化氢于二噁烷中的溶液的混合物于室温下搅拌2小时。然后将反应液减压蒸发浓缩，再加入乙酸乙酯。标题化合物的盐酸盐成晶体析出。熔点185-187℃;过滤收集晶体，给出0.53g标题化合物。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 2.6-4.4(9H，多重峰); 6.27(1H，双峰，J＝9Hz); 6.88-7.02(2H，多重峰); 7.66(1H，双峰，J＝9Hz); 8.02(1H，双峰，J＝9Hz); 9.95(2H，宽单峰)。
实施例2 4-甲基-7-(2-吗啉基)甲 氧基香豆素 (2)对引起脑贫血的血液粘性增加的抑制效果 将Wistar种的成熟雄性鼠分成两组，每组6只。将试验样品溶解或悬浮在生理盐水溶液或0.5%CMC溶液中。其中一组(治疗组)中的每只老鼠口服100mg/Kg样品。另一组中老鼠仅服用不含任何活性化合物的溶剂(对照组)。服完之后，立即对每只老鼠腹膜内给40mg/Kg的戊巴比妥，使其麻醉。将老鼠仰卧。从老鼠一侧的颈静脉中抽取0.6ml血样品，使用血液粘度计(Biorheolyzer，Tokyo Keiki)，在剪切速率为37.5/秒，75/秒，150/秒和375/秒下测量血液粘性。绑扎小鼠两侧的主颈动脉1小时，造成局部脑缺血，再从另一侧颈静脉中，抽取0.5ml血液，用与上述相同的方法测量血液粘性。在每个剪切速率下，试验药物对血液粘性增加的抑制率按下述方程计算。
用本发明的一些化合物和已知化合物吲哚噁嗪盐酸盐(Indeloxazine hydrochloride)进行了试验。
血液粘性增加的抑制率(%)＝
结果见表5。
表5 试验化合物 血液粘度增加抑制率(%) 剪切速率/秒 37.5 75 150 375 例1化合物 57 47 59 79 例2化合物 57 42 35 19 例3化合物 65 63 76 71 例4化合物 80 83 100 100 例8化合物 72 70 81 100 例15化合物 100 79 97 100 例16化合物 97 75 79 95 例17化合物 78 67 74 80 例18化合物 69 55 71 91 例22化合物 66 61 55 75 例29化合物 96 88 90 98 例31化合物 67 60 82 84 例34化合物 76 79 86 100 例36化合物 62 58 53 97 例37化合物 77 85 77 100 例41化合物 68 57 47 71 例43化合物 72 53 64 83 (吲哚噻嗪)盐酸盐 55 47 52 79 (对照药) 2(a) 7-(4-叔丁氧羰基-2-吗啉基)甲氧基-4-甲基香豆素 0.35g 7-羟基-4-甲基香豆素，0.80g4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯基磺酰氧基)甲基〕吗啉(如预备例2所述制备)和1.6g碳酸钾被加到19ml甲基乙基酮中，反应混合物在加热回流下搅拌23小时。减压蒸发浓缩。将乙酸乙酯和水加到所得残余物中。将乙酸乙酯层分出，水洗并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，用1∶5体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作淋洗剂，得0.75g标题化合物的晶体，熔点124-126℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.48(9H，单峰); 2.37(3H，单峰); 2.5-7.3(9H，多重峰); 6.12(1H，宽单峰); 6.8-7.0(2H，多重峰); 7.52(1H，宽双峰，J＝9Hz)。
2(b) 4-甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素盐酸盐 0.70g 7-(4-叔丁氧羰基-2-吗啉基)-甲氧基-4-香豆素[如上面步骤(a)所述制备]用与例1(b)所述相似的过程处理，给出0.61g标题化合物的晶状盐酸盐，为吸湿性晶体，熔点169-171℃。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 2.39(3H，单峰); 2.7-4.3(9H，多重峰); 6.21(1H，宽单峰); 6.9-7.1(2H，多重峰); 7.72(1H，双峰，J＝10Hz); 9.92(2H，宽单峰)。
实施例3 4，8-二甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素 3(a) 7-(4-叔丁氧羰基-2-吗啉基)甲氧基-4，8-二甲基香豆素 重复与例2(a)所述相似的过程，不同点只是使用0.57g7-羟基-4，8-二甲基香豆素和0.74g4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕吗啉(如预备例2所述制备)，给出0.84g标题化合物晶体，熔点145-147℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.46(9H，单峰); 2.26(3H，单峰); 2.34(3H，宽单峰); 2.5-4.3(9H，多重峰); 6.08(1H，宽单峰); 6.81(1H，双峰，J＝9Hz); 7.40(1H，双峰，J＝9Hz)。
3(b) 4，8-二甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素盐酸盐 重复与例1(b)所述相似的过程，不同点只是用0.84g7-(4-叔丁氧羰基-2-吗啉基)甲氧基-4，8-二甲基香豆素，给出0.75g晶状盐酸盐形式的标题化合物，熔点256-259℃。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 2.17(3H，单峰); 2.36(3H，宽单峰); 2.7-4.3(9H，多重峰); 6.17(1H，宽单峰); 7.00(1H，双峰，J＝9Hz); 7.56(1H，双峰，J＝9Hz); 9.80(2H，宽单峰)。
实施例4 3，4，8-三甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素 4(a) 7-(4-叔丁氧羰基-2-吗啉基)甲氧基-3，4，8-三甲基香豆素 4.84g 7-羟基-3，4，8-三甲基香豆素，9.6g4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧基)甲基〕吗啉(如预备例2所述制备)和12g碳酸钾混合于200ml二甲基甲酰胺中，并将混合物在60℃搅拌8小时。然后往混合物中加入乙酸乙酯和水，将乙酸乙酯层分出，水洗并用无水硫酸镁干燥，再减压蒸去溶剂，给出标题化合物晶体。这些晶体分别用小量乙酸乙酯和乙醚洗涤，然后过滤收集，给出7.35g标题化合物晶体，熔点124-126℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.51(9H，单峰); 2.10(3H，单峰); 2.25(6H，单峰); 2.5-4.3(9H，多重峰); 6.71(1H，双峰，J＝9Hz); 7.27(1H，双峰，J＝9Hz)。
4(b)3，4，8-三甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素盐酸盐 40ml4N的氯化氢于乙酸乙酯中的溶液加到6.87g 7-(4-叔丁氧羰基-2-吗啉基)甲氧基-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步骤(a)所述制备〕中。反应混合物于室温下搅拌1小时，然后减压蒸馏除去乙酸乙酯。往残渣中加入乙醚，过滤得到晶状盐酸盐形式的标题化合物，熔点247-250℃。从乙醇重结晶后产量5.53g。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 2.05(3H，单峰); 2.18(3H，单峰); 2.32(3H，单峰); 2.7-4.3(9H，多重峰); 7.03(1H，双峰，J＝9Hz); 7.61(1H，双峰，J＝9Hz); 9.8(2H，宽单峰)。
实施例5 3-异丙基-4，8-二甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素 5(a) 7-(4-叔丁氧羰基-2-吗啉基)甲氧基-3-异丙基-4，8-二甲基香豆素 重复与例4(a)相似的过程，不同点只是用0.93g3-异丙基-7-羟基-3，8-二甲基香豆素和1.60g 4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧基)甲基〕吗啉(如预备例2所述制备)。给出1.20g标题化合物晶体，熔点106-108℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.33(6H，双峰，J＝8Hz); 1.46(9H，单峰); 2.27(3H，单峰); 2.36(3H，单峰); 2.5-4.3(10H，多重峰); 6.78(1H，双峰，J＝9.5Hz); 7.41(1H，双峰，J＝9.5Hz)。
5(b) 3-异丙基-4，8-二甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素富马酸盐 重复与例4(b)所述相似的过程，不同点只是使1.1g 7-(4-丁氧羰基-2-吗啉基)甲氧基-3-异丙基-4，8-二甲基香豆素〔如上面步骤(a)所述制备〕，反应后，将反应溶液减压蒸发浓缩。将残渣溶于水中，并将产生的水溶液用乙醚洗涤;加入足够的碳酸钾使溶液呈碱性。将标题化合物分出并用乙酸乙酯提取。再将氯化钠加到剩余的水层进行盐析，保留在水层中的标题化合物用乙酸乙酯提取。将两次乙酸乙酯提取液合并再用无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸去，给出0.86g胶状标题化合物。此胶状物溶于约3ml乙酸乙酯，并将5ml含280mg富马酸的甲醇加到所产生的溶液中。标题化合物以其富马酸盐的晶体形式被分离出，在加入乙醚之后，过滤收集分离的化合物得到0.98g标题化合物晶体，熔点188℃。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.25(6H，双峰，J＝6.5Hz); 2.17(3H，单峰); 2.37(3H，单峰); 2.7-4.2(10H，多重峰); 5.40(3H，宽单峰); 6.52(2H，单峰); 7.00(1H，双峰，J＝9.5Hz); 7.62(1H，双峰，J＝9.5Hz)。
实施例6 6-氯-3，4-二甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素 6(a) 7-(4-叔丁氧羰基-2-吗啉基)甲氧基-6-氯-3，4-二甲基香豆素 重复与例4(a)相似的过程，不同点只是使用0.85g6-氯-7-羟基-3，4-二甲基香豆素和1.60g4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕吗啉(如预备例2所述制备)。给出1.16g标题化合物晶体，熔点164℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.45(9H，单峰); 2.15(3H，单峰); 2.30(3H，单峰); 2.7-4.3(9H，多重峰); 6.82(1H，单峰); 7.54(1H，单峰)。
6(b) 6-氯-3，4-二甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素盐酸盐 重复与例4(b)所述相似的过程，不同点只是使用1.00g7-(4-叔丁氧羰基-2-吗啉基)甲氧基-6-氯-3，4-二甲基香豆素〔如上述步骤(a)制备〕，给出0.88g晶体盐酸盐形式的标题化合物。该化合物从250℃逐渐分解，于278℃熔化(伴随分解)。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 2.06(3H，单峰); 2.32(3H，单峰); 2.7-4.3(9H，多重峰); 7.15(1H，单峰); 7.76(1H，单峰); 9.80(2H，宽单峰)。
实施例7 7-(2-吗啉基)甲氧基-4-丙基香豆素 7(a) 7-(4-叔丁氧羰基-2-吗啉基)甲氧基-4-丙基香豆素 重复与例4(a)所述相似的过程，不同点只是使用0.50g7-羟基-4-丙基香豆素和0.91g4-叔丁氧羰基-2-〔(4-甲基苯磺酰氧)甲基〕吗啉(如预备例1所述制备)，给出0.89g胶状标题化合物。
7(b) 7-(2-吗啉基)甲氧基-4-丙基香豆素马来酸盐 重复与例5(b)相似的过程，不同点只是使用0.89g7-(4-叔丁氧羰基-2-吗啉基)甲氧基-4-丙基香豆素〔如上面步骤(a)所述制备〕。给出0.64g胶状游离胺形式的标题化合物。此游离胺与0.24g马来酸反应转化成晶状马来酸盐，产生0.86g马来酸盐，熔点170-171℃。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.00(3H，三重峰，J＝6.5Hz); 1.66(2H，多重峰); 2.7-4.3(11H，多重峰); 6.10(2H，单峰); 6.12(1H，宽单峰); 6.9-7.1(2H，多重峰); 7.74(1H，双峰，J＝9Hz)。
实施例8 7-(3-N-甲基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 8(a) 7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素 将9g碳酸钾加到50ml含有3.0g7-羟基-3，4，8-三甲基香豆素和6.73g3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙基对甲苯磺酸酯的二甲基甲酰胺溶液中。反应混合物在65℃搅拌5小时，再加入乙酸乙酯和水。将乙酸乙酯层分出并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。产生的晶状剩余物用硅胶柱层析纯化，用1∶9体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作淋洗剂，得到4.04g标题化合物晶体，熔点110℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.46(9H，单峰); 1.85-2.25(2H，多重峰); 2.17(3H，单峰); 2.30(3H，单峰); 2.34(3H，单峰); 2.90(3H，单峰); 3.45(2H，三重峰，J＝7Hz); 4.06(2H，三重峰，J＝7Hz); 6.77(1H，双峰，J＝8.5H) 7.37(1H，双峰，J＝8.5Hz)。
8(b) 7-(3-N-甲基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 将30ml氯化氢于乙酸乙酯中的4N溶液加到3.9g7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步骤(a)所述制备〕中，混合物在室温下搅拌4小时。搅完后，将凝胶状的反应混合物减压蒸发浓缩。将约20ml乙醇加到残渣中，产生的混合物加热回流，然后冷却。再加入40ml乙酸乙酯，过滤收集产生的沉淀，得到2.99g标题化合物，它在高于215℃时软化，在253℃熔化。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 2.08(3H，单峰); 2.21(3H，单峰); 2.05-2.25(2H，多重峰); 2.36(3H，单峰); 2.59(3H，单峰); 3.08(2H，三重峰，J＝7.5Hz); 4.21(2H，三重峰，J＝7.5Hz); 7.04(1H，双峰，J＝8.5Hz); 7.63(1H，双峰，J＝8.5Hz)。
实施例9 7-(4-N-甲基氨基丁氧基)-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 9(a) 7-〔4-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基)丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素 重复与例8(a)所述相似的过程，不同点只使用0.96g7-羟基-3，4，8-三甲基香豆素，2.19g4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丁基对硝基苯磺酸酯和2.6g碳酸钾。然后将产品用硅胶柱层析纯化，用1∶4体积比的乙酸乙酯和己烷作淋洗剂，得到1.80g标题化合物晶体，熔点86℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.48(9H，单峰); 1.65-1.95(4H，多重峰); 2.16(3H，单峰); 2.29(3H，单峰); 2.33(3H，单峰); 2.86(3H，单峰); 3.15-3.45(2H，多重峰); 3.95-4.15(2H，多重峰); 6.76(1H，双峰，J＝8.5Hz); 7.37(1H，双峰，J＝8.5Hz)。
9(b) 7-(4-N-甲基氨基丁氧基)-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 重复与例8(b)所述相似的过程，不同点只是使用1.70g7-〔4-N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步骤(a)所述制备)。给出1.30g标题化合物晶体，熔点197℃。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.75-1.95(4H，多重峰); 2.09(3H，单峰); 2.22(3H，单峰); 2.36(3H，单峰); 2.55(3H，单峰); 2.85-3.10(2H，多重峰); 4.00-4.20(2H，多重峰); 7.03(1H，双峰，J＝8.5Hz); 7.59(1H，双峰，J＝8.5Hz)。
实施例 10 3-氯-4，8-二甲基-7-(3-N-甲基氨基丙氧基)香豆素盐酸盐 10(a) 7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙氧基〕-3-氯-4，8-二甲基香豆素 重复与例8(a)所述相似的的过程，不同点只是使用0.65g3-氯-7-羟基-4，8-二甲基香豆素，1.44g 3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙基对甲苯磺酸酯和2.0g碳酸钾。用硅胶柱层析纯化，用1∶9体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作淋洗剂，给出0.93g标题化合物晶体，熔点161℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.41(9H，单峰); 2.06(2H，五重峰;J＝7Hz); 2.27(3H，单峰); 2.50(3H，单峰); 2.87(3H，单峰); 3.44(2H，三重峰，J＝7Hz); 4.08(2H，三重峰，J＝8.5Hz); 6.86(1H，双峰，J＝8.5Hz); 7.44(1H，双峰，J＝8.5Hz)。
10(b) 3-氯-4，8-二甲基-7-(3-N-甲基氨基丙氧基)香豆素盐酸盐 重复与例8(b)所述相似的过程，不同点只是使用0.90g7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙氧基〕-3-氯-4，8-二甲基香豆素〔如上面步骤(a)所述制备)。给出0.73g标题化合物晶体，它在高于245℃时软化，在273℃熔化(伴随变色)。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 2.0-2.35(2H，多重峰); 2.21(3H，单峰); 2.54(6H，单峰); 2.95-3.2(2H，多重峰); 4.24(2H，三重峰，J＝7.5Hz); 7.10(1H，双峰，J＝8.5Hz); 7.68(1H，双峰，J＝8.5Hz)。
实施例11 3，4-二甲基-7-(4-N-甲基氨基丁氧基)香豆素盐酸盐 11(a) 7-〔4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丁氧基〕-3，4-二甲基香豆素 重复与例8(a)所述相似的过程，不同点只是使用1.00g3，4-二甲基-7-羟基香豆素，2.4g 4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丁基对硝基苯磺酸酯和2.83g碳酸钾。用硅胶柱层析纯化，用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗剂，给出2.06g糖浆状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.44(9H，单峰); 1.65-1.85(4H，多重峰); 2.17(3H，单峰); 2.36(3H，单峰); 2.86(3H，单峰); 3.18-3.41(2H，多重峰); 3.92-4.13(2H，多重峰); 6.78-6.96(2H，多重峰); 7.42-7.60(1H，多重峰)。
11(b) 3，4-二甲基-7-(4-N-甲基氨基丁氧基)香豆素盐酸盐 重复与例8(b)所述相似的过程，不同点只是使用2.00g，7-〔4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丁氧基〕-3，4-二甲基香豆素〔如上面步骤(a)所述制备〕。给出1.24g标题化合物晶体，熔点为196-198℃。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.8-1.9(4H，多重峰); 2.08(3H，单峰); 2.37(3H，单峰); 2.54(3H，单峰); 2.8-3.05(2H，多重峰); 4.0-4.2(2H，多重峰); 6.85-7.05(2H，多重峰); 7.65-7.76(1H，多重峰)。
实施例12 7-(3-N-乙基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 12(a) 7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-乙基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素 重复与例8(a)相似的过程，不同点只是使用1.0g7-羟基-3，4，8-三甲基香豆素，2.3g 3-(N-叔丁氧羰基-N-乙基氨基)丙基对甲苯磺酸酯和3.0g碳酸钾。用硅胶柱层析纯化，用1∶2体积比乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗剂，给出1.20g标题化合物晶体，熔点107℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.11(3H，三重峰，J＝7Hz); 1.43(9H，单峰); 1.85-2.25(2H，多重峰); 2.17(3H，单峰); 2.29(3H，单峰); 2.34(3H，单峰); 3.25(2H，四重峰，J＝7Hz); 3.41(2H，三重峰，J＝7Hz); 4.06(2H，三重峰，J＝7Hz); 6.81(1H，双峰，J＝10Hz); 7.42(1H，双峰，J＝10Hz)。
12(b) 7-(3-N-乙基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 重复与例8(b)所述相似的过程，不同点只是使用0.90g〔3-(N-叔丁氧羰基-N-乙基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步骤(a)所述制备〕。给出0.74g标题化合物晶体，熔点245℃。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.27(3H，三重峰，J＝7Hz); 1.9-2.4(2H，多重峰); 2.08(3H，单峰); 2.20(3H，单峰); 2.33(3H，多重峰); 2.7-3.3(4H，多重峰); 4.20(2H，三重峰，J＝6Hz); 6.98(1H，双峰，J＝9.5Hz); 7.55(1H，双峰，J＝9.5Hz); 9.30(2H，宽单峰)。
实施例13 7-(3-N-异丙基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 13(a) 7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-异丙基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素 将0.23ml丙酮和0.30ml乙酸加到15ml含有642mg7-(3-氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素(如后面的例17所述制备)，的甲醇溶液中。将此混合物用冰浴冷却，再加入157mg氰基硼氢化钠。混合物在室温下搅拌2小时，然后减压蒸发浓缩。再加入饱和碳酸氢钠水溶液，给出所需游离胺化合物沉淀。过滤收集此沉淀，并将其悬浮于乙酸乙酯中。然后往悬浮液中加入0.42ml三乙胺和643mg二叔丁基焦碳酸酯，并将混合物搅拌3小时。搅完后减压蒸发浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，用1∶9体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作淋洗剂，得到0.57g 7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-异丙基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素晶体，熔点132℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.17(6H，双峰，J＝7Hz); 1.50(9H，单峰); 1.95-2.25(2H，多重峰); 2.20(3H，单峰); 2.33(3H，单峰); 2.36(3H，单峰); 3.31(2H，双重双峰，J＝6和7.5Hz); 4.08(2H，三重峰，J＝7Hz); 4.0-4.8(1H，多重峰); 6.81(1H，双峰，J＝8.5Hz); 7.42(1H，双峰，J＝8.5Hz)。
13(b) 7-(3-N-异丙基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 重复与例8(b)所述相似的过程，不同点只是使用0.52g7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-异丙基氨基)丙氧基〕-3，4，7-三甲基香豆素〔如上面步骤(a)所述制备〕。给出0.44g标题化合物晶体，它在高于270℃时软化，于286℃熔化。
核磁共振谱(D2O)，δppm 1.89(6H，双峰，J＝6.5Hz); 2.19(3H，单峰); 2.05-2.4(2H，多重峰); 2.33(6H，单峰); 3.7-3.9(2H，多重峰); 3.85-4.2(1H，多重峰); 4.45-4.6(2H，多重峰); 7.07(1H，双峰，J＝8.5Hz); 7.43(1H，双峰，J＝8.5Hz)。
实施例14 7-(3-N-甲基氨基丙氧基)香豆素富马酸盐 重复与例8(a)和8(b)所述相似的过程，不同点只是使用1.3g 7-羟基香豆素。给出2.1g极易吸潮的标题化合物盐酸盐晶体。将此盐酸盐溶于10ml水中，产生的溶液通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，再用二氯甲烷提取。二氯甲烷提取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，给出1.66g胶状相应于标题化合物的游离香豆素衍生物。将此胶状物用0.83g富马酸处理，产品先用乙醚再用乙酸乙酯洗涤，得到2.30g标题化合物晶体，熔点108℃(伴随软化)。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.9-2.35(2H，多重峰); 2.56(3H，单峰); 3.05(2H，三重峰，J＝8Hz); 4.18(2H，三重峰，J＝6Hz); 6.28(1H，双峰，J＝9.5Hz); 6.50(2H，单峰); 6.8-7.05(2H，多重峰); 7.64(1H，双峰，J＝9.5Hz); 7.98(1H，双峰，J＝9.5Hz)。
实施例15 3，4-二甲基-7-(3-N-甲基氨基丙氧基)香豆素盐酸盐 重复与例8(a)和8(b)所述相似的过程，所不同的是使用2.88g 3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙基对甲苯磺酸酯和1.2g 7-羟基-3，4-二甲基香豆素，给出1.69g标题化合物晶体，熔点180-182℃。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.95-2.3(2H，多重峰); 2.09(3H，单峰); 2.37(3H，单峰); 2.57(3H，单峰); 3.06(2H，三重峰，J＝7.5Hz); 4.20(2H，三重峰，J＝6Hz); 6.9-7.05(2H，多重峰); 7.71(1H，双峰，J＝9.5Hz); 9.23(2H，宽单峰)。
实施例16 7-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素和其盐酸盐 将1.2g 7-羟基-3，4，8-三甲基香豆素，1.0g3-(二甲基氨基)丙基氯化物盐酸盐和1.5g碳酸钾加到30ml甲乙酮中。混合物在加热回流下搅拌9小时，然后将反应溶液减压蒸发浓缩。残留物溶于乙酸乙酯和水。将乙酸乙酯层分出并用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸馏除去溶剂，分离出的晶体用乙醚洗涤，得到0.98g标题化合物晶体，熔点86℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.8-2.6(4H，多重峰); 2.16(3H，单峰); 2.27(3H，单峰); 2.30(3H，单峰); 2.33(3H，单峰); 4.09(2H，三重峰，J＝6Hz); 6.79(1H，双峰，J＝9Hz); 7.36(1H，双峰，J＝9Hz)。
将0.90g此晶体与4N的氯化氢乙酸乙酯溶液反应，产生1.05g标题化合物的盐酸盐，在高于220℃时软化，于252℃熔化。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 2.09(3H，单峰); 2.05-2.35(2H，多重峰); 2.23(3H，单峰); 2.37(3H，单峰); 2.77(3H，单峰); 2.83(3H，单峰); 3.1-3.4(2H，多重峰); 4.21(2H，三重峰，J＝6Hz); 7.05(1H，双峰，J＝9Hz); 7.62(1H，双峰，J＝9Hz)。
实施例17 7-(3-氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 17(a) 7-〔3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素 将4g碳酸钾加到2.7g 7-羟基-3，4，8-三甲基香豆素和3.8g 3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙基溴于50ml二甲基甲酰胺的溶液中，混合物在65℃搅拌5小时，然后加入乙酸乙酯和水。将乙酸乙酯层分出并用无水硫酸镁干燥，再真空蒸发浓缩，产生的残渣用乙醇重结晶，给出3.80g标题化合物晶体，熔点137℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.45(9H，单峰); 1.8-2.3(2H，多重峰); 2.15(3H，单峰); 2.29(3H，单峰); 2.32(3H，单峰); 3.35(2H，四重峰，J＝6Hz); 4.10(2H，三重峰，J＝6Hz); 4.95(1H，宽单峰); 6.78(1H，双峰，J＝9Hz); 7.35(1H，双峰，J＝9Hz)。
17(b) 7-(3-氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 将30ml 4N的氯化氢乙酸乙酯溶液加到7-〔3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步骤(a)所述制备〕于40ml乙酸乙酯的热溶液中，混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物真空蒸发浓缩，给出标题化合物晶体。这一产品从80%(体积)的含水乙醇中重结晶，给出2.88g标题化合物晶体，熔点260℃。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.95-2.35(2H，多重峰); 2.08(3H，单峰); 2.21(3H，单峰); 2.37(3H，单峰); 2.8-3.15(2H，多重峰); 4.22(2H，三重峰，J＝6Hz); 7.03(1H，双峰，J＝9Hz); 7.62(1H，双峰，J＝9Hz); 8.27(3H，宽单峰)。
实施例18 7-(4-氨基丁氧基)-3，4-二甲基香豆素盐酸盐 重复与例8(a)和8(b)所述相似的过程，所不同的是用3.12g 4-(N-叔丁氧羰基氨基)丁基对甲苯磺酸酯和1.3g 7-羟基-3，4-二甲基香豆素，给出1.87g标题化合物，它在190℃软化，215℃熔化。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.65-1.95(4H，多重峰); 2.08(3H，单峰); 2.36(3H，单峰); 2.7-3.0(2H，多重峰); 4.0-4.25(2H，多重峰); 6.85-7.05(2H，多重峰); 7.68(1H，双峰，J＝9Hz); 8.22(3H，宽单峰)。
实施例19 7-(4-氨基丁氧基)-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 重复与例8(a)和8(b)所述相似的过程，所不同的是用2.91g 4-(N-叔丁氧羰基氨基)丁基对甲苯磺酸酯和1.3g 7-羟基-3，4，8-三甲基香豆素，给出1.71g标题化合物，溶点245-247℃。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.65-2.05(4H，多重峰); 2.06(3H，单峰); 2.20(3H，单峰); 2.34(3H，单峰); 2.7-3.1(2H，多重峰); 4.0-4.3(2H，多重峰); 7.02(1H，双峰，J＝9Hz); 7.59(1H，双峰，J＝9Hz); 8.20(3H，宽单峰)。
实施例20至24 下面的过程与例4(a)和4(b)所述相似，得到如下化合物。
实施例20 4-乙基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素盐酸盐 熔点115℃(伴随分解)。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.23(3H，三重峰，J＝7.5Hz); 2.80(2H，四重峰，J＝7.5Hz); 2.90-4.37(9H，多重峰); 6.17(1H，单峰); 6.97-7.02(2H，多重峰); 7.74(1H，双峰，J＝9Hz); 9.74(2H，宽单峰)。
实施例21 7-(2-吗啉基)甲氧基-3，4，5-三甲基香豆素盐酸盐250℃熔化(变色)，265℃(伴随分解)。
核磁共振谱(D2O)，δppm 2.23(3H，单峰); 2.57(3H，单峰); 2.66(3H，单峰); 3.5-4.8(9H，多重峰); 6.73(2H，宽单峰)。
实施例22 3-氯-4，8-二甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素盐酸盐 265℃熔化(变色)，275℃(分解)。
核磁共振谱(D2O)，δppm 1.88(3H，单峰); 2.08(3H，单峰); 2.8-4.6(9H，多重峰); 6.76(1H，双峰，J＝8Hz); 7.12(1H，双峰，J＝8Hz)。
实施例23 3，4-二甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素盐酸盐熔点225-226℃(伴随分解)。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 2.04(3H，单峰); 2.32(3H，单峰); 2.7-4.4(9H，多重峰); 6.8-7.1(2H，多重峰); 7.67(1H，双峰，J＝9Hz); 9.90(2H，宽单峰)。
实施例24 8-甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素盐酸盐 233℃熔化(变色)，244-246℃(分解)。
核磁共振谱(D2O)，δppm 2.43(3H，单峰); 3.6-4.9(9H，多重峰); 6.52(1H，双峰，J＝9Hz); 7.22(1H，双峰，J＝9Hz); 8.11(1H，双峰，J＝9.5Hz)。
实施例25 3，4，8-三甲基-7-(4-甲基-2-吗啉基)甲氧基香豆素盐酸盐 将2ml35%V/V甲醛水溶液加到20ml含有1.1g3，4，8-三甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素盐酸盐(如例4所述制备)的甲醇溶液中。再在冰浴上往混合物中加入0.21g氰基硼氢化钠，并将混合物搅拌4小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，所得残留物溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层分出并用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸馏除去溶剂。产生的剩余物用硅胶柱层析纯化，用1∶9体积比的甲醇和二氯甲烷混合物作淋洗剂;再用4N氯化氢于乙酸乙酯中的溶液处理，得到0.85g标题化合物，熔点248-250℃。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 2.06(3H 单峰); 2.20(3H，单峰); 2.33(H，单峰); 2.85(3H，单峰); 2.7-4.4(9H，多重峰); 6.08(1H，双峰，J＝9Hz); 7.54(1H，双峰，J＝9Hz)。
实施例26 3，4，8-三甲基-7-[(S)-(2-吗啉基)甲氧基]香豆素盐酸盐 26(a) 7-[(S)-4-叔丁氧羰基-(2-吗啉基)甲氧基]-3，4，8-三甲基香豆素 重复与例4(a)所述相似的过程，所不同的是用0.63g7-羟基-3，4，8-三甲基香豆素和1.25g(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-硝基苯磺酰氧)甲基]吗啉(如预备例5所述制备)，给出1.11g标题化合物晶体，熔点137-139℃。旋光度[α]25D+23.7°，(C＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振谱与例4(a)产品的相同。
26(b) 3，4，8-三甲基-7-[(S)-(2-吗啉基)甲氧基]香豆素盐酸盐 重复与例4(b)所述相似的过程，所不同的是用1.00g7-[(S)-4-叔丁氧羰基-(2-吗啉基)甲氧基]-3，4，8-三甲基香豆素[如上面步骤(a)所述制备]，给出0.70g标题化合物晶体，熔点226-228℃。
旋光度[α]25D+2.0°，(C＝，H2O)。
此化合物的核磁共振谱与例4(b)产品的相同。
实施例27 7-[(S)-(2-吗啉基)甲氧基]香豆素盐酸盐 重复与例26所述相似的过程，所不同的是用0.65g 7-羟基香豆素和1.60g(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-硝基苯磺酰氧)甲基]吗啉(如预备例5所述制备)，给出1.05g标题化合物晶体，熔点186-188℃。
旋光度[α]25D+23.6°，C＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振谱与例1(b)产品的相同。
实施例28 3，4-二甲基-7-〔(S)-(2-吗啉基)甲氧基〕香豆素盐酸盐 重复与例26相似的过程，所不同的是用0.9g 7-羟基-3，4-二甲基香豆素和1.90g(S)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕吗啉(如预备例5所述制备)，给出1.37g标题化合物晶体，熔点226-228℃。
旋光度〔α〕25D+9.8°，(C＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振谱与例23产品的相同。
实施例29 3，4，8-三甲基-7-〔(R)-(2-吗啉基)甲氧基〕香豆素盐酸盐 重复与例26所述相似的过程，所不同的是用2.54g7-羟基-3，4，8-三甲基香豆素和5.0g(R)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕吗啉(如预备例3所述制备)，给出3.40g标题化合物晶体，熔点225-226℃。
旋光度〔α〕25D-1.8°，(C＝1，H2O)。
此化合物的核磁共振谱与例4(b)产品的相同。
实施例30 7-〔(R)-(2-吗啉基)甲氧基〕香豆素盐酸盐 重复与例26所述相似的过程，所不同的是用0.81g7-羟基香豆素和1.86g(R)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-甲基苯磺酰氧)甲基〕吗啉(如预备例4所述制备)，给出1.05g标题化合物晶体，熔点187-189℃。
旋光度〔α〕25D-22.4°，(C＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振谱与例1(b)产品的相同。
实施例31 3，4-二甲基-7-〔(R)-(2-吗啉基)甲氧基〕香豆素盐酸盐 重复与例26所述相似的过程，所不同的是用0.90g3，4-二甲基-7-羟基香豆素和1.80g(R)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-甲基苯磺酰氧)甲基〕吗啉(如预备例4所述制备)，给出1.40g标题化合物晶体，熔点225-228℃。
旋光度〔α〕25D-8.8°，(C＝1，H2O)。
此化合物的核磁共振谱与例23产品的相同。
实施例32 7-〔(RS)-3-氨基丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 32(a) 7-〔(RS)-3-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素 将4.02g碳酸钾加到20ml含有1.32g7-羟基-3，4，8-三甲基香豆素和2.67g3-(叔丁氧羰基氨基)丁基对甲苯磺酸酯的二甲基甲酰胺溶液中，反应混合物在80℃下搅拌5小时，然后加入乙酸乙酯和水。将乙酸乙酯层分出并用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将晶状残渣用硅胶柱层析纯化，用2∶5体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗剂，得到1.87g标题化合物晶体，熔点132-134℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.23(3H，双峰，J＝7Hz); 1.43(9H，单峰); 1.8-2.3(2H，多重峰); 2.16(3H，单峰); 2.30(3H，单峰); 2.34(3H，单峰); 3.55-4.3(3H，多重峰); 4.65(1H，宽双峰，J＝7Hz); 6.77(1H，双峰，丁＝8.5Hz); 7.36(1H，双峰，J＝8.5Hz)。
32(b) 7-〔(RS)-3-氨基丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 将20ml氯化氢于乙酸乙酯中的4N溶液加到1.87g7-〔(RS)-3-叔丁氧羰基氨基)丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步骤(a)所述制备〕中。反应混合物在室温下搅拌4小时，反应混合物中析出的标题化合物通过过滤得到，并用乙酸乙酯和乙醚洗涤。从90%V/V含水乙醇中重结晶给出1.26g标题化合物，熔点226-227℃。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.31(3H，双峰，J＝6Hz); 1.9-2.3(2H，多重峰); 2.06(3H，单峰); 2.18(3H，单峰); 2.34(3H，单峰); 3.3-3.65(1H，多重峰); 4.21(2H，三重峰，J＝6Hz); 7.03(1H，双峰，J＝9Hz); 7.61(1H，双峰，J＝9Hz); 8.30(3H，宽单峰)。
实施例33 7-〔(RS)-3-氨基戊氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 33(a) 7-〔(RS)-3-(叔丁氧羰基氨基)戊氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素 将2ml含有2.26g偶氮二羧酸二乙酯的二氯甲烷溶液在冰浴冷却下滴加到30ml含有2.04g7-羟基-3，4，8-三甲基香豆素，2.58g3-(叔丁氧羰基氨基)戊醇和3.40g三苯基膦的二氯甲烷溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，使用2∶3体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗剂，获得3.65g标题化合物晶体，熔点143℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 0.95(3H，三重峰，J＝7Hz); 1.39(9H，单峰); 1.4-2.1(4H，多重峰); 2.14(3H，单峰); 2.28(3H，单峰); 2.32(3H，单峰); 3.5-3.9(1H，多重峰); 4.12(2H，三重峰，J＝6Hz); 6.80(1H，双峰，J＝9Hz); 7.38(1H，双峰，J＝9Hz)。
33(b) 7-〔(RS)-3-氨基戊氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 重复与例32(a)所述相似的过程，所不同的是用3.30g 7-〔(RS)-3-叔丁氧羰基氨基)戊氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步骤(a)所述制备〕，给出2.04g标题化合物晶体，熔点242-245℃。
核磁共振谱(D2O)，δppm 1.54(3H，三重峰，J＝7Hz); 2.13(3H，单峰); 2.25(3H，单峰); 2.30(3H，单峰); 2.25-2.45(2H，多重峰); 2.5-2.8(2H，多重峰); 3.85-4.1(1H，多重峰); 4.4-4.7(2H，多重峰); 7.08(1H，双峰，J＝9Hz); 7.41(1H，双峰，J＝9Hz)。
实施例34至43 下述过程与例33所述相似，得到下面的化合物。
实施例34 7-〔(S)-3-氨基丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 熔点232-234℃。
旋光度〔α〕25D-5.8°(C＝1，H2O)。
此化合物的核磁共振谱被观察到与例32(b)制备的化合物相一致。
实施例35 7-〔(R)-3-氨基丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 溶点232-234℃。
旋光度〔α〕25D-5.5°(C＝1，H2O)。
此化合物的核磁共振谱被观察到与例32(b)制备的化合物相一致。
实施例36 7-〔(RS)-3-氨基-2-甲基丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 230℃软化，238-241℃分解。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.12(3H，双峰，J＝7Hz); 2.0-2.4(1H，多重峰); 2.08(3H，单峰); 2.21(3H，单峰); 2.36(3H，单峰); 2.7-3.15(2H，多重峰); 4.07(2H，双峰，J＝6Hz); 7.02(1H，双峰，J＝9Hz); 7.61(1H，双峰，J＝9Hz); 8.30(3H，宽单峰)。
实施例37 7-〔(RS)-3-氨基-4-甲基戊氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 240℃软化。243-245℃分解。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.00(6H，双峰，J＝6.5Hz); 1.85-2.20(3H，多重峰); 2.09(3H，单峰); 2.21(3H，单峰); 2.36(3H，单峰); 3.05-3.40(1H，多重峰); 4.28(2H，三重峰，J＝6Hz); 7.05(1H，双峰，J＝9Hz); 7.62(1H，双峰，J＝9Hz); 8.23(3H，宽单峰)。
实施例38 7-〔(RS)-反-(2-氨基环己基)甲氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 熔点293-296℃(同时分解)。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.0-2.3(9H，多重峰); 2.06(3H，单峰); 2.21(3H，单峰); 2.35(3H，单峰); 2.7-3.3(1H，多重峰); 4.0-4.3(2H，多重峰); 7.05(1H，双峰，J＝9Hz); 7.61(1H，双峰，J＝9Hz); 8.38(3H，宽单峰)。
实施例39 7-〔(RS)-顺-(2-氨基环己基)甲氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 熔点261-265℃(同时分解)。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.1-2.1(9H，多重峰); 2.09(3H，单峰); 2.22(3H，单峰); 2.36(3H，单峰); 3.2-3.6(1H，多重峰); 4.0-4.2(2H，多重峰); 7.05(1H，双峰，J＝9Hz); 7.58(1H，双峰，J＝9Hz); 8.30(3H，宽单峰)。
实施例40 7-〔(RS)-反或顺-(2-氨基环戊基)甲氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 熔点264℃(变色)，265-269℃(分解)。
核磁共振谱(D2O)，δppm 2.16(3H，单峰); 2.28(3H，单峰); 2.33(3H，单峰); 2.1-3.2(7H，多重峰); 4.0-4.25(1H，多重峰); 4.46(2H，双峰，J＝6Hz); 7.08(1H，双峰，J＝9Hz); 7.44(1H，双峰，J＝9Hz)。
实施例41 7-〔(RS)-反或顺-(2-氨基环戊基)甲氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 这是例40所制备化合物的非对映异构体。
熔点260℃(同时分解)。
核磁共振谱(D2O)，δppm 2.1-2.8(6H，多重峰); 2.20(3H，单峰); 2.37(3H，单峰); 2.40(3H，单峰); 3.0-3.3(1H，多重峰); 4.3-4.45(1H，多重峰); 4.60(2H，双峰，J＝6Hz); 7.22(1H，双峰，J＝9Hz); 7.58(1H，双峰，J＝9Hz)。
实施例42 7-〔(RS)-3-(甲基氨基)戊氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 熔点218-220℃。
核磁共振谱(D2O)，δppm 1.52(3H，三重峰，J＝7Hz); 2.15(3H，单峰); 2.2-2.45(2H，多重峰); 2.26(3H，单峰); 2.32(3H，单峰); 2.55-2.8(2H，多重峰); 3.7-3.95(1H，多重峰); 4.4-4.65(2H，多重峰); 7.09(1H，双峰，J＝9Hz); 7.42(1H，双峰，J＝9Hz)。
实施例43 7-〔(RS)-3-(二甲基氨基)丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 熔点220-222℃。
核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)，δppm 1.34(3H，双峰，J＝7Hz); 1.8-2.5(3H，多重峰); 2.06(3H，单峰); 2.20(3H，单峰); 2.33(3H，单峰); 2.66(3H，单峰); 2.73(3H，单峰); 3.1-3.7(1H，多重峰); 4.20(2H，三重峰，J＝6Hz); 7.04(1H，双峰，J＝9Hz); 7.60(1H，双峰，J＝9Hz); 11.10(1H，宽单峰)。
预备例1 4-叔丁氧羰基-2-(4-甲基苯磺酰氧)甲基吗啉 在冰浴冷却并搅拌下，往100ml甲醇和200ml含有52g2-羟甲基吗啉〔在Chem.Pharm.Bull.33(9)，3766(1985)中有描述〕的二氯甲烷的混合物中加入68ml三乙胺，接着加入100ml含有102g二叔丁基焦碳酸酯的二氯甲烷。反应混合物在室温下再搅拌1小时，然后减压蒸馏除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯和水，将乙酸乙酯层分出，水洗并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，给出82.9g油状4-叔丁氧羰基-2-羟基甲基吗啉。
将所有这些油状物溶于150ml二氯甲烷和70ml三乙胺的混合物中，并将此溶液保持在冰浴中，滴加150ml含有73g对甲苯磺酰氯的二氯甲烷。反应溶液在室温下搅拌16小时，然后减压蒸发浓缩。残余物溶于乙酸乙酯，产生的溶液水洗后减压蒸发浓缩。将己烷加到糖浆状剩余物中，以帮助标题化合物结晶，过滤收集产生的晶体，产生56.8g标题化合物，熔点85-87℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.43(9H，单峰); 2.42(3H，单峰); 2.6-4.2(7H，多重峰); 4.00(2H，双峰，J＝5Hz); 7.36(2H，双峰，J＝8Hz); 7.82(2H，双峰，J＝8Hz)。
预备例2 4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕吗啉 紧接着与预备例1所述相似的过程之后，40.7g4-叔丁氧羰基-2-羟甲基吗啉(预备例1所得的中间化合物)用47g对硝基苯磺酰氯磺化，给出61g标题化合物晶体，溶点112-113℃。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.44(9H，单峰); 2.5-4.1(7H，多重峰); 4.17(2H，双峰，J＝5Hz); 8.16(2H，双峰，J＝8Hz); 8.45(2H，双峰，J＝8Hz)。
预备例3 (R)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕吗啉 3(a) (R)-2-(苄氧甲基)吗啉 将48g2-氨基乙基硫酸氢酯加到18ml含有13.6g氢氧化钠的水中，然后在50℃下向此溶液中滴加10ml含有13.9g(S)-苄基-2，3-环氧丙醚〔在J.Chem.Soc.(C)1021(1967)和Heterocycles 16，381(1981)中有描述〕，产生的混合物在50℃搅拌1小时，此后，将60ml含有27g氢氧化钠的水加到反应溶液中，混合物在55℃搅拌20小时。再将甲苯和少量水加到反应混合物中。将甲苯层分出，并用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化，用9∶1体积比的二氯甲烷和甲醇混合物作淋洗剂，得到10.9克糖浆状标题化合物。
旋光度〔α〕25D+4.5°(纯净的) 核磁共振谱(CDCl3)，δppm 2.11(1H，单峰); 2.55-3.1(4H，多重峰); 3.55-4.05(5H，多重峰); 4.51(2H，单峰); 7.30(5H，单峰)。
3(b) (R)-2-(苄氧甲基)-4-叔丁氧羰基吗啉 将7.3ml三乙胺加到100ml含10.9g(R)-2-(苄氧甲基)吗啉〔如上面步骤(a)所述制备〕的二氯甲烷中，然后在冰浴冷却下将20ml含有12.1g二叔丁基焦碳酸酯的二氯甲烷滴加到混合物中。混合物在室温下搅拌2小时，然后将反应混合物减压蒸发浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，使用1∶4体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗剂，得到14.2g，糖浆状标题化合物。
旋光度〔α〕25D-17.2°(C＝1，氯仿)。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.48(9H，单峰); 2.5-4.05(9H，多重峰); 4.52(2H，单峰); 7.32(5H，单峰)。
3(c) (R)-4-叔丁氧羰基-2-(羟甲基)吗啉 将4.1g5%W/W附于碳上的钯加到140ml含有14.2g(R)-2-(苄氧甲基)-4-叔丁氧羰基吗啉〔如上面步骤(b)所述制备〕的乙醇溶液中。混合物在通常大气压下，氢气氛中，于70℃搅拌9小时。然后滤掉催化剂。减压蒸馏除去溶剂，得到10.0g标题化合物晶体，熔点61-62℃。
旋光度〔α〕25D-8.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.43(9H，单峰); 2.6(1H，宽单峰); 2.5-4.1(9H，多重峰)。
3(d) (R)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕吗啉 重复与预备例1所述相似的过程，所不同的是用5.6g(R)-4-叔丁氧羰基-2-(羟甲基)吗啉〔如上面步骤(C)所述制备〕和6.0g对硝基苯磺酰氯，给出10.1g标题化合物晶体，熔点106-107℃，旋光度〔α〕25D-19.7°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振谱与预备例2产品的相同。
预备例4 (R)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-甲基苯磺酰氧)甲基〕吗啉 重复与预备例1相似的过程，所不同的是用9.2g(R)-4-叔丁氧羰基-2-(羟甲基)吗啉〔如上面预备例3(C)所述制备〕和8.5g对甲苯磺酰氯，给出15.1g标题化合物晶体，熔点105.5-107℃(从乙醇重结晶之后)。
旋光度〔α〕25D-19.3°(3＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振谱与预备例1产物的相同。
预备例5 (S)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕吗啉 5(a) (S)-N-苄基-3-氯乙酰胺基丙烷-1，2-二醇 在冰浴冷却下将39.5g1，2，5，6-二-0-异亚丙基-D-甘露糖醇加到240ml含有35g高碘酸钠的水中，反应混合物在5-10℃搅拌1小时。此后，往反应混合物中加入240ml乙醇，反应混合物在5-10℃再搅1小时。再加入240ml乙醇。滤除产生的沉淀，往滤液中加入35g苄胺和约15ml阮内镍，它们在5-10℃，普通大气压下于氢气气氛中搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌4.5小时，然后滤掉催化剂。180ml三乙胺被加到滤液中，然后在冰浴中于10至15℃下加入70ml氯代乙酰氯，反应混合物在室温下搅拌1小时，搅完后减压蒸发浓缩。所得残余物溶于乙酸乙酯和水，将乙酸乙酯层分出，水洗，再次减压蒸发浓缩。残余物溶于300ml乙酸和100ml水。此溶液在100℃搅拌2小时，搅完后将反应液减压蒸发浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯，产生的溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，用9∶1体积比的二氯甲烷和甲醇混合物作淋洗剂，得到33.1g糖浆状标题化合物。
旋光度〔α〕25D-4.9°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 3.1-3.6(4H，多重峰); 4.06(2H，单峰); 3.6-5.1(5H，多重峰); 7.05-7.40(5H，多重峰)。
5(b) (S)-N-苄基-3-氯代乙酰氨基-1-三苯甲氧基-2-丙醇 室温下将39.4g三苯甲基氯加到含有33.1g(S)-N-苄基-3-氯代乙酰氨基丙烷-1，2-二醇〔如上面步骤(a)所述制备〕和25ml三乙胺的200ml二氯甲烷中。混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物减压蒸发浓缩。产生的残余物溶于乙酸乙酯和水。将有机层分出并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残余物用硅胶柱层析纯化;用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗剂，得到50.0g胶状标题化合物。
旋光度〔α〕25D-4.4°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 3.11(2H，宽双峰，J＝5Hz); 3.1-5.1(8H，多重峰); 7.1-7.5(20H，多重峰)。
5(c) (S)-4-苄基-3-氧-6-(三苯甲氧基甲基)吗啉 将4.77g氢化钠(以55%重量比悬浮于矿物油中)加到含有50.0g(S)-N-苄基-3-氯代乙酰氨基-1-三苯甲氧基-2-丙醇〔如上面步骤(b)所述制备〕的200ml二甲基甲酰胺和66ml甲苯的混合物中。反应混合物在100℃于氮气流中搅拌2.5小时，然后将乙酸乙酯和水加到反应混合物中，将有机层分出，水洗并用无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏除去溶剂。产生的残余物用硅胶柱层析纯化，用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷作淋洗剂，得到38.6g胶状标题化合物。
旋光度〔α〕25D-27.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 2.9-3.45(4H，多重峰); 3.6-3.95(1H，多重峰); 4.22(2H，AB四重峰，△δ＝0.27ppm，J＝16Hz); 4.53(2H，AB四重峰，△δ＝0.29ppm，J＝15Hz); 7.1-7.5(20H，多重峰) 5(d) (S)-4-苄基-2-(三苯甲氧基甲基)吗啉 将3.15g氢化铝锂加到含有38.6g(S)-4-苄基-3-氧-6-(三苯甲氧基甲基)吗啉(如上面步骤(C)所述制备〕的350ml四氢呋喃中，反应混合物在75℃水浴上搅拌3.5小时，然后将足量的晶状十水硫酸钠加入以破坏剩余的氢化铝锂。过滤除去产生的沉淀，滤液减压蒸发浓缩，产生的残余物用硅胶柱层析纯化，用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗剂，得到33.6g糖浆状标题化合物。
旋光度〔α〕25D+6.3°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.8-3.9(9H，多重峰); 3.48(2H，单峰); 7.1-7.5(20H，多重峰)。
5(e) (S)-4-苄基-2-(羟甲基)吗啉 将含有33.6g(S)-4-苄基-2-(三苯甲氧基甲基)吗啉〔如上面步骤(d)所述制备〕的140ml乙酸和70ml水的混合物在100℃搅拌2小时。然后将反应溶液冷却。将游离出的三苯甲醇滤掉，再减压蒸馏除去溶剂。剩下的乙酸与甲苯共沸蒸馏除去。产生的残余物用硅胶柱层析纯化，用1∶9体积比的甲醇和二氯甲烷混合物作淋洗剂，获得14.8g油状标题化合物。
旋光度〔α〕25D+9.9°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm 1.8-2.8(5H，多重峰); 3.48(2H，单峰); 3.45-4.0(5H，多重峰); 7.31(5H，单峰)。
5(f) (S)-4-丁氧羰基-2-(羟甲基)吗啉 将2.3g10%W/W附于碳上的钯加到120ml含有14.8g(S)-4-苄基-2-羟甲基吗啉〔如上面步骤(e)所述制备〕的甲醇中，然后将混合物在60℃，常压下于氢气氛中搅拌7小时，过后将催化剂滤掉。往滤液中加入12ml三乙胺，再在冰浴上往混合物中滴加20ml，含有15.6g二叔丁基焦碳酸酯的二氯甲烷溶液。混合物在室温下搅拌1小时，然后减压蒸发浓缩。产生的残余物用硅胶柱层析纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗剂，获得12.2g糖浆状标题化合物。
旋光度〔α〕25D+8.3°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
5(g) (S)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕吗啉 重复与预备例1所述相似的过程，所不同的是用12.2g(S)-4-叔丁氧羰基-2-(羟甲基)吗啉〔如上面步骤(f)所述制备〕和13.0g对硝基苯磺酰氯，给出19.7g标题化合物晶体，熔点107℃。
旋光度〔α〕25D+23.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振谱与预备例2产物的相同。
配方1 胶囊剂 7-〔3-(甲基氨基)丙氧基〕- 3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 20.0mg (例8化合物) 乳糖 158.7mg 谷物淀粉 70.0mg 硬脂酸镁 1.3mg 250mg 将上述组分的粉末混合 均匀并通过60目筛(这里所用的网眼标准是Tyler标准)。称出250mg产生的粉末填入3号胶囊中作成胶囊剂。
配方2 片剂 7-〔3-(甲氨基)丙氧基-3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 (例8化合物) 20.0mg 乳糖 154.0mg 谷物淀粉 25.0mg 硬脂酸镁 1.0mg 200mg 将上述组分的粉末混匀，压成各重200mg的片剂。
如果需要的话，这些片剂可以包上糖衣。
配方3 胶囊剂 7-〔(RS)-3-氨基-2-甲基丁氧基〕 -3，4，8-三甲基香豆素盐酸盐 (例36化合物) 20.0mg 乳糖 158.7mg 谷物淀粉 70.0mg 硬脂酸镁 1.3mg 250mg 将上述组分的粉末混匀并通过60目筛。称出250mg产生的粉末填入3号胶囊作成胶囊剂。
配方4 片剂 7-〔(RS)-3-氨基-2-甲基丁氧基〕3，4，8-三 甲基香豆素盐酸盐(例36化合物) 20.0mg 乳糖 154.0mg 谷物淀粉 25.0mg 硬脂酸镁 1.0mg 200mg 将上述组分的粉末混匀，压成各重200mg的片剂。
如果需要，这些片剂可包上糖衣。
权利要求
1、一种制备式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐的方法，
其中
A代表基团式(Ⅱ)或(Ⅲ)
R1，R2和R3相同或不同，并且各自代表氢原子，含1至4个碳原子的烷基或卤素原子；
R4代表氢原子或含1至4个碳原子的烷基，所述烷基为未被取代的或至少含一个取代基，该取代基选自于含6至10个碳原子的芳基，这里所述的芳基是未被取代的或至少含取代基(a)(定义见下)中的一个取代基；
R5和R6相同或不同，并且各自代表氢原子或含1至4个碳原子的烷基；
R7和R8相同或不同，并且各自代表氢原子或1到4个碳原子的烷基；
或R7和R8一起代表含3至4个碳原子的亚烷基；和
m代表1或2；
取代基(a)
含1至4个碳原子的烷基，含1至4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基和卤素原子，该方法包括下述步骤
(a)式(Ⅳ)化合物
(其中R1，R2和R3的定义如上)
与式(Ⅴ)化合物反应
[其中m的定义如上；Y代表卤素原子，磺酰氧基或羟基；A′代表基团式(Ⅱ′)或(Ⅲ′)
(其中R5，R7和R8定义如上；R4′代表氨基保护基或含1至4个碳原子的烷基，所述烷基是未被取代的或含至少一个取代基，该取代基选自于含6至10个碳原子的芳基，这里所述的芳基是未取代的或至少含取代基(a)、(定义见上)中的一个取代基，R6′代表氨基保护基或含1至4个碳原子的烷基)]；并且，如果需要，进行步骤(b)或(c)中任一步
(b)其中A′代表所述式(Ⅱ′)基团，R4′代表氨基保护基，或A′代表所述式(Ⅲ′)基团，R6′代表氨基保护基时，除去氨基保护基；
(c)其中产物是R5和R6中一个或两个代表氢原子的化合物时，将氢原子烷基化，转变为含1至4个碳原子的烷基；
并且任意将产物成盐。
2、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中所述的化合物具有结构式(Ⅰa)
其中R1，R2，R3，R4和m的定义见权利要求1。
3、根据权利要求2的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中m代表1。
4、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中所述的化合物具有结构式(Ⅰb)
其中R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8和m的定义见权利要求1。
5、根据权利要求4的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R7和R8都代表氢原子。
6、根据权利要求2的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R1代表氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，氟原子，或氯原子。
7、根据权利要求2或6的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R2代表氢原子，甲基，乙基，丙基或异丙基。
8、根据权利要求2，6和7中任一项的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R3代表氢原子，甲基，乙基或异丙基。
9、根据权利要求2和6到8中任一项的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R4代表氢原子。
10、根据权利要求2的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中
R1代表氢原子，甲基，氟原子或氯原子，
R2和R3相同或不同，并且各自代表氢原子和甲基;和R4代表氢原子。
11、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中m代表1。
12、根据权利要求4的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R5和R6两者都代表氢。
13、根据权利要求4的方法，其中选择试剂和反应条件，制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R5代表氢原子，R6代表含1至4个碳原子的烷基。
14、根据权利要求4的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R5代表氢原子，R6代表甲基。
15、根据权利要求4的方法，其中选择试剂和反应条件，制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R5和R6相同或不同且各自代表甲基或乙基。
16、根据权利要求4和12至15中任一项的方法，其中选择试剂和反应条件，制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R1代表氢原子，氯原子或甲基。
17、根据权利要求4和12至16中任一项的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R2代表氢原子或甲基。
18、根据权利要求4和12至17中任一项的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R3代表氢原子或甲基。
19、根据权利要求4的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R1代表氢原子，氯原子或甲基;
R2代表氢原子或甲基;
R3代表氢原子或甲基;和
R5和R6两者都代表氢原子。
20、根据权利要求4的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中
R1代表氢原子，氯原子或甲基;
R2代表氢原子或甲基;
R3代表氢原子或甲基;
R5代表氢;和
R6代表含1至4个碳原子的烷基。
21、根据权利要求4的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中
R1代表氢原子，氯原子或甲基;
R2代表氢原子或甲基;
R3代表氢原子或甲基;
R5代表氢原子;和
R6代表甲基。
22、根据权利要求4的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R1代表氢原子，氯原子或甲基;
R2代表氢原子或甲基;
R3代表氢原子或甲基;和
R5和R6相同或不同，并且各自代表甲基或乙基。
23、根据权利要求4的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中
R1，R2和R3全部代表甲基;
R5和R6两者都代表氢原子;和
R7和R8相同或不同，并且各自代表氢原子，甲基，乙基和异丙基。
24、根据权利要求4的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中
R1，R2和R3全部代表甲基;
R5代表氢原子;
R6代表甲基;和
R7和R8相同或不同，并且各自代表氢原子，甲基，乙基和异丙基。
25、根据权利要求4的方法，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R1，R2和R3全部代表甲基;
R5和R6两者均代表甲基;和
R7和R8相同或不同，并且各自代表氢原子，甲基，乙基或异丙基。
26、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件制备
3，4，8-三甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素;
3，4-二甲基-7-(2-吗啉基)甲氧基香豆素;
3，4，8-三甲基-7-(4-甲基-2-吗啉基)甲氧基香豆素。
7-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素;
7-(3-氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素;和
7-(3-氨基丁氧基)-3，4，8-三甲基香豆素;
或其药物上可接受的盐。
27、根据前面的任一项权利要求，其中选择试剂和反应条件制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中当A代表基团式(Ⅲ)时，R5和R6不同，既不代表甲基也不代表乙基，R1，R3，R7和R8全部代表氢原子，R2代表甲基，m代表1。
28、一种制备治疗脑血管失调的药物组合物的方法，是将权利要求27所定义的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐与药物上可接受的载体或稀释剂混合。
全文摘要
式(I)化合物(其中A代表式(II)或(III)R1，R2和R3代表氢，低级烷基或卤素；R4代表氢，低级烷基或芳烷基；R5和R6代表氢或低级烷基；R7和R8代表氢或低级烷基；或R7和R8一起代表亚烷基；m代表1或2；)和其药物上可接受的盐用于治疗脑血管失调。
文档编号A61K31/365GK1049662SQ9010758
公开日1991年3月6日 申请日期1990年7月31日 优先权日1989年7月31日
发明者柳沢宏明, 藤本光一, 下地康雄, 金崎拓郎, 岩田宜芬, 久保与志子 申请人:三共株式会社