专利名称：三环头孢烯砜的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的头孢菌素砜、其制备方法及含头孢菌素砜的药物及兽用组合物。本发明所披露稠的化合物为以头孢烯砜骨架与呋喃环、噻吩环或吡咯环稠合为特征的三环β-内酰胺衍生物。本发明提供了式Ⅰ化合物及其药用和兽用盐， 其中R1为H、卤素或任意取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6酰氧基、或C1-C6羧酰胺基;
R2为氢或任意取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或C7-C14芳烷基;
R3为H、卤素、任意取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C7-14芳烷基、任意取代的-(CH2)mS(O)nR5，其中，m为0或1，n为0、1或2，R5为上述R2所述定义的基团或任意取代的杂环基团;或式O-COA基，其中A为H或任意取代C1-C10烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或C7-14芳烷基或杂环基团，R4为H或为R2所述定义的基团，或R4与R3一起组成被甲基或苯基取代的C2-C6链烷双基或链烷双基，X可为O、S或NR6，其中R6为H或为R2所述定义的基团。
卤素包括F、Cl或Br。
C1-C6烷基为直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
C2-C6烯基为直链或支链烯基，为乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
C1-C6烷氧基为直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
C1-C6烷硫基为直链或支链烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、异丙硫基、正-丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等。
C1-C6酰氧基为直链或支链的羧酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基等。
C1-C6羧酰氨基为直链或支链羧酰氨基，如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基等。
C3-C6环烷基为单环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
C6-C10芳基为单环芳或双环基烃基，如苯基和萘基。
C7-C14芳烷基为C1-C4烷基与连接到C6-C10构成的单或双环芳香烃上。芳烷基的实例如苯甲基、苯乙基和萘甲基。
杂环基为至少含杂原子O、S和N之一的5元或6元、饱合或不饱合杂环，其可与另一上述的5元或6元、饱合或不饱合杂环基团、C3-C6环烷基或苯基任意稠合。
上述烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基芳烷基。杂环基可未被取代或被一个或多个下列基团所取代-卤素(即氟、溴、氯或碘);
-羟基;
-硝基;
-叠氮基;
-氨基(即-NH2、-NHR′或-NR′R″)，其中R′和R″可为相同或不同的C1-C6直链或支链烷基、苯基或苄基;
-甲酰基(即-CHO)-巯基(即-SH或-SR′，其中R′如上定义;
-氰基;
-羧基(烷基)(即.(CH2)t(COOH或(CH2)tCOOR′，其中R′为上述定义，t为0，1，2或3;
-磺基(即-SO3H);
-酰基(即-C(O)R′)，其中R′为上述定义或三氟乙酰基;
-氨基甲酰基(即-CONH2);N-甲基氨基甲酰基(即-CON-HCH3)或N-羧甲基氨基甲酰基(即-CONHCH2COOH);
-氨基甲酰氧基(即-OCONH2);
-酰氧基(即-OC(O)R′)其中R′为上述定义或甲酰氧基(即-OC(O)H);
-烷氧羰基或苄氧羰基(即-C(O)OR′)，其中R′如上述定义;
-烷氧羰氧或苄氧羰氧基(即-OC(O)R′)，其中R′如上述定义;
-烷氧基、苯氧基或苄氧基(即-OR′)，其中R′如上述定义;
-烷硫基、苯硫基或苯甲硫基(即-SR′)，其中R′如上述定义;
-烷基亚硫酰基、苯基亚硫酰基或苄基亚硫酰基(即-S(O)R′)，其中R′如上述定义;
-烷基磺酰基、苯基磺酰基或苄基磺酰基(即-S(O)R′)，其中R′如上述定义;
-酰氨基(即-NHC(O)R″或-NHC(O)OR″)，其中R″为C1-C6直链或支链烷基、苯基、苄基、CH2CH2COOH或CH2CH2CH2COOH;
-磺酰氨基(即-NHSO2R′)，其中R′如上述定义;
胍基(即-NHC(＝NH)NH2);
-C1-C4烷基、C2-C4烯基或炔基;
-苯基;
-C3-C6环烷基;
-下列取代甲基氯甲基、氟甲基、乙氟甲基、三氟甲基、氨甲基、二甲氨甲基、叠氮甲基、氰甲基、羧甲基、磺甲基、氨甲酰甲基、〔2-甲基-5-氧-2，5-二氢-5-羟基-1，2，4三嗪-3-基〕硫甲基、氨甲酰氧甲基、羟甲基、C1-C4烷氧羰甲基、胍甲基、氨甲酰氧甲基。
羟基保护基可为，如，低级烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基;低级烷氧基甲基，如甲氧甲基或2-甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基;芳烷基，如苄基、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基、二苯甲基、双(对-甲氧苯基)甲基，三苯甲基;酰基，如甲酰基或乙酰基;低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，α-碘乙氧羰基;烯氧羰基，如α-丙烯氧羰基，2-氯-2-丙烯氧羰基，3-甲氧羰基-2-丙烯氧羰基，α-甲基-2-丙烯氧羰基，2-丁烯氧羰基，肉桂氧羰基;芳烷氧羰基，如苯甲氧羰基，对-甲氧苯甲氧羰基，邻-硝基苯甲氧羰基，对-硝基苯甲氧羰基。特别优选2-丙烯氧羰基，对-硝基苯甲氧羰基，对-甲氧苯甲氧羰基，叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，低级烷基甲硅烷基，如三甲基甲烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基。
氨基、羟基或巯基保护基可为那些在青霉素和头孢菌素化学中用于此功能的基团。如，它们可为任意取代、特别是卤代的酰基，如乙酰基，一氯乙酰基、二氧乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基或对-溴苯甲酰甲基;三芳基甲基，如三苯基甲基;甲硅烷基，特别是三甲基甲硅烷基，二甲基叔丁基甲硅烷基，二苯基叔丁基甲硅烷基或叔丁氧羰基，对-硝基苯甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苯甲基和吡喃基。
羧基保护基可为低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基;卤代低级烷基，如2，2，2-三氯乙基或2，2，2-三氯乙基;低级烷酰氧烷基，如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基，叔戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，1-丙酰氧乙基;低级烷氧羰氧烷基，如1-(甲氧羰氧基)乙基，1-(乙氧羰氧基)乙基，1-(异丙氧羰氧基)乙基;低级烯基，如2-丙烯基，2-氯-2-丙烯基，3-甲氧羰基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基，肉桂基;芳烷基，如苯甲基、对-甲氧基苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，邻-硝基苯甲基，对-硝基苯甲基，二苯甲基，双(对-甲氧苯基)甲基;(5-取代-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基，如(5-甲基-2-氧-1，3-4-基)甲基;低级烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基;2，3-二氢化茚基，二苯并〔C〕呋喃酮基，吡喃基，甲氧甲基或甲硫甲基，α-甲氧乙氧甲基。
特别优选2-丙烯基，对-硝基苯甲基，对-甲氧苯甲基，二苯甲基，叔丁基，叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
本发明提供了合成盐基团的式Ⅰ化合物的盐，特别是含羧酸基或碱基(如氨基或胍基)的化合物的盐。这些盐为耐受盐，如碱金属和碱土金属盐(如钠、钾、锂、钙和镁的盐)，铵盐和与适宜有机胺或氨基酸(如，精氨酸、普鲁卡固盐)生成的盐及与适宜的有机或无机酸生成的加成盐，如，盐酸，碳酸、羧酸和磺酸(如乙酸、三氟乙酸，对-甲苯磺酸)。
本发明包括所有可能的立体异构体和互变异构体及其外消旋或光活性混合物。
特别优选化合物为式Ⅰ′所示的化合物和其药用和兽用盐及所有可能的立体异构体和互变异构体， 其中R1为H、氟或氯，或甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-甲基-1-丙基、烯丙基、甲基烯丙基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯-1-基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，甲酰氨基，乙酰氨基或丙酰氨基;
R2为H或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基-1-丙基，新戊基，1，1-二甲基丙基，乙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，苯甲基，环丙基，环戊基、环己基、苯基、对-叔丁基苯基，对-羧基苯基，对-磺基苯基;
R3为H或卤素(特别是F、Cl或Br)或甲基，乙基，甲氧羰甲基，叔丁氧羰甲基，羧甲基，氰甲基，乙酰甲基，甲氧基甲基，甲氧乙氧甲基，乙酰氧甲基，苯甲基，4-甲氧苯甲基，4-硝基苯甲基或-S(O)n-Het基，其中n为0，1或2，Het为下列杂环基之一
其中R1为H，甲基、乙基、烯丙基、苯甲基或羟基保护基，RⅣ为H或甲基，乙基，烯丙基、苯甲基或羧基保护基;
R4为甲基、乙基、甲代烯丙基、2-丁烯基，甲氧羰甲基，叔丁氧羰甲基，羧甲基，氰甲基，乙酰甲基、甲氧甲基，甲氧乙氧甲基，乙酰氧甲基，苯甲基，4-甲氧苯甲基，4-硝基苯甲基，二苯甲基，或下列基团 其中RⅣ为上述定义;
式R4与R3一起构成1，2-乙二基(CH2CH2-)或1，4-丁二基，(-CH2CH2CH2CH2-)，且被一个或二个甲基或苯基任意取代;
X如式Ⅰ化合物中所述定义。
优选化合物的具体实例列于表1
1 Cl ButO H H2"φ"""3 " But" " CH2CO2But4 " " " " CH2CO2H5 " " " " (α)CH36 " " " " (β)CH37""""S-TET8""""S-TRI9 " φ " " CH2CO2H10 " But" " CH2φ11 CH3O φ " " H
表1(续) 12 " ButO H H13 " " " " (α)CH314 " " " " (β)CH315 " " " " CH2CO2But16 " " " " CH2CO2H17 " " " " CH2φ18 " " " " CH2φp-CO2But19 CH3O ButO H CH2φp-CO2H20Hφ""H21 " But" " "22 CH2=CHCH2" " " "23"φ"""24 CH3CH2CH2" " " "25 " But" " "26 CH3CH2" " " "27"φ"""28 CH3O ButO -CH2CH2-29 " " " -CH2CH(φ)-30 " " " -CH2-C(φ)2-31 " " " CH3S-TET
表1(续) 32 CH3ButO CH3S-TRI33 " " " CH2φ S-TET34 CH3O ButO CH2φp-CO2H S-TET35""""Br36""""Cl37""""F38 " " " " -CH2SCH2CO2H39ClφSHH40 " But" " "41 CH3O φ " " "42 " But" " H43 " " " " CH344 " " " " CH2CO2But45 " " " " CH2CO2H46 " " " " CH2φ47 " " " " CH2φp-CO2But48 " " " " CH2φp-CO2H
表1(续) 49 " ButS -CH2CH2-50 " " " -CH2-C(φ)2-51 CH3O ButS CH3S-TET52 CH3O ButS CH2φ "53 " " " CH2φp-CO2H "54Clφ"HH55 " ButNH " "56 CH3O " " " "57"φ"""58 " But" " CH359 " " " " CHCO2But60 " " " " CH2CO2H61 " " " " CH2φ62 " " " -CH2CH2-63 " " " -CH2C(φ)2-64 " " " H CH2φp-CO2But65 " " " " CH2φp-CO2H66 " " " CH3S-TET67 " " " CH2φp-CO2H "68 " φ " H CH2CO2But
表1(续) 69 Cl φ NH H CH2CO2But70 " " " " CH2CO2H71 CH3O " " " "72 Cl " " " CH373 CH3O " " " "74 " " " " CH2φ75Cl""""76 " " " -CH2CH2-77 CH3O " " "78 " " " H CH2φp-CO2H79 " " " " CH2CO2H80 " " " -CH2C(φ)281 " " " H -CH2CO2But
本发明还涉及式Ⅰ头孢菌素砜的制备。因而，可如下制备本发明化合物(ⅰ)将式Ⅱ化合物环化 (Ⅱ)其中R、R1、R3、R4为上述定义，L为XH(X为上述定义)或选自下列离去基团之一-卤素原子，特别是Br和I;
-C1-C4酰氧基，特别是甲酰氧基和乙酰氧基;
-烷基或芳基磺酰氧基，特别是甲磺酰氧基CH3SO2O-，对-甲苯磺酰氧基CH3-C6H4-SO2O;
(ⅱ)为有必要，将在上述(ⅰ)步得到的式Ⅰ化合物转变为药用或兽医适用盐。当L为XH，得到相应的式Ⅰ化合物，而当L为上述的离去基团，可得到X为0的式I化合物。
将式Ⅱ化合物环化以得到式I化合物的反应可在水溶液或有机溶剂或水和水溶性溶剂组成的混合物中进行，温度控制在-20℃～110℃，特别是Ca.-5℃～Ca.+40℃，可用酸性或碱性催化剂催化。酸催化剂包括无机酸，如HCl，H2Si4和H3PO4;羧酸，如甲酸，乙酸和三氟乙酸;磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸和对-甲苯磺酸。碱性催化剂包括无机碱，如NaOH，KOH;有机碱，如三乙胺(TEA)、吡啶，4-二甲氨基吡啶，1，5-二氮杂二环〔4，3，0〕五-5-烯(DBN)，1，4-二氮杂二环〔2，2，2〕辛烷(DBO)，1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕十一碳-7-烯(DBU)。
式Ⅱ中间体是已知的，或可按已知方法从已知化合物制备。如，L为OH、OCOCH3、Br的式Ⅱ中间体是已知的(见EP-A-0337704)。如，从L为Br的相应化合物制备L为SH的式Ⅱ中间体优选制备方法包括与硫羟乙酸(CH3COSH)反应，随后甲醇酮随后按顺序用三氟甲磺酸银和HCl水溶液处理。将L为Br的相应化合物与相应的胺HNR6反应，或与叠氮盐反应，如AgN3可制备L为NR6的式Ⅱ中间体，随后再用三苯基磷还原为L为NH2的式Ⅱ化合物。通常L为XH的式Ⅱ中间体不需要分离，由于式Ⅰ的相应化合物的缩合通常是在非常温和条件下进行而且是自发的。
已知在上述方法中，必要时可用经典方法将功能基团保护起来并在反应结束或方便时去掉保护。而且已知必要时，在上述反应过程终点或任意阶段，用经典方法将R1，R2，R3，R4和R5R6转变为前述的各种基团。在头孢菌素领域里，保护基的转变或保护/去保护均为人所熟知(如，“头孢菌素和青霉素”，E.H.Fqynn Ed.)。
对结缔组织损伤引起的疾病用蛋血酶抑制剂治疗的可能性近来受到特别的关注。许多工作效力于寻找人血细胞弹性蛋白酶(HLE)抑制剂，HLE为肺气肿的初级损伤剂而且可能与风湿性关节炎有关(J.C.Ponev，Am.Rev.Resp.Diseases127，S54-S58，1983;C.H.Hassaletal，FEBSLettevs，183，n.2，201，1985，G.WeinfaumandV.V.Damiano，TIPS，8，6，1987;M.Velvart，Rheumatol.Int.1，121，1981)，低分子量抑制剂同从植物或动物得到的天然高分子量蛋白酶抑制剂比较，有以下一些优点1)可大量获得，2)可合理设计或最优化设计，3)非抗原性，4)可口服或气雾剂服用。许多至今发现的低分子量弹性蛋白酶抑制剂含有反应性功能基团(氯甲基酮、异氰酸酯等);它们可与蛋白质的功能性基团反应，因而它们可能毒性很大。在这方面，β-内酰胺化合物是很受欢迎的，因为尽管它对丝氨酸蛋白酶具有反应性，现已知它们在极高浓度时也是无毒的。
本发明的化合物的特点就是对弹性蛋白酶特别是对人白细胞弹性蛋白酶(HLE)，具有很强的抑制作用。
由于其很强的弹性帽白酶抑制作用和可忽略的毒性，本发明的化合物可被用于治疗由包括人类在内的哺乳动物的蛋白水解酶引起的炎症和变性疾病。本化合物可用于生产可有效预防和抑制由肺和结缔组织分解蛋白功能退化引起的疾病、抑制炎症和发烧和缓解疼痛的药物。这些疾病如肺气肿、(cystisfibaosis)囊肿纤维化、急性呼吸障碍综合症、支气管炎、风湿性关节炎、骨关节炎、感染性关节炎、风湿热、脊椎炎、痛风、狼疮、牛皮癣等，另外，它们通常还用于控制肿瘤炎症。
因此，本发明还可提供了含式I4-酰基头孢烯砜或其药用或兽用盐作为活性成份及适当载体和/或稀释剂的药用或兽用组合物。对于含有式Ⅰ化合物或其盐的药用或兽用组合物，可按已知方法，用已知无毒药物载体或稀释剂制备成各种给药剂型。
A)口服，如片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、分散粉剂或粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。
按制备药物组合物的工艺方法，可制备口服用的组合物，为得到优质可口的药物制剂，这种组合物可含有一种或多种下列试剂甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。
片剂中含有活性成分，并混有适用于片剂制备的无毒药物适用赋形剂。
如，这些赋形剂可为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸;粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。
片剂可不用包衣，或用已知方法包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间里实现持续作用。如，可用缓释材料单硬脂酸甘油酯或二硬酯酸甘油酯。
口服制剂可为硬明胶胶囊剂，其中的活性成分与惰性固体稀释剂混合，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土、或为软明胶胶囊剂，其中的活性成分与水介质或油介质混合，如花生油、液体石腊或橄榄油。
水性混悬剂含有活性物质，及适于制备水性混悬剂的赋形剂。
这些赋形剂为悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶;分散剂或湿润剂可为天然磷脂、如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七烷基乙烯基氧十六烷醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇而得的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述水性混悬液也可含一种或多种防腐剂，如乙基或正丙基对-羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。可通过在植物油或矿物油中悬浮活性成分而制成油性混悬剂，植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，矿物油如液体石蜡。油性混悬剂可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可加入如前所述的甜味剂和调味剂以制备可口的口服制剂。通过加入类似抗血酸的抗氧剂可保存这些组合物。通过加水制备水性混悬剂的分散粉剂和颗粒剂可含有活性成份及分散剂或润湿剂，悬浮剂及一种或多种防腐剂。
适宜的分散剂或湿润剂和混悬剂可以上述的那些试剂为例说明。
也可加入其它赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳液。油相可为植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可为天然树胶，如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然磷脂，如大豆、卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐合成的酯或偏酯，如脱水山梨醇单油酸酯，所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液也可含甜味剂和调味剂。
对于糖浆剂和酏剂，可用甜味剂制备，如甘油、山梨醇或蔗糖。
这种制剂也可含滋润剂药、防腐剂、调味剂和着色剂。
B)非肠道给药，皮下、静脉内、肌内、胸内、或采用输液方法以无菌注射水溶液或油混悬液给药。药物可做成无菌注射用水溶液或油混悬液。
可按已知工艺，通过湿润剂和上述混悬剂的适宜分散作用，可制成此混悬液，无菌注射用制剂也可为在无毒胃肠外适用的稀释剂或溶剂中形成的无菌注射用溶液或混悬液，如在1，3-丁乙醇中形成的溶液。可选用的适用载体和溶剂可为水、生理食盐水和等渗氯化钠溶液另外，无菌固定油适用于作溶剂或悬浮介质。
为此，可使用包括合成的甘油单酶或甘油二酯在内的任何品牌的固定油。另外发现诸如油酸的脂肪酸可用于注射剂的制备。
C)吸入给药，以烟雾剂或雾化溶液的形式。
D)直肠给药，以由药物与适宜无刺激赋形剂混合而成的栓剂形式，此赋形剂在常温为固体，在直肠内温度为液体并在直肠内释放药物。此材料为可可脂和聚乙二醇;
E)局部给药，以膏剂、凝胶、溶液或悬浮剂的形式。
本发明的另一目的是通过根据治疗需要，给人或哺乳动物服用治疗有效剂量的一种或多种式Ⅰ活性化合物，以提供一种治疗炎症和变性疾病的方法。每日剂量为0.1-50mg/kg体重，这与具体化合物的活性、年龄、体重、治疗对象的状况、疾病的类型和严重程度。给药次数和途径有关;人的日剂量优选20mg-2g。可与载体材料结合成单一剂量制剂的活性成分的量随治疗对象和给药的不同方式而变化。如，用于人的口服给药制剂可含5mg-2g活性化合物和占总组分的5-95%的适量的载体材料。单位剂量制剂通常含5mg-500mg活性成分。
实验部分实例14′-叔丁基-(7α)-氯代呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物1)将溶于二恶烷(2ml)和2N盐酸(1ml)的3-乙酰氧基-4-叔丁基羰基-(7α)-氯-3-头孢烯1，1-二氧化物(54mg)的混合物在室温下搅拌6小时，然后倒入乙酸乙酯/水中。用盐水洗涤两次有机相，然后用NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥后，减压除去溶剂。粗品在硅胶柱上层析，洗脱液为环己烷/EtOAc混合液。得到白色固态标题产物(34mg)。
IR(KBr)1786cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.37(9H，s);4.28(2H，d，J＝1.3Hz);4.81(1H，d，J＝1.4Hz);5.30(1H，d，J＝1.4Hz);7.15(1H，t，J＝1.3Hz).
实例2(7α)-甲氧基-4′-苯基呋喃〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物1)将溶于乙酸乙酯(5ml)的3-溴甲基-(7α)-甲氧基-4-苯基羰基-3-cepher1，1-二氧化物(90mg)的溶液与三乙胺(50ml)反应。在室温下持续1小时，用乙酸乙酯稀释反应混合液，用1N盐酸洗涤，再用盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，真空除去溶剂，色谱层析(SiO2，用EtOAc/环己烷混合液作洗脱液)底物。得到白色粉状标题产物。
IR(KBr)1784cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.62(3H，s);4.31(2H，d，J＝1.3Hz);4.83(1H，d，J＝1.4Hz);5.20(1H，d，J＝1.4Hz);7.31(1H，d，J＝1.3Hz);7.3-7.8(5H，m).UV(EtOH)λmax286nm.
实例34′-叔丁基-(7α)-甲氧基呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物12)向搅拌下的溶于二氯甲烷(100ml)的3-溴甲基-4-叔丁基羰基-3-头孢烯1，1-二氧化物(1.85g)的溶液中逐滴加入N，N-二异丙基-N-乙胺(0.86)。在室温搅拌这溶液2小时(用IR光谱监测在1700cm-1处酮基谱带的出现)。用20%HCl水溶液洗涤，用盐水洗涤有机相，然后干燥(Na2SO4)并旋转蒸发。用闪光谱层析纯化底物，得到白色固态标题产物(1g)。
IR(KBr)1790cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.37(9H，s);3.57(3H，s);4.23(2H，d，J＝1.3Hz);4.71(1H，d，J＝1.2Hz);5.16(1H，d，J＝1.2Hz);7.13(1H，t，J＝1.3Hz).
实例44′-叔丁基-(7α)-甲氧基-(2α)-甲基呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物13)将溶于丙酮(2ml)和水(1ml)的4-叔丁基羰基-3-羟甲基-(7α)-甲氧-(2α)-甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物(15mg)的溶液与对-甲苯磺酸-水合物(15mg)反应，在室温搅拌此反应混合物3.5小时后倒入EtOAc/水中。干燥(Na2SO4)并浓缩有机相。用闪层析纯化，得到白色固态的标题产物(10mg)，IR(KBr)1782cm-1实例54′-叔丁基-(7α)-甲氧基-(2β)-甲基呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物14)将溶于丙酮(3ml)和水(1ml)的3-溴甲基-4-叔丁基羰基-(7α)-甲氧基-(2β)-甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物(40mg)的溶液与Ailvev tviflate(30mg)，在室温下搅拌30分钟。然后将混合物倒入乙酰乙酯-4%NaHCO3水溶液。分离去上层溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。用硅胶层析底物(用环己烷/EtOAc混合液洗脱，得到白色固态的标题产物(20mg)，IR(KBr)1795cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.37(9H，s);3.60(3H，s);4.27(1H，dq，J＝1.7 and 6.7Hz);4.74(1H，br-s);5.19(1H，d，J＝1.1Hz);7.08(1H，d，J＝1.7Hz).
实例6(2α)-叔丁氧羰甲基-4′-叔丁基-(7α)-甲氧基呋喃并〔3，4-c〕-头孢烯1，1-二氧化物(化合物15)将溶于乙腈(10ml)的3-溴甲基-(2α)-叔丁氧羰甲基-4-叔丁基-(7α)-甲氧-3-头孢烯1，1-二氧化物(180mg)与N，N-二异丙基-N-乙胺(86μl)反应，且在室温下持续30分钟。
再加入Hunig碱(86μg)，将混合物放置6小时。将其倒入EtOAc-2%HCl水溶液后，干燥有机相(Na2SO4)并浓缩。将得到的浆液用硅胶层析(用EtOAc/环己烷混合液洗脱)，得到白色固态的标题产物(110mg)。
IR(KBr)1795，1730cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.36(9H，s);1.43(9H，s);2.81(1H，dd，J＝8.9 and 16.5Hz);3.13(1H，dd，J＝4.4 and 16.5Hz);3.57(3H，s);4.56(1H，ddd，J＝0.9，4.4 and 8.9Hz);4.75(1H，d，J＝1.3Hz);5.18(1H，d，J＝1.3Hz);7.15(1H，d，J＝0.9Hz).
实例74′-叔丁基-(2α)-羧甲基-(7α)-甲氧基呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物16)方法A将溶于二氯甲烷(3ml)的(2α)-叔丁氧羰甲基-4′-叔丁基-(7α)-甲氧基呋喃并〔2，3-c〕头孢烯1，1-二氧化物(75mg)溶液先后与苯甲醚(200μl)和三氟乙酸(2mnl)，在室温下放置90分钟。
除去溶剂，用二异丙基醚-石油醚处理，可得到白色固态的标题产物(60mg)。
IR(KBr)3600-2500，1790，1715cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.36(9h，s);2.96(1H，dd，J＝9.0 and 17.2Hz);3.30(1H，dd，J＝4.3and17.2Hz);3.57(3H，s);4.60(1H，dd，J＝0.9，4.3and9.0Hz);4.74(1H，d，J＝1.3Hz);5.19(1H，d，J＝1.3Hz)，7.17(1H，d，J＝0.9Hz).
方法B将3-乙酰硫代甲基-4-叔丁基羰基-(7α)-甲氧-3-头孢烯1，1-二氧化物(20mg)溶于甲醇(2ml)中，用三氟甲磺酰银(50mg)处理。在室温下搅拌30小时后，加入丙酮(1ml)和1N盐酸(1.5ml)。将得到的混合物搅拌30分钟并倒入EtOAc/水中，经过方法A所述方法处理后，可得到白色粉状标题产物(12mg)。
实例84′-叔丁基-(7α)-甲氧噻吩并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物42)方法A将溶于甲醇(2.5ml)的3-乙酰硫代甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-头孢烯1，1-二氧化物(25mg)与37%盐酸(0.3ml)反应。在室温放温18小时后，将混合物倒入EtOAc/水溶液中。干燥有机相(Na2SO4)并浓缩。然后用硅胶进行闪层析(用环己烷/乙酸乙酯作洗脱液)，得到白色固态标题产物(14mg)。
IR(KBr)1782cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.46(9H，s);3.59(3H，s);4.07(1H，dd，J＝1.4 and 15.4Hz);4.28(1H，dd，J＝1.2 and 15.4Hz);4.58(1H，t，J＝～1.4Hz);5.14(1H，d，J＝1.5Hz);7.01(1H，d，J＝1.2Hz).
FD-MS315(M+).
实例94′-叔丁基-(7α)-甲氧吡咯并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物55)将三苯膦(45mg)加到溶于二氯甲烷(8ml)的3-叠氮基甲基-4-叔丁基羰基-(7α)-甲氧基-3-头孢烯1，1-二氧化物(50mg)溶液中。在室温下搅拌4小时后，真空抽去溶剂并用硅胶层析底物(用环己烷-乙酸乙酯混合液洗脱)。可得到白色泡沫状标题产物(32mg)。
IR(CHCl3)3480，1785cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.39(9H，s);3.57(3H，s);4.17(1H，d，J＝15.7Hz);4.31(1H，d，J＝15.7Hz);4.65(1H，br-s);5.14(1H，d，J＝1.2Hz);6.44(1H，d，J＝3.0Hz);8.03(1H，broad).
实例107α-甲氧基-4′-(4-苯基)苯基呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物82)按实例3所述方法，可从-3-溴甲基-7α-甲氧基-4-(4-苯基)苯基羰基-3-头孢烯1，1-二氧化物制备白色粉状的标题产物。
IR(KBr)νmax1775cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.65(3H，s);4.34(2H，s);4.86(1H，d，J＝1Hz);5.24(1H，d，J＝1.0Hz);7.2-7.8(10H，m).
实例114′-叔丁基-7α-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物7)在60℃，将溶于1∶1二恶烷/1N盐酸(10ml)的3-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代-3-头孢烯1，1-二氧化物(105mg)溶液加热2小时，然后冷却至室温并倒入EtOAc/水溶液中。用NaHCO3水溶液洗涤后，干燥有机相(Na2SO4)并在减压下旋转蒸发。用二氯甲烷/二异丙醚/正己烷处理底物，得到白色粉状的标题产物(80mg)(得到6∶4差向异构体混合物)。
IR(KBr)νmax1790cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2质子在6.01δ和6.09δ处以多重峰出现实例12按实例11所述方法，可得到下列产物4′-叔丁基-7α-甲氧基-2-新戊酰氧基呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物135)
IR(KBr)νmax1780，1755cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.25(9H，s);1.41(9H，s);3.60(3H，s);4.83(1H，d，J＝1.1Hz);5.19(1H，d，J＝1.1Hz);6.49(1H，s);7.35(1H，s).
4′-叔丁基-7α-甲氧基-2-(β-萘酰氧基)呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物132)IR(KBr)νmax1795，1735cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.42(9H，s);3.64(3H，s);5.18(1H，d，J＝1.3Hz);5.26(1H，d，J＝1.3Hz);6.79(1H，s);7.50(1H，s);7.6-8.8(7H，m).
4′-叔丁基-7α-甲氧基-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(得到1∶1差向异构体混合物)(化合物83)IR(KBr)νmax1790cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2质子在6.13δ和6.45δ处以多重峰出现
7α-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代-4′-苯基呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(得到6∶4差向异构体混合物)(化合物85)IR(KBr)νmax1790cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2质子在6.12δ和6.18δ处以多重峰出现7α-甲氧基-4′-苯基-2-新戊酰氧基呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物137)IR(KBr)νmax1790，1760 cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.27(9H，s);3.65(3H，s);4.94(1H，d，J＝1.4Hz);5.24(1H，d，J＝1.4Hz);6.55(1H，s);7.57(1H，s);7.3-7.7(5H，m).
实例134′-叔丁基-7α-甲氧基-2-(2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-5-羟基-1，2，4-三嗪-3-基)硫代呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物8)在40℃，将溶于1∶1二噁烷/1N盐酸(20ml)的3-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-2-(5-二苯甲氧基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-二嗪-3-基)硫代-7α-甲氧基-3-头孢烯1，1-二氧化物(360mg)溶液搅拌4小时。向反应混合物中加入EtOAc，分离有机相并用硫酸氢钠水溶液萃取。用盐酸酸化水相并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)后除去溶剂，用异丙醚处理底物，得到白色粉状的标题产物(90mg)(6∶4差向异构体混合物)。
IR(KBr)νmax1795，1670cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2质子在6.62δ和6.89δ处以多重峰出现实例147α-甲氧基-2-(2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-5-羟基-1，2，4-三嗪-3-基)硫代-4′-苯基呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物86)按实例13所述方法，可从3-乙酰氧甲基-2-(5-二苯甲氧基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基)硫代-7α-甲氧基-4-苯羰基-3-头孢烯1，1-二氧化合物制备白色粉状的标题产物(6∶4差向异构体混合物)。
IR(KBr)νmax1790，1660cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)差向C-2质子在6.71δ和7.01δ处以多重峰出现实例157α-甲氧基-4′-苯基吡咯并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物57)按实例9所述方法，可从3-叠氮甲基-7α-甲氧基-4-苯基羰基-3-头孢烯1，1-二氧化物制备白色粉状的标题产物。
IR(KBr)νmax3355，1775cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.60(3H，s);4.26(1H，d，J＝12.3Hz);4.41(1H，d，J＝12.3Hz);4.81(1H，m);5.18(1H，d，J＝1.6Hz);6.64(1H，m);7.3-7.5(5H，m);8.3(1H，br s).
实例167α-甲氧基-2-螺〔2′-(1′，1′-二苯基环丙丙基)〕-4′-叔丁基吡咯并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物63)将溶于二氯甲烷(5ml)的3-叠氮甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-螺〔〔2′-(1′，1′-二苯基环丙丙基)〕-3-头孢烯1，1-二氧化物(130mg)和三苯膦(90mg)溶液在室温下放置20小时。减压抽去溶剂后，层析底物(硅胶，EtOAc/正己烷混合液为洗脱液)，得到白色粉状的标题产物(60mg)。
IR(KBr)νmax3250-3500，1765cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.37(9H，s);2.13(1H，d，J＝5.9Hz);2.80(1H，d，J＝5.9Hz);3.52(3H，s);4.72(1H，d，J＝1.4Hz);5.04(1H，d，J＝1.4Hz);5.11(1H，d，J＝3.1Hz);7.1-7.6(11H，m).
实例177α-甲氧基-2-螺-〔2′-(1′，1′-二苯基环丙烷基)〕-4′-叔丁基呋喃并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(化合物30)将溶于丙酮(15ml)和水(5ml)的3-溴甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-螺〔2′-(1′，1′-二苯基环丙烷基)〕-3-头孢烯1，1-二氧化物(200mg)溶液与可生成白色沉淀的三氟甲磺酸银反应。在室温搅拌15分钟后，加入对甲苯磺酸(100mg)，将得到的混合物搅拌90分钟，再倒入EtOAc/水中。用饱合NaHCO3水溶液洗涤有机相，再用盐水洗两次，然后干燥(Na2SO4)并旋转蒸发。用硅胶层析(用EtOAc/正己烷混合液洗脱)纯化底物，得到白色固态产物(110mg)。
IR(KBr)γmax1770cm-1实例186-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-甲氧基-3，3-二氧代-7-苯基-2，2a，4，6-四氢-3-硫代-6，7b-二氮杂环丁〔e〕茚-1-酮(化合物98)将溶于乙腈(2ml)的7α-甲氧基-4′-苯基-吡咯并〔3，4-c〕头孢烯1，1-二氧化物(63mg)溶液与1-溴频哪酮(0.1ml)和碳酸铯(80mg)反应。在室温，过夜搅拌此混合物。在用EtOAc/水分离后，干燥有机相(Na2SO4)并减压浓缩。用闪层析纯化底物(用EtOAc/正己烷混合液洗脱)，可得到浅红色固态标题产物(55mg)。
IR(KBr)νmax1775，1720cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ0.05(9H，s);3.51(3H，s);4.25(1H，d，J＝16.1Hz);4.47(1H，d，J＝16.1Hz);4.52(1H，d，J＝18.2Hz);4.74(1H，m);4.82(1H，d，J＝18.2Hz);5.09(1H，d，J＝1.5Hz);6.43(1H，s);7.2-7.5(5H，m).
实例19按实例18所述方法，可得到下列产物α-甲氧基-6-(4-硝基-苯甲基)-3，3-二氧代-7-苯基-2，2a，4，6-四氢-3-硫代-6，7b-二氮杂-环-丁〔e〕茚-1-酮(化合物100)IR(KBr)νmax1780cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.53(3H，s);4.26(1H，d，J＝16.1Hz);4.42(1H，d，J＝16.1Hz);4.75(1H，m);5.00(1H，d，J＝17.0Hz);5.08(1H，d，J＝17.0Hz);5.10(1H，d，J＝1.4Hz);6.55(1H，s);7.0-8.2(9H，m).
(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a4-四氢-3-硫代-6，7b-二氮杂-环丁〔e〕茚-6-基)-乙酸烯丙酯(化合物108)
IR(KBr)νmax1780cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.52(3H，s);4.25(1H，d，J＝16.0Hz);4.42(1H，d，J＝16.0Hz);4.46(1H，d，J＝17.5Hz);4.54(1H，d，J＝17.5Hz);4.56(2H，m);4.73(1H，m);5.09(1H，d，J＝1.5Hz);5.1-5.3(2H，m);5.80(1H，m);6.56(1H，s);7.3-7.5(5H，m).
4-(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a，4-四氢-3-硫代-6，7b-二氮杂-环-丁〔e〕茚-6-基甲基)-苯甲酸烯丙基酯(化合物123)IR(KBr)γmax1780，1710cm-1实例20(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a4-四氢-3-硫代-6，7b-二氮杂-环丁〔e〕茚-6-基)-乙酸钠(化合物96)将(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a4-四氢-3-硫代-6，7b-二氮杂-环丁〔e〕茚-6-基)-乙酸烯丙基酯(60mg)溶于二氯甲烷/四氢呋喃1∶1(2ml)中，先后与三苯膦(5mg)、2-乙基己酸钠(20mg)和四重三苯膦钯(0)(5mg)反应。在室温下搅抖2小时后，加入二异丙醚(10ml)。用反相色谱法(Li-ChapopKPC-18，分别用水和水/乙腈混和液洗脱)纯化沉淀物，得到白色粉状的标题产物(45mg)IR(KBr)γmax1780，1610cm-1
实例214-(2-甲氧基-1，3，3-三氧代-7-苯基-1，2，2a，4-四氢-3-硫代-6，7b-二氮杂-环丁〔e〕茚-6-基)-苯甲酸钠(化合物119)可按实例19所述方法制备IR(KBr)γmax1760，1595，1550cm-1制备14-叔丁羰基-3-羟甲基-(7α)-甲氧基-(2α)-甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物A步4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-2α-亚甲基-3-甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物在90℃，将溶于二恶烷(20ml)和叔丁醇(6ml)的4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物(1.2g，4mmol)和N，N-二甲基甲亚胺翁氯化物(0.8g，8.6mmol)的溶液加热15小时。用EtOAc和水进行相分离，用水多次洗涤有机相，然后干燥浓缩。用乙醚处理残余物，可得到白色粉状的标题产物(1.19g，95%收率)，m.p.195-196℃。
IR(KBr)νmax1780，1698cm-1.
1H NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.26(9H，s)，1.81(3H，s)，3.55(3H，s)，4.77(1H，d，J＝1.8Hz);5.23(1H，d，J＝1.8Hz);5.91(1H，d，J＝2.0Hz);6.50(1H，d，J＝2.0Hz).
B步4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-(2α，3)二甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物和4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基(2β，3)二甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物在室温，将溶于EtOAc(45m)和EtOH(5ml)的A步所得的2-亚甲基头孢烯(500mg，0.16mmol)溶液与5%的Pd-CaCO3(500mg)反应并加压(4atm)氢化5小时。滤去催化剂并且将滤液减压浓缩。硅胶层析后，得到两种主要产物。被先洗脱出的产物为2α-甲基异构体(200mg，48%收率)，m.p120-123℃。
IR(KBr)νmax1790，1698cm-1.
1H NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.24(9H，s);1.54(3H，d，J＝7.3Hz);1.63(3H，d，J＝1.0Hz);3.55(3H，s);3.82(1H，m);4.64(1H，dd，J＝1.5 and 1.6Hz);5.17(1H，d，J＝1.6Hz).
后洗脱的产物为2β-异构体(240mg，48%收率)，m.p145-146℃。
C步3-溴甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧-(2α)-甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物将溶于CCl4(15ml)的4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-(2α，3)-二甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物(150mg)溶液与N-溴代琥珀酰亚胺(85mg)和催化剂量的偶氮二异丁腈(5mg)反应，然后加热回流2.5小时。除去溶剂后，用闪层析纯化残余物(SiO2，用EtOAc/环己烷混和液洗脱)，得到黄色泡沫状标题产物(85mg)。
IR(CHCl3)1805，1705cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.29(9Hs);1.75(3H，d，J＝7.4Hz);3.54(3H，s);3.74(1H，q，J＝7.4Hz);3.78(1H，d，J＝11.6Hz);3.92(1H，d，J＝11.6Hz);4.79(1H，d，J＝1.9Hz);5.18(1H，d，J＝1.9Hz).
D步4-叔丁羰基-3-羟甲基-(7α)-甲氧基-(2α)-甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物将溶于丙酮(6ml)和水(2ml)的3-溴甲基-(7α)-甲氧基-(2α)-甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物(80mg)溶液与三氟甲磺酸银(60mg)反应。立即生成白色沉淀。在室温下搅拌5分钟后将反应混合物倒入EtOAc和水中。同Na2SO4干燥并蒸发溶剂，可得到黄色泡沫状的标题粗产物(52mg)。
IR(CHCl3)1800，1700cm-1制备23-溴甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-(2β)-甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物将溶于CCl4(12ml)的4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-(2β)-甲基-3-甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物(见制备1，B步)(130mg)溶液与N-溴代琥珀酰亚胺(73mg)和催化剂量的偶氮二异丁腈反应。加热回流2小时后，真空浓缩混合物，用色谱层析残余物(硅胶;EtOAc/环己胺混合液为洗脱液)，得到浅黄色泡沫状的标题产物(95mg)IR(CHCl3)1805，1700cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.30(9H，s);1.61(3H，d，J＝7.2Hz);3.55(3H，s);3.87(2H，s);4.23(1H，dq，J＝1 and 7.2Hz);4.78(1H，m);5.22(1H，d，J＝1.7Hz).
制备33-溴甲基-(2α)-叔丁氧羰甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-头孢烯1，1-二氧化物将溶于CCl4(80ml)和二氯甲烷(5ml)。(2α)-叔丁氧羰甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-甲基-3-头孢烯1，1-二氧化物(350mg)、N-溴代琥珀酰亚胺(190mg)和偶氮二异丁腈(5mg)的混合物溶液加热回流2.5小时，冷却至室温后，分别用NaHSO3水溶液、水和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物。干燥有机相(Na2SO4)并浓缩。闪层析残余物，得到蜡状固态的标题产物(200mg)。
IR(KBr)1800，1730，1700cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.28(9H，s);1.45(9H，s);3.03(1H，dd，J＝5.7 and18.4Hz);3.24(1H，dd，J＝3.3and18.4Hz);3.54(3H，s);3.75(1H，d，J＝11.7Hz);3.92(1H，m);3.96(1H，d，J＝11.7Hz);5.16(1H，d，J＝1.8Hz);5.30(1H，d，J＝1.8Hz).
FD-MS493(M+).
制备43-乙酰硫甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-头孢烯1，1-二氯化物在0℃，将溶于乙腈(5ml)的3-溴甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-头孢烯1，1-二氧化物(190mg)溶液分别与硫代乙酸(107μl)和三乙胺反应。在室温搅拌得到的溶液30分钟，然后倒入乙酸乙酯/水中。用Na2SO4干燥上层并减压浓缩。
用闪层析纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯混合液作洗脱液。
得到白色固态的标题产物(180mg)。
IR(KBr)1785，1697cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.25(9H，s);2.36(3H，s);3.41(1H，d，J＝14.4Hz);3.53(1H，d，J＝14.4Hz);3.54(3H，s);3.60(1H，d，J＝17.8Hz);3.94(1H，dd，J＝1.2 and 17.8Hz);4.67(1H，m);5.14(1H，d，J＝1.7Hz).
FD-MS375(M+).
制备53-叠氮基甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-头孢烯1，1-二氧化物将溶于乙腈(25ml)的3-溴甲基-4-叔丁羰基-(7α)-甲氧基-3-头孢烯1，1-二氧化物(190mg)溶液与叠氮化银(150mg)反应。
在室温搅拌2.5小时后，用EtOAc和水将反应混合物分相。用Na2SO4干燥有机相，旋转蒸发后得到黄色固态的标题产物(170mg)。
IR(KBr)2120，1770，1700cm-1.
NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.26(9H，s);3.55(3H，s);3.61(1H，d，J＝14.2Hz);3.67(1H，d，J＝17.9Hz);3.81(1H，d，J＝14.2Hz);4.00(1H，dd，J＝1.1 and 17.9Hz);4.74(1H，m);5.18(1H，d，J＝1.7Hz).
制备6按制备5所述方法，可制备下列产物3-叠氮基甲基-7α-甲氧基-4-苯羰基-3-头孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax2110，1780，1715cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.52(3H，s);3.74(1H，d，J＝14.5Hz);3.82(1H，d，J＝18.0Hz);3.85(1H，d，J＝14.5Hz);4.07(1H，dm，J＝18.0Hz);4.87(1H，m);5.21(1H，d，J＝1.7Hz);7.5-8.0(5H，m).
3-叠氮基甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-螺-〔2′-(1′，1′-二苯基环丙基)〕-3-头孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)γmax2120;1800，1710cm-1制备7按制备2所述方法，可制备下列产物3-溴甲基-7α-甲氧基-4-(4-苯基)苯基羰基-3-头孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax1795，1670cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ3.54(3H，s);3.82(1H，d，J＝11.3Hz);3.85(1H，d，J＝18Hz);3.97(1H，d，J＝11.3Hz);4.26(1H，dm，J＝18Hz);4.90(1H，m);5.24(1H，d，J＝1.9Hz);7.4-8.1(9H，m).
3-溴甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-螺-〔2′-(1′，1′-二苯基环丙基)〕-3-头孢烯1，1二氧化物IR(KBr)νmax1790，1690cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.33(3H，s);2.24(1H，d，J＝11.3Hz);2.49(1H，d，J＝7.7Hz);3.12(1H，d，J＝7.7Hz);3.17(1H，d，J＝11.3Hz);3.48(2H，s);4.98(1H，d，J＝2.1Hz);5.10(1H，d，J＝2.1Hz);7.2-7.6(10H，m).
制备8
3-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代-3-头孢烯1，1-二氧化物将溶于二氯甲烷(100ml)的3-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-3-头孢烯1，1-二氧化物(1.05g)溶液分别与N-溴代琥珀酰亚胺(575mg)和三乙胺(0.4ml)反应。在室温搅拌15分钟后，减压浓缩此混合物(浴器温度＜25℃)。闪层析底物，可得到黄色固态的3-乙酰氧甲基-2-溴-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-3-头孢烯1，1-二氧化物(850mg)，将部分此产物(130mg)溶于乙腈(10ml)并与2-巯基-1-甲基-1，2，3，4-四唑钠盐二水合物(130mg)反应。在室温搅拌此混合物1小时，然后倒入EtOAc/水中。干燥上层液(Na2SO4)并浓缩。用闪层析纯化残余物，得到白色固态的标题产物(105mg)。
IR(KBr)νmax1805，1750，1705cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.26(9H，s);2.14(3H，s);3.57(3H，s);4.08(3H，s);4.32(1H，d，J＝13.2Hz);4.79(1H，d，J＝13.2Hz);5.15(1H，d，J＝2Hz);5.22(1H，d，J＝2Hz);5.35(1H，s).
制备9按制备8所述的方法，可得下列产物3-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-2-(5-二苯甲氧基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基)硫代-7α-甲氧基-3-头孢烯1，1-二氧化物。
IR(KBr)νmax1800，1750，1700(sh)，1680cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.25(9H，s);2.12(3H，s);3.57(3H，s);3.66(3H，s);4.19(1H，d，J＝13.3Hz);4.76(1H，d，J＝13.3Hz);5.14(1H，m);5.23(1H，d，J＝2Hz);6.01(1H，s);6.74(1H，s);7.2-7.5(10H，m).
3-乙酰氧甲基-2-(5-二苯甲氧基-2-甲基-5-氧代2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基)硫代-7α-甲氧基-4-苯基羰基-3-头孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax1800，1750，1680cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.97(3H，s);3.53(3H，s);3.69(3H，s);4.29(1H，d，J＝13.6Hz);4.71(1H，d，J＝13.6Hz);5.15(1H，m);5.25(1H，d，J＝2.1Hz);6.23(1H，br s);6.76(1H，s);7.2-8.0(15H，m).
3-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代-3-头孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax1800，1750，1700cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.23(9H，s);2.12(3H，s);2.80(3H，s);3.57(3H，s);4.36(1H，d，J＝13.3Hz);4.77(1H，d，J＝13.3Hz);5.22(1H，d，J＝2.1Hz);5.31(1H，d，J＝2.1Hz);5.53(1H，s).
3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代-4-苯基羰基-3-头孢烯1，1-二氧化物IR(KBr)νmax1800，1750，1680cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.96(3H，s);3.55(3H，s);4.09(3H，s);4.44(1H，d，J＝13.6Hz);4.80(1H，d，J＝13.6Hz);5.24(1H，d，J＝2Hz);5.26(1H，d，J＝2Hz);5.51(1H，s);7.4-8.0(5H，m).
制备103-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-新或酰氧基-3-头孢烯1，1-二氧化物将3-乙酰氧甲基-2-溴-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-3-头孢烯1，1-二氧化物(350mg)(按制备8方法制备)溶于乙腈(10ml)并与新戊酸银(220mg)反应。在室温搅拌15分钟后，将反应混合物过滤并将滤液旋转蒸发。闪层析残余物，可得到白色粉状的标题产物(250mg)。
IR(KBr)νmax1805，1760，1705cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.27(9H，s);1.28(9H，s);2.06(3H，s);3.57(3H，s);4.29(1H，d，J＝13.3Hz);4.50(1H，d，J＝13.3Hz);4.73(1H，d，J＝2.1Hz);5.19(1H，d，J＝2.1Hz);5.99(1H，s).
制备113-乙酰氧甲基-4-叔丁羰基-7α-甲氧基-2-(β-苯氧基)-3-残余1，1-二氧化物按制备10所述的方法制备标题产物。
IR(KBr)νmax1805，1745，1700cm-1NMR(CDCl3，200 MHz)δ1.33(9H，s);1.88(3H，s);3.59(3H，s);4.45(1H，d，J＝13.5Hz);4.59(1H，d，J＝13.5Hz);5.00(1H，d，J＝2.1Hz);5.25(1H，d，J＝2.1Hz);6.22(1H，s)，7.5-8.7(7H，m).
权利要求
1.式Ⅰ化合物或其药用或兽用盐， R1为H或卤素或任意取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6酰氧基或C1-C6羧酸酰氨基；R2为H或任意取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或C7-C14芳烷基；R3为H或卤素或任意取代C1-C6烷基、C3-C3环烷基、C7-C14芳烷基或任意取代-(CH2)mS(O)nR5基，其中m为0或1，n为0，1或2，R5如上述R2所述定义或任意取代的杂环基；或O-COA基，其中A为H或任意取代C1-C10烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或C7-14芳烷基或杂环基团；R4为H或R2所述定义的基团，或R4与R3一起组成被甲基或苯基取代的C2-C6链烷双基或链烷双基游离基，X可为O、S或NR6，其中R6为H或如R2所述定义的基团。
2.权利要求1所述式Ⅰ′化合物，其药用或兽用盐和所有可能的立体构体和互变异构体， (Ⅰ′)其中R1为H、F或Cl;或甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-甲基-1-丙基、烯丙基、甲代烯丙基、α-丁烯基、3-甲基-2-乙烯-1-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正-丁硫基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、甲酰氨基、乙酰氨基或丙酰氨基;R2为H或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基-1-丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、乙烯基、1-丙烯基、α-甲基-1-丙烯基、苄基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、对-叔丁基苯基、对-羧基苯基、对-磺基苯基;R3为H或卤素或甲基、乙基、甲氧羰甲基、叔丁氧羰甲基、羧甲基、氰甲基、乙酰甲基、甲氧基甲基、甲氧乙氧甲基、乙酰氧甲基、苄基、4-甲氧苄基、4-硝基苄基或-S(O)nHet基，其中n为0，1或2，Het为下列杂环基之一 其中R2为H、甲基、乙基、烯丙基、苯甲基或羟基保护基，R2v为H或甲基、乙基、烯丙基、苯甲基或羧基保护基;R4为甲基、乙基、甲代烯丙基、2-丁烯基、甲氧羰甲基、叔丁氧羰甲基、羧甲基、氰甲基、乙酰甲基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、乙酰氧甲基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、4-硝基苯甲基、二苯甲基或下列基团 其中R2v为上述定义;或R4与R3一起构成1，2-乙二基(-CH2CH2-)或1，4-丁二基(-CH2CH2CH2CH2)，且被一个或二个甲基或苯基任意取代，X为权利要求1所述定义。
3.权利要求1所述式Ⅰ化合物及其药用或兽用盐的制备方法，其包括(ⅰ)式Ⅱ化合物的环化 其中R1、R2、R4为权利要求1所述定义，L为XH，其中X为权利要求1所述定义，式为下列离去基团之一-卤素原子;-C1-C4酰氧基;-烷烃或芳烃磺酰氧基;(ⅱ)如有必要，将得到的式Ⅰ化合物制成其药用或兽用盐。
4.权利要求3所述的将式Ⅱ化合物环化而得到式Ⅰ化合物的方法需在水性或有机溶剂中进行，或使用水和水溶性溶剂的混合物，温度区间在-20℃～110℃，可选用酸性或碱性催化剂。
5.含权利要求1或2所述化合物或其药用或兽用盐作为活性成份及适合载体和/或稀释剂的药用或兽用组合物。
6.权利要求1或2所述的化合物用于治疗由包括人在内的哺乳动物中的蛋白水解酶引起的炎症和变性疾病。
7.权利要求6所述的化合物或其盐治疗肺气肿、成人呼吸障碍综合症、风湿病、脊椎炎、痛风、狼疮、牛皮癣或控制肿瘤发病。
全文摘要
本发明提供了式I化合物及其药用盐或兽用盐，
文档编号A61K31/545GK1110057SQ94190309
公开日1995年10月11日 申请日期1994年5月17日 优先权日1993年5月20日
发明者M·阿尔琵吉亚尼, P·比索利诺, E·普罗恩, V·里佐 申请人:药制品公司