专利名称：2,2’-二苯并噻唑基砜的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学领域，具体地说是合成药物的重要中间体2， 2' -二苯并噻唑基砜 的制备方法。
背景技术：
2， 2' -二苯并噻唑基砜是合成药物的重要中间体，如作为治疗结核病药物的中间 体；并且自身也能作为治疗药物，如作为斑疹伤寒的化学治疗药物。其合成方法是将2， 2' -二苯并噻唑基硫进行氧化反应制备目标产物，合成路线如下
氧化剂为铬酸或双氧水。所用原料2， 2' -二苯并噻唑基硫的制备方法主要有两种 A、以2-氯苯并噻唑为原料在吡啶催化下与2-巯基苯并噻唑反应制备；B、以2-氯苯并 噻唑为原料与硫反应制备。A.B.
不论在原料2， 2' -二苯并噻唑基硫的制备过程中还是在氧化反应制备目标产物时， 都存在收率低(A， B两种方法制备原料2， 2' -二苯并噻唑基硫的收率都低于60%; 两种氧化反应的收率都低于50%)，污染重等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种制备2， 2' -二苯并噻唑基砜的新方法，以提高产品的含量和收率，降低污染。
为此，本发明采用如下的技术方案2， 2' -二苯并噻唑基砜的制备方法，以S-
3甲酰基-2-氨基苯硫酚为原料，在惰性溶剂存在下与卤代磺酰类化合物反应，得到目标 产物2， 2' -二苯并噻唑基砜。其合成路线如下
S-甲酰基-2-氨基苯硫酚是由2-氨基-苯并噻唑水解制备2-氨基苯硫酚时意外发现的 一种化合物(严间浪，沈润溥等，2-氨基-苯并噻唑水解制备2-氨基苯硫酚的研究，浙 江化工，2008， 39 (3)， 7-9)，以前未见文献报道；其制备方法如下
碱水解
O II
陽CH
.N NH2 。
S-甲酰基-2-氨基苯硫酚与卤代磺酰类化合物进行反应，得到的目标产物都是2， 2' 二苯并噻唑基砜而不是预计中的一半为苯并噻唑基而另一半为烃基的化合物。
<formula>formula see original document page 4</formula>，其中R为烃基，包括烷基或芳基等。
上述的制备方法，所述的卤代磺酰类化合物包括氯代磺酰类化合物如磺酰氯(二
氯化砜)、甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯等常用的化合物；也包括溴代磺酰类 化合物如磺酰溴(二溴化砜)、苯磺酰溴、对甲基苯磺酰溴等常用的化合物。
上述的制备方法，所述的原料卤代磺酰类化合物与S-甲酰基-2-氨基苯硫酚的摩尔 比l: 1.7 — 2.5为较好，以摩尔比l: 2.0 — 2.3为最好。上述的制备方法，所述的反应在缚酸剂的存在下进行，所述的缚酸剂包括三乙胺、 吡啶等有机胺；缚酸剂的用量为卤代磺酰类化合物的1.1一2.5倍，当用二氯化砜为原 料时(含两个氯)，缚酸剂的用量为其2倍以上；当用其它含一个卤素的磺酰类化合物 时，缚酸剂的用量为其1一1.5倍较好。
上述的制备方法，所述的反应温度为-5'C到4(TC较好，15 — 3(TC最好，温度过低 时设备上实现有难度，温度过高时易发生副反应而使收率降低；可采用冷水浴等控温 方法。
上述的制备方法，所述的反应在溶剂存在下进行，溶剂应该为惰性的有机溶剂， 一般可用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯等，其中以四氢呋喃效果较好；溶剂用量为 S-甲酰基-2-氨基苯硫酚的3 — 10倍，以能较好溶解均相反应为好。
上述的制备方法，所述的加料方式如下首先将原料S-甲酰基-2-氨基苯硫酚用溶 剂溶解，然后加入缚酸剂，水浴保温下滴加另一原料卤代磺酰类化合物和剩余溶剂的 混合液；滴加完毕后继续反应3—4小时，待薄层色谱跟踪反应完毕后先蒸出溶剂，然 后加入水和氯仿分层，有机相回收溶剂后用甲醇重结晶，过滤，得到产物2， 2' -二苯 并噻唑基砜。
本发明具有以下有益效果反应原料S-甲酰基-2-氨基苯硫酚易制备，成本低，反 应体系温和，副反应少，产品的含量和收率高，反应产生的污染物少。 下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明。
具体实施例方式
实施例中使用的分析仪器与设备核磁共振仪BrukerAVANCEDMX II I 400M (TMS内标)；质谱仪Thermo-Finnigan LCQ-Advantage ;红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR;元素分析仪GnbHVarioEL型；紫外光谱仪LabTech UV2000型，薄层 层析硅胶板(GF254);熔点仪RY-1型显微熔点仪。
实施例l: S-甲酰基-2-氨基苯硫酚和二氯化砜反应制备2， 2' -二苯并噻唑基砜 在配有温度计和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30.6g (0.2mol) S-甲酰基-2-氨基苯硫酚，100ml四氢呋喃，搅拌溶解后再加入25.5克三乙胺(0.25raol);在滴加 漏斗中放13. 5克二氯化砜(0. lmol)和20ml四氢呋喃的混合溶液，搅拌于20 25°C 滴加，冷水浴保温。约1小时后滴加完毕，之后继续保温搅拌3小时，薄层分析反应
完毕(展开剂乙酸乙酯石油醚=1: 1)，减压蒸出溶剂四氢呋喃，向残留物中加150ml氯仿和50ml水后搅拌溶解，静置分层。有机层水洗后回收干溶剂得粗品32.3g，用甲 醇重结晶后得无色针状晶体28.4克(收率85.5%)，熔点187 — 188'C;结构确认 'HNMR(CDCl3)5 (ppm): 7.35(t, J=7.2HZ, 2H， N-对位)；7.47(t， J=7.2HZ, 2H, S-对位)； 7.77(d, J=7.6HZ, 2H, N画邻位);7.94 (d, J=8.4HZ， 2H, S-邻位)。
13CNMR(CDC13)5 (ppm): 121.32; 122.74; 125.32; 126.60; 136.22; 154.56; 167.79;
IR(v/cm"): 758.0 cm—1 (苯环),1600-1450 cm"(苯环)，1004 (C-N)。
质谱332 (100%), 299， 274， 268， 256， 242， 224， 166， 139， 122， 108， 69
元素分析C(理论值50.583;实测值50.896); H(理论值2.426;实测值2.331);
N (理论值:8.427;实测值8.077)。
实施例2: S-甲酰基-2-氨基苯硫酚和甲磺酰氯反应制备2， 2' -二苯并噻唑基砜
在配有温度计和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30.6g (0.2mol) S-甲酰基-2-氨基苯硫酚，100ml四氢呋喃，搅拌溶解后再加入25.5克三乙胺(0.25mol);在滴加 漏斗中放11. 5克甲磺酰氯(0. 1 mol)和20ml四氢呋喃的混合溶液，搅拌于20 25°C 滴加，冷水浴保温。约1小时后滴加完毕，之后继续保温搅拌4小时，薄层分析反应
完毕(展开剂乙酸乙酯石油醚=1: 1)，减压蒸出溶剂四氢呋喃，向残留物中加150ml
氯仿和50ml水后搅拌溶解，静置分层。有机层水洗后回收干溶剂得粗品31.5g，用甲 醇重结晶后得无色针状晶体27.6克(收率83. 1%)，熔点187 — 188。C;核磁、红外 谱图都与实施例l相同。
实施例3: S-甲酰基-2-氨基苯硫酚和苯磺酰氯反应制备2， 2' -二苯并噻唑基砜
在配有温度计和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30.6g (0.2mol) S-甲酰基-2-氨基苯硫酚，100ml二甲基甲酰胺，搅拌溶解后再加入20克吡啶(0. 25mol);在滴加 漏斗中放17. 7克苯磺酰氯(0. lmol)和20ml四氢呋喃的混合溶液，搅拌于20 25°C 滴加，冷水浴保温。约1小时后滴加完毕，之后继续保温搅拌4小时，薄层分析反应 完毕(展开剂乙酸乙酯石油醚=1: 1)，减压蒸出溶剂四氢呋喃，向残留物中加150ml
氯仿和50ml水后搅拌溶解，静置分层。有机层水洗后回收干溶剂得粗品29.5g，用甲 醇重结晶后得无色针状晶体25.6克(收率77. 1%)，熔点187 —188°C;核磁、红外 谱图与实施例l相同。实施例4: S-甲酰基-2-氨基苯硫酚和对甲苯磺酰氯反应制备2， 2' -二苯并噻唑基
砜
在配有温度计和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30. 6g (0. 2mol) S-甲酰基-2-氨基苯硫酚，100ml四氢呋喃，搅拌溶解后再加入25.5克三乙胺(0.25mol);在滴加 漏斗中放19. 1克对甲苯磺酰氯(0. 1 mol)和20ml四氢呋喃的混合溶液，搅拌于20 25'C滴加，冷水浴保温。约1小时后滴加完毕，之后继续保温搅拌4小时，薄层分析 反应完毕(展开剂乙酸乙酯石油醚=1: 1)，减压蒸出溶剂四氢呋喃，向残留物中 加150ml氯仿和50ml水后搅拌溶解，静置分层。有机层水洗后回收干溶剂得粗品32. lg， 用甲醇重结晶后得无色针状晶体28.7克(收率86.4%)，熔点187 — 188'C;核磁、 红外谱图都与实施例l相同。
实施例5: S-甲酰基-2-氨基苯硫酚和二溴化砜反应制备2， 2' -二苯并噻唑基砜
在配有温度计和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30. 6g (0.2mol) S-甲酰基-2-氨基苯硫酚，100ml四氢呋喃，搅拌溶解后再加入25.5克三乙胺(0.25mol);在滴加 漏斗中放22. 4克二溴化砜(0. 1 mol)和20ml四氢呋喃的混合溶液，搅拌于20 25°C 滴加，冷水浴保温。约1小时后滴加完毕，之后继续保温搅拌4小时，薄层分析反应
完毕(展开剂乙酸乙酯石油醚=1: 1)，减压蒸出溶剂四氢呋喃，向残留物中加150ml
氯仿和50ml水后搅拌溶解，静置分层。有机层水洗后回收干溶剂得粗品28.5g,用甲 醇重结晶后得无色针状晶体24.7克(收率74.4%)，熔点187 — 188。C;核磁、红外 谱图都与实施例l相同。
实施例6: S-甲酰基-2-氨基苯硫酚和苯磺酰溴反应制备2， 2' -二苯并噻唑基砜
在配有温度计和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30. 6g (0.2mol) S-甲酰基-2-氨基苯硫酚，100ml二甲基甲酰胺，搅拌溶解后再加入20克吡啶(0.25mol);在滴加 漏斗中放22. 1克苯磺酰溴(0. 1 mol)和20ml 二甲基甲酰胺的混合溶液，搅拌于20 25'C滴加，冷水浴保温。约1小时后滴加完毕，之后继续保温搅拌4小时，薄层分析 反应完毕(展开剂乙酸乙酯石油醚=1: 1)，减压蒸出溶剂二甲基甲酰胺，向残留
物中加150ml氯仿和50ml水后搅拌溶解，静置分层。有机层水洗后回收干溶剂得粗品 29.8g，用甲醇重结晶后得无色针状晶体26. 1克(收率78.6%)，熔点187 —188'C;
7核磁、红外谱图与实施例l相同。
实施例7: S-甲酰基-2-氨基苯硫酚和对甲苯磺酰溴反应制备2， 2' -二苯并噻唑基
砜
在配有温度计和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30. 6g (0. 2mo1) S-甲酰基-2-氨基苯硫酚，100ml甲苯，搅拌溶解后再加入25.5克三乙胺(0.25mol);在滴加漏斗 中放23. 5克对甲苯磺酰氯(0. 1 mol)和20ml甲苯的混合溶液，搅拌于20 25。C滴加， 冷水浴保温。约1小时后滴加完毕，之后继续保温搅拌4小时，薄层分析反应完毕(展 开齐U:乙酸乙酯石油醚=1: 1),减压蒸出溶剂甲苯，向残留物中加150ml氯仿和50ml 水后搅拌溶解，静置分层。有机层水洗后回收干溶剂得粗品32. 3g，用甲醇重结晶后得 无色针状晶体28.9克(收率87.0%)，熔点187 — 188。C;核磁、红外谱图都与实施 例1相同。
实施例8:原料S-甲酰基-2-氨基苯硫酚的制备
在三口瓶中投66克2-氨基-苯并噻唑(0.44mol)、 40克水、30克KOH (0.53moD， 10(TC加热搅拌，不断放出氨气，反应液颜色变深。6小时后氨气不再放出，反应液棕 黑，无固体悬浮物，薄层分析原料已转化完全，冷却到3(TC，加100克水稀释，有大 量黄色固体析出，过滤，滤饼水洗后于7(TC减压烘干得63克。用四氢呋喃重结晶后得 浅黄色小晶粒58克，收率86.2%，结构确认
iHNMR(DMSO)S (ppm): 7.25-7,40 (m， 3H,苯环)；7,67(d, 1H, S陽邻位)；13.76(s, 1H, S-COH)
13CNMR(DMSO)S (ppm): 112.42; 121.70; 124.14; 127.07; 129.32; 141.23; 189.78。
8
权利要求
1、2，2’-二苯并噻唑基砜的制备方法，以S-甲酰基-2-氨基苯硫酚为原料，在惰性溶剂存在下与卤代磺酰类化合物反应，得到目标产物2，2’-二苯并噻唑基砜。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的卤代磺酰类化合物为氯代 磺酰类化合物或溴代磺酰类化合物。
3、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的氯代磺酰类化合物为磺酰 氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲基苯磺酰氯。
4、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的溴代磺酰类化合物为磺酰 溴、苯磺酰溴或对甲基苯磺酰溴。
5、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于卤代磺酰类化合物与S-甲酰基-2_ 氨基苯硫酚的摩尔比为1: 1. 7 — 2. 5。
6、 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于卤代磺酰类化合物与S-甲酰基-2-氨基苯硫酚的摩尔比为i: 2.o—2.3，所述的反应温度为-5r到4(rc。
7、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的反应在缚酸剂的存在下进 行，缚酸剂的用量为卤代磺酰类化合物的1. 1一2. 2倍，所述的反应温度为15'C到3(TC。
8、 根据权利要求1_7任一项所述的制备方法，其特征在于所述的惰性溶剂为四 氢呋喃、二甲基甲酰胺或甲苯，溶剂用量为S-甲酰基-2-氨基苯硫酚的3 — 10倍。
9、 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的惰性溶剂为四氢呋喃。
10、 根据权利要求1 —7任一项所述的制备方法，其特征在于加料方式如下首先 将原料S-甲酰基-2-氨基苯硫酚用溶剂溶解，然后加入缚酸剂，水浴保温下滴加另一原 料卤代磺酰类化合物和剩余溶剂的混合液。
全文摘要
本发明公开了一种合成药物的重要中间体2，2’-二苯并噻唑基砜的制备方法。目前原料2，2’-二苯并噻唑基硫利用氧化反应制备2，2’-二苯并噻唑基砜时，存在收率低，污染重等问题。本发明采用的技术方案为2，2’-二苯并噻唑基砜的制备方法，以S-甲酰基-2-氨基苯硫酚为原料，在惰性溶剂存在下与卤代磺酰类化合物反应，得到目标产物2，2’-二苯并噻唑基砜。本发明的反应原料S-甲酰基-2-氨基苯硫酚易制备，成本低，反应体系温和，副反应少，产品的含量和收率高，反应产生的污染物少。
文档编号C07D277/76GK101654443SQ20091015301
公开日2010年2月24日 申请日期2009年9月25日 优先权日2009年9月25日
发明者吴宏祥, 吴春雷, 符 张, 沈润溥, 军 瞿, 邓红霞, 钱跃言, 陶菲菲 申请人:扬州市普林斯化工有限公司;绍兴文理学院;浙江化工科技集团有限公司