喹啉衍生物的制作方法

专利名称：喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新化合物，具体讲涉及新的喹啉衍生物；本发明还涉及这类化合物的制备方法、含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物在医药方面的应用。
哺乳动物肽神经激肽B(NKB)属于速激肽(TK)肽族系，该族系还包括P物质(SP)和神经激肽A(NKA)。药理学和分子生物学资料业已表明存在三种TK受体亚型(NK1，NK2和NK3)，而且NKB优先与NK3受体结合，虽然它也识别其它两种受体，但亲和性较低(Maggi等人，1993，自主神经系统药理学杂志(J.Auton.Pharmacol.)，13，23-93)。
选择性肽类NK3受体拮抗剂是已知的(Drapeau，1990，调节肽((Regul.Pept.)，31，125-135)，而且有关肽NK3受体激动剂的研究发现表明，通过激活NK3受体，NKB在调节气道、皮肤、脊髓和黑质纹状体途径内的神经传入方面起着重要作用(Myers和Undem，1993，生理学杂志(J.Physiol.)，470，665-679；Counture等人，1993，Regul.Pepeides，46，426-429；Mccarson和Krause，1994，神经科学杂志(J.Neurosci.)，14(2)，712-720；Arenas等人，1991，J.Neurosci.，11，2332-8)。然而，从代谢观点来看，已知拮抗剂的类肽性质使得它们可能很不稳定，从而难以用作实际治疗剂。
我们现已发现一类新的非肽类NK-3拮抗剂，从代谢观点看，它们远远比已知的肽类NK-3受体拮抗剂稳定，因而具有强有效的治疗效用。这些化合物也具有NK-2拮抗活性，因此被认为可用于预防和治疗以速激肽受体(特别是NK-3和NK-2)受到过度刺激为特征的各种临床病症。
这些病症包括呼吸系统疾病，如肺慢性阻塞性疾病(COPD)，哮喘，气道反应过度，咳嗽；炎症性疾病如炎症性肠病，牛皮癣，纤维织炎，骨关节炎，类风湿性关节炎和炎性疼痛；神经原性炎或外周性神经病变，变态反应如湿疹和鼻炎；眼科疾病如眼睛发炎，结膜炎，春季结膜炎等；皮肤病，皮肤不适和痒痛，如皮肤风团和潮红，接触性皮炎，特应性皮炎，寻麻疹和其它湿疹性皮炎；不良免疫学反应如移植组织排斥和与免疫增强或抑制有关的病症如系统性红斑狼疮；胃肠(GI)不适和GI道疾病如与内脏的神经元控制有关的病症如溃疡性结肠炎，Crohn病和尿失禁；肾病和膀胱功能障碍，(这些病症在下文中称作“主要病症”)。
另外，研究表明，本发明化合物中的一些对外周神经系统(非中枢神经系统)具有特别的选择性。因此这些化合物被认为特别适于治疗“主要病症”中的一些需要对外周神经系统具有选择性的病症。
某些本发明化合物还显示出CNS活性，并因而被认为特别适用于治疗中枢神经系统疾病，如焦虑，抑郁，精神病和精神分裂症；神经变性病症如AIDS相关痴呆，Alzheimer型的老年性痴呆，早老性痴呆，Down综合症，Huntington病，Parkinson病，运动障碍和惊厥性病症(如癫痫)，脱髓鞘病如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化以及其它神经病理学病症如糖尿病性神经病，艾滋病相关神经病，化学疗法诱导的神经病以及神经痛；上瘾病症如酒精中毒，与紧张有关的身体不适；交感反射性营养不良如肩手综合症；情绪恶劣性障碍；饮食障碍(如食物摄取障碍)；纤维化和胶原病如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；血管舒张造成的血流疾病和血管痉挛病如心绞痛，偏头痛和Reynaud病和疼痛或感受伤害，例如，归因于或与前述病症，特别是偏头痛中疼痛传递有关的感受伤害，(这些病症在下文中称作“次要病症”)。
这些化合物中的一些为NK-3受体的选择性拮抗剂(相对于NK-2受体而言)。
另一方面，这些化合物中的某些为NK-2/NK-3的联合拮抗剂，因而据此认为它们特别适于治疗和/或预防呼吸系统疾病，如肺慢性阻塞性疾病(COPD)，哮喘，气道反应过度和咳嗽。
本发明化合物还可用作诊断工具，用于确定与患者症状有关的神经激肽-3受体活性程度(正常，活性过度或活性不足)。
本发明提供了式(I)化合物或其溶剂化物，或它们的盐
其中Ar为任选取代的芳基或C5-7环二烯基，或任选取代的单或稠环芳族杂环基；R为C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，任选取代的苯基或苯基C1-6烷基，任选取代的包含多至4个选自O和N的杂原子的五元杂芳环，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基烷基，二C1-6烷基氨基烷基，C1-6酰基氨基烷基，C1-6烷氧基烷基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，卤代C1-6烷基；或者R为基团-(CH2)p-，其中p为2或3，该基团与Ar的碳原子形成环；R1代表氢或多至4个选自下列的任选取代基C1-6烷基，C1-6链烯基，芳基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，甲酰氨基，磺酰氨基，C1-6烷氧基羰基，三氟甲基，酰氧基，邻苯二甲酰亚氨基，氨基或单-和二-C1-6烷基氨基；R2代表基团-O-(CH2)n-X，其中X为被一个或两个选自羟基和氨基的基团任选取代的烷基；羧基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基羰基，单-或二-C1-6烷基氨基羰基，氨基-C1-6烷基氨基羰基或单-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基氨基羰基；或者X为基团-NX1X2，其中X1和X2各自独立地代表氢，烷基羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基-C1-6烷基羰基，杂芳基-C1-6烷基羰基，氨基羰基，单-或双-C1-6烷基氨基羰基，氨基C1-6烷基羰基，单-或双-C1-6烷基氨基C1-6烷基羰基，式-CO-T-CO-T1基团或5-9元单或稠环环烷基，该环烷基任选包括1或2个氮原子和任选的1或2个另外选自O或N的杂原子，而且其中的一个或两个环原子任选被C1-6烷基取代，所述环还任选地与苯环稠合；其中上述芳基和杂芳基被多至两个选自下列的基团任选取代羟基，C1-6烷氧基，羟基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，单或二-C1-6烷基氨基，单-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷氧基，单-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，羧基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷氧基和C1-6烷基羰基C1-6烷氧基；以及其中的任一杂芳基-C1 -6烷基或芳基-C1-6烷基中的烷基部分任选地被氨基，单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基取代；或者X为C-连接的单或稠环杂环基，任何环都为饱和或不饱和的并包括5-至6-环原子，所述环原子包括1或2个氮原子和任选的1或2个另外选自O或N的杂原子，而且其中的1或2个环原子被C1-6烷基、羟基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基或氧代取代基任选取代；且n为0或整数1-7，其条件是当X为基团-NX1X2时，n仅为整数2-7，而且X1和X2不同时为氢；或者R2代表基团-NH-CO-NHY，其中Y代表C1-6烷基，芳基，芳基C1-3-烷基，基团-(CH2)p-X3，其中p为整数1-4，且X3为羧基，C1-6烷氧基羰基，或基团-CO-NH-(CH2)q-NX4X5，其中q为整数2-4，且X4和X5各自独立地代表氢，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；R3为支链或直链C1-6烷基，C3-7环烷基，C4-7环烷基烷基，任选取代的芳基，或任选取代的单或稠环芳族杂环基；T为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基；和T1为羟基或C1-6烷氧基。
Ar适宜代表苯基。
R适宜代表C1-6烷基，例如乙基。
优选R代表乙基。
优选R1代表氢。
当R2代表-O(CH2)n-X部分时(其中n为整数1-7，如1，2和3)，X的适宜基团包括羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基羰基，单-或二-C1-6烷基氨基羰基，或者X为如式(I)中所述的C-连接的单或稠环杂环基；优选X为羧基，C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基，或所述的C-连接的单或稠环杂环基，例如吡啶基；优选n为1或3。
在一个优选的实施方案中，R2为基团-O-(CH2)n-X，其中X代表羧基或C1-6烷氧基羰基。
在另一优选的实施方案中，R2为基团-O-(CH2)n-X，其中X代表如式(I)中所述的C-连接的单或稠环杂环基。
当R2代表-O(CH2)n-X部分时(其中n为整数2-7，如2和3)，适宜的X基团包括基团-NX1X2，其中X1和X2各自独立地代表氢，烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，单-或二-C1-6烷基氨基羰基，上述式-CO-T-CO-T1部分或5-或6-元环烷基，所述基团任选地与苯环稠合，其条件是X1和X2不同时为氢；优选X1和X2中之一为氢，而另一个选自杂芳基羰基，芳基羰基或上述式-CO-T-CO-T1部分。
X的实例包括羧基，氰基，乙氧羰基，氨基羰基，二甲氨基羰基，(2，3-二氢化茚-2-基)氨基和苯甲酰氨基。
一组特别有价值的R2基团为-O(CH2)n-X，其中n为整数1，2或3，且X为羧基。
一组特别有价值的R2基团为-O(CH2)n-X，其中n为整数1，2或3，且X为乙氧羰基。
一组特别有价值的R2基团为-O(CH2)n-X，其中n为整数1，2或3，以及X为吡啶基。
一组特别有价值的R2基团为-O(CH2)n-X，其中n为整数2或3，且X为基团-NX1X2，其中X1为氢以及X2为与苯环稠合的5-9元单环环烷基环，例如2，3-二氢化茚-2-基氨基，或为N-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基。
一组特别有价值的R2基团为-O(CH2)n-X，其中n为整数2或3，且X为基团-NX1X2，其中X1为氢以及X2为氨基-C1-6烷基羰基或单-或二-C1-6烷基氨基C1-6烷基羰基，例如2-氨基乙酰基。
一组特别有价值的R2基团为-O(CH2)n-X，其中n为整数2或3，且X为基团-NX1X2，其中X1为氢以及X2为式-CO-T-CO-T1部分，其中T为C1-6亚烷基，例如-CH2CH2-，且T1为羟基或C1- 6烷氧基，尤为羟基。
一组特别有价值的R2基团为-O(CH2)n-X，其中n为整数2或3，且X为基团-NX1X2，其中X1为氢以及X2为任选取代的杂芳基羰基，如2-吡嗪基羰基和3-氨基-2-吡嗪基羰基。
一组特别有价值的R2基团为-O(CH2)n-X，其中n为整数2或3，且X为基团-NX1X2，其中X1为氢以及X2为任选取代的芳基-C1-6烷基羰基，如2-(甲基氨基甲基)苄基羰基，2-(吡咯烷子基甲基)苄基羰基，2-(吡咯烷子基乙氧基)苄基羰基和(2-羧基)苄基羰基。
一组优选的R2基团为-O(CH2)n-X，其中n为整数2或3，且X为基团-NX1X2，其中X1为氢以及X2为上述式-CO-T-CO-T1部分，例如其中T为1，2-亚乙基以及T1为羟基。
一组优选的R2基团为-O(CH2)n-X，其中n为整数2或3，且X为基团-NX1X2，其中X1为氢以及X2为取代的芳基-C1-6烷基羰基，例如(2-羧基)苄基羰基和(2-吡咯烷子基甲基)苄基羰基。
一组优选的R2基团为-O(CH2)n-X，其中n为整数2或3，且X为基团-NX1X2，其中X1为氢以及X2为杂芳基羰基，例如2-吡嗪基羰基。
当R2代表-O-(CH2)n-X部分时(其中n为0)，适宜的X基团包括羧基，C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基。
Y适宜代表芳基，例如苯基，或-(CH2)p-X3部分。
当Y为-(CH2)p-X3部分时，p优选为整数1。
当Y为-(CH2)p-X3部分时，X3适宜为C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基。
优选的式(I)化合物为这些化合物，其中Ar为苯基，R为乙基，R1为氢以及R2为-O-(CH2)n-X部分，其中，或者n为1，2或3和X为羧基，C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基，或为如式(I)中所述的C-连接的单或稠环杂环基，例如吡啶基；或者n为2或3，且X为基团-NX1X2，其中X1为氢以及X2为上述式-CO-T-CO-T1部分，例如，其中T为1，2-亚乙基和T1为OH，或者X2为取代芳基-C1-6烷基羰基，例如(2-羧基)苄基羰基和(2-吡咯烷基子基甲基)苄基羰基或杂芳基羰基，例如2-吡嗪基羰基。
特别值得提及的是实施例2，11，14，29，34，36，38，39和40的化合物，尤其是2，11和40。
还应当说明，化合物2和11，尤其是14和29对外周神经系统具有特别的活性，因而被认为对如上所述讨论的需要外周神经系统具有选择性的“主要病症”具有特别的选择性。
化合物34，36和38相对于NK-2受体对NK-3受体具有特别的选择性。
如上所述，某些式(I)化合物为NK-2/NK-3的联合拮抗剂，因而它们特别适于治疗和/或预防呼吸系统疾病，如肺慢性阻塞性疾病(COPD)，哮喘，气道反应过度和咳嗽。因此本发明还包括特别适用于治疗和预防呼吸系统疾病的NK-2/NK-3联合拮抗剂。同样，本发明还包括治疗和/或预防哺乳动物(如人)的呼吸系统疾病的方法，该方法包括施用药学上可接受的有效的无毒量的NK-2/NK-3联合拮抗剂。
适宜的NK-2/NK-3拮抗剂为这样的拮抗剂，它们对NK-2/NK-3的结合亲和性之比在0.05-20范围内，较可取0.1-10，优选1-7，且最优选1-5；如此优选的化合物被认为是效力基本等同的NK-2和NK-3受体拮抗剂。
化合物39和40特别适合用作NK-2/NK-3拮抗剂，因而特别适合用于治疗和/或预防呼吸系统疾病，如肺慢性阻塞性疾病(COPD)，哮喘，气道反应过度和咳嗽。
本发明的式(I)化合物可能具有至少一个不对称中心(例如式(I)化合物中用星号(*)标记的碳原子)，因此可能存在有多于一种的立体异构体形式。本发明延伸包括所有这些立体异构体形式以及它们的混合物(包括外消旋体)。具体讲，本发明包括其中式(I)中的星号碳原子具有式(Ia)所示立体化学的所有化合物
其中Ar，R，R1，R2和R3的定义同式(I)。
本发明式(I)化合物或其盐或溶剂化物优选为可药用形式或基本纯净形式。可药用形式是指除常规药物添加剂如稀释剂和载体外还特别含有药学上可接受纯度水平而且不包括在正常剂量水平下有毒性的物质。
基本纯净形式一般含有至少50％(常规药物添加剂除外)，优选75％，较优选90％，更优选95％的式(I)化合物或其盐或溶剂化物。
一种优选的可药用形式为结晶形式，包括药物组合物中的结晶形式。对于盐和溶剂化物，附加的离子和溶剂部分也必须是无毒的。
合适的盐为可药用盐。
适宜的可药用盐包括与常规药用酸形成的酸加成盐，所述酸例如马来酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，乙酸，富马酸，水杨酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸，酒石酸，琥珀酸，苯甲酸，抗坏血酸和甲磺酸。
适宜的可药用盐包括式(I)化合物中酸性部分(如果存在的话)的盐，例如，羧基或酚式羟基的盐。
酸性部分的适宜盐包括金属盐，如铝盐，碱金属盐如锂、钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐以及铵盐或取代铵盐，例如与低级烷基胺(如三乙胺)，羟基烷基胺(如2-羟基乙胺，双-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)-胺)，环烷基胺(如二环己基胺)形成的盐，或与普鲁卡因，二苄基哌啶，N-苄基-β-苯乙胺，脱氢枞胺，N，N＇-二脱氢枞胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺或吡啶型碱如吡啶，可力丁，奎宁或喹啉形成的盐。
适宜的溶剂化物为可药用的溶剂化物。
适宜的可药用溶剂化物包括水合物。
术语“烷基”当单独使用或构成其它基团(如烷氧基)的一部分时包括含有1-12个碳原子(适宜为1-6个碳原子)的直链或支链烷基，其实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。
术语“环烷基”包括含有3-12个，优选4-6个环碳原子的基团。
术语“芳基”包括苯基和萘基，优选苯基，除非另有说明，该苯基任选地包括多至5个，优选多至3个选自卤素，烷基，苯基，烷氧基，卤代烷基，羟基烷基，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基羰氧基，或烷基羰基的取代基。
术语“芳族杂环基”或“杂芳基”包括含有5-12个环原子(优选5或6个环原子)的芳族杂环基团，这种基团中的环中或每一环中含有多至4个选自S，O或N的杂原子。除非另有说明，杂环基的适宜取代基包括多至4个选自下列基团的取代基烷基，烷氧基，芳基和卤素或者相邻碳原子上的任何两个取代基连同它们所连接的碳原子可形成芳基，优选苯环，而且其中由所述两个取代基所代表的芳基碳原子本身可以是取代的或未取代的。
本文所用的术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氟或氯。
本文所用的术语“酰基”包括酸残基，特别是羧酸的残基，如烷基-或芳基-羰基。
本发明还提供了式(I)化合物，其盐和/或它们的溶剂化物的制备方法，该方法包括使式(III)化合物
其中R′和Ar′的定义同式(I)中的R和Ar，或者为能分别转化成R和Ar的基团或原子，与式(II)化合物或其活性衍生物反应
其中R′1，R′2和R′3的定义分别同式(I)中的R1，R2和R3，或者为能转化成R1，R2和R3的基团，形成式(Ib)化合物
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定义同上，随后任选地进行一步或多步下列任选步骤(i)如果需要的话，将Ar′，R′，R′1，R′2和R′3中的任一个转化成相应的Ar，R，R1，R2或R3，以得到式(I)化合物；(ii)转化式(I)化合物形成另一种式(I)化合物；和(iii)制备式(I)化合物和/或其溶剂化物的盐。
能转化成其它基团的适宜基团包括所述基团的被护形式。
适宜的Ar′，R′，R′1或R′3各自代表相应的Ar，R，R1或R3或它们的被护形式。
适宜的R′2代表通过常规方法能转化成R2的非被护形式的基团。
优选式(II)化合物以活性衍生物形式存在。
适宜的式(II)化合物的活性衍生物为式(II)化合物的瞬态活化形式或其中式(II)化合物的羧基被不同基团或原子置换(例如被酰卤(优选酰氯)，或叠氮化物或羧酸酐置换)的衍生物。
其它合适的活性衍生物包括由式(II)化合物的羧基部分与氯甲酸烷基酯形成的混酐；活性酯，如氰基甲酯，硫代苯酯，对-硝基苯酯，对-硝基硫代苯酯，2，4，6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯，N-羟基邻苯二甲酰亚氨基酯，N-羟基哌啶酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯，N-羟基苯并三唑酯；另外，式(II)化合物的羧基还可以采用碳化二亚胺或N，N＇-羰基二咪唑加以活化。
对于所选择的特定化合物，式(II)或其活性衍生物与式(III)化合物之间的反应在适当的常规条件下进行。一般地，当式(II)化合物以活性衍生物形式使用时，反应采用与制备活性衍生物所用相同的溶剂和条件来进行，优选活性衍生物在形成式(Ib)化合物之前就地制备，随后，制备式(I)化合物或其盐和/或它们的溶剂化物。
例如，式(II)化合物的活性衍生物和式(III)化合物间的反应可按下所述进行(a)首先制备酰氯，然后在无机或有机碱存在下在合适的非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，于-70至50℃(优选-10至20℃)的温度下，偶合所述酰氯和式(III)化合物；或(b)在合适的缩合剂如N，N＇-羰基二咪唑(CDI)或碳化二亚胺(如二环己基碳二亚胺(DCC)或N-二甲氨基丙基-N＇-乙基碳二亚胺)存在下，在非质子传递溶剂，如乙腈(MeCN)和四氢呋喃(THF)的混合物[例如体积比为1∶9-7∶3的(MeCN∶THF)混合物]中，在-70至50℃(优选-1O至25℃)的温度下，用式(III)化合物处理式(II)化合物，为了得到最佳产率和避免外消旋过程，反应优选在N-羟基苯并三唑(HOBT)存在下进行(参见合成(Synthesis)，453，1972)。
优选的反应见下面流程1中所示。
流程1
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定义同上。
应当理解，通过相互转化适宜的取代基，可以将式(Ib)化合物转化成式(I)化合物，或者将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。因此，某些式(I)和(Ib)化合物是形成本发明其它化合物的有用中间体。
因此，本发明的另一方面是提供了制备式(I)化合物，或其盐和/或它们的溶剂化物的方法，该方法包括转化如上所定义的其中Ar′，R′，R′1，R′2或R′3中至少一个不为相应的Ar，R，R1，R2或R3的式(Ib)化合物，从而得到式(I)化合物；随后，如果需要的话，进行一步或多步下列任选步骤(i)转化式(I)化合物形成其它式(I)化合物；和(ii)制备式(I)化合物的盐和/或它们的溶剂化物。
适宜的是，式(Ib)化合物中的可变基团Ar′，R′，R′1和R′3分别为Ar，R，R1或R3，或为它们的被护形式，而R′2则为可通过一步或多步反应转化成可变基团R2的基团或原子。
较有利的是，R′2代表OH或NH2。
任何基团Ar′，R′，R′1和R′3(如上所述，通常为Ar，R，R1或R3的被护形式)转化成相应的Ar，R，R1或R3的过程可采用适当的常规条件如适当的的脱保护步骤来进行。
任何基团R′2转化成R2的反应可采用适当的常规试剂和条件来进行例如，当R′2为OH时，式(Ib)化合物可如流程2中所述的那样转化成式(I)化合物。
流程2
其中Ar′，R′，R′1，R′2，R′3和X的定义同上面式(I)所述，n的定义同式(I)或特别如流程2中具体所述，且L1为离去基团或原子，如卤原子(例如氯或溴原子)。
在流程2中，X的实例为COOEt。
具体讲，当R′2为OH时，该基团可以用卤代甲酸烷基酯或用ω-卤代烷基酯或ω-卤代烷基腈加以烷基化；例如，当其用溴乙酸乙酯和K2CO3在THF中进行烷基化时，能够得到3-乙氧羰基甲氧基衍生物。所得酯部分随后可在浓盐酸中回流水解；或者用氨，伯或仲胺在作为溶剂的乙醇中进行转酰氨基作用，其中反应温度为20-120℃，并任选地存在有催化量NaCN(有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1987，52，2033)。
在流程3中，通过与ω-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺和K2CO3在沸腾的THF中反应，R′2＝OH被转化成ω-氨基烷氧基基团，从而得到邻苯二甲酰亚氨烷氧基衍生物，此化合物本身再用水合肼水解。
所得ω-氨基烷氧基取代基中的氨基官能团尔后可用苯(烷基)酰基氯(如苯甲酰氯)和TEA在CH2Cl2中加以酰化，或者可与苯并-稠合环酮(例如2，3-二氢-2-茚酮)和NaCNBH3在甲醇中于室温下进行还原氨基化步骤(美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)，1971，93，2897)。
流程3
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定义同上，X1′同式(I)中所定义的X1或为其被护形式，(环状CO)为5-9元单环或稠环环烷基，其中的一个或两个环原子任选地被C1-6烷基取代，所述环可任选地与苯环稠合，而且所述环还包含氧代基团。
当R′2为NH2时，化合物(Ib)可如流程4中所描述的那样转化成其它式(I)或(Ib)化合物。
流程4
其中Ar′，R′，R′1，R′2，R′3和n的定义同上；Y′同式(I)中所定义的Y或为其被护形式，X′3同式(I)中所定义的X3或为其被护形式，且q的定义同式(I)。具体讲，当R′2为NH2时，通过与苯基(烷基)异氰酸酯在CH2Cl2/THF/CH3CN中于40℃下反应，可以得到苯基(烷基)脲基衍生物。同样由相应的乙氧羰基烷基异氰酸酯在THF/DMF中于60℃下反应可合成得到乙氧羰基烷基脲基衍生物。另一方面，采用如流程5中所例举的反应，可将流程3中所述的伯胺中间体(其中R2为-O-(CH2)n-NX1X2部分，其中X1和X2都为氢)转化成式(I)化合物，其中X1和X2中的一个或两个代表芳基-C1-6烷基，杂芳基-C1-6烷基或基团-CO-T-CO-T1(其中T和T1的定义同式(I))。
流程5
其中Ar′，R′，R′1和R′3的定义同上。
式(I)化合物适当转化成其它式(I)化合物包括将其中的基团R，R1，R2或R3中的任一个转化成相应的另一个R，R1，R2或R3基团，所述转化可采用常规方法(例如上面流程2，3和4中所述的那些方法)经过适当的基团Ar′，R′，R′1，R′2和R′3方便地进行。
如前所述，式(I)化合物中可存在有多于一种的立体异构体形式，以及本发明方法不仅可产生对映体纯形式，而且还能产生外消旋体。因此，式(I)化合物的纯净对映体可按下所述得到使如上所述的式(II)化合物与适当的对映体纯的式(IIIa)或(IIIc)的伯胺反应
其中R′和Ar′的定义同上，得到式(I′a)或(I′c)化合物
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定义同上。
式(I′a)或(I′c)化合物随后可按照前面所述的转化方法转化成式(Ia)或(Ic)化合物
其中Ar，R，R1，R2和R3的定义同上。
其中R2为OH或NH2的式(II)化合物以及被护形式的这种化合物或者为已知化合物，或者用制备已知化合物所用的方法制备，例如，3-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸(R2为OH，CAS＝[485-89-2])采用USP 2,776,290(1957)中所述的方法制备；而3-氨基-2-苯基-4-喹啉羧酸(R2为NH2，CAS＝[36735-26-9])则采用化学文摘7761769u中所述的方法制备(参见Khim.Geterotsikl.Soedin.(1972)，4，525-6)。
应当理解，在上文所述的任何反应中，分子底物中的任何活性基团都可按照常规化学实践加以保护。
上文所述的任一反应中的合适保护基为本领域中常规使用的那些保护基。例如，适宜的羟基保护基包括苄基或三烷基甲硅烷基。氨基通常保护成(9-芴基甲氧基羰基)氨基[FMOC氨基]形式。
这类保护基的形成和除去方法为适合被护分子的常规方法。例如，苄氧基可通过用苄基卤(如苄基溴)处理适当化合物制得，随后，如果需要的话，苄基可采用催化氢化作用或温和的醚裂解试剂(如三甲基甲硅烷基碘或三溴化硼)很简便地除去。FMOC氨基可按下所述制备使氨基化合物与FMOC氯化物在溶剂如二氯甲烷中，优选在三乙胺存在下进行反应，其中反应在较低至室温(例如0℃-室温)的温度下进行。FMOC基团则通过用有机碱如二乙胺处理除去。
如上所述，式(I)化合物具有有用的药理性质，因此，本发明还提供了用作活性治疗物质的式(I)化合物，或其可药用盐或溶剂化物。
本发明进一步提供了药物组合物，该组合物包括式(I)化合物，或其可药用盐或溶剂化物，和可药用载体。
本发明还提供了式(I)化合物，或其可药用盐或溶剂化物在制备治疗上述主要和次要病症的药物中的应用。
另外，如上所述，某些本发明化合物对外周神经系统具有选择性。这些化合物的特征在于它们具有足够的亲水性，因而它们实际上不能通过血脑屏障这种亲水性很容易采用常规生理化学方法如分配系数(LogP和ΔLogp)测量法测量，而且还很容易通过例如在动物给药后评估化合物在血浆与大脑中的相对水平的方式体内验证。
分配系数采用常规方法测定，如A.Leo等人在化学综述(Chem.Rev.)，1971，71，525，R.C.Young等人在医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1988，31，656，或P.Seiler在欧洲医学化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)，1974，9，473中所述的那些方法。
本发明的这种药物和组合物可通过混合本发明化合物和适当载体制备。它们可以常规方式含有稀释剂，结合剂，填料，崩解剂，调味剂，着色剂，润滑剂或防腐剂。
这些常规赋形剂可以按在制备治疗这些病症的已知物质的组合物中所用方式使用。
优选地，本发明药物组合物为单位剂量形式和适合医学或兽医学领域使用的形式。例如，这类制剂可以为包装形式，其上附有写好或印刷好的治疗上述病症的用药说明。
本发明化合物的适宜剂量取决于所用化合物和患者的病症，同样还特别取决于药物的效力与吸收的关系以及用药的频率和途径。
本发明的化合物或组合物可配制成适合任何途径施用的制剂形式，并优选配制成单位剂量形式或配制成患者可以单剂量形式自己施用的制剂形式。较有利的是，组合物为适合口服，直肠，局部，非肠道，静脉内或肌内途径施用的形式。制剂还可以被设计成能缓慢释放活性成分的形式。
组合物可以为例如片剂、胶囊剂、囊剂(sachets)、小瓶剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、再构粉剂、或液体制剂例如溶液或悬浮液、或栓剂形式。
本发明组合物(例如适合口服施用的那些)可含有常规赋形剂如结合剂，例如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄耆胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素；或可药用固结剂(setting agent)如十二烷基硫酸钠。
固体组合物可用掺合、填充、压片等常规方法制得。对于使用大量填料的组合物，可采用重复掺合操作来均匀分配活性成分。当组合物为片剂、粉剂或锭剂形式时，可以使用适于配制固体药物组合物的任何载体，其实例包括硬脂酸镁，淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，米粉和白垩。片剂可采用标准药物实践中公知的方法包衣，特别是用肠溶衣包衣。组合物也可以为可食用胶囊形式，例如包含化合物，如果需要的话，还包含载体或其它赋形剂的明胶囊。
口服用的液体形式组合物可以为例如乳状液，糖浆或酏剂形式，或者可以干燥产品形式存在，它们在使用前用水或其它适宜赋形剂再构成。这类液体组合物可含有常规添加剂如悬浮剂，例如山梨糖醇，糖浆，甲基纤维素，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂，脱水山梨糖醇油酸酯，或阿拉伯胶；水基或非水基赋形剂，包括食用油，例如杏仁油，分馏椰子油，油酯，例如甘油酯，或丙二醇，或乙醇，甘油，水或生理盐水；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；以及如果需要的话，还含有常规的调味剂或着色剂。
本发明化合物还可以通过非口服途径施用。按照常规制药方法，组合物可配制成适合直肠施用的栓剂形式。它们还可以在可药用液体如无菌无热源水或肠道外可接受的油或液体混合物中配制成水或非水溶液、悬浮液或乳状液的注射形式。液体组合物中可含有制菌剂，抗氧化剂或其它防腐剂，缓冲剂或用于赋予溶液与血液等渗性的溶质，增稠剂，悬浮剂或其它可药用添加剂。这类制剂形式可以单位剂量形式提供如安瓿剂或一次性注射器，或以多剂量形式存在，如可从中取出适当剂量的瓶装物或为可用于制备注射剂的固体或浓缩物形式。
本发明化合物还可以经鼻或经口途径吸入施用。这种给药可采用喷雾制剂进行，这种制剂中含有本发明化合物和适宜载体，它们任选地悬浮在例如烃类推进剂中。
优选的喷雾剂包括微粉化化合物颗粒以及与其混合的表面活性剂，溶剂或用于防止悬浮颗粒沉降的分散剂。优选地，化合物的粒径为约2-10微米。
施用本发明化合物的其它方式包括利用皮肤斑贴剂经皮传送。优选的制剂包括分散在粘连于皮肤的压敏粘合剂中的本发明化合物，这样使得粘合剂中的化合物能够透过皮肤扩散释放给患者。为达到恒定的经皮吸收速率，可使用本领域公知的压敏粘合剂如天然橡胶或硅酮。
如上所述，本发明化合物的有效剂量取决于所用的具体化合物，患者的病症以及给药频率和途径。单位剂量一般含有20-1000mg，优选含有30-500mg，特别是50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg本发明化合物。每天可一次或多次例如2，3或4次/天给用本发明组合物，而且对于体重70kg的成人来说，总日剂量一般为100-3000mg。或者，单位剂量也可以含有2-20mg活性成分，并且如果需要的话可多倍剂量给药以达到前面所述的日剂量。
当本发明化合物按照上面所述施用时，它们不存在有难以接受的毒理作用。
本发明还提供了治疗和/或预防哺乳动物(特别是人类)的上述主要和次要病症的方法，该方法包括给需要这种治疗和/或预防的哺乳动物施用有效量式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明化合物作为NK3配体的活性通过测定它们抑制放射性标记NK3配体[125I]-[Me-Phe7]-NKB或[3H]-Senktide与豚鼠和人NK3受体结合的能力来测定(Renzetti等人，1991，神经肽(Neuropeptide)，18，104-114；Buell等人，1992，FEBS，299(1)，90-95；Chung等人，1994，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，198(3)，967-972)。
根据所用的结合测定法，可以测定在平衡条件下减少50％[125I]-[Me-Phe7]-NKB和[3H]-Senktide与NK3受体特异性结合时所需的各化合物的浓度(IC50)。
对于每一受试化合物，结合测定法提供了2-5个分离试验(每个一式两份或一式三份)的平均IC50值。本发明最有效化合物的IC50值为0.1-1000nM。本发明化合物的NK3-拮抗活性利用它们抑制senktide诱导的豚鼠回肠收缩(Maggi等人，1990，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，101，996-1000)和兔离体虹膜括约肌收缩的能力来测定(Hall等人，1991，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，199，9-14)以及利用它们抑制人NK3受体介导的Ca++转移的能力来测定(Mochizuki等人，1994，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，269，9651-9658)。对于每一受试化合物，豚鼠和家兔的体外功能测定法提供了其3-8个分离试验的平均KB值，其中KB为在senktide的浓度-响应曲线中产生2倍的右移所需的各化合物的浓度。人的受体功能测定法能够测定减少50％激动剂NKB诱导的Ca++转移所需的各化合物的浓度(IC50值)。在这一试验中，本发明化合物起着拮抗剂的作用。
利用啮齿动物疾病模型，测定本发明化合物治疗所述病症的治疗效力。
如上所述，式(I)化合物还可以用作诊断工具。因此，本发明还包括用作评估与患者症状有关的神经激肽-3受体活性程度(正常，活性过度或活性不足)的诊断工具的式(I)化合物。这种应用包括式(I)化合物作为拮抗患者细胞样品所述活性的拮抗剂的应用，其中所述活性包括但不限于例如速激肽拮抗剂诱导的肌醇磷酸转化或电生理激活。通过在有或无式(I)化合物存在下比较这种活性，可以揭示与这种组织中所介导的兴奋作用有关的NK-3受体活性程度。
下列说明例用于说明中间体的制备，而本发明化合物的制备则用实施例说明。本发明实施例的化合物概括在下列表1-3内。说明例1(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将2.49g(9.4mmol)3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸(CAS[485-89-2])悬浮在150ml THF/CH3CN(7∶3)混合液中；加入溶在20ml二氯甲烷内的1.40g(10.3mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)和1.27g(9.4mmol)(S)-α-乙基苄胺，并在室温下搅拌反应混合物30分钟。逐滴加入溶在20ml二氯甲烷内的2.13g(10.3mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)。使反应在室温下过夜，加20ml水终止反应，真空蒸发至干并溶于乙酸乙酯。滤出沉淀的二环己基脲，有机层用水、20％柠檬酸、碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，并真空蒸发至于；残留物通过60-240目硅胶梯度柱色谱纯化，采用己烷/乙酸乙酯9∶1混合物作为起始洗脱剂，以及己烷/乙酸乙酯7∶3混合液为最终洗脱剂。粗产物用异丙醇重结晶，得到1.75g标题化合物，系白色固体。C25H22N2O2M.P.＝168-168.4℃M.W.＝382.47[α]D20＝-28.5(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，78.51；H，5.80；N，7.33；实测值C，78.49；H，5.84；N，7.26.I.R.(KBr)3370；1625；1525cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)；9.11(d，1H)；8.00-7.94(m，3H)；7.61-7.42(m，8H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.06(dt，1H)；1.82(ddq，2H)；0.97(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源 200C；70V；200uA)382(M+.)；264；247；219.说明例2(S)-N-(α-乙基苄基)-3-氨基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将1.5g(5.7mmol)3-氨基-2-苯基喹啉-4-羧酸(CAS[36735-26-9])溶解于140ml THF/CH3CN(7∶3)混合液内；加入1.5g(11.1mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)，尔后逐滴加入溶在10ml二氯甲烷内的1.15g(8.5mmol)(S)-α-乙基苄胺。冷却反应混合物至0℃后，逐滴加入溶在10ml二氯甲烷内的1.4g(6.7mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)。溶液在0℃下保持30分钟，然后在室温下过夜。真空蒸发反应混合物至干，将残留物溶于二氯甲烷并过滤此溶液，随后用水、20％柠檬酸、碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，并真空蒸发至干，得到2.4g粗产物。将其用异丙醇研制，然后用10∶1的异丙醚/异丙醇混合物重结晶，得到1.7g标题化合物。C25H23N3OM.P.＝153-155℃M.W.＝381.48[α]D20＝-68.0(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，78.71；H，6.08；N，11.01；实测值C，78.45；H，6.10；N，10.96.I.R.(KBr)3490；3380；3260；1630；1600cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(d，1H)；7.87(m，1H)；7.70(d，2H)；7.59-7.26(m，11H)；5.08(dt，1H)；4.80(s br，2H)；2.81(dq，2H)；0.95(t，3H).MS(EITSQ 700；离子源200C；70V；200uA)381(M+.)；352；247；219；218.说明例3(S)-N-(α-乙基苄基)-2-苯基-3-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)喹啉-4-甲酰胺将1.90g(5.0mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例1的产物)溶于20ml THF。加入3.80g(14.9mmol)N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(溶在15mlTHF中)，2.00g(14.5mmol)碳酸钾和0.25g KI，随后在室温下搅拌此悬浮液2.5小时，然后再回流2小时。再加入1.90g(7.4mmol)N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和催化量KI，并回流反应3.5小时；随后再加入0.50g(2.0mmol)N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和催化量KI并回流5小时。滤出无机盐，并真空蒸发反应混合物至干，残留物溶于二氯甲烷，并水洗；分离有机层，用硫酸钠干燥，并真空蒸发至干。残留物通过20-400目硅胶快速柱色谱纯化，首先用含0.5％ NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯8∶2混合物洗脱，然后再用含0.5％ NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯3∶2混合物洗脱。所得纯化固体(2.60g)用异丙醚研制，洗涤并干燥，得到2.5g标题化合物。C35H29N3O4M.P.＝172-175℃M.W.＝555.64[α]D20＝-16.3(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3280；3060；2960；1780；1715；1660；1530cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.27(d，1H)；8.03(d，1H)；7.92-7.84(m，4H)；7.78-7.69(m，3H)；7.60-7.53(m，2H)；7.46-7.38(m，4H)；7.27(dd，1H)；7.13-7.04(m，3H)；4.96(dt，1H)；3.92-3.78(m，2H)；3.72-3.55(m，2H)；1.78(dq，2H)；0.93(t，3H).
MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)555(M+.)，526，421，174.说明例4(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将2.2g(3.9mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-2-苯基-3-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基〕喹啉-4-甲酰胺(说明例3化合物)溶于150ml 96％乙醇中；加热所得溶液至回流；加入0.38ml(7.8mmol)水合肼并回流反应混合物4小时。随后在保持反应混合物回流的情况下，每隔12小时分别加入0.4ml(8.2mmol)，0.2ml(4.1mmol)，0.2ml(4.1mmol)，0.4ml(8.2mmol)，0.4ml(8.2mmol)水合肼。然后真空蒸发反应混合物至干并加入20ml水；将其用冰浴冷却并加入10ml浓盐酸。回流反应混合物1小时，随后在冷却后滤出邻苯二甲酰肼。所得含水滤液用乙酸乙酯洗涤，并用2N NaOH碱化，尔后再用乙酸乙酯提取。有机层用氯化钠饱和溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，继之蒸发至干。残留物通过230-400目硅胶快速柱色谱纯化，使用含1.2％ NH4OH(28％)的乙酸乙酯/甲醇96∶4混合物洗脱，得到1.2g标题化合物。C27H27N3O2M.P.＝62-66℃M.W.＝425.54I.R.(KBr)3360；3250；3060；3020；2960；2920；2870；1640；1540cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.45(d，1H)；8.09(d，1H)；8.00(dd，1H)；7.94(s br，3H)；7.76(ddd，1H)；7.65-7.51(m，4H)；7.48-7.40(m，3H)；7.31(dd，1H)；5.09(dt，1H)；3.83(t，2H)；2.72(m，2H)；1.93-1.80(m，2H)；0.99(t，3H).MS(FAB POS硫代甘油基体；FAB气体Xe；8kV；离子源50)426(MH+).实施例1(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(乙氧羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺在氮气氛和磁力搅拌下，将2.0g(5.2mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例1化合物)溶于20ml THF。加入2.0g(14.5mmol)碳酸钾，0.87ml(7.8mmol)溴乙酸乙酯和少量KI，并将反应混合物在室温下磁力搅拌2.5小时。滤出沉淀并真空蒸发溶液至干；残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取；分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空蒸发至干，得到3.3g黄色浓稠油。此油通过230-400目硅胶快速色谱纯化，用含0.5％ NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯70∶30混合物洗涤。所得纯化产物用异丙醚/异丙醇研制，得到2.1g标题化合物，系白色固体。C29H28N2O4M.P.＝103-105℃M.W.＝468.56[α]D20＝-42.5(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，74.34；H，6.02；N，5.98；实测值C，74.44；H，6.01；N，6.00.I.R.(KBr)3320-3140；3100-3020；2980-2920；1758；1630；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.28(d，1H)；8.08(d，1H)；8.05-7.98(m，2H)；7.80-7.71(m，1H)7.60(d，2H)；7.55-7.48(m，3H)；7.43(d，2H)；7.35(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.06(dt，1H)；4.26(ABq，2H)；4.04(q，2H)；1.86-1.67(m，2H)；1.12(t，3H)0.96(t，3H).MS(EITSQ 700；离子源180C；70V；200uA)468(M+.)；439；334；306；278.实施例2(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(羧基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐取0.35g(0.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(乙氧羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例1化合物)溶于20ml HCl(37％)，并在磁力搅拌下回流反应混合物20分钟。真空蒸发溶液至干，所得粗产物用乙酸乙酯/异丙醇研制，得到0.17g标题化合物，系白色固体。C27H24N2O4·HClM.P.＝203-204℃M.W.＝476.96[α]D20＝-30.2(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，67.99；H，5.28；N，5.87；实测值C，67.44；H，5.29；N，5.84.I.R.(Nujol)3280-3120；3100-3000；1740；1670；1635；1545cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.11-8.01(m，3H)；7.80-7.71(m，1H)；7.59(d，2H)；7.56-7.48(m，3H)；7.44(d，2H)；7.36(dd，2H)；7.27(dd，1H)；5.07(dt，1H)；4.26(ABq，2H)；1.81(dq，2H)；0.97(t，3H).MS(EITSQ 700；离子源180C；70V；200uA)440(M+)；411；396；306；278.实施例3(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(氨基羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺在氮气氛和磁力搅拌下，将0.5g(1.3mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例1化合物)溶于5ml THF。加入0.5g(3.6mmol)碳酸钾，0.27g(1.9mmol)2-溴乙酰胺和少量KI，并磁力搅拌反应混合物过夜。滤出沉淀并将残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取；有机层用氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发至干，所得纯化产物用己烷研制，然后用乙醇重结晶，得到0.29g标题化合物，系白色固体。C27H25N3O3M.P.＝237-240℃M.W.＝439.51[α]D20＝-35.9(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，73.78；H，5.73；N，9.56；实测值C，73.75；H，5.75；N，9.54.I.R.(KBr)3440；3310；3220；3100-3020；2980-2920；1688；1650；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.08(d，1H)；8.05-8.00(m，2H)；7.80-7.70(m，1H)；7.60(d，2H)；7.57-7.50(m，3H)；7.43(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.37(s br，1H)；7.28(dd，1H)；7.12(s br，1H)；5.07(dt，1H)；4.03(ABq，2H)；1.81(m，2H)；0.80(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)439(M+)；410；305；277；248.实施例4(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(二甲氨基羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取0.6g(1.3mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(乙氧羰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例1化合物)溶于30ml Me2NH/EtOH(～28％)；加入少量NaCN并将反应混合物在帕尔装置中加热至100℃(外部温度)反应2小时，然后加热至120℃反应12小时。真空蒸发反应混合物至干，残留物溶于乙酸乙酯中并用水、20％柠檬酸、碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发至干，得到0.45g残留物，将其通过230-400目硅胶快速层析，用含0.5％ NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯50∶50混合物洗脱。所得粗产物用乙醚研制，过滤，洗涤并干燥，得到80mg标题化合物，系白色固体。C29H29N3O3M.P.＝86-88℃M.W.＝467.57[α]D20＝-41.2(c＝0.25，MeOH)I.R.(KBr)3240；3060；2980-2820；1685；1625；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.40(d，1H)；8.04(m，3H)；7.72(ddd，1H)；7.65-7.47(m，5H)；7.44(d，2H)；7.26(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.05(dt，1H)；4.43(ABq，2H)；2.70(s，3H)；2.50(s，3H)；1.80(m，2H)；0.94(t，3H)MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)467(M+)；438；333；305；262.实施例5(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(乙氧基羰氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取0.5g(1.3mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例1化合物)溶于10ml吡啶；滴加入0.5ml(5.2mmol)氯甲酸乙酯，并在磁力搅拌下回流溶液8小时。使反应混合物温度达到室温并放置过夜。加入1.0ml(10.4mmol)氯甲酸乙酯并回流溶液4小时。用甲苯共沸蒸除吡啶；残留物溶于二氯甲烷，水洗并用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发至干。粗产物与温热异丙醚一起研制，得到0.25g标题化合物，为黄色固体。
C28H26N2O4M.P.＝119-121℃M.W.＝454.53[α]D20＝-57.8(c＝0.25，MeOH)I.R.(Nujol)3280；1765；1645；1550cm-1.
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.15(d，1H)；7.89-7.77(m，3H)；7.70(m，2H)；7.59-7.49(m，3H)；7.42(d，2H)；7.33(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.05(dt，1H)；3.93(q，2H)；1.78(m，2H)；0.97(t，1H)；0.95(t，1H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)454(M+)；425；382；320；247；219.实施例6(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(3-苯基脲基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取1.5g(3.9mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-氨基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例2化合物)溶于30ml无水二氯甲烷、10ml无水THF和10ml无水乙腈中。加入0.47ml(4.3mmol)苯基异氰酸酯(溶在10ml二氯甲烷中)，并将反应混合物加热至40℃反应4小时。冷却反应混合物之后，过滤收集沉淀并用二氯甲烷洗涤，得到0.9g标题化合物。C32H28N4O2M.P.＝257-258℃M.W.＝500.61[α]D20＝-64.6(c＝0.25，DMF)I.R.(KBr)3250；3060；2960；1680；1630；1600；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(d，1H)；8.71(s br，1H)；8.13-8.05(m.2H)；7.83-7.69(m，4H)；7.62(dd，1H)；7.48-7.35(m，5H)；7.23-7.10(m，7H)；6.91(m，1H).MS(FAB POS；硫甘油基体；FAB气体Xe；8kV；离子源50)501(MH+).实施例7(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(3-乙氧羰基甲基脲基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取2.0g(5.2mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-氨基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例2化合物)溶于10ml无水THF和5ml无水DMF中。加入1.71ml(15.2mmol)苯基异氰酸酯并加热反应混合物至60℃反应3天。再加入1.0ml(10.3mmol)苯基异氰酸酯并在60℃下另搅拌反应混合物2天。冷却反应混合物，随后过滤收集沉淀并用二氯甲烷洗涤，得到0.8g白色粉末。此残留物用含痕量乙醇的甲苯重结晶，然后用含痕量水的乙醇研制，得到0.45g标题化合物。C30H30N4O4M.P.＝237-238℃M.W.＝510.60[α]D20＝-45(c＝0.1，DMF)I.R.(KBr)3360；3310；3250；3060；2960；1740；1655；1560cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ8.83(d，1H)；8.16(s，1H)；8.06(d，1H)；7.80-7.70(m，3H)；7.66-7.54(m，2H)；7.50-7.23(m，8H)；6.60(t br，1H)；5.00(dt，1H)；4.09(q，2H)；3.66(m，2H)；1.75(m，2H)；1.19(t，3H)；0.90(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)510(M+)；407；290。实施例8(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2，3-二氢化茚-2-基氨基)乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐在氮气氛和磁力搅拌下，取1.0g(2.3mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)溶于15ml甲醇中；加入0.47g(3.5mmol)2，3-二氢-2-茚酮和少量研制过的分子筛，并室温搅拌混合物30分钟，在30分钟内分批加入0.15g(2.3mmol)NaCNBH3，并将混合物在室温下搅拌过夜。加20ml 2N NaOH终止反应，然后在室温下搅拌20分钟后真空蒸发至干。残留物溶于2N NaOH，并用二氯甲烷提取；有机层用氯化钠饱和溶液洗涤，并用20％柠檬酸提取。酸性水层用浓氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯提取；有机层用氯化钠饱和溶液洗涤数次，用硫酸钠干燥，并真空蒸发至干，得到1.0g标题化合物的游离碱。将其溶于乙酸乙酯，并将所得到的溶液用HCl/Et2O酸化，得到0.84g相应的盐酸盐，用丙酮/乙醇重结晶，得到0.49g标题化合物，为白色粉末。
C36H35N3O2·HClM.P.＝156-160℃M.W.＝578.16[α]D20＝-11.0(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3700-3250；3240-3100；3080-2900；2850-2000；1670-1630；1550cm-1.
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.52(d，1H)；9.40(s br，1H)；8.10(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.81-7.73(m，1H)；7.65-7.19(m，14H)；5.05(dt，1H)；3.98(m，2H)；3.69(m，1H)；3.18-3.06(m，2H)；3.02-2.80(m，4H)；1.94-1.74(m，2H)；0.96(t，3H).MS(FAB POS；硫甘油基体；FAB气体Xe；8kV；离子源50C)542(MH+).实施例9(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-苯甲酰氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺在氮气氛和磁力搅拌下，取0.95g(2.2mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)溶于12ml无水二氯甲烷；加入0.37ml(2.6mmol)TEA，将溶液冷却至0℃，逐滴加入溶在3ml无水二氯甲烷中的0.3ml(2.6mmol)苯甲酰氯。反应在0℃进行30分钟，然后温热至室温并过夜。真空蒸发混合物至干，残留物溶于二氯甲烷，用水、20％柠檬酸、碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液洗涤；有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发至干。残留物用热i-Pr2O/i-PrOH研制，得到0.8g标题化合物，为白色固体。C34H31N3O3M.P.＝157-160℃M.W.＝529.64[α]D20＝-27.3(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，77.10；H，5.90；N，7.93；实测值C，76.92；H，5.88；N，7.88.I.R.(KBr)3300；3240；3100-3020；2980-2920；1632；1545cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.31(d，1H)；8.32(t，1H)；8.05(d，1H)；7.90(m，2H)；7.79-7.69(m，3H)；7.60-7.33(m，12H)；7.29(dd，1H)；5.05(dt，1H)；3.80(m，2H)；3.42-3.29(m，1H)；3.25-3.15(m，1H)；1.89-1.72(m，2H)；0.93(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；10V；200uA)529(M+)；382；148.说明例53-氯羰基丙烯酸甲酯将5.0g(51.0mmol)马来酸酐在2.2ml甲醇中加热至100℃反应1小时[J.Chem.Soc.，1964，526-528]。冷却反应混合物至室温，滴加入37ml(50.7mmol)SOCl2。回流反应1.5小时，然后蒸馏，收集沸点为42-44℃/2mbar的馏份，得到5.3g标题化合物，其可能为E和Z非对映异构体混合物。此化合物无需进一步纯化而直接用于后续反应中用于制备实施例18和19。实施例10(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[3-(乙氧羰基)丙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将2.0g(5.23mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例1化合物)，2.17g(15.70mmol)K2CO3，0.26g(1.57mmol)KI和1.13ml(7.84mmol)4-溴丁酸乙酯悬浮在50ml无水THF内，并室温搅拌反应24小时。滤出固体并真空蒸发溶剂至干。残留物溶于二氯甲烷，并将有机相用水洗涤，分离，硫酸钠干燥并真空蒸发至干。所得粗产物用热异丙醚研制，得到2.10g标题化合物，为白色粉末。C31H32N2O4M.P.＝140-142℃.M.W.＝496.61[α]D20＝-41.6(c＝1，MeOH)I.R.(KBr)3110；2960-2850；1740；1650cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.25(d，1H)；8.06(d，1H)；7.92(dd，2H0；7.72(ddd，1H)；7.63-7.50(m，5H)；7.44(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.08(dt，1H)；3.99(q，2H)；3.61(m，2H)；2.15-1.98(m，2H)；1.90-1.74(m，2H)；1.60-1.51(m，2H)；1.16(t，3H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)496(M+)；115.实施例11(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(羧基丙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取0.6g(1.21mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[3-(乙氧羰基)丙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例10的化合物)溶于30ml 6N HCl中，并回流溶液4小时。真空蒸发反应混合物至干，所得粗产物用含痕量THF的甲苯重结晶，得到0.5g标题化合物，系黄色固体。C29H28N2O4M.P.＝149-151℃.M.W.＝468.56[α]D20＝-42.3(c＝1，MeOH)I.R.(KBr)3249；3065；2971-2840；1709；1633；1544cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ11.98(s，1H)；9.24(d，1H)；8.07(d，1H)；7.93(dd，2H)；7.72(ddd，1H)；7.61-7.50(m，5H)；7.44(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.08(dt，1H)；3.62(m，2H)；2.01(m，2H)；1.90-1.72(m，2H)；1.55(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)468(M+)；439；382；334；264；247；219；134；119；91.实施例12(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-羟甲基苯基乙酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取0.7g(4.7mmol)异苯并二氢吡喃-4-酮溶于25ml无水乙醇；加入2.0g(4.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)，并回流反应12小时。再加入0.3g(2.0mmol)异苯并二氢吡喃-4-酮并回流反应混合物5小时；又加入0.5g(3.4mmol)异苯并二氢吡喃-4-酮并回流反应10小时。冷却之后，真空蒸发至干，残留物通过230-400目硅胶快速柱色谱纯化，采用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯50∶50混合物为起始洗脱剂，并使用含0.5％NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯20∶80混合物为最终洗脱剂。如此得到的粗产物用异丙醚/异丙醇研制，得到1.8g标题化合物。C36H35N3O4M.P.＝160-163℃M.W.＝573.69[α]D20＝-31.5(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，75.36；H，6.15；N，7.32；实测值C，75.09；H，6.14；N，7.34.I.R.(KBr)3600-3100；3100-3000；1641；1558cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.08(d，1H)；7.98(m，2H)；7.89(t br，1H)；7.73(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.57-7.48(m，3H)；7.45(m，2H)；7.41-7.33(m，3H)；7.28(dd，1H)；7.19(dd，1H)；7.15(dd，1H)；7.09(dd，1H)；5.09(t，1H)；5.08(dt，1H)；4.48(d，1H)；3.70-3.59(m，2H)；3.37(s，2H)；3.12-2.92(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)555；438；411；382；247；218；192；174；119.实施例13(S，Z)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-羧基丙烯酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将2.0g(4.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4混合物)和0.61g(6.2mmol)马来酐溶于50ml甲苯中。在反应混合物中加入一些分子筛并回流5小时。冷却之后，真空蒸发反应混合物至干，残留物溶于二氯甲烷并用氯化钠饱和溶液，20％柠檬酸，氯化钠饱和溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发至干。粗产物通过230-400目硅胶快速柱色谱纯化，首先用含0.5％的85％甲酸的异丙醚/乙酸乙酯70∶30混合物洗脱，尔后用异丙醚研制，得到2.0g标题化合物。C31H29N3O5M.P.＝158-162℃M.W.＝523.59[α]D20＝-38.6(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，71.11；H，5.58；N，8.03；实测值C，70.90；H，5.56；N，7.95.I.R.(KBr)3280；3150-3000；1710；1640-1620cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ14.80(s br，1H)；9.30(d，1H)；9.08(t br，1H)；8.07(d，1H)；7.94(dd，2H)；7.79-7.70(m，1H)；7.60(m，2H)；7.52-7.38(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.32(d，1H)；6.27(d，1H)；5.07(dt，1H)；3.76-3.64(m，2H)；3.28-3.00(m，2H)；1.90-1.74(m，2H)；1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)425；407.实施例14(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-羧基丙酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将2.0g(4.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)和0.6g(6.2mmol)琥珀酐溶于50ml甲苯中。加入一些研制过的分子筛并将反应混合物在迪安-斯达克装置中回流4小时。真空蒸发反应混合物至干，残留物溶于100ml二氯甲烷，并用氯化钠饱和溶液，20％柠檬酸，氯化钠饱和溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发至干。得到2.3g粗产物，将其通过230-400目硅胶快速柱色谱纯化，首先用CH2Cl2/MeOH 9∶1混合物，随后用CH2Cl2/MeOH 8∶2混合物洗脱。所得粗制固体用异丙醚/异丙醇研制，过滤，洗涤并干燥，得到1.4g标题化合物。
C31H31N3O5M.P.＝118-122℃M.W.＝525.60[α]D20＝-32.1(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3600-3120；3100-3000；1740-1700；1680-1600cm-1.
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ11.98(s br，1H)；9.28(d，1H)；8.07(d，1H)；7.99(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.66(t br，1H)；7.61-7.48(m，5H)；7.46(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.30(dd，1H)；5.05(dt，1H)；3.69-3.57(m，2H)；3.12-2.91(m，2H)；2.34(m，2H)；2.21(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；1.00(t，3H).MS(FAB POS；硫甘油基体；FAB气体Xe；8kV；离子源50)526(MH+)；383；291.实施例15(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(N-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐将1.50g(3.53mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物〕和0.98g(7.06mmol)托品酮溶于30ml MeOH和100ml甲苯内；分批加入0.22g(3.53mmol)NaCNBH3，并将反应混合物在迪安-斯达克装置中回流24小时。加5ml 2N NaOH终止反应，室温搅拌20分钟之后，真空蒸发溶液至干。残留物溶于20％柠檬酸中，用乙酸乙酯提取两次；水层用固体碳酸钾碱化并用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发至干，得到1.8g黄色固体，将其通过230-400目硅胶快速色谱纯化，用含2％ NH4OH(28％)的乙酸乙酯/甲醇80∶20混合物洗脱。所得粗产物(0.17g)溶于甲醇，并用HCl/Et2O酸化，产生相应的盐酸盐，用乙酸乙酯/无水乙醇重结晶之后，得到0.10g标题化合物，为浅棕色粉末。C35H40N4O2·HClM.P.＝200-203℃M.W.＝585.19I.R.(KBr)3403；2966-2760；1637；1558cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6，free base)δ9.29 and 9.26(d，1H)；8.05(d，1H)；7.92(dd，2H)；7.71(ddd，1H)；7.61-7.50(m，5H)；7.45(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.09(dt，1H)；3.70-3.60(m，2H)；3.32(m，2H)；2.95(m，1H)；2.82(m，1H)；2.41(t，2H)；2.11 and 2.08(s，3H)；1.90-1.65(m，6H)；1.41-1.31(m，2H)；1.23-1.03(m，2H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)548(M+)；386；305；166；124；82.实施例16(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-羧基苯甲酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将0.85g(2.0mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例17化合物)溶于25ml 10％ NaOH和5ml 1，4-二噁烷中。温热所得溶液至60℃反应15分钟，然后用二氯甲烷提取，并用10％柠檬酸和氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发至干。残留物通过230-400目硅胶梯度快速柱色谱纯化，采用异丙醚/乙酸乙酯/甲酸(85％)/水70∶30∶0.5∶0.5混合物作为起始洗脱剂，以及异丙醚/乙酸乙酯/甲酸(85％)/水60∶40∶0.5∶0.5混合物作为最终洗脱剂。如此得到的粗产物用异丙醚/异丙醇研制，得到0.2g标题化合物。C35H31N3O5M.P.＝96-115℃ dec.M.W.＝573.65[α]D20＝-33.3(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3400；3257；3100-3000；1723；1637；1581cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ12.75(s br，1H)；9.31(d，1H)；8.07(d，1H)；8.00(m，3H)；7.76-7.69(m，2H)；7.57(m，2H)；7.55-7.37(m，9H)；7.29(dd，1H)；7.18(m，1H)；5.06(dt，1H)；3.79(t，2H)；3.34-3.15(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.97(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)555；526；422；382；262；247；219；174；119；91.实施例17(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-甲氧基羰基苯甲酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺氮气氛下，将2.4g(5.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)溶于50ml无水二氯甲烷；加入0.88ml(6.2mmol)TEA并冷却溶液至0℃。0℃下，向溶液中逐滴加入溶在50ml二氯甲烷中的1.1g(5.8mmol)2-氯羰基苯甲酸甲酯(通过用草酰氯处理相应的单酸单酯制得)，然后室温搅拌溶液4小时。反应混合物用水、20％柠檬酸、碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发至干，所得的1.0g残留物通过230-400目硅胶快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯1∶1混合物为洗脱剂，然后用异丙醚研制，得到0.9g标题化合物。C36H33N3O5M.P.＝133-135℃M.W.＝587.68[α]D20＝-35.6(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，73.22；H，5.20；N，6.57；实测值C，73.30；H，5.61；N，7.08.I.R.(KBr)3500-3120；3100-3000；1730；1660-1620cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.10(t，1H)；8.08(d，1H)；8.01(d，2H)；7.70-7.68(m，2H)；7.59-7.38(m，11H)；7.30(m，2H)；5.06(dt，1H)；3.79(t，2H)；3.61(s，3H)；3.30-3.13(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.95(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)；422；382；264；247；219；206；174；163；147。实施例18(S，E)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-甲氧基羰基丙烯酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺氮气氛下，将1.4g(3.3mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)溶于35ml无水二氯甲烷；加入0.77ml(5.5mmol)TEA，将溶液冷却至0℃，并逐滴加入溶在25ml二氯甲烷中的0.4g(3.4mmol)3-氯羰基丙烯酸甲酯(说明例5化合物)。反应在室温下搅拌2天，用水、20％柠檬酸、碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发至干。残留物通过230-400目硅胶梯度快速柱色谱纯化，采用己烷/乙酸乙酯8∶2混合物作为起始洗脱剂以及采用己烷/乙酸乙酯3∶7混合物作为最终洗脱剂。如此得到的粗产物通过制备HPLC进一步纯化，得到0.30g标题化合物。C32H31N3O5M.P.＝122-125℃M.W.＝537.62[α]D20＝-37.7(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，71.49；H，5.81；N，7.82；实测值C，71.19；H，5.86；N，7.77.I.R.(KBr)3500-3120；3100-3000；1730；1670-1620；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.47(t br，1H)；8.06(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.60(m，2H)；7.50-7.37(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.95(d，1H)；6.51(d，1H)；5.07(dt，1H)；3.75(s，3H)；3.69(m，2H)；3.25-3.00(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.97(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)537(M+)；507；404；382；301；249；156.实施例19(S，Z)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-甲氧基羰基丙烯酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺通过继续洗脱实施例18的快速柱色谱，分离得到0.31g标题化合物。C32H31N3O5M.P.＝80-90℃M.W.＝537.62[α]D20＝-37.7(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，71.49；H，5.81；N，7.82；实测值C，71.05；H，5.93；N，7.68.I.R.(KBr)3500-3120；3100-3000；1730；1670-1620；1550cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.31(d，1H)；8.07(d，1H)；8.05(t br，1H)；7.98(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.55-7.38(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.22(Abq，2H)；5.09(dt，1H)；3.66(m，2H)；3.58(s，3H)；3.20-2.95(m，2H)；1.83(m，2H)；0.99(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)537(M+)；476；371；247；156；124.实施例20(S，E)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-羧基丙烯酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将0.2g(0.4mmol)(S，E)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-甲氧基羰基丙烯酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例18化合物)溶于25ml 10％ NaOH和5ml 1，4-二噁烷中，并温热此溶液至60℃反应15分钟。冷却之后，将反应混合物用二氯甲烷提取，并用10％柠檬酸和氯化钠饱和溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发至干并用异丙醚研制，得到83mg标题化合物。C31H29N3O5M.P.＝230-233℃M.W.＝523.59[α]D20＝-39.6(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3500-3120；3100-3000；1740-1700；1680-1600；1550-1520cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.42(t br，1H)；8.06(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.50-7.37(m，7H)；7.29(dd，1H)；6.88(d，1H)；6.45(d，1H)；5.09(dt，1H)；3.68(m，2H)；3.24-2.99(m，2H)；1.80(m，2H)；0.96(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)523(M+)；382；264；247；219；119；91.实施例21(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(氰基甲氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将2.0g(5.23mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例1化合物)，2.21g K2CO3，0.26g(1.57mmol)KI和0.52ml(7.85mmol)溴乙腈在3ml无水THF中搅拌5小时。滤出无机盐并真空蒸发滤液至干。残留物溶于二氯甲烷，并将有机相用水。碳酸氢钠饱和溶液。氯化钠饱和溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并真空蒸发至干，得到2.10g棕色油，将其通过230-400目硅胶快速层析，使用己烷/乙酸乙酯70∶30混合物洗脱。粗产物用己烷研制，过滤，洗涤并干燥，得到0.75g标题化合物，为白色固体。C27H23N3O2M.P.＝70-72℃M.W.＝421.50[α]D20＝-40.4(c＝1，MeOH)I.R.(KBr)3413；3264；3053；2943；1645；1529cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.37(d，1H)；8.11(d，1H)；7.95(dd，2H)；7.80(ddd，1H)；7.67-7.55(m，5H)；7.45-7.38(m，4H)；7.20(dd，1H)；5.10(dt，1H)；4.60(Abq，2H)；1.85(dq，2H)；1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)421(M+)；392；381；287；247；219；190；134.实施例22(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-苯基乙酰氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取1.0g(2.3mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)溶于20ml无水二氯甲烷，加入0.37ml(2.6mmol)TEA，冷却反应混合物至0℃，逐滴加入0.4g(2.6mmol)苯乙酰氯(溶在20ml二氯甲烷中)，并室温搅拌反应混合物4小时，然后用20％柠檬酸、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发至干并用异丙醚研制，得到0.9g标题化合物。C35H33N3O3M.P.＝95-105℃M.W.＝543.66[α]D20＝-32.6(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，77.32；H，6.12；N，7.73；实测值C，76.89；H，6.19；N，7.61.I.R.(KBr)3400-3100；3100-3000；1650-1620cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.06(d，1H)；7.98(m，2H)；7.86(t br，1H)；7.72(ddd，1H)；7.59(m，2H)；7.51(m，3H)；7.45(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.30-7.12(m，6H)；5.09(dt，1H)；3.62(m，2H)；3.29(s，2H)；3.12-2.91(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)543(M+)；410；382；162.实施例23(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-((S)-α-氨基苯基乙酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺按实施例25所述进行得到FMOC保护的标题化合物的反应，其中以2.8g(6.7mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)、1.1ml(8.0mmol)TEA和3.1g(8.0mmol)(S)-FMOC-苯基甘氨酰氯为原料。反应在室温下搅拌20小时，并按实施例25所述进行后处理，得到4.5g FMOC保护的标题化合物。将此化合物在室温下与90ml 10％二乙胺的DMF溶液一同搅拌脱保护。然后真空蒸发反应混合物并通过230-400目硅胶梯度快速柱色谱纯化，采用乙酸乙酯为起始洗脱剂以及乙酸乙酯/甲醇9∶1混合物为最终洗脱剂，在与异丙醚一同研制之后，得到1.4g标题化合物。C35H34N4O3M.P.＝140-145℃M.W.＝558.68[α]D20＝-17.0(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，75.25；H，6.13；N，10.03；实测值C，72.70；H，6.11；N，9.80.I.R.(KBr)3440-3110；3100-3000；1650-1630；1585cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.08(d，1H)；7.97(dd，2H)；7.92(t br，1H)；7.72(dd，1H)；7.60-7.48(m，5H)；7.45(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.30-7.20(m，6H)；5.09(dt，1H)；4.21(s，1H)；3.65(t，2H)；3.07(dt，2H)；2.10(s br，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.95(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)541；453；382；292；291；247；219；106.实施例24(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-((R)-α-氨基苯基乙酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺反应完全如实施例23所述进行，采用(R)-FMOC-苯基甘氨酰氯替代(S)化合物。所有试剂的用量都相同。得到0.8g标题化合物。C35H34N4O3M.P.＝92-94℃M.W.＝558.68[α]D20＝-52.8(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，75.25；H，6.13；N，10.03；实测值C，74.15；H，6.19；N，9.91.I.R.(KBr)3440-3110；3100-3000；1670-1630cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.07(d，1H)；7.96(d，2H)；7.90(t br，1H)；7.72(m，1H)；7.60-7.50(m，5H)；7.44(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.29-7.19(m，6H)；5.09(dt，1H)；4.20(s，1H)；3.60(m，2H)；3.16-2.91(m，2H)；2.11(s br，2H)；1.90-1.75(m，2H)；0.96(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)541；453；382；292；291；247；219；106.实施例25(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙酰基氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺氮气氛下，将3.0g(7.1mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)溶于60ml二氯甲烷并加入1.2ml(8.5mmol)TEA；冷却所得溶液至0℃，并逐滴加入溶在60ml二氯甲烷中的2.7g(8.5mmol)(9-芴基甲氧基羰基)甘氨酰氯(FMOC-甘氨酰氯)。室温搅拌反应混合物3小时，然后用氯化钠饱和溶液、20％柠檬酸、碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发至干。粗产物通过230-400目硅胶梯度快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯1∶1混合物为起始洗脱剂以及乙酸乙酯/甲醇9∶1混合物为最终洗脱剂。所得产物(5.0g)溶于100ml 10％二乙胺的DMF溶液中，并室温搅拌30分钟。然后真空蒸发反应混合物并通过230-400目硅胶梯度快速柱色谱纯化，采用乙酸乙酯/甲醇9∶1混合物为起始洗脱剂和7∶3的乙酸乙酯/甲醇混合物为最终洗脱剂，得到0.6g标题化合物。C29H30N4O3M.P.＝55-60℃(分解)M.W.＝482.58[α]D20＝-33.7(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，72.12；H，6.27；N，11.61；实测值C，70.12；H，6.45；N，10.81.I.R.(KBr)3500-3110；3100-3000；1680-1650；1638cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(d，1H)；8.06(d，1H)；7.98(dd，2H)；7.74(ddd，1H)；7.68(t br，1H)；7.60-7.38(m，9H)；7.30(dd，1H)；5.09(dt，1H)；3.70-3.55(m，2H)；3.18-3.00(m，2H)；2.99(s，2H)；1.90-1.78(m，2H)1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)482(M+)；382；291；264；247；219；190；141；119；101；91.实施例26(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(4-吡啶基乙酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取0.41g(2.4mmol)4-吡啶乙酸盐酸盐悬浮在80ml二氯甲烷中；冷却此悬浮液至0℃，加入0.33ml(2.4mmol)TEA，0.64g(4.7mmol)HOBT和1.0g(2.4mmol)(S)-N-((-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)。逐滴加入0.58g(2.8mmol)DCC(溶在10ml二氯甲烷中)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。滤出沉淀的二环己基脲，滤液用20％柠檬酸、氯化钠饱和溶液及盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发至干。粗产物通过230-400目硅胶快速柱色谱纯化，用含有0.5％ NH4OH(28％)的二氯甲烷/甲醇95∶5混合物洗脱，经异丙醚研制后，得到0.85g标题化合物。C34H32N4O3M.P.＝76℃(分解)M.W.＝544.65[α]D20＝-28.6(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，74.98；H，5.92；N，10.29；实测值C，74.21；H，5.95；N，10.17.I.R.(KBr)3269；3100-3000；1646；1603cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，1H)；8.41(d，2H)；8.08(d，1H)；8.00(m，3H)；7.74(ddd，1H)；7.62-7.48(m，5H)；7.45(d，2H)；7.40(dd，2H)；7.28(dd，1H)；7.18(d，2H)；5.10(dt，1H)；3.63(m，2H)；3.34(s，2H)；3.14-2.92 (m，2H)；1.80(m，2H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)544(M+)；411；382；163.实施例27(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(3-吡啶基乙酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺按照实施例26所述，由0.41g(2.4mmol)3-吡啶乙酸盐酸盐、1.0g(2.4mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)、0.33ml(2.4mmol)TEA、0.64g(4.7mmol)HOBT和0.58g(2.8mmol)DCC进行制备。反应混合物的后处理和纯化均按实施例26所述进行。在用异丙醚研制后，得到0.76g标题化合物。C34H32N4O3M.P.＝89℃(分解)M.W.＝544.65[α]D20＝-31.7(c＝0.5，MeOH)元素分析计算值C，74.98；H，5.92；N，10.29；实测值C，74.14；H，6.00；N，10.17.I.R.(KBr)32/5；3100-3000；1643；1548cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(d，1H)；8.40(m，2H)；8.06(d，1H)；7.98(m，3H)；7.72(ddd，1H)；7.60-7.48(m，6H)；7.45(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.29(m，2H)；5.08(dt，1H)；3.65(m，2H)；3.33(s，2H)；3.13-2.91(m，2H)；2.90-2.75(m，2H)；1.00(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)544(M+)；515；411；382；353；264；247；163.实施例28(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2-吡啶基乙酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺按照实施例26所述，由0.41g(2.4mmol)2-吡啶乙酸盐酸盐、1.0g(2.4mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)、0.33ml(2.4mmol)TEA、0.64g(4.7mmol)HOBT和0.58g(2.8mmol)DCC进行制备。反应混合物的后处理和纯化均按实施例26所述进行。在用异丙醚研制后，得到0.10g标题化合物。C34H32N4O3M.P.＝74℃ dec.M.W.＝544.65[α]D20＝-34.1(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3269；3100-3000；1645；1592；1540cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ9.28(d，1H)；8.44(d，1H)；8.08-7.90(m，4H)；7.75-7.65(m，2H)；7.60-7.37(m，9H)；7.30-7.20(m，3H)；5.10(dt，1H)；3.62(m，2H)；3.50(s，2H)；3.12-2.95(m，2H)；1.80(m，2H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)514；452；382；247；163.实施例29(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-羧基苯基乙酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺取1.0g(2.4mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)溶于10ml甲苯；加入0.51g(2.8mmol)高邻苯二酸，并回流反应混合物3.5小时。冷却之后，真空蒸发溶剂至干，并将残留物溶于二氯甲烷，用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发至干。所得残留物通过230-400目硅胶梯度快速柱色谱纯化，使用含有0.5％NH4OH(28％)的己烷/乙酸乙酯7∶3混合物为起始洗脱剂，以及含有2％ NH4OH(28％)的乙酸乙酯/甲醇8∶2混合物为最终洗脱剂，得到0.89g标题化合物和(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-羧基甲基苯甲酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例30化合物)的混合物。取0.4g此混合物进行制备HPLC纯化，得到0.17g标题化合物。C36H33N3O5M.P.＝108℃ dec.M.W.＝587.67[α]D20＝-28.3(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3247；3100-3000；1710-1650；1635；1547cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ12.80(s br，1H)；9.29(d，1H)；8.08(d，1H)；7.99(d，2H)；7.79(d，1H)；7.75(t br，1H)；7.72(ddd，1H)；7.60-7.50(m，5H)；7.48-7.25(m，7H)；7.17(d，1H)；5.09(dt，1H)；3.72(s，2H)；3.65(m，2H)；3.12-2.92(m，2H)；1.81(m，2H)；0.90(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)569；425；407；396；383；291；277；262；247；219；188；165；118；91.实施例30(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[2-(2′-羧甲基苯甲酰基)氨基乙氧基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺通过继续进行实施例29的制备HPLC，得到0.063g标题化合物。C36H33N3O5M.P.＝83℃ dec.M.W.＝587.67[α]D20＝-33.5(c＝0.5，MeOH)I.R.(KBr)3273；3100-3000；1733；1641；1612；1594；1538cm-1.300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ12.20(s br，1H)；9.31(d，1H)；8.30(s br，1H)；8.06(d，1H)；7.99(m，2H)；7.72(ddd，1H)；7.57(m，2H)；7.48-7.38(m，8H)；7.30-7.20(m，4H)；5.04(dt，1H)；3.79(t，2H)；3.63(s，2H)；3.32-3.15(m，2H)；1.88-1.75(m，2H)；0.94(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)569；425；407；396；383；291；277；262；247；219；188；165；118；91.实施例31(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-苄氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐将1.5g(3.52mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(说明例4化合物)和0.71ml(7.04mmol)苯甲醛溶于40ml甲醇中；冷却至10℃之后，在氮气氛下，分批加入2.21g(3.52mmol)NaCNBH3，并室温搅拌反应过夜。加50ml 2N NaOH终止反应，反应混合物用乙醚提取；分离有机层，用硫酸钠干燥并真空蒸发至干。所得粗产物通过230-400目硅胶梯度柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(从20至30％)洗脱。所得粗产物(0.64g)溶于甲醇，此溶液用HCl/Et2O酸化，产生相应的盐酸盐，经异丙醚/异丙醇重结晶之后，得到0.50g标题化合物，为浅黄色粉末。C34H33N3O2·HClM.P.＝165-169℃M.W.＝552.110[α]D20＝-27.7(c＝1.1，MeOH)I.R.(KBr)3498；3185；2968-2637；1650；1535cm-1.300MHz1H-NMR 353K(DMSO-d6)δ8.89(d，1H)；8.01(d，1H)；7.74(m，2H)；7.62(dd，2H)；7.57-7.44(m，6H)；7.39(dd，2H)；
7.29(dd，1H)；7.20-7.10(m，3H)；6.89(m，2H)；5.13(dt，1H)；3.70(s，2H)；3.10(s，2H)；2.02-1.80(m，2H)；1.68(s，3H)；0.98(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)408；273；380.实施例32(S)-N-(α-乙基苄基)-3-(2-二苄氨基乙氧基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐通过继续洗脱实施例31的色谱柱，得到0.40g标题化合物粗品。将这一产物溶于甲醇，并用HCl/Et2O酸化，产生相应的盐酸盐，经乙醚/甲醇重结晶之后，得到0.26g标题化合物。C41H39N3O2·HClM.P.＝144-145℃M.W.＝642.28[α]D20＝-25.3(c＝0.25，MeOH)I.R.(KBr)3419；3163；3059-2933；1656；1542cm-1.300MHz1H-NMR DMSO-d6)δ9.52(d，1H)；8.10(d，1H)；7.86(dd，2H)；7.79(ddd，1H)；7.63(m，2H)；7.49-7.36(m，16H)；7.30-7.20(m，3H)；5.01(dt，1H)；4.09(m，4H)；3.99(m，2H)；3.00(m，2H)；1.81-1.71(m，2H)；0.82(t，3H).MS(EI；TSQ 700；离子源180C；70V；200uA)514；223；210；132；91.
表1
aC＝0.25，MeOH；bC＝0.25，DMF；cC＝0.1，DMF；dC＝1，MeOH按照实施例1-32中所述的合成步骤，制得下文所列的各化合物表2
表3 实施例33-43化合物的分析及光谱数据
表4 药理数据
ahNK-3-CHO＝在CHO细胞系中表达的人神经激肽-3受体；所用的放射性配体为[125I]-[Me-Phe7]-NKB。
权利要求
1.式(I)化合物或其盐或它们的溶剂化物
其中Ar为任选取代的芳基或C5-7环二烯基，或任选取代的单或稠环芳族杂环基；R为C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，任选取代的苯基或苯基C1-6烷基，任选取代的含多至4个选自O和N的杂原子的五元杂芳环，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基氨基烷基，二C1-6烷基氨基烷基，C1-6酰氨基烷基，C1-6烷氧基烷基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基C1 -6烷基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，卤代C1-6烷基；或者R为基团-(CH2)p-，其中p为2或3，该基团与Ar的碳原子形成环；R1代表氢或多至4个选自下列的任选取代基C1-6烷基，C1-6链烯基，芳基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，甲酰氨基，磺酰氨基，C1-6烷氧基羰基，三氟甲基，酰氧基，邻苯二甲酰亚氨基，氨基或单-和二-C1-6烷基氨基；R2代表基团-O-(CH2)n-X，其中X为被一个或两个选自羟基和氨基的基团任选取代的烷基；羧基，氰基，C1-6烷氧基羰基，氨基羰基，单-或二-C1-6烷基氨基羰基，氨基-C1-6烷基氨基羰基或单-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基氨基羰基；或者X为基团-NX1X2，其中X1和X2各自独立地代表氢，羧烷基羰基，烷氧羰基烷基羰基，烷基羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基-C1-6烷基羰基，杂芳基-C1-6烷基羰基，氨基羰基，单-或二-C1-6烷基氨基羰基，氨基C1-6烷基羰基，单-或双-C1-6烷基氨基C1-6烷基羰基，式-CO-T-CO-T1基团或5-9元单或稠环环烷基，该环烷基任选包括1或2个氮原子和任选的1或2个另外选自O或N的杂原子，而且其中的一个或两个环原子任选被C1-6烷基取代，所述环还任选地与苯环稠合；其中上述芳基和杂芳基被多至两个选自下列的基团任选取代羟基，C1-6烷氧基，羟基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，单或二-C1-6烷基氨基，单-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷氧基，单-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，羧基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷氧基和C1-6烷基羰基C1-6烷氧基；而且其中的任一杂芳基-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基中的烷基部分任选地被氨基，单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基取代；或者X为C-连接的单或稠环杂环基，任何环都为饱和或不饱和的并包括5-至6-环原子，所述环原子包括1或2个氮原子和任选的1或2个另外选自O或N的杂原子，而且其中的1或2个环原子被C1-6烷基、羟基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基或氧代取代基任选取代；且n为0或整数1-7，其条件是当X为基团-NX1X2时，n仅为整数2-7，而且条件是X1和X2不同时为氢；或者R2代表基团-NH-CO-NHY，其中Y代表C1-6烷基，芳基，芳基C1-3-烷基，基团-(CH2)p-X3，其中p为整数1-4，且X3为羧基，C1-6烷氧基羰基，或基团-CO-NH-(CH2)q-NX4X5，其中q为整数2-4，且X4和X5各自独立地代表氢，C1-6烷基或C1 -6烷基羰基；R3为支链或直链C1-6烷基，C3-7环烷基，C4-7环烷基烷基，任选取代的芳基，或任选取代的单或稠环芳族杂环基；T为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基；和T1为羟基或C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar代表苯基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R代表乙基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1代表氢。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2为基团-O-(CH2)n-X，其中X代表羧基或C1-6烷氧羰基或如式(I)中所述的C-连接的单或稠环杂环基。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2为-O(CH2)n-X，其中n为整数2或3，且X为基团-NX1X2，其中X1为氢以及X2为上面所述的式-CO-T-CO-T1部分，取代的芳基-C1-6烷基羰基或杂芳基羰基。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中Ar为苯基，R为乙基，R1为氢以及R2为-O-(CH2)n-X部分，其中，或者n为1，2或3和X为羧基，C1-6烷氧基羰基，例如乙氧羰基，或为如式(I)中所述的C-连接的单或稠环杂环基，例如吡啶基；或者n为2或3，且X为基团-NX1X2，其中X1为氢以及X2为上面所述的式-CO-T-CO-T1部分，例如，其中T为1，2-亚乙基和T1为OH，或者X2为取代的芳基-C1-6烷基羰基，例如(2-羧基)苄基羰基和(2-吡咯烷子基甲基)苄基羰基或杂芳基羰基，例如2-吡嗪基羰基。
8.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自实施例1-43的化合物，或它们的盐或溶剂化物。
9.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自实施例2、11、14、29、34、36、38、39和40的化合物，或它们的盐或溶剂化物。
10.制备式(I)化合物或其盐和/或它们的溶剂化物的方法，该方法包括使式(III)化合物
其中R′和Ar′的定义同式(I)中的R和Ar，或者为能分别转化成R和Ar的基团或原子，与式(II)化合物或其活性衍生物反应
其中R′1，R′2和R′3的定义分别同式(I)中的R1，R2和R3，或者为能转化成R1，R2和R3的基团，形成式(Ib)化合物
其中Ar′，R′，R′1，R′2和R′3的定义同上，并任选地进行一步或多步下列任选步骤(i)如果需要的话，将Ar′，R′，R′1，R′2和R′3中的任一个转化成相应的Ar，R，R1，R2或R3，得到式(I)化合物；(ii)转化式(I)化合物形成另一种式(I)化合物；和(iii)制备式(I)化合物的盐和/或其溶剂化物。
11.药物组合物，该组合物包括式(I)化合物，或其可药用盐，或它们的可药用的溶剂化物，以及可药用载体。
12.一种治疗和/或预防本文所述的哺乳动物的主要和次要病症的方法，该方法包括给需要这种治疗和/或预防的哺乳动物施用有效、无毒量的式(I)化合物或其可药用盐，或它们的可药用的溶剂化物。
13.用作活性治疗物质的式(I)化合物，或其可药用盐或它们的可药用的溶剂化物。
14.用于治疗和/或预防所述主要和次要病症的式(I)化合物，或其可药用盐或它们的可药用溶剂化物。
15.式(I)化合物或其可药用盐或它们的可药用溶剂化物在制备治疗所述主要和次要病症的药物中的应用。
16.NK-2/NK-3的联合拮抗剂。
17.根据权利要求16的拮抗剂，所述拮抗剂具有0.05-20的NK-2/NK-3的结合亲和性之比。
18.根据权利要求16的拮抗剂，所述拮抗剂具有0.1-10的NK-2/NK-3的结合亲和性之比。
19.根据权利要求16的拮抗剂，所述拮抗剂对NK-2和NK-3-受体具有基本等同的结合亲和性。
20.一种治疗和/预防哺乳动物的呼吸系统疾病的方法，该方法包括施用有效、无毒的药学上可接受量的NK-2/NK-3联合拮抗剂。
全文摘要
本发明提供了式(Ⅰ)化合物,或其溶剂化物或它们的盐,其中Ar为任选取代的芳基或C
文档编号A61P11/00GK1207730SQ96199753
公开日1999年2月10日 申请日期1996年11月22日 优先权日1995年11月24日
发明者G·A·M·吉尔迪纳, M·格鲁尼, L·F·拉维格利, C·法利纳 申请人:史密丝克莱恩比彻姆股份公司