专利名称：：N-乙基喹啉酮和n-乙基氮杂喹啉酮的衍生物和类似物的制作方法N-乙基喹啉酮和N-乙基氮杂喹啉酮的衍生物和类似物本发明涉及新的化合物，含有它们的组合物以及它们用作抗菌剂的用途，包括用作抗菌剂治疗结核病(tuberculosis)的用途。WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO06002047、WO0601458C)、WO060腦40、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WOO1/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004035569、WO2004089947、WO04024712、WO04024713、WO04087647、WO2005016916、WO2005097781、WO06010831、WO04035569、WO04089947、WO06021448、WO06032466、WO06038172、WO06046552、WO06134378和WO06137485公开了具有抗菌活性的喹啉、二氮杂萘、吗啉、环己烷、哌啶和哌嗪衍生物。本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂合物或N-氧化物A—NR2——UR51R1azzR(I)其中Z'、Z2、zS和zA中的两个独立地是CRk或N,且其余的独立地是CR^;或或ZS和Z"—起表示S,以及Z'和ZS之一是CR"或N，且另一个独立地是CRle;Rla、R化和R"独立地选自氢；卣素;氰基；(C^)烷基；(d—6)烷硫基；三氟曱基；三氟曱氧基；羧基；任选被(d.6)烷基或(d-6)烷氧基-取代的(Cw)烷基所取代的羟基；(d-6)烷氧基-取代的(d—6)烷基；羟基(d—6)烷基；任选被1个或2个(Cw)烷基、曱酰基、(Cw)烷基羰基或(CL6)烷基磺酰基N-取代的氨基；或氨基羰基，其中该氨基任选被(CM)烷基所取代；或R'a、R'b和R"中的两个在相邻碳原子上可以一起形成亚乙二氧基(ethylenedioxy)基团；R"是氢或(CM)烷基，或112与W—起形成如下面所定义的Y;A是基团(i):其中W如Rh、R"和R"所定义，或者W是氧代基团或氨基曱基，且n是1或2:或A是基团(ii)W1、w2和w3是CR4R8.或W2和W3是CR4R8以及W1表示W3和N之间的化学键。x是O、CR4r8或NR6;一个W如Rh、R"和R"所定义，且其余的114和118是氢，或者一个R4和R8—起是氧代基团，且其余的是氢；rs是氢或(CL6)烷基，或116与r2—起形成y;R7是氢；卣素；任选被(Cw)烷基取代的羟基；或(Cw)烷基；Y是CR4R8CH2;CH2cr4R8;(C=0);cr4R8;CR4R8(C=0);或(00)CR4r8;或当x是CR4R8时，R8和R7—起表示化学键；U选自CO和CH2，和R5是任选取代的双环碳环或杂环体系(B):1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在每个环中含有至多四个杂原子，其中环(a)和(b)中的至少一个是芳香环；当其为芳香环的部分时，Xi是C或N，或当其为非芳香环的部分时，X1是CR14;当其为芳香环或非芳香环的部分时，X"是N、NR13、O、S(0)x、CO或CR14，或当其为非芳香环的部分时，XZ还可以是CR"R";XS和XS独立地是N或C;Y'是0-4个原子的连接基，当其为芳香环或非芳香环的部分时，其各原子独立地选自N、NR13、O、S(0)x、CO和CR14，或当其为非芳香环的部分时，Y'还可以为CR"R。；丫2是2-6个原子的连接基，当其为芳香环或非芳香环的部分时，丫2的每一原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14,或当其为非芳香环的部分时，Y还可以为CR14R15;R"和R"各自独立地选自H;(CM)烷硫基；卣素；羧基((^.4)烷基；(CM)烷基；(C,4)烷氧基羰基；(d-4)烷基羰基；(CM)烷氧基(d-4)烷基；羟基；羟基(C,-4)烷基；(Cw)烷氧基；硝基；氰基；羧基；任选被(Q-4)烷基单-或二-取代的氨基或氨基羰基；或R14和R15可以一起表示氧代基团；Rn各自独立地是H;三氟曱基；任选被羟基、(C,-6)烷氧基、(d-6)烷硫基、卣素或三氟曱基所取代的(C,-4)烷基；(C2-4)链烯基；(CM)烷氧基羰基；(C,—4)烷基羰基；(d—6)烷基磺酰基；氨基羰基，其中该氨基任选被(CM)烷基单或二取代；x各自独立地是0、1或2。本发明还提供了除下面化合物以外的式(I)化合物，其中ZS和ZA—起表示S,以及Zi和Z"之一是CRk或N,且另一个独立地是CR'c;和/或R是氨基曱基；或其可药用盐、溶剂合物或N-氧化物。18本发明还提供了一种治疗哺乳动物特别是人的细菌感染包括结核病的方法，所述方法包括向有此治疗需要的哺乳动物给药有效量的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂合物或N-氧化物。本发明还提供了式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂合物或N-氧化物在制备用于治疗哺乳动物中的细菌感染包括结核病的药物中的用途。本发明还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂合物或N-氧化物以及可药用载体。本发明还提供了式(IA)的化合物或其可药用盐、溶剂合物或N-氧化物A—NR2——UR5(IA)其中Z1、ZZ和Z"中的两个独立地是CR"或N,且其余的独立地是CR、Z"是CH;R"是氢、卣素、氰基或被(C,—6)烷基取代的羟基；R'b是氢;当Z3是CR"时，R"是氢；当Z'或z2是CRk时,Rk是氢；R2是氢；A是基团(ia):(ia)其中R是氢或羟基，且n是l;或A是基团(ii)W1、\^2和\￥3是012;或W2和W3是CH2以及W1表示W3和N之间的化学键。X是O或CR4R8;W是氢或羟基；R8是氢；R7是氢；U选自CO和CH2，和R5是任选取代的双环杂环体系(B):在每个环中含有至多四个杂原子，其中环(a)是芳香环，且(b)是芳香环或非芳香环；X'是C;X2是N、O、S或CR";X3和X5均是C;Y"是l或2个原子的连接基，其中每个原子独立地选自N和CR";丫2是3或4个原子的连接基，yz的每个原子独立地选自NR13、O、S、CO,或i)CR"(当其为芳香环的部分时)，或ii)CR"R"(当非芳香环的部分时);R"和R"各自独立地选自H或卣素；和R'3是H或(CM)烷基。在具体的方面中，关于式(IA)，Z1、Z"和Z"中的1个或2个是N。在具体的方面中，关于式(IA),R"是氢、卤素或被(Cw)烷基取代的羟基。在另一方面中，关于式(IA),R"是氢、氟或曱氧基。在另一方面中，关于式(IA)，R"是曱氧基。在具体的方面中，关于式(IA),A是基团(ia):2(ia)其中W是氢或羟基，且n是l。在具体的方面中，关于式(IA)中的RS:X'是N或CR14,其中R"选自氢或卣素，例如氯；和Y'是2个原子的连接基，其中每个原子独立地选自N和CR14,条件是Y1的两个原子不都是N。在具体的方面中，关于在式(IA)中的R5,Y"是为-NH-C(0)-CH2-Q-的4个原子的连接基，其中Q选自O、S和CH2。在具体的方面中，关于在式(IA)中的R5,YZ不是-0-CH2-CH2-0-。在具体的方面中Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是CR1^Z'是N，且Z2、z3和z4各自独立地是CRk;Z2是N，且Z1、Z3和Z4各自独立地是CR'C;Z3是N,且Z1、Z2和Z4各自独立地是CR";Z^口ZS是N,且Z"和Z"独立地是CR、Z"和ZS是N，且Z^口Z"独立地是CR、ZS和Z"是N,且Zi和Z^虫立地是CR、Z^口Z"—起是S，且Zi和Z^虫立地是CRk;Z3和Z4—起是S，且Z'是CR^和Z4是N;Z'和Z"是N,且ZS和Z^虫立地是CR1、在具体的方面中，Rla、R化和Rk各自独立地是氢、(CM)烷氧基、(CM)烷硫基、(CM)烷基、氰基、羧基、羟基曱基或卤素；更特别地是氢、曱氧基、曱基、乙基、氰基或卤素。在一些实施方案中，基团R"、R"或Rk中仅有一个不是氬。在具体的实施方案中，R'a是曱氧基、氰基或卤素例如氟、氯或溴，且R'b和R"是氢。在其它的实施方案中，R'b不是氢，例如是氟。在其它实施方案中，Rla、Rib或Rk中的两个不是氢。特别地，Rb是氟，(1(2(3(4(5(6(7(8(921且R"或R"不是氢，例如是氟、乙基或甲氧基。在其它实施方案中，zj是Rk,且Rh和Rk—起形成亚乙二氧基。在具体的方面中，112是氢。pe的具体实例包括氲；任选取代的羟基；任选取代的氨基；卣素；(cm)烷基；l-羟基-(CM)烷基；任选取代的氨基羰基。更特别的R基团是氩；conh2;1-雍基烷基例如ch2oh;任选取代的羟基例如曱氧基；任选取代的氨基；以及鹵素，特别是氟。最特别地，W是氢或羟基。在具体的方面中，当A是(ia)时，n是l。在另一方面中，R位于3-或4-位，更特别是位于3-位。在更具体的方面中，A是(ia),n是l且R"位于3-位，更特别的是对于服2基团为顺式。在具体的实施方案中，A是基团(ia),其中n是l且Fe是氢或羟基。更特别地，当A是3-羟基-哌啶-4-基-氨基时，所述构型是(3R，4S)。在具体的方面中，当A是(ii)时，X是CR4118，RS是H,且W是H或oh。更特别地，当W是oh时，其对W为反式。在另一方面中，w'是化学键。在另一方面中，W是H。在另一方面中，W'是化学键，\￥2和\\^均是CH2，且r7是H。在具体的方面中，当A是3-羟基吡咯烷-4-基曱基时，所述构型是(3S，4S)。在具体的方面中，当a是(u)时，x是cr4r8,r8是h,R4是oh,w1、W2和WS全部都是CH2，且W是H,A是4-羟基哌啶-3-基曱基。更特别地，R40H对于R7H为反式。在具体的方面中，当A是(ii)时，X是o，r7是H，且W1、W"2和W3各自是CH2。在某些实施方案中，u是CH2。在某些实施方案中，W是具有8-11个环原子的芳香杂环(B),其包括2-4个杂原子，其至少一个是N或NR13,其中，在具体的实施方案中，Y2包含2-3个杂原子，其中一个是S和l-2个是N,用一个N键接于X3。在其它的实施方案中，所述杂环(B)具有选自任选取代的苯并、吡啶并、哒嗪并和嘧啶并的芳香环(a)和非芳香环(b)，并且Y"具有3-4个原子，包括至少一个杂原子，用o、s、CH2或nr"键接于x5，其中r。不是氢，以及或者nhco通过n键接于x3，或者o、s、CH2或nh键接于x3。在具体的方面中，所述环(a)含有芳香氮，更特別地，环(a)是吡啶、吡嗪或嘧啶。在某些实施方案中，115是:—是连接点；yS是CH2或0;和R^独立地选自氢、卣素、(C,—6)烷基和(C,-6)烷氧基。更特别地，R"选自氢、氯、甲基和曱氧基。环(B)的实例包括任选取代的下列基团(a)和(b)为芳香环1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-2-基、1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-基、3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基、3H-喹唑啉-4-酮-2-基、苯并咪唑-2-基、笨并[l，2，3]-噻二哇-5-基、苯并[1,2，5]-嚅二唑-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并5恶唑-2-基、苯并吡喃-4-酮-3-基、咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基、咪唑并-[l,2-a]-嘧啶-2-基、吲哚-2-基、吲咮-6-基、异喹啉-3-基、[1，8]-二氮杂茶_3-基、哺唑并[4，5-b]-吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、萘-2-基、1，3-二氧代-异吲哚-2-基、苯并咪唑-2-基、m-苯并三唑-5-基、1H-口引哚-5-基、3H-苯并喝唑-2-酮-6-基、3H-苯并嗜唑-2-硫酮-6-基、3H-苯并噻哇-2-酮-5-基、3H-喹唑啉-4-酮-6-基、苯并[l,2，3]噻二唑-6-基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基、苯并[1，4]哺嗪-2-酮-3-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、噌啉-3-基、咪哇并[l，2-a]p达溱-2-基、吡唑并[l,5-a]吡嗪-2-基、吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基、吡唑并[l,5-a]嘧啶-6-基、吡唑并[5,l-c][l,2,4]三嗪-3-基、吡啶并[1,2-a:嗜咬—4-S同-2-基、吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-S同-3-基、p奎峻啉-2-基、喹喔啉-6-基、噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-S同-7-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基、噻唑并[4，5-b]吡啶-5-基、[1,2,3]噻二唑并[5，4-b〗吡咬-6-基、2H-异喹啉-l-酮-3-基O4是连接点(a)是非芳香环(2S)-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基、(2S)-2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯-2-基、3-(R，S)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]噻嗪-3-基、3-(R)-2，3-二氫-[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基、3-(S)-2，3-二氢-[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二^烷-2-基、3-取代的-3H-喹唑啉-4-酮-2-基、—是连接点(b)是非芳香环1,1，3-三氧代-1，2,3,4-四氢1/6-苯并[1,4]噻嗪-6-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基、3-取代的-3H-苯并哺唑-2-酉同-6-基、3-取代的-3H-苯并嗜唑-2-硫酮-6-基、3-取代的-3H-苯并逸唑-2-酮-6-基、4H-苯并[l,4r恶嗪-3-酮-6-基(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4r恶溱-6-基)、4H-苯并[l,4]噻溱-3-酮-6-基(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]逸溱-6-基)、4H-苯并[l，4]嚅嗪-3-酮-7-基、4-氧代-2,3,4，5-四氢-苯并[b][l,4]硫氮杂蕈-7-基、5-氧代-2,3-二氬-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基、1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噻嗪-2-酉同-7-基(2-氧代-2,3-二氢-lH-吡啶并[2，3-b][l，4]噻。秦-7-基)、2,3-二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]噻嗪-7-基、2-氧代-2，3-二氢-lH-吡啶并[3,4-b]噻溱-7-基、2,3-二氢—[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-6-基、2,3-二氢-[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基、2,3-二氩-[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基、3,4-二氢-2H-苯并[1，4]哺。秦-6-基、3,4-二氢-2H-苯并[l,4]噻。秦-6-基、3-氣代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1,4]嚅嗪-6-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1,4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基、3,4-二氬-111-喹啉-2-酮-7-基、3,4-二氢-lH-喹喔啉-2-酮-7-基、6,7-二氢-4H-吡唑并[l,5-a]嘧啶-5-酉同-2-基、1,2，3,4-四氢-[1,8]二氮杂萘-7-基、2-氧代-3,4-二氢-lH-[l，8]二氮杂萘-6-基、6-氧代-6,7-二氢-5H-8-硫杂-l，2,5-三氮杂-萘-3-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][l,4f恶。秦-7-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][l，4f恶。秦-7-基、6,7-二氢-[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-d]嘧啶-2-基、[1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基、3,4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基、2,3-二氢[l，4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基、6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基、6，7-二氢-5H-吡喃并[2,3-c]哒嗪-3-基、5,6-二氲呋喃并[2，3-c]哒。秦-3-基、2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡。定-5-基、2-取代的lH-嘧啶并[5,4-b][l,4r恶。秦-7(6H)-酮、2-取代的5,6-二氢吡啶并[2，3-d]嗜啶-7(lH)-酮、7-取代的2H-苯并吡喃-2-酮、7-取代的2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮、2-取代的6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶、8-取代的2H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-酮、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基—是连接点。在一些实施方案中，当如果在环(a)中，RU是H,或当在环(b)中时，R另外是(C,-4)烷基如曱基或异丙基。更特别地，在环(b)中，当NR"键接于乂3时，R"是H,以及当服13键接于乂5时，R"是(d-4)烷基。在其它实施方案中，R"和R"独立地选自氢、卣素、羟基、(d—4)烷基、(d—4)烷氧基、硝基和氰基。更特别地，R"是氢。更特别地，R"各自选自氢、氯、氟、羟基、曱基、甲氧基、硝基和氰基。尤其更特别地，R"选自氢、氟或硝基。最特别地，R"和R'5各自是H。特别地，基团R5包括噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基2，3-二氢-[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-6-基2,3-二氢-[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基2,3-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基2.3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基2-氧代-2,3-二氢-lH-吡啶并[2，3-b][l,4]嚅嗪-7-基2-氧代-2，3-二氢-lH-吡啶并[2，3-b][l,4]噻溱-7-基3.4-二氢-2H-苯并[1，4]噶口秦-6-基3-曱基-2-氧代-2,3-二氢-苯并嚅唑-6-基3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嚅溱-6-基3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]哺嗪-6-基(6-取代的2H-吡啶并[3,2七][1,4]嗝溱-3(4H)-酮)3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-基(4H-苯并[l,4]噻嗪-3-酮-6-基)4-氧代-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-2-基6-硝基-苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4;r恶嗪-6-基8-羟基一1_氧代—1,2-二氢-异喹啉-3-基8-羟基奮啉-2-基苯并[l,2，3]噻二唑-5-基苯并[l,2,5]噻二唑-5-基苯并噻唑-5-基p塞唑并-[5,4-b]吡啶-6-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基(6-取代的2H-吡啶并[3,2-b][1，4]p塞。秦-3(4H)-酮)7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻嗪-6-基7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4r恶嗪-6-基(6-取代的7-氯-2H-吡啶并[3，2-b][l，4f恶嗪-3(4H)-酮)7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基2-氧代-2,3-二氢-lH-吡啶并[3,4-b][l，4]噻嗪-7-基[U]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基3，4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基2,3-二氢-5-甲腈(carbonitro)-l,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基(7-取代的2,3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈)2，3-二氢[l,4]氧硫杂环己二晞并[2，3-c]吡啶-7-基2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基6,7-二氢[l,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基6，7-二氬-5H-吡喃并[2,3-c]哒嗪-3-基5.6-二氬呋喃并[2，3-c]哒嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶并[5,4-b][l,4]哺嗪-7(6H)-酉同2-取4戈的4-氯-lH-。密p定并[5，4-b][l，4f恶p秦-7(6H)-酮2-取代的5,6-二氢吡啶并[2，3-d〗嘧啶-7(lH)-酮2_取代的4-氯-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮2-取代的4-曱基-5,6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酮2-取代的4-甲氧基-5,6-二氬吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酉同7-取代的2H-苯并吡喃-2-酮7-取代的2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-2-酮4-氯-6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-d]嘧啶-2-基8-取代的2H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-酉同6.7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)5-氯-l-笨并噻吩-2-基6-氯-l-苯并噻吩-2-基l-苯并噻吩-5-基l-曱基-lH-l,2,3-苯并三唑-6-基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基4-曱基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并哺嗪-7-基l-曱基-lH-吲哚-2-基—是连接点尤其是6-取代的2H-吡啶并[3，2-b][1,4]哺嗪-3(4H)-酮2.3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基[1，3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基3.4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基6-取代的2H-吡啶并[3，2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮6-取代的7-氯-2H-吡啶并[3,2-b〗[l,4]嗜嗪-3(4H)-酉同6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基6,7-二氢[l，4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶并[5,4-b][l,4]P恶嗪-7(6H)-酮2-取代的5,6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酉同—是连接点。当在此处使用时，术语"烷基"包括具有直链和支链的基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。术语'链烯基'也应按此解释。卣代或卤素包括氟、氯、溴和碘。卣代烷基部分包括1-3个卣素原子。本发明范围内的化合物包含杂环基并且可存在两个或多个互变异构体形式，这取决于该杂环基的性质；所有这些互变异构体形式都包括在本发明的范围内。一些本发明的化合物可从溶剂如含水和有机溶剂中结晶或重结晶。在此情况下，可形成溶剂合物。本发明范围包括化学计量的溶剂合物包括水合物以及含有可变量水的化合物，其可以通过例如冷冻干燥的方法制备。此外，应该理解，表达诸如"式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或N-氧化物"是指包括式(I)化合物、式(I)的N-氧化物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)的溶剂合物，或它们的任一组合。因此，在此为了说明的目的所用的非限制性实例，"式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物"可包括式(I)化合物的可药用盐，其还可以以溶剂合物存在。由于式(I)化合物要用于药物组合物，因此很容易理解，在具体的实施方案中，它们以基本上纯的形式提供，例如至少60%纯度，更合适的至少75%纯度，特別是至少85%纯度，尤其是至少98%纯度(％为基于重量的百分比)。该化合物的不纯的制剂可用于制备在药物组合物中所用的更纯的形式；这些化合物的较小纯度制剂应含有至少1%，更合适的至少5%，更特别地10-59%的式(1)化合物或其可药用盐、溶剂合物或N-氧化物。的可药用N-氧化物、盐和溶剂合物。上述的式(I)化合物的可药用盐包括酸加成盐或季铵盐，例如与无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的盐，或与有机酸如乙酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、对曱苯磺酸、曱磺酸、萘磺酸或酒石酸形成的盐。式(I)的化合物还可以以N-氧化物的形式制备。本发明也包括所有的这些衍生物。一些式(I)化合物可以光学异构体的形式存在，例如非对映异构体和所有比例的异构体的混合物，如外消旋混合物。本发明包括所有这些形式，特别是纯异构体形式。不同的异构体形式可通过常规方法彼此之间分离或拆分，或可通过常规合成方法或立体专一性或不对称合成得到任一给定的异构体。式(I)的某些化合物还可以以多晶型物的形式存在，并且本发明包括这些多晶型物。在本发明的另一方面中，本发明提供一种制备式(I)化合物及其可药用盐、溶剂合物或N-氧化物的方法，该方法包括式(n)化合物与式(m)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R^是UR5或可转换为URS的基团，R"是W或可转换为W的基团，其中Z1、Z2、Z3、Z4、A、Rla、Rlb、R2、U和R5如式(I)中所定义，以及其后任选或根据需要将R^和R"转化为URS和R2,任何可变基团的相互转化，和/或形成其可药用盐、溶剂合物或N-氧化物。该反应为还原性烷基化反应(例如参见Smith，M.B.;March,J.M./1dvawce(iOrga"/cC7^m&^y，Wiley-Interscience2001)，其4吏用适宜的还原剂例如氰基硼氢化钠(在曱醇/氯仿/乙酸中)、三乙酰氧基硼氢化物或(聚苯乙烯基曱基)三曱基铵氰基硼氢化物。如果所述胺以盐酸盐的形式存在，那么优选存在过量的乙酸钠以缓冲该反应。3A分子筛也可以用来帮助生成最初的亚胺中间体。式(II)的化合物可以以半缩醛的形式存在。常规地，112()和W之一是N-保护基，例如叔丁氧羰基、千氧羰基、9-芴曱氧羰基或三氟乙酰基。保护基可以用本领域技术人员公知的数个方法除去(例^口参见/Vofec"veGraspsZ"Ogam'c5y"f/zew's,T.W.Greene禾口P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience，1999),例如常规的酸解(例如三氟乙酸/二氯甲烷，盐酸/二氯曱烷/曱醇)，或碳酸钾/曱醇，并且通过常规方法如用酰基衍生物R5COW生成酰胺或磺酰胺，将游离胺转化为NR2UR5,对于其中U是CO或其中U是CH2化合物，通过用烷基卣化物RSCHr卣化物在碱的存在下烷基化，用酰基衍生物R5COW酰化/还原，或用醛R5CHO在常规条件下的还原性》克基化(例如参见Smith,M.B.;March,J.M.爿dvawcedOgam'cC/zem/W^,Wiley-Interscience2001)。适宜的条件包括氰基硼氬化钠(在曱醇/氯仿/乙酸中)。如果所述胺(III)是盐酸盐，那么可以加入乙酸钠以緩沖反应。三乙酰氧基硼氢化钠是一种可供选择的还原剂。或者，式(m)的化合物可以用化合物h-a-oh代替。与(n)偶合步骤后，使用适宜的氧化剂例如Dess-Martin高碘烷(periodinane)(l，l，l-三(乙酰氧基)-l,l-二氢-l,2-苯并碘氧杂环戊烯(benzoiodoxol)-3-(lH)-S同)，可将羟基氧化为环状酮。该酮与胺HN(R,R进行常规还原性烷基化反应。含有所需R5基团的适宜的试剂是已知化合物或可以类似于已知化合物制备，例如参见WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、wo2004002992、wo2004002490、wo2004014361、wo2004041210、3WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2006014580、WO2004/035569、WO2004/089947、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO06132739、WO06134378、WO06137485和EP0559285。式(II)的化合物可以通过下列方案1制备方案1在常规条件下，通过式(V)的化合物的烯丙基化，制得式(IV)化合物(例^口参见Smith,M.B.;March,J.M.v4dvawce(iCVgam'cC7zem/W^y,Wiley-Interscience2001)。在常规条件下，通过用臭氧或四氧化锇和高石典酸钠处理，可以将(IV)转化为(II)(例如参见Smith,M.B.;March,J.M.y^v朋cedOgczm,cC/2em/5f7xWiley-Interscience2001》式(IV)化合物还可以通过下列方案2制备(vii)(vi)(iv)方案2在常规条件下通过用烯丙基碘处理，可以将式(VII)的化合物转化为季盐(VI)(例3口参见Smith,M.B.;March,J.M.爿dva"cedOrgam'cC/zem&^y,Wiley-Interscience2001)。然后，使用K3[Fe(CN)6]通过氧化反应可以从(VI)制备化合物(IV)(例如参见Baxter,P.N.W.;Khoury,R.G.;Lehn,J.M;Baum，G.;Fenske,D.Chemistry-AEuropeanJournal(2000),6(22),4140)。其中Z1是CH的式(V)的化合物可以由下列方案3制备:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>方案3溴衍生物(IX)可以使用Pd/C氢化，得到(Vin)。用HBr脱曱基化，得到化合物(V)。在本发明的其它方面中，本发明提供一种制备式(i)的化合物及其可药用盐、溶剂合物和/或N-氧化物的方法，其中所述方法包括式(IIA)的化合物与式(inA)或(IIIB)的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中112'是112或可转换为R"的基团，以及Y是H或离去基团，其中Z1、Z2、Z3、Z4、A、R1a、Rlb、R2、U和R5如式(I)中所定义，以及其后任选或根据需要将RS'转化为R2,任何可变基团间的相互转化，和/或形成其可药用盐、溶剂合物或N-氧化物。所述反应是如上所述的还原性烷基化、酰化或烷基化反应。式(iiA)的化合物可以通过如上所述的式(n)化合物与式(m)化合物反应制备，其中R^是氬。或者，式(IIA)的化合物(其中Z^口^两个都是氮)可以通过下列方案4制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(IIA)见Smith,M.B.;March,J.M.WvtmcecCVg朋z'cCTzem/s^y,Wiley-Interscience2001)。然后，从(XI)通过常规条件下的催化氬化，可以制得化合物(X)(例如参见Smith,M.B.;March,J.M.y^v朋cedCVgam'cC7zemWxWiley-Interscience2001)。通过用溴乙酸乙酯进4亍选4奪性烷基化，热成环反应(thermalcyclisation),然后用二氧化锰或氧气在常规条件下氧化，(X)可以转"[匕为(IIA)(例如参见Smith,M.B.;March,J.M.^dv"wced6Vg"w/cCAe/w'Wry,Wiley-Interscience2001)。通过方案4的一种替代方案，其中式(XII)的化合物与氨基乙醛二甲缩醛(aminoacetaldehydedimethylacetal)反应，可以制得式(II)的化合物(其中Z1和^两个都是氮)。催化氪化、用溴乙酸乙酯进行选择性烷基化反应以及热成环反应，得到(II)的二曱缩醛，其通过用三氟乙酸处理，可以转化为醛(II)。R'a'转化为R"以及R"、Rlb、Rle、R2、A和RS间的相互转换是常规的。例如，R"'烷氧基羰基通过水解可以转化为R"羧基，其反过来通过常规方法可以转化为Rh氨基羰基和氰基。通过常规的卣化反应，可以引入R^卣代，例如用氯琥珀酰亚胺在乙酸中的氯化以在R化处引入氯基团。在含有任选被保护的羟基的化合物中，在不破坏分子其余部分的情况下可被除去的适宜的常规羟基保护基团包括酰基和烷基硅烷基。N-保护基通过常规方法除去。例如，通过用锂和二苯基膦(一4殳方法描述在Ireland等，^merC7ze肌I9",7829中)或HBr处理，Rla、R化或Rlc甲氧基可以转化为Rla、Rlb或R"羟基。用带离去基团如卣化物的适宜的烷基衍生物对羟基烷基化，得到Rla、R化或Rk取代的烷氧基。通过常规方法，使用金属催化的偶合反应，例如使用在Synlett(2003)，15,2428-2439和AngewandteChemie,InternationalEdition,2003,42(44),5400-5449中述评的铜，Rla卣素可转换为其它Rla，例如转化为羟基、烷基硫醇(通过硫醇)和氨基。式HA-N(R2G)R2'、(V)、(VII)和(IX)的化合物是已知的化合物或可以由已知的化合物类似制备，例如p奎唑啉酮和p套唑啉可以通过如T.A.Williamson在//"eroqyc/z'cCompo，A，6,324(1957)Ed.R.C.Elderfield中所述的标准路线制备。p达口秦可以由类似、于在ComprehensiveHeterocyclicChemistry,Volume3,EdA丄Boulton和A.McKillop中所述的那些路线制备，以及二氮杂萘可以由类孑以于在ComprehensiveHeterocyclicChemistry,Volume2，EdA.J.Boulton和A.McKillop中所述的那些路线制备。4-卣素衍生物如(IX)是商购得到的，或可以由本领域技术人员已知的方法制备。4-漠-取代基可以由喹淋-或二氮杂萘-4-酮通过与三溴化磷(PBr3)在DMF中反应制备。4-氯喹唑啉由相应的喹唑啉-4-酮通过与三氯氧磷(POCl3)或五氯化磷(PCls)反应制备。对于式HA-N(R2°)R2'、(V)、(VII)和(IX)的化合物，例如参见WO2004/035569、WO2004/089947、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047、WO06014580、WO06134378和WO06137485。如方案5所示，式(m)的羟基-氨基曱基吡咯烷(A是(ii)，X是CR"R8，W'是化学键，\￥2和W3两个都是CH2，1^和R都是H以及RS是OH)可以由双重保护的手性中间体(XV)制备，通过制备型HPLC分离。所述节氣羰基保护基通过氢化除去，得到(XIV),以及所述氨基官能团转化为三氟乙酰胺(Xm)。所述叔丁氧羰基(Boc)保护基用HC1除去，得到所述吡咯烷盐酸盐(III)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>方案6试剂和条件(a)N-羟基千胺盐酸盐,多聚甲醛，甲苯，EtOH,80°C;(b)Pd(OH)2,H2(50psi)，MeOH,室温；(c)千氧羰基-琥珀酰亚胺，Et3N,二氯曱烷，室温。在方案7中，式(III)的氨基甲基吡咯烷(A是(ii)，X是CR4118,W"是化学键，W和\￥3两个都是012,R4、R和RS都是H)可以由商购得到的Boc-保护的氨基曱基吡咯烷制备，接着转化为所述的三氟乙酰胺。■NHCOCF.DMAP二二曱基氨基吡啶方案7式(m)的氨基曱基吗啉中间体(A是(ii)，X是O，W1、\￥2和\￥3各自是CH2)可以如下制备由手性二氯,基中间体(XX)(WO2003082835)(方案8)首先通过用Boc-保护基保护氨基官能团，得到(XIX)，通过氢化除去二氯节基，得到(in),用千氧羰基保护吗啉N-原子(以便进行色谱纯化)，得到(xvin)，接着氢化，得到所需的吗啉衍生物(m)。(XVIII)方案8嘧啶基嚅溱酮单元(RS(C)，其中Y3=0,R"-H)的制备方法在方案9中示例性说明。NHBoc〕NIC<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>Ph方案9合适保护的乙醇酸乙酯(在本实施例中，THP-保护，l)使用曱酸乙酯和碱如NaH在THF或乙醚中进行曱酰化。然后，所述中间体甲酰基烯醇盐(formylenolate)2直接与脒反应，在此情况下为(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(propenimidamide)3，得到嘧。定酮4。嘧，定酮4转化为三氟曱^黄酸酯(5)，然后其与氨在合适的溶剂如1，4-二喵烷中反应，得到胺6。然后，通过用酸在曱醇中除去6的THP-保护基，获得所述氨基醇7。7用碱和卣代乙酸酯的酯在醇溶剂如无水乙醇中处理，直接得到双环中间体8。这种转化可以使用碱如叔丁醇钾和烷基化试剂溴乙酸乙酯实现。也可以使用胺石威如三乙胺以替代在此所述的醇盐碱(对于类似的实例参见N.V.Sazonov和T.S.Safonova，KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinenii,1971，1285-1288)。然后，通过苯基乙烯基侧链的氧化裂解，获得最终的醛中间体9。获得此物质的一种方法是通过8与Nal04在1,4-二哺烷-水的混合物中在催化量的Os04存在下反应。其它方法，例如臭氧分解，也可以适合于获得该所需的转化。嘧啶二氢吡啶酮醛(R5((2),其中Y、CH2和R"二C1)可以按方案10中所示制备。POCI3方案10通过丙二酸二曱酯(10)的阴离子与丙烯酸乙酯(11)反应，获得三酯物12。12与(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(3)在碱存在下缩合，得到二羟基嘧啶13。三乙胺的EtOH溶液可以用于此转化，然而优选的条件是使用NaOMe的MeOH溶液。人们注意到，在后者条件下，获得13的曱S旨(I^Me),而在前者条件下，保留乙酯。不管是形成曱酯或乙酯，都可以用来进行该合成剩余的步骤。用POCl3处理13,得到二氯嘧啶14。在密封管中在NH40H存在下加热14,通常得到组分15、16和17的混合物，其中15和16是主要的。随后，通过用K2CCb的MeOH溶液处理，中间体15可以转化为16。此外，通过用HC1的乙醇溶液处理，17可以再循环为15(R=Et)。然后，使用Os04和NaI04,或通过臭氧分解，通过16的烯烃侧链的氧化裂解，可以制得醛18。方案11示例性地说明了一种除去18中的氯取代基以获得脱氯醛20(R5(C)，其中Y3=CH2和R^二H)的便利方法。首先通过使用对曱苯磺酸(p-TsOH)和MeOH形成二甲基缩醛，保护18的醛基，得到19。然后使用Pd-C催化在H2中氢化除去该氯。用酸水溶液例如TFA和水处理，再次释放该醛基，由此得到20。方案12示例性地说明了一种制备类似物的方法，所述类似物在嘧啶环的4-位上加入可供选择的取代基，例如RS(C),其中Y、CH2和R"K)Me或Me。这些类似物可以由之前所述的中间体164吏用多种7>知方法制备。方案13中所示例的为4-曱氧基和4-曱基衍生物的制备，然而，可以使用类似的或其它方法以引入各种取代基。如下所示，16可以在回流曱醇中用NaOMe处理，得到含有曱氧基的中间体21A。该曱基可以由16通过Pd-催化的与曱基硼酸的反应制备，由此得到21B。使用方法例如臭氧分解，或通过与Os04和NaK)4反应，该醛官能团再次通过烯烃侧链的氧化裂解释放，得到22A和22B。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>方案12用于制备实施例(R5(0，其中Y3=0和R'^Cl)的所需的嘧啶p恶嗪酮醛单元显示在方案13中，由重氮基丙二酸二曱酯开始，根据Peace,Carman,Wulfman,S戸Ae^,658-661,(1971)制备。23与乙醇酸乙酯在铑催化下反应，得到取代的丙二酸酯24。通过24与(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(3)和曱醇钠反应，构建所述嘧啶环系，得到25。在曱醇钠反应条件下水解所述曱酯，分离得到羧酸形式的中间体25。25用POCl3处理，接着加入MeOH，得到二氯化物-曱基酯26。26用NEUOH处理，可以将一个氯用氨交换，同样得到伯酰胺，然后用HC1和EtOH将其转化为乙酯27。通过将27用碱如K2C03在极性溶剂如DMF中处理，可以生成嗝溱酮环。通常，需要加热以完成转化为双环体系28。通过2-苯基乙烯基侧链的氧化裂解，可转化为所述醛。在此具体实例中，28的侧链与Os04和Nal04反应，得到醛29。方案13式(I)化合物的详细制备描述在实施例中。类似于其它的抗菌/抗结核病的化合物，根据本发明的抗菌/抗结核病的化合物可配制为任何方便给药于人或兽药的形式。本发明的药物組合物包括那些适于口服、局部或肠胃外给药的任何形式，并可用于治疗哺乳动物包括人的包括结核病的细菌感染。该组合物可配制为通过任何途径给药。该组合物可为片剂、胶嚢剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、乳剂，或液体制剂，如口服或无菌肠胃外溶液或悬浮剂。本发明的局部制剂可以例如软膏剂、乳剂或洗剂、眼膏剂和眼或耳滴剂、可渗透的敷料(impregnateddressings)和气雾剂的形式存在，并可含有适宜的常规添加剂如防腐剂，有助于药物渗透的溶剂，和在软膏剂和乳剂中的软化剂。该制剂也可含有相容的常规载体，如乳剂或软膏剂基质和用于洗剂的乙醇或油醇。此类载体可以以从约1%至高达约98%的制剂的量存在。更常见地，它们构成了高达约80%的制剂。口服给药的片剂和胶嚢剂可为单位剂量制剂形式，并可以含有常规赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钩、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，如十二烷基^5危酸钠。片剂可以按照本领域熟知的方法以常规的制药操作包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂形式，或者也可以是在使用前与水或其它适宜载体重构(reconstitution)的千燥产品形式。这种液体制剂可以含有常规添加剂例如助悬剂，如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或者氢化食用脂；乳化剂，如卯磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(其中可以含有食用油)，如杏仁油，油状酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，如对羟基笨曱酸甲酯或对羟基苯曱酸丙酯，或者山梨酸。如果适合的话，制剂中还可以含有常规调味剂或着色剂。栓剂可含有常规的栓剂基质，例如可可油或其它的甘油酯。对于肠胃外给药，制备液体单位剂型，使用化合物和无菌溶媒(vehicle)，优选为水。取决于所用的溶々某和浓度，该化合物可悬浮于或溶解于溶媒中。在制备溶液中，该化合物可溶于注射用水中，并在填充至小瓶或安瓿前无菌过滤，然后密封。有利地，可将试剂如局部麻醉剂、防腐剂和緩冲试剂溶于溶媒中。为了增加稳定性，可将该组合物填充至小瓶中后冷冻，并在真空下除去水。然后将此千燥冻干的粉末密封至小瓶中，在使用前，可使用随带的小瓶注射用水来重构该液体。肠胃外悬浮剂可以基本上类似的方式制备，除了将化合物悬浮于溶媒中，而不是溶解在其中，并且无菌不能通过过滤来实现。该化合物可在悬浮于无菌溶媒前通过暴露于环氧乙烷中来除菌。有利地，取决于给药方法，该组合物可含有从0.1%重量，优选从10-60°/。重量的活性物质。当该组合物包含剂量单位时，各单位优选含有50-1000mg的活性组分。对于成人治疗使用的剂量优选为100至3000mg每天，例如1500mg每天，这取决于给药的途径和频率。该剂量对应1.5至50mg/kg每天。合适的剂量为5至30mg/kg每天。式(I)化合物可为本发明组合物中的单独治疗剂或与其它抗菌剂(包括抗结核病化合物)的组合(combination)。如果其它的抗菌剂为(3-内酰胺，那么(3-内酰胺酶抑制剂也可以使用。式(I)化合物可用于治疗由大量生物体造成的细菌感染，该生物体包括革兰氏阴性和革兰氏阳性生物体，例如上呼吸道感染和/或下呼吸道感染、皮肤和软组织感染和/或尿路感染。式(I)的化合物还可以用于治疗由结核分支才干菌(綺coZ"cfer/wwft^erw/ow》所引起的结核病。一些式(I)化合物可对抗多于一种生物体。其可通过本文中描述的测试方法所测定。下面实施例说明了一些式(I)化合物的制备以及一些式(I)化合物对各种细菌生物体包括结核分支#干菌(聊co^cfen'wmfw6ercw/os的活性。实施例和实验概述实施例中的缩写PSI二磅/平方英寸(1PSI=0.069巴)RT/rt二室温ES二电喷雾质谱LCMS^液相色谱质谱HPLC-高效液相色谱(Rt是指保留时间)。某些试剂在此也是缩写的。DCM是指二氯曱烷，DMF是指二曱基曱酰胺，DMSO是指二曱亚砜，MeOH是指曱醇，TFA是指三氟乙酸，THF是指四氢呋喃，Pd/C是指钯/碳催化剂。Boc是指叔丁氧羰基。EtOH是指乙醇。dppf是1,1'-二(二苯基膦)二茂铁。EDC是N-[3-(二曱基氨基)丙基]乙基碳二亚胺盐酸盐。HOBt是1-羟基苯并三唑。质子核磁共振('HNMR)波谱在400或250MHz记录，并且化学位移以从内标四甲基硅烷(TMS)的低磁场的百万分之几(5)报道。NMR数据的缩写如下所示s二单峰，cN二重峰，t二三重峰，q:四重峰，m^多重峰，dd二双二重峰，&=双三重峰，app^月显的，bF宽峰。J表示以赫兹测定的NMR耦合常数。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二曱亚砜，以及CD30D是四氘代曱醇。质谱使用电喷雾(ES)离子化技术获得。所有温度以摄氏温度报道。Celite⑧是由酸-洗涤的硅藻土组成的过滤助剂，且是美国科罗拉多州丹佛市Manville公司的商标。MDAP或质谱检测自动制备(Massdirectedautoprep)-质谱检测制备型HPLC(使用ZQ质谱仪(Waters))。三乙烯基环硼氧烷(boroxin).吡啶络合物的制备描述在Kerins,Fergal;O'Shea,DonalF.;J.Org.Chem.(2002)67(14)4968中。MP-碳酸盐是指大孔三乙基曱基铵聚苯乙烯碳酸盐(ArgonautTechnologies)。AmberlystA21是一种弱石威性的、具有烷基胺官能团的大网状树脂，⑧Rohm&Haas公司的注册商标。SCX是含有强阳离子交换树脂(苯磺酸)的离子交换柱，其由Varian,USA提供。ChiralpakIA,ChiralpakAS-H和ChiralcelOD是多糖基手性HPLC柱(ChiralTechnologies公司)。ChiralpakAS-H柱由涂覆到5um二氧化硅上的直链淀粉三[(S)-a-曱基苄基氨基曱酸酯)组成。ChiralpakIA柱由用直链淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基曱酸S旨)固定的制备柱用的二氧化硅(5um粒径，21mmIDx250mmL)组成。ChiralpakAD和AD-H柱由用于制备柱的二氧化硅(5um粒径AD-H和10um粒径AD,21mmIDx250mmL;20uM粒径AD,101mmIDx250mmL)组成，所述二氧化硅涂有直链淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基曱酸酯)(ChiralTechnologiesUSA)。测定的保留时间取决于色谱分析方法的准确条件。如果在下面的实施例中标出，它们表示洗脱出的先后顺序。反应涉及的金属氢化物包括氢化锂、氢化铝锂、二异丁基氢化铝、氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、(聚笨乙烯基曱基)三曱基铵氰基硼氩化物((polystyrylmethyl)trimethylammoniumcyanoborohydride)在氩气或其它惰性气体中进行。化学领域的技术人员可以理解，根据或通过其它制备的一般方法所进行的参考制备，可以包括常规参数的改变，例如时间、温度、后处理条件、试剂用量的细微改变等。实施例1:l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-2(1H)-喹淋酮盐酸盐(a)7-(甲氧基)喹啉在氩气中，搅拌下，将NaH(3.3g;137.93mmol)在无水DMF(160ml)中的悬浮液冷却至(TC。加入溶于无水DMF(320ml)中的7-壹啉醇(8g;55.17mmol)，接着将所述混合物在氩气中在0。C下搅拌1小时。然后，将所述混合物温热至室温，加入Mel(7.8ml;55.17mmo1),接着将反应搅拌l小时。然后，小心地加入冰水，接着将得到的混合物用EtOAc(3x500ml)萃取。然后，将来自此萃取液的有机层用水(400ml)和盐水(400ml)洗涤。得到的有机层用MgS04干燥，除去溶剂，得到所需化合物(8.76g;99%)。MS(ES+)m/z160(Mtf)。(b)7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)喹啉镥碘化物将7-(曱氧基)喹啉(8.76g;55.09mmol)和烯丙基碘(19.72ml;110.18mmol)在曱苯(l20ml)中在95°C下回流1小时，加入更多的埽丙基硤(9.86ml;55.09mmol),接着将反应温度增加至ll(TC。再过1小时后，将反应温度增加到120。C，然后再继续反应0.5小时。在真空中除去溶剂，得到的棕色固体用曱苯和乙醚洗涤。得到的固体在真空烘箱中干燥过夜，得到所需产物(14.81g;82%)MS(ES+)m/z201(Mtf)。(c)7-(甲氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮将7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)喹啉餘碘化物(14.81g;45.43mmol)、KOH(11.20g;199.89腿ol)和K3[Fe(CN)6](32.78g;99.95mmol)在1:1的水:1,4-二嚅烷(400ml)中在室温下在氩气中搅拌1小时。将更多的KOH(l.lg;19.9mmol)和K3[Fe(CN)6](3.28g;10.0mmol)加入到反应中，在相同条件下将反应再搅拌0.5小时。然后，加入EtOAc(500ml)和水(500ml)。然后，分离各层，接着将合并的有机层用水洗涤，然后浓缩。然后，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-5。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需产物(4.90g;51%)。MS(ES+)m/z216(MH")。(d)[M曱氧基)-1氧代-1(2H)-喹啉基]乙醛将7-(曱氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(2g;9.3mmol)溶于DCM(100ml)中，接着在-78。C下将03鼓入该反应30分钟。然后，鼓入氩气10分钟，除去过量的03,然后该反应用二曱硫醚(2.3ml，37.2mmol)终止。将反应温热至室温，并再搅拌20分钟。然后，除去所有的溶剂，得到所需化合物(2.31g)。对于此醛的另一种合成法，参见实施例52(a)_(e)。MS(ES+)m/z218(MH^。(e)(2,3-二氬[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯将[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2H)-喹啉基]乙醛(65mg,0.3mmol)和(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(合成参见WO2004/058144实施例99(h))(105mg,0.3mmol)在氯仿(3ml)和MeOH(3ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。然后，混合物用NaBH(OAc)3(190.8mg,0.9匪ol)处理，在室温下搅拌0.5小时。加入(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(52mg，0.15匪ol)和NaBH(OAc)3(127mg,0.6mmo1),接着将该反应在室溫下搅拌1小时。然后，除去溶剂，残余物进行硅胶柱层析纯化，用0-10%甲醇-DCM洗脱，得到所需化合物(92mg,56%)。MS(ES+)m/z551(MH+)。Cf)标题化合物向(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(92mg)在氯仿(L5ml)中的溶液中加入4NHC1的1,4-二嘌烷溶液(1.5ml)，接着将该反应在室温下搅拌1小时。加入更多的4NHC1的1,4-二嚅烷溶液(0.5ml)，接着将反应在室温下搅拌0.5小时，然后除去溶剂。将残余物溶于MeOH(25ml)中，接着用AmberlystA21碱性树脂处理，直到pH为6为止。滤出残余物，接着除去溶剂；残余物进行硅胶柱层析纯化，用0-20。/。曱醇-DCM洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(67mg,89%)。'H丽R(250MHz)5(CDC13)1.72(m,2H),2.06(m,2H)，2.38(t,2H),2.76(t,2H),3.15(m，2H)，3.80(bs,1H)，3.90(s，2H)，3.95(s,3H),4.28-4.35(m,4H),4.50(t,2H),6.51(d，1H),6.82(dd，1H),6"0(s，1H),7.01(d，1H),7.45(d,1H),7.59(d,1H),8,09(s，lH)。MS(ES+)m/z451(MH十)。通过将此物质溶于DCM/曱醇中，加入1当量的4MHC1/1，4-二P恶烷，然后蒸发至干，可以将该物质转化为黄色固体形式的盐酸盐。实施例2:l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1印-喹啉酮盐酸盐和实施例3:1-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(a)N-(3-氟苯基)-3，3-二(曱氧基)丙酰胺将3-氟苯胺(50g，450mmol)溶于曱笨(500ml)中，接着加入25%NaOMe的MeOH(120ml)溶液和(2E)-3-(甲氧基)-2-丙烯酸甲酯(57.4ml，495mmol)。然后，将所述混合物加热到70°C，接着在此温度下搅拌2.5小时。然后，将溶剂体积减少至约原体积的四分之一，然后，该反应用NH4C1处理，直到pH到达7为止(大约^使用500ml)。将EtOAc加入到该反应中，分离各层，然后，水层用EtOAc萃取三次，合并的有机层用MgS04干燥。除去溶剂，粗残余物用硅胶柱层析纯化，用30-50%EtOAc/40-60石油醚梯度洗脱。将含产物馏分浓缩，得到所需化合物(40.68g,40%)和较不纯的批料(6.17g,6%)。MS(ES+)m/z228(MH^。(b)7-氟-2(lH)-p奎啉酮通过将冷却的H2S04(35ml)加入到冷水(15ml)中，保证温度在10-20°C之间，制得70%的H2S04溶液。然后，在将容器保持在水中的同时，小心地向此溶液中加入精细粉碎的N-0氟苯基)-3,3_二(曱氧基)丙酰胺(6.17g,27.2mmo1)。将此反应搅拌l小时，然后加入水水(70ml)。然后，此物质进一步用水(230ml)稀释。将该混合物再搅拌30分钟。滤出沉淀，在真空烘箱中干燥过夜，得到所需产物(3.67g,83°/。)。此物质含有约10%的异构体5-氟-2(lH)-奮啉酮。MS(ES+)m/z164(MlT)。(c)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮在0。C下，向7-氟-2(lH)-喹啉酮(1.53g,9,39mmol)在DMF中的悬浮液中加入氢化钠(0.83g，60%w:w在油中的分散体，20.65mmol)，接着将反应经0.5小时温热至室温，然后加入烯丙基石典(1.91ml,20.65mmol)。反应在室温下再搅拌0.25小时，接着加入水(100ml)。然后，水相用10%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取，将合并的有机相干燥，蒸发，残余物进行硅胶柱层析纯化，使用10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到所需化合物(0.91g,48%)。此物质含有约10%的异构体5-氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮。MS(ES+)m/z204(MH^。(d)(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙醛在0。C下，将7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(0.909g，4.48mmol)在1,4-二嚅烷(50ml)和水(30ml)中的溶液用高碘酸钠(2.20g,10.30mmol)和OsO4(4%的水溶液，5ml)处理。将反应温热至室温，并在室温下搅拌l小时，接着加入额外30ml水，再过l小时后，加入更多的高碘酸钠(2.20g,10.30mmol),再经过2小时后，加入高石舆酸钠(4.20g,19.70mmoi)。然后，反应在室温下搅拌0.5小时，接着蒸发，用水处理，用DCM(x3)萃取。合并的有机物千燥，蒸发，得到所需产物(0.50g，88%)。此物质含有约10%的异构体(5-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙醛。MS(ES+)m/z206(Mlf)。(e)(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3<]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(123mg,0.602mmol)和(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二晞并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸1，1-二曱基乙基西旨(合成参见WO2004/058144实施例99(h))(210mg,0.602mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物搅拌2小时，接着加入NaBH(OAc)3(383mg,1.806mmol)。将反应搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(IOml)。然后，该反应用10%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需化合物(240mg，74%g)。此物质含有约10%的异构体(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-[2-(5-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯。MS(ES+)m/z539(MlT)。(f)标题化合物向(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-lpH)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(240mg，0.446mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液中加入4MHC1的1，4-二嚅烷溶液(5ml),接着该反应在室温下搅拌0.5小时，蒸发，用饱和NaHC03水溶液(10ml)处理。然后，所述反应用10。/。MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脱，得到1-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶J-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮(178mg,91%)。此物质含有约10。/。的异构体l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]p比啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-5-氟-2(lH)-喹啉酮。此物质通过制备型HPLC分离，通过在lunaC18(2)(3微米)柱上多次注射，用H2O(0.1。/。TFA)和CH3CN(0.1。/。TFA)以l.Oml/分钟的流速洗脱，在254nm处进行UV检测，得到游离碱形式的标题化合物1-(2-{4-[(2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-0]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)_7-氟-2(1H)-喹啉酮(46mg,98%纯度)和1-(2-{4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并P，〉c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-5-氟J(lH)-喹啉酮(4.6mg,98%纯度)。主要异构体(l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌咬基}乙基)-7-氟-2(1印-喹啉酮)的数据MS(ES+)m/z439(MH^)。'H画R(400MHz)S(CDC13)1.48-1.55(2H，m)，1.58-2.00(2H,m)，2.15-2.28(2H,m),2.51-2,71(3H,m),2.95-3.08(2H,m),3.70(2H,s),4.25-4.44(m，6H)，6.58-6.62(lH,m),6.82(1H，s)，6.80-6.95(lH,m),7.70(1H,d，JllHz)，7.45-7.55(1H,m),7.62(1H，d,JlOHz),8.09(s,lH)。次要异构体l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟-2(lH)-喹啉酮的数据MS(ES+)m/z439(Mlf)。'H画R(500MHz)5(MeOD)1.31-1.44(2H,m),1.80-1.88(2H,m)，2.01-2.11(2H，m)，2.39-2.58(3H,m),2.95-3.01(2H，m),3.68(2H，s),4.15-4.41(m，6H),6.61(1H,d，J10Hz)，6.88(1H，s),6.95(1H，t，J9Hz)，7.34(1H,d，9Hz)，7.55(1H，m)，7.90(1H,s),8.00(1H,d,J10Hz)。然后，通过溶于DCM/曱醇中，加入1当量的4MHCl/l，4-二嘌烷，然后蒸发至干，这些化合物可转化为它们的HC1盐。实施例4:7-氟-1-(2-(4-[([l,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2(lH)-喹啉酮二盐酸盐(a){1-[2_(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基甲酸l，l-二甲基乙基酯将(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(594mg;2.89mmoi)^4-哌咬基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(578mg;2.89mmol)在氯仿和曱醇的1:1混合物(20ml:20ml)中的混合物在室温下在氩气中搅拌1小时。然后，将该混合物用NaBH(OAc)3(1.83g;8.67mmol)处理，接着在室温下搅拌1小时。加入更多的4-哌啶基氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯(297mg;1.45mmo1),接着将该反应在相同的条件下再搅拌0.5小时。然后，将此物质再次用NaBH(OAc)3(915mg;4.34mmol)处理，在室温下再搅拌0.75小时。然后，加入更多的4-哌啶基氨基曱酸1,l-二甲基乙基酯(118mg;578mmo1),该反应在室温下再搅拌10分钟，接着加入NaBH(OAc)3(366mg;1.73mmol),再将该反应搅拌25分钟。除去溶剂，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到不纯的所需化合物(1.32g，117%)。MS(ES+)m/z390(MHO。(b)1-[2—(4—氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1H)-喹啉酮将{1-[2_(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(1.32g;3.39mmol)溶于氯仿(10ml)和HCl(12ml)的混合物中，接着在室温下在氩气中搅拌1小时。然后，将该盐溶于MeOH中并除去所有的溶剂。将残余物再溶解在MeOH中并与amberlyst离子交换树脂一起搅拌，直到达到中性pH值为止。然后，将此过滤，接着除去溶剂。该粗残余物进行硅胶色谱纯化，使用0-20。/。2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需化合物(632mg;64%)MS(ES+)m/z2卯(Mf)。(c)标题化合物在室温下在氩气中，将1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹啉酮(i00mg;0.364mmoI)和[l,3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-甲醛(合成参见WO2004058144,实施例61)(57mg;0.364mmol)的混合物溶于氯仿和曱醇(5ml:lml)的5:1混合物中，并搅拌1小时。然后，将该混合物用NaBH(OAc)3(231mg;1.092mmol)处理，接着再搅拌l小时。然后，除去溶剂，粗残余物用硅胶色语纯化，使用0-15。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(140mg;92%)MS(ES+)m/z441(MH^。SHCDCl3,(400MHz)1.68(m,2H),2.01(s，2H)，2.04(s,3H)，2.34(t,2H),2.74(t,3H),3.15(m，2H),3.92(s，2H),4.43(t，2H),.5.48(bs,2H),5.75(s,2H),6.62(d,1H),6.96(m,1H),7.24(m，2H)，7.52(m,1H)，7.64(d,1H),8.00(s,1H)。通过将获得的游离碱溶解在MeOH中，加入4MHC1的1,4-二喝烷溶液，可以将此化合物转化为二-HCl盐。然后，将此蒸发至干。实施例5:6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基〉氨基)曱基]-2H-吡啶并[3,2-b][l,4r恶。秦-3(4H)-酉同二盐酸盐标题化合物通过实施例4(d)的一般方法制备，使用l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹啉酮(i00mg;0.346mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]嚅溱-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(66mg;0.346mmol),接着用硅胶色镨纯化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脱，获得游离碱形式的标题化合物(100mg;64%)。MS(ES+)m/z453(NfflT)。5HCDC13(400MHz)1.76(dd,2H)，2.05(m,6H),2.31(t,2H),2.75(m，2H),2.82(bs,1H),3.19(m，2H)，3.95(s，2H),4.43(t,2H)，4.62(s,2H)，6.62(d,1H),6.95(d,2H),7.21(d,2H),7.53(m,1H)，7.63(d,1H)。通过将该游离碱溶于DCM/甲醇中，加入4MHCl/l，4-二嚅烷，然后蒸发至干，可以将该物质转化为黄色固体形式的二盐酸盐。实施例6:1-(2-{4-[(6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒,-3-基曱基)氨基]小哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮二盐酸盐(a)3,4，6-三氯p达。秦在Kasnar等，Nucleosides&Nucleotides(1994)，13(1-3)，459-79方法上通过稍微改变，制得此物质。将肼硫酸盐(51g)悬浮在水(250ml)中，加热到回流，接着滴加溴马来酐(90.38g)。将该混合物加热回流4小时，然后冷却至室温。该反应用29g硫酸肼、53g溴马来酐和130ml水重复。过滤收集沉淀，用水和丙酮洗涤，将批料合并在真空中干燥，得到白色固体形式的4-溴-l,2-二氢-3，6-哒嗪二酮(113g)。该固体分成两批用三氯氧磷(2x200ml)处理，接着加热至回流，持续3.5小时。将所述混合物冷却，蒸发接着用甲苯共沸。残余物在二氯曱烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，接着用DCM萃取两次以上。将有机萃取液干燥，然后蒸发。将此残余物再溶于二氯曱烷中，硅胶色谱分离(300g)(DCM作为洗脱液)，得到白色固体(101.5g,87%)。(LC/MS分析表明约20-30%杂质，溴-二氯哒嗪的异构体)。MS(+ve离子电喷雾)m/z184/185/186(MPT)，三氯哒嗪。MS(+ve离子电喷雾)m/z228/229/231(MfT)，溴-二氯哒溱。(b)2-[(3,6-二氯-4-哒嗪基)氧基]乙醇在约0。C(冰浴冷却)下，将乙二醇(55ml)在四氢呋喃(200ml)中的溶液用氢化钠(60%，在油中的分散体，5.9g)处理40分钟以上。添加完毕后，分批加入含有杂质异构体溴-二氯哒嗪的3,4,6-三氯哒嗪(27g),用更多的无水THF(50ml)洗涤，接着将该混合物在0°C下搅拌1小时，然后在室温下过夜。将混合物浓缩(至1/3体积)，然后用碳酸氢钠水溶液稀释，用氯仿(5x)和乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，滤出固体，用CHC13(x3)洗涤，在40。C下在真空烘箱中干燥过夜，得到白色固体(25.5g，83%),其含有一些溴-衍生物(10-15%)。54MS(+ve离子电喷雾)m/z209/211(MHT)。MS(+ve离子电喷雾)m/z255/7(MKT),溴-衍生物。(c)3-氯-6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪在氩气中，将含有一些溴-衍生物的2-[(3,6-二氯-4-哒嗪基)氧基]乙醇(15.46g;0.0703mol)在无水i，4-二嚅烷(1.2L)中的溶液分批用氩化锂(2.3g;0.28mol)处理，并在室温下搅拌l小时，然后在110。C加热过夜。反应混合物用湿1，4-二嚅烷，然后用冰-水终止。将溶液蒸发至一半体积，用5M盐酸将pH值调节到8，接着蒸发至干。加入水，残余物用氯仿5x萃取，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到白色固体(12.4g,约77%)(含有约15%的溴代物质)。MS(+ve离子电喷雾)m/z173/5(ClMH+);217/9(BrMH^)。(d)3-乙烯基-6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪在氩气中，将含有约15%的溴代物质的3-氯-6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒。秦(13.6g,0.079mol)在二曱氧基乙烷(400ml)中的溶液脱气10分钟，然后加入四(三苯基膦)合把(O)(2g)、碳酸钾(10.33g)、2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷(trivinylcyclotriboroxane)吡咬络合物(l1.32g)和水(55ml)。混合物在95。C下加热48小时，冷却，蒸发至干。该混合物用碳酸氢钠水溶液处理，接着用DCM(5x)萃取。将萃取液干燥(硫酸钠)，蒸发，残余物进行硅胶(500g)色谱分离，用0-100%乙酸乙酯-己烷洗脱，得到产物(6.43g,50%);[此外还有一些不纯的馏分(1.8g)]。MS(+ve离子电喷雾)m/z165(MH+)。(e)6，7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-曱醛将在冰中冷却的3-乙烯基-6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪(11.58g)在1,4-二嚅烷/水(600ml/180ml)中的溶液用四氧化锇的水溶液(4%w/v,25ml)和高缺酸钠(43g)处理。将此混合物温热至室温，搅拌7小时后，将混合物蒸发至干，接着与1,4-二嚅烷一起进行共沸蒸馏。加入硅胶、1,4-二5恶烷和氯仿，接着将该混合物蒸发至干过夜，然后加入到二氧化硅柱(400g)中进行色谙纯化，用氯仿然后用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体(7.55g,64%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z167(MFf)。Cf)标题化合物标题化合物通过实施例4(d)的一般方法制备，使用1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹啉酮(100mg，0.346mmol)和6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒。秦-3-甲醛(57mg，0.346mmol),接着用硅胶柱层析纯化，使用0-12%MeOH/DCM梯度洗脱，可以制得游离碱形式的标题化合物(86mg,66%)。5HCDC13(400MHz)1.65(m,2H),2.03(s,1H),2.06(s,4H),2.40(t，2H),2.75(m,3H),3.17(d,2H),3.93(bs，2H),4.05(s,2H),4.38(m，2H)，4.47(m,2H),4.53(m,2H)，6.62(d,1H)，6.97(m，1H),7.08(s,1H),7.3l(d，1H),7.53(m,1H),7.65(d，1H)。MS(ES+)m/z440(MHT)。通过将该游离碱溶于DCM/甲醇中，加入4MHCl/二嚅烷，然后蒸发至干，可以将此物质转化为黄色固体形式的二盐酸盐。实施例7:1-(2-{4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1印-酮盐酸盐(a)7-氟-2-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘将8-溴—7—氟—2-(甲氧基)-l,5-二氮杂萘(合成参见WO2004058144,实施例53(g))(5.040g,19.61mmol)在MeOH(200ml)中与碳酸氢钠(3.29g,39.22mmol)和10。/。钇/碳(2.5g)—起进行搅拌，接着将得到的悬浮液在1大气压的氬气压力下氢化4小时。混合物通过硅藻土抽滤，所述固体用MeOH(500ml)洗涤。将合并的滤液加洗液在减压下浓缩至约50ml，然后用水(200ml)和DCM(300ml)处理。分离水相，并用DCM(300ml)萃取两次以上。分离合并的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到灰白色固体形式的所需化合物(3.044g，87%)。MS(ES+)m/z179(Mlf)。(b)7-氟-l，5-二氮杂萘-2(lH)-酉同在室温下，在氩气中，将7-氟-2-(曱氧基)-l,5-二氮杂萘(3.044g，17.101mmol)在冰乙酸(50ml)中的悬浮液用33%HBr的乙酸溶液(50ml)处理。在室温下搅拌18小时后，蒸除溶剂(生成大量烟雾的HBr)。残余物用乙酸(IOOml)处理，并再次蒸发，然后与水(200ml)—起进行搅拌，接着通过加入固体碳酸氢钠，将该悬浮液的pH值调节到4。然后，该混合物在室温下搅拌l小时，然后抽滤分离该固体，得到灰白色潮湿固体。产物在砂芯(sinter)上抽吸干燥2小时，然后在真空干燥器中经P20s千燥过夜，得到白色固体形式的所需化合物(2.412g，86%)。MS(ES+)m/zl65(MH")。(c)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-1,5-二氮杂萘-2(lH)-酮在氩气中，在0。C下，将7-氟-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(2.152g，13.122mmol)悬浮在无水DMF(40ml)中，接着将该搅拌下的悬浮液用氢化钠(1.155g，60%w:w，在油中的分散体，2.2当量)分批处理。将该悬浮液温热至室温。在室温下搅拌30分钟后，混合物用烯丙基碘(2.67ml，2.2当量)处理，然后再搅拌30分钟，接着加入水(IOOml)。然后，将该混合物用DCM(3x200ml)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸镁千燥，过滤，蒸发，得到残余物，将该残余物用二氧化硅柱色谱纯化，用0-10%曱醇的DCM溶液梯度洗脱，得到浅棕色固体形式的所需产物(1.683g，63%)。MS(ES+)m/z205(Mff)。(d)("7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基)乙醛(以曱基半缩醛的形式)将7-氟-1-(2-丙烯-l-基)-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(1.683g，8.25mmol)溶于1,4-二噹烷(100ml)中，并加入水(50ml)。将溶液冷却至0。C，加入高石典酸钠(5.29g,24.75mmol),接着加入四氧化锇(9ml,4%水溶液)。将搅拌下的混合物温热至室温，然后在室温下搅拌l小时。然后，该混合物进一步用100mi水和高碘酸钠(10.58g,49.5mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。将该混合物蒸发至约50ml，残余物用20%曱醇的DCM溶液(3x300ml)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到灰白色固体形式的(7-氟-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙醛(主要为曱基半缩醛)(1.531g，90%)。MS(ES+)m/z239(Mlf)，与所提出的半缩醛结构一致，NMR(400MHz,曱醇-《)同样与所提出的半缩醛结构一致。(e)(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-01吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1,5-二氮杂萘-1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将(7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基)乙醛(主要为曱基半缩醛)(Mlmg)和(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成参见WO2004/058144实施例99(h))(747mg，2.141mmol)在氯仿(20ml)和MeOH(1ml)中的混合物搅拌2小时，接着加入NaBH(OAc)3(1.36g,6.422mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(50ml)。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脱，得到白色泡沫形式的所需化合物(900mg，78%)。MS(ES+)m/z540(MH")。①标题化合物在氩气中在室温下，向(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-(:]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基)乙基]_4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二曱基乙基酯(900mg，1.67mmol)在氯仿(10ml)和MeOH(10ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二P恶烷溶液(10ml),将该反应搅拌0.5小时，接着蒸发，用饱和NaHC03水溶液处理。然后，该反应用10%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(595mg，81%)。MS(ES+)m/z440(Mlf)。*H丽R(250MHz)5(CDC13)1.25-1.42(2H，m),1.81-1.98(2H，m),2.01-2.21(2H,m),2.40-2.55(lH,m),2.62-2.74(2H,t)，3.00-3.12(2H，m),3.78(2H,s)，4.25-4.35(m,4H)，4.63(2H,t)，6.81(1H，s)，6.84(1H,d,JlOHz)，7.51(1H，d，J8Hz),7.68(1H,d,JlOHz)，7.98(1H,d，J8Hz)，8.08(1H,s)。通过将获得的游离石成溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1当量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此HCl盐蒸发至干，得到白色固体(597mg)。实施例8:l-(2-{4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(1!1)-酮盐酸盐(a){1-[2-(7-氟-2_氧代-1,5_二氮杂萘-1pH)-基)乙基]-4-哌啶基}氨基甲酸U-二曱基乙基酯将(7-氟-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙醛(为曱基半缩醛)(1.09g，5.291mmol)和4-哌啶基氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯(1.06g,5.291mmol)在氯仿(50ml)和MeOH(2.5ml)中的混合物搅拌2小时，接着加入NaBH(OAc)3(3.37g,15.873mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(50ml)。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需化合物(1.591g，77%)。MS(ES+)m/z391(Mtf)。(b)1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-l，5-二氮杂萘-2(lH)-酮二盐酸盐向{1-[2-(7-氟-2-氧代-1,5-二氮杂萘-1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸U-二曱基乙基酯(1.591g，4.079mmol)在氯仿(15ml)和MeOH(15ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(15ml)。该反应在室温下搅拌0.5小时，接着蒸发，得到所需化合物，其为稍微不纯的白色固体，其在没有进一步纯化的情况下就使用(1.633g,110%)。MS(ES+)m/z291(MH"")。(c)标题化合物将l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-l,5-二氮杂萘J(lH)-酮二盐酸盐(145mg，0.399mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(1611.162mmol)处理，搅拌0.25小时，接着加入3，4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例126(e》(59mg,0.363mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入NaBH(OAc)3(231mg，1.089mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(50ml)。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(132mg，76%)。MS(ES+)m/z438(MH^)。'H雨R(250固z)5(CDC13)1.39陽1.58(2H,m),1.88-2.09(4H，m),2.11-2.28(2H,m),2.50-2.72(3H，m),2.72-2.82(2H,t),2.92-3,03(2H，m),3.82(2H,s),4.21(2H，t),4.33(2H,t)6.86(lH，d，J10Hz),6.99(1H,s)，7.58(1H,dd,J10.5,2Hz),7.90(1H，d,J10Hz)，8.08(1H,s),8.42(1H,dJ2.5Hz)。通过将获得的游离碱溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1当量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例9:l-(2-(4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酉同盐酸盐将l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-l,5-二氮杂萘J(lH)-酮二盐酸盐(127mg,0.350mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(154|il，1.018mmol)处理，搅拌0.25小时，接着加入6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-曱醛(53mg，0.318mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入NaBH(OAc)3(202mg,0.954mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(50ml)。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(46mg，30%)。MS(ES+)m/z441(MKT)。'HNMR(250MHz)S(CDC13)1.39-1.58(2H，m)，1.88-2.09(4H,m),2.11-2.28(2H,m)，2.50-2.72(3H,m),2.72-2.82(2H，t),2.92-3.(B(2H,m),3,82(2Hs)，4.21(2H,t)，4.33(2H，t)6.86(lH，d,JlOHz)，6.99(1H,s)，7.58(1H，dd，J10.5,2Hz),7.90(1H,d,JlOHz),8.08(1H,s)，8.42(1H,dJ2.5Hz)。通过将获得的游离碱溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1当量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例10:1-(2-{4-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘_2(1印-酮盐酸盐将1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7—氟—1,5-二氮杂萘-2(1印-酮二盐酸盐(141mg，0.388mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(156^1，1.130mmol)处理，搅拌0.25小时，接着加入[1,3]氧碌^杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例61)(59mg,0.353mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入NaBH(OAc)3(224mg，1.058mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(50ml)。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20Q/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(110mg,64%)。MS(ES+)m/z442(MH4)。'H薩R(250MHz)5(CDC13)1.38-1.56(2H,m),1.85-2.01(2H，m)，2.11-2.30(2H,m),2.49-2,72(3H,m),2.91-3.03(2H，m),3,84(2H,s),4.30-4.36(m,2H)，5.74(2H,s),6.85(1H,d,J10Hz),7.21(1H，s),7.61(1H，dd，J10.5,2Hz)，7.88(1H,d，JlOHz)，8.00(1H,s)，8.42(1H,dJ2.5Hz)。通过将获得的游离碱溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1当量4MHC1的1，4-二嚅烷溶液，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例11:l-(2-(4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-7-(曱氧基)-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮盐酸盐(a)8-溴-2，7-二(曱氧基)-l,5-二氮杂萘在室温下，在氩气中，将8-溴-7-氟-2-(曱氧基)-l,5-二氮杂萘(合成参见WO2004058144,实施例53(g)(11.215g,43.64mmol)在曱醇(100ml)中进行搅拌，接着加入曱醇钠的曱醇溶液(94ml，约25%溶液，10当量)。将混合物在50。C下加热1小时。将混合物冷却至室温，然后用水(500ml)和盐水(500ml)稀释，接着用DCM(2x300ml)萃取。合并DCM萃取液，用无水碌^酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到乳膏状固体形式的8-溴-2，7-二(曱氧基)-1,5-二氮杂萘(11.21g,95%)。MS(ES+)m/z269/271(MH+)。(b)2,7-二(曱氧基)-1,5-二氮杂萘将8-溴-2，7-二(曱氧基)-1,5-二氮杂萘(11,21g，41.673謹ol)在MeOH(400ml)中与碳酸氢钠(7.00g，83.35mmol)和10%钯/碳(2,8g)—起进行搅拌，接着将得到的悬浮液在1大气压的氢气压力下氢化18小时。混合物通过硅藻土抽滤，所述固体用乙醇(300ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩，残余物用DCM(300ml)和水(300ml)处理。水相用DCM(2x300ml)萃取。将合并的有机相分离，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到乳膏状固体形式的2,7-二(曱氧基)-1,5-二氮杂萘(7.45g,94%)。MS(ES+)m/z191(MET)。(c)7-(曱氧基)-l，5-二氮杂萘-2(lH)-酮在室温下，在氩气中，在冰乙酸(IOOml)中搅拌的2,7-二(曱氧基)-1,5-二氮杂萘(7.45g，39.210mmo)用33%HBr的乙酸溶液(IOOml)处理。在室温下搅拌18小时后，在减压下蒸除溶剂(生成大量HBr烟雾)。将该;险色固体残余物与水(约250ml)—起进行搅拌，接着通过加入固体碳酸氢钠，将悬浮液的pH值调节到约6。然后，将该混合物过滤，在真空千燥器中经P20s干燥过夜，得到灰白色固体形式的7-(甲氧基)-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(5.958g,86%)。MS(ES+)m/z177(JVfflT)。(d)7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-1,5-二氮杂萘-2(lH)-酮在氩气中，在室温下，将7-(曱氧基)-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(5.958g,33.852mmol)悬浮在无水DMF(100ml)中，接着将该搅拌下的悬浮液用氢化钠(2.98g,在油中的60%悬浮液，74.48mmol)处理，并在室温下搅拌0.5小时。然后，加入烯丙基碘(6.88ml，74.475mmol)。将该反应在室溫下搅拌0.5小时，然后该混合物用水稀释至300ml,并用DCM(3x300ml)萃取。合并DCM萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到一种棕色胶，将该胶用硅胶色谱純化，使用0-10。/oMeOH/DCM梯度洗脱，得到所需化合物(4.096g,56%)。混合的馏分可以用乙醚研制，得到另外的化合物(0.95g，13%)。MS(ES+)m/z217(MH+)。(e)[7-(曱氧基)_2-氧代-1,5-二氮杂萘-1PH)-基]乙醛(为曱基半缩醛)将7-(曱氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(5.046g,23.361mmol)溶于1,4-二恶烷(100ml)和水(100ml)中。加入高碘酸钠(12.49g，58.402mmol)，接着加入四氧化锇(5ml，4%水溶液)。混合物在室温下搅拌1小时，加入水(200ml)，接着将该混合物再搅拌1小时。将反应浓缩至约300ml,接着用20。/。MeOH/DCM(3x400ml)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色固体形式的[7-(甲氧基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙醛(为曱基半缩醛](3.807g,75%)。MS(ES+)m/z219,251(MHO(与所提出的半缩醛结构一致)。(f)(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[23-c]吡啶-7-基曱基)(H2-[7-(甲氧基)-l氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基)4-哌啶基)氨基曱酸U-二曱基乙基酯将[7-(曱氧基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基]乙醛(为曱基半缩醛)("0mg,2.43111111101)和(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-(;]吡啶-7-基甲基)4-哌咬基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))(848mg，2.431mmol)在氯仿(20ml)和MeOH(1ml)中的混合物搅拌2小时，接着加入NaBH(OAc)3(1.546mg，7.293mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(50ml)。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色语纯化，使用0-20。/oMeOH/DCM梯度洗脱，得到所需化合物(833mg,62%)。MS(ES+)m/z552(MHO,(g)标题化合物向(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)(l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯(833mg，1.512mmol)在氯仿(10ml)和MeOH(10ml)中的溶液中加入4MHC1的1，4-二嗝烷溶液(10ml),该反应在室温下搅拌0.5小时，接着蒸发并用饱和NaHC03水溶液(50ml)处理。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色i昝纯化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(462mg，68%)。MS(ES+)m/z452(Mff)。'H画R(250MHz)5(CDC13)1.35-L53(2H,m),1.85-2.00(2H，m),2.11-2.28(2H,m),2.43-2.71(3H,m),2.92-3.05(2H，m),3.78(2H，s)，3.98(3H,s),4.26-4.40(m，6H),6.74(1H,d,J10Hz),6.82(1H,s)，7,25(1H,s),7.82(1H，d,J10Hz),8.即H,s),8.28(1H,dJ2.5Hz)。通过将获得的游离碱溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1当量4MHCl的1,4-二喝烷溶液，可以将此化合物转化为HCl盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例12:l-(2-(4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒溱-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮二盐酸盐(a)(l-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2印-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在室温下，在氩气中，将7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙醛(2.31g，10.65mmol)和4-哌咬基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(3.15g,15.98mmol)在氯仿和甲醇的1:1混合物(140ml)中搅拌1小时。然后，将此混合物用NaBH(OAc)3(10.16g,47.93mmol)处理，接着再搅拌45分钟。然后，从反应中除去溶剂，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-35。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需产物(2.0g;47%)。MS(ES+)m/z402(MH^)。(b)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-2(1印-喹啉酮将(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1—二曱基乙基酯(2.25g;5.61mmol)溶于氯仿(20ml)和HC1(15ml)的混合物中，接着在室温下在氩气中搅拌1小时。将该盐溶于MeOH中，加入量甲苯，然后除去所有溶剂。将残余物再溶解在MeOH中，并与amberlyst离子交换树脂一起搅拌，直到达到中性pH值为止。滤出该树脂，除去溶剂，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-20%2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需产物(900mg;54%)。(c)标题化合物将l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(300mg;0.99mmol)和6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒溱-3-曱醛(164mg;0.99mmol)溶于氯仿和曱醇5:1的混合物(IOml:2ml)中，接着在室温下在氩气中搅拌4天。然后，将此用NaBH(OAc)3(634mg,2.97mmol)处理，并搅拌1小时。然后，加入更多的6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-甲醛(25mg;0.15mmo1),接着将该混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入更多的NaBH(OAc)3(300mg;1.38mmol)并搅拌30分钟。然后，除去溶剂，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-30。/。MeOH/DCM梯度洗脱。将含有所需产物的馏分浓缩，得到乙酸盐形式的产物(306mg;68%)。SHCDC13(400MHz)1.57(m,2H),2.0(m,3H),2.33(t,2H)，2.63(m,1H)，2.74(t,2H)，3.12(d,2H)，3.94(s,3H),4.01(s,2H),4.37(m，2H),4.51(m,4H)，6.51(d,lH)，6.82(dd,1H),6.99(d，lH),7.04(s，1H)，7.45(d,1H),7.59(d,1H)。MS(ES+)m/z452(MH")。通过将该游离碱溶解在MeOH中，并将其用4MHC1的1，4-二噹烷溶液处理，可以将此化合物转化为二盐酸盐。然后，将此二盐酸盐蒸发至干。实施例13:1-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-(曱氧基)-l,8-二氮杂萘-2(lH)-酮二盐酸盐(a)1-(2-丙烯-1-基)-7-(2-丙烯-1-基氧基)-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮在氩气中，将1，8-二氮杂萘-2，7(lH,8H)-二酮(8.0g，49.4mmol)(根据Newkome,GeorgeR等，JournalofOrganicChemistry(1981)，46(5),833-9的方法制得)在DMF(200ml)中的悬浮液用氢化钠(2.2g，在矿物油中的60%分散体，1.3g，55mmol)处理，然后加热到4(TC,持续20分钟。加入烯丙基溴(~5ml)。在40°C下2小时后，加入更多的氢化钠(2.2g,在矿物油中的60%分散体，1.3g,55mmol)和烯丙基碘(5ml)。在40°C下再经过1小时后，将该混合物冷却至室温，并用饱和氯化铵水溶液(5ml)终止。将混合物蒸发，残余物进行色谙纯化，用0-10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色油状物形式的产物(5.2g,45%)。MS(ES+)m/z243(MH^。(b)1-(2-丙烯-1-基)-1,8-二氮杂萘-2，7(1H,8H)-二酮将1-(2-丙烯-1-基)-7-(2-丙烯-l-基氧基)-l,8-二氮杂萘-2(lH)-酮(440mg,1.8mmol)在乙酸(lml)中的溶液用33%溴化氢的乙酸)容液(lml)处理，在50。C下加热l小时，接着在80。C下加热IO小时。将混合物蒸发至干，用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)将其pH值调节到4。将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发。残余物进行色谱纯化，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色油状物形式的产物(123mg，34%)。MS(ES+)m/z203CMH十)。(c)7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮在氩气中，将1-(2-丙烯-l-基)-I,8-二氮杂萘-2,7(lH,8H)-二酮(123mg,0.61mmol)在DMF(2ml)中的溶液用叔丁醇钾的THF溶液(1M;0.7ml，0.7mmol)处理，然后加入碘曱烷(0.06ml，142mg,1mmol)。30分钟后，将混合物蒸发，残余物进行色谱纯化，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到油状物(120mg，92%)。MS(ES+)m/z217(MH")。(d)(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,8-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-1,8-二氮杂萘-2(lH)-酮(110mg,0.51mmol)在1,4-二嚅烷/水(6ml/6ml)中的溶液用四氧化锇溶液(4。/。的水溶液，0.6ml)处理，接着用高碘酸钠(500mg,2.3mmol)处理。2小时后，加入更多的水(6ml)。再2小时后，加入更多的高碘酸钠(1.3g,6mmol)和更多的水(6ml)。l小时后，将混合物浓缩，并在盐水(30ml)和10。/。曱醇的二氯曱烷溶液(30ml)之间进行分配。水相进一步用10。/。曱醇的二氯曱烷溶液(2x30ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥，蒸发，得到棕色油状物(IOOmg),将其溶于二氯曱烷/曱醇(3ml/0.3ml)中，然后用(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))(160mg,0.46mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(320mg，1.5mmol)处理。1小时后，该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理。将有机萃取液加入到二氧化硅柱中，用0-30%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱，得到油状物(170mg，两步产率67%)。MS(ES+)m/z552(Mtf)。(e)标题化合物将(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-(2-[7-(曱氧基)—2—氧代—i,8—二氮杂萘—1(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(160mg，0.3mmol)在TFA/二氯曱烷(2ml/2ml)中的溶液在室温下静置1小时，然后蒸发至干，与氯仿一起共沸蒸馏。将残余物溶于二氯曱烷/曱醇(10ml/10ml)中，接着用MP-碳酸盐树脂(每克2.5mmol的碳酸盐，4g，10mmol)处理。15分钟后，将混合物过滤，用二氯曱烷洗涤，然后用曱醇(两次)洗涤，接着蒸发，得到标题化合物的游离碱。MS(ES+)m/z452(MH+)。SHCDC13(250MHz)L35-1.55(2H,m),1.60-2.25(4H,m),2.45-2.60(lH,m),2.65-2.75(2H,m)，3.00-3.15(2H，m),3.95-4.20(5H,m),4.25-4.40(4H，m),4.55-4.70(2H,m),6.50-6.60(2H，m),6.S0(1H，s),7.55(1H,d)，7.70(1H，d),8.10(1H,s)。将所述残余物悬浮在二氯甲烷/曱醇(1ml/1ml)中，离心除去少量不溶性物质，接着滗析掉上清液。将该上清液用IM盐酸的乙醚溶液(Iml)处理，接着用乙醚稀释。离心，分离得到固体形式的标题化合物(115mg)。实施例14:l-(2-(4-[(6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢-7-喹啉曱腈二曱酸盐(a)7_喹啉基三氟曱磺酸酯在氩气中，将7-羟基喹啉(lg,6.9mmol)在DCM(50ml)中的悬浮液用吡咬(L22ml，15.2mmol)处理。然后，将反应混合物冷却至0°C,接着加入三氟曱磺酸酐。然后，所述反应在室温下搅拌0.5小时。然后，加入氯化铵饱和溶液，接着分离两相。水相用DCM再萃取两次以上。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到固体形式的所需产物(1.88g,98%)。MS(ES+)m/z278(固+)。(b)7-喹啉甲腈将7-p奎啉基三氟曱磺酸酯(1.88g，6.8mmol)在DMF(40ml)中的溶液用氩气脱气10分钟。然后加入氰化锌(II)(0.48g,4.08mmo1),三(二亚千基丙酮)合二钇(0)(155mg,2.50/。mmol)和U，-二(二苯基膦)二茂铁(188mg,5%mmol),接着将该混合物在100。C下在氩气中加热1.5小时。蒸除溶剂，将残余物溶于DCM中，有才几相用饱和溶液^^友酸氢钠洗涤。水相用DCM(3x80ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，残余物用硅胶色谱分离，用0-10%曱醇-DCM洗脱，得到所需化合物(l.Olg,97%)。MS(ES+)m/z155(Mlf)。(c)7-氰基-i-(2-丙烯-l-基)喹啉镜碘化合物将7-喹啉甲腈(1.01g，6.6mmol)和烯丙基碘(1.2ml，13.2腿ol)在曱苯(10ml)中在90。C下加热，然后在120。C下加热2小时。然后，加入更多的烯丙基碘(1.2ml，13.2mmo1)。另夕卜2小时后，加入更多的烯丙基碘(1.2ml,13.2mmol)。2小时以上后，将所述反应冷却至室温。滤出固体，用曱苯洗涤并在45。C下在真空中干燥过夜，得到所需化合物(1.75g,82%)。MS(ES+)m/z195(MP^)。(d)2-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-1,2-二氢-7-喹啉曱腈将7-氰基-1-(2-丙烯-1-基)喹啉镥碘化物(1.75g，5.4mmol)，氢氧化钾(1.33g,23.76mmol)禾口纟失氰《匕《甲(potassiumferricyanide)(3.9g,11.9mmol)在50%1,4-二嗜、烷/水中的混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入水(50ml),有机相用10。/。曱醇/DCM(2x100ml)萃取。将合并的有机相用水(IOOml)洗涤，然后干燥并蒸发。残余物进行硅胶色谱分离，用0-5。/。甲醇-DCM洗脱，得到所需化合物(0.6g，55%)。MS(ES+)m/z211(MH")。(e)2-氧代-1-O氧代乙基)-1,2-二氢-7-喹啉曱腈将2-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-1,2-二氢-7-喹啉曱腈(600mg，2.9mmol)在1,4-二噹烷(30ml)和水(20ml)中的溶液冷却至(TC,并用Os04(4%的水溶液，3ml)和高石典酸钠(1.4g,6.67mmol)处理。将反应温热至室温；然后，加入0.6g高碘酸钠，然后加入3.7g以上的高碘酸钠。总共4小时后，蒸除溶剂，残余物在水和20。/。曱醇-DCM之间进行分配。分离相，将有机相干燥，蒸发，得到所需化合物(660mg,107%)。MS(ES+)m/z213(MW)。(f){1-[2-(7-氰基-2_氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢-7-喹啉曱腈(0.60g，2.8mmol)和4-叔丁氧羰基氨基哌啶(0,68g,2.8mmol)在氯仿(30ml)和MeOH(20ml)中的溶液在60°C下搅拌1小时。然后，所述混合物用NaBH(OAc)3(1.8g,8.5mmol)处理，在室温下搅拌l小时，然后，加入更多的4^又丁氧羰基氨基哌啶(340mg,1.4mmol)和NaBH(OAc)3(1.2g,5.7mmo1)，接着将反应在室温下搅拌1小时。然后，除去溶剂，残余物进行硅胶柱层析纯化，用0-10。/。曱醇-DCM洗脱，得到所需化合物(l.lg,98%)。MS(ES+)m/z397(MJf)。(g)1-p—(4-氨基-1-哌啶基)乙基]_2-氧代-1,2-二氢刁-喹啉曱腈向{1-[2—(7-氰基-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(l.lg，2.8mmol)在氯仿(15ml)中的溶液中加入4NHC1的1,4-二嚅烷溶液(15ml),接着所述反应在室温下搅拌45分钟。然后，加入曱苯，将溶液蒸发，溶于MeOH中，并用AmberlystA21石威性树脂处理30分钟，直到溶液的pH值为碱性为止。滤出该树脂，接着除去溶剂；残余物进行硅胶柱层析纯化，用0-15%2M氨的曱醇溶液-DCM洗脱，得到所需化合物(0.82g,99%)。MS(ES+)m/z297(MET)。(h)标题化合物将1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氧代-1,2-二氢-7-喹啉曱腈(200mg,0.68mmol)和6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒。秦-3-曱醛(113mg，0.68mmol)在氯仿(15ml)和甲醇(10ml)中的溶液在室温下在氩气中搅拌过夜，然后加入NaBH(OAc)3(432mg,2.04匪ol)。在室温下2小时后，将DMF(1ml)加入到混合物中。l小时后，加入6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-曱醛(113mg，0.68mmol)和DMF(1ml)，然后反应在室温下搅拌过夜。然后，除去溶剂，残余物进行硅胶柱色谱，用20。/。2M氨的曱醇溶液-DCM洗脱，得到70mg不纯化合物，其进行MDAP,得到直接为二曱酸盐的标题化合物(15mg)。画R(400MHz)S(CDC13)1.81(m,2H)，2.15(m,2H),2.59(t,2H),2.9-3.OO(m,3H),3.32(m,2H),4.17(s,2H),4唇4.64(m,10H),6.81(d,1H),7.10(s,lH),7.49(d，1H),7.65(d，1H),7.71(d,1H)，7.93(s,!H),8.31(s,2H)。MS(ES+)m/z447(MH+)。实施例15A:1-(2-{4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢-7-喹啉曱腈盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>将1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氧代-1,2-二氢-7-喹啉曱腈(300mg，1.01mmol)和2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098，实施例19(d))(167mg，1.01mmol)在氯仿(10ml),曱醇(15tnl)和DMF(20ml)中的悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后加入NaBH(0Ac)3(642mg,3.03mmol)。反应在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残余物在真空中干燥。残余物进行硅胶柱层析纯化，用0-20。/o曱醇-DCM洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(247mg,55%)。MS(ES+)m/z446(MH4)。'HNMR(400固z)S(CDC13)1.55(m，2H),1.97(d,2H),2.23(t,2H),2.6-2.7(m,3H),3.04(d,2H),3.37(bs，1H)，3.85(s,2H),4.20匿4.35(m，4H),4.41(m2H),6.81(d,1H),6.85(s，1H),7.46(dd,1H),7.64(d,1H)，7.69(d,1H),7.80,(s,1H),8.10(s,1H)。通过将此物质溶于DCM/曱醇中，加入l当量的4MHC1/1,4-二P恶烷，然后蒸发至干，可以将该物质转化为盐酸盐。将盐溶于最小量的曱醇中，加入乙醚以析出该盐；研制后，溶剂滗析，将固体在40。C下在真空烘箱中干燥。实施例15B:l-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢-7-喹啉曱腈二曱酸盐通过MDAP纯化l-(2-(4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2-氧代-l,2-二氢-7-喹啉甲腈，得到直接为二曱酸盐的标题化合物。实施例16:l-(2-《4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐(a)(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基甲酸U-二曱基乙基酯将[7-(甲氧基)-2-氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙醛(为曱基半缩醛的形式)(3.807g,17.463匪ol)和4-哌咬基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.493g,17.463mmol)在氯仿(100ml)和MeOH(5ml)中的混合物搅拌1小时，接着加入NaBH(OAc)3(11.11g，52.39mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入水(IOOml)和饱和NaHC03水溶液(100ml)。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-10%MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需化合物(5.453g,78%)。雄(ES+)m/z403(MlT)。(b)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮二盐酸盐向(I-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮杂萘-1(211>基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(5.453g,13.565mmol)在氯仿(30ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二嗜烷溶液(30ml)，反应在室温下搅拌0.5小时，接着加入MeOH(30ml)。该反应再搅拌l小时，接着蒸发，得到所需化合物，其为稍微不纯的白色固体(5.323g，105%)，其在没有进一步纯化的情况下就使用。MS(ES+)m/z303(MH^。(c)标题化合物将1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-1，5-二氮杂萘-2(lH)-酮二盐酸盐(145mg,0.399mmol)在氯仿(20ml)和MeOH(2ml)中的混合物用三乙胺(0.62ml，4.49mmol)处理，搅拌0.25小时，接着加入6,7-二氬[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒溱-3-曱醛(226mg，1.360mmo1)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入NaBH(OAc)3(577mg，2.72mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入更多的NaBH(OAc)3(577mg，2.72mmol)。再过1小时后，加入更多的NaBH(OAc)3(577mg，2.72mmol)。然后，该反应再搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(20ml)。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(473mg,70%)。MS(ES+)m/z453(MEO。'HNMR(250MHz)5(CDC13)1.45-1.62(2H,m)，1.90-2.08(2H,m),2.25-2.42(2H,m)，2.52-2,79(3H,m),2.95-3.15(2H，m),4.01(5H,m)，4.30-4.56(m,6H),6.73(1H,d,JlOHz),7.04(1H,s)，7.35(1H,s),7.85(1H,d,J10Hz),8.28(lH,dJ2Hz)。通过将获得的游离碱溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1当量4MHC1的1,4-二哺烷溶液，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例17:1-(2-{4-[(6，7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)-l，8-二氮杂萘-2(lH)-酮二盐酸盐(a)(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,8-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基卜4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将7-(甲氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(240mg，1.1mmol)在1,4-二5恶烷/水(12ml/20ml)中的溶液用四氧化锇溶液(4%水溶液，1ml)处理，接着用高碘酸钠(2.1g,10mmol)处理。30分钟后，加入更多的水(15ml)。再过1小时后，混合物用盐水的相等混合物稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将干燥的萃取液蒸发，得到黄色油状物。将此黄色油状物溶于二氯曱烷/曱醇(6ml/0.6ml)中，并用4-哌啶基氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(240mg,1.2mmol)处理，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(626mg,3mmol)处理。2小时后，该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯曱烷处理。将有机萃取液加入到二氧化硅柱中，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，然后用0-20%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到棕色泡沫(320mg,72%,两步)。MS(ES+)m/z403(NfflT)。o)标题化合物将(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,8-二氮杂萘-1(2印-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(310mg,0.77mmol)在TFA/二氯曱烷(10ml/10ml中的溶液在室温下静置1小时，然后蒸发至干，与氯仿一起共沸蒸馏，然后用乙醚研制。得到的固体在真空中干燥1小时，然后溶于二氯曱烷/曱醇(10ml/10ml)中，接着用MP-碳酸盐树脂(每克2.5mmol的碳酸盐，2.7g,7.3mmol)处理。15分钟后，将混合物过滤，用二氯曱烷洗涤，然后用甲醇(两次)洗涤，接着蒸发，得到油状物。将此油状物溶于二氯曱烷/曱醇(5ml/0.5ml)中，然后用6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-曱醛(172mg,1.04mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(500mg，2.4mmol)处理。l小时后，加入更多的6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-曱醛(85mg,0.5mmol)。再过1小时后，该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯曱烷处理。将有机萃取液干燥，然后蒸发。残余物加入到二氧化硅柱中，用0-20。/。(2M氨的曱醇溶液)的二氯曱烷溶液洗脱，得到油状物形式的标题化合物的游离碱(210mg，60%,两步)。MS(ES+)m/z453(Mlf)。5HCDC13(250MHz)1.35-1.55(2H,m)，1.70-2.00(2H,m),2.10-2.25(2H,m)，2.45-2.55(lH,m),2.65-2.75(2H,m),3.00-3.10(2H,m),楊(2H，s),4.03(3H,s),4.38(2H,m)，4.50(3H,m),4.60-4.70(2H,m),6.57(1H，d)，6.62(1H,d),7.08(1H，s),7'60(1H,d)，7'74(1H,d)。将此油溶于氯仿中并用1M盐酸的乙醚溶液(5ml)处理，接着用乙醚稀释。离心，分离得到固体形式的标题化合物(250mg)。实施例18:6-{[(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]曱基}-211-吡啶并[3,2七][1,4]嚅嗪-3(4印-酮盐酸盐将1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-2(lH)-酉同二盐酸盐(164mg,0.440mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物用三乙胺(194pl，1.40mmol)处理，搅拌0.25小时，接着加入3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4f恶唤-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(71mg，0.40mmo1)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入NaBH(OAc)3(254mg,1.20mmo1)。将该反应再搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(20ml)。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色i普纯化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(144mg，71%)。MS(ES+)m/z465(Mlf)。菌R(250MHz)5(CDC13)1.39-1.53(2H,m),1.85-1.99(2H,m)，2.12-2.28(2H,m)，2.48-2.72(3H，m)，2.92-3.05(2H，m)，3.81(2H,s)，3.98(3H,s)，4.34-4.40(m，2H),4.64(2H,s),6.73(1H，d,J10Hz),6.93(1H，d,J8Hz)，7.20(1H，d,J8Hz),7.23(1H,d,J2Hz),(7.84(lH，d，J固z),8.28(1H,dJ2.5Hz)。通过将获得的游离碱溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1当量4MHC1的1，4-二嚅烷溶液，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例I9:6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基)乙基]4-哌啶基〉氨基)曱基]-2H-吡啶并[3》b][l，4]嚅嗪-30H)-酮盐酸盐将1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(lH)-酮二盐酸盐(180mg,0.496mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(218ml，1.58mmol)处理，搅拌0.25小时，接着加入3-氧代-3,4-二氢-2H-吡咬并[3，2-b][l,4f恶。秦-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(80mg，0.451mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入NaBH(OAc)3(315mg，1.49mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(50ml)。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃耳又。将合并的有才几相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(187mg,83°/0)。MS(ES+)m/z453(Mtf)。'H画R(250MHz)5(CDC13)1.34-1.65(2H,m),1.72-1.99(2H,m),2.10-2.28(2H，m)，2.48-2.72(3H，m)，2.89-3.03(2H，m)，3.84(2H,s)，4.30-4.36(m:2H),4.63(2H,s)，6.84(1H,d,J10Hz),6.93(1H,d，J8Hz),7.19(1H，dJ8Hz)，7.55(1H，dd，J10,2Hz),7.88(1H,d，JlOHz)，8.41(1H,dJ2Hz)。通过将获得的游离碱溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1当量4MHC1的1，4-二嚅烷溶液，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例20:l-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(a)(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基甲酸l，l-二甲基乙基酯将7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙醛(约70%纯度，0.63g;2.16mmol)和(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)4-哌啶基氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯(合成参见WO2004/058144，实施例99(h))(0.75g，2.16mmol)在无水曱醇(lml)和氯仿(20ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氬化钠(1.37g,6.49mmol),接着将该混合物搅拌1.5小时。加入碳酸氬钠水溶液以使其碱化，接着分离相。水相用DCM萃取若干次，接着将有机馏分干燥并蒸发。二氧化硅色错纯化，用0-20。/。曱醇/DCM洗脱，接着进行第二次色语纯化，用50-100。/o乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物(0,43g,37%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z540(Mff)。(b)标题化合物将(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酉旨(0.43g,0.80mmol)在DCM(8ml)和曱醇(5ml)中的溶液用4M氯化氢的1，4-二哺烷溶液(8ml)处理，在室温下搅拌1.5小时，并蒸发至干(最后在5(TC下在真空中干燥)，得到标题化合物的游离碱(0.41g，100%)。5H(DMS0-d6)(250MHz)2.07(2H,m),2.38(2H,br.d),3.10(2H,m),3.32(3H,宽峰)，3.53(2H,m),4.25(2H,br.s),4.38(2H,m),4.44(2H,m),4.62(2H,m),5.30(3H，v.宽峰)，7.29(1H，td)，7.39(1H，s)，7.82(1H，dd)，7.92(1H,dd),8.22(1H,s),8.30(1H，s),9.88(2H,宽峰)，10.89(2H宽峰)。MS(+ve离子电喷雾)m/z440(MHT)。通过将获得的游离碱溶解在1:1DCM:MeOH中，加入4MHC1的1,4-二P恶烷溶液，可以将此化合物转化为二-HCl盐。然后，将此二盐酸盐蒸发至干。实施例21:1-(2-{4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基H,5-二氮杂萘-2(lH)-酮盐酸盐0)标题化合物将1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-1，5-二氮杂萘-2(lH)-酮二盐酸盐(174mg，0.466mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(205nl，1.484mmol)处理，搅拌0.25小时，接着加入3,4-二氢-2H-吡喃并|:2，3-c]吡啶-6-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例126(e))(69mg，0.424mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入NaBH(OAc)3(270mg,1,272mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(50ml)。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱(157mg,75%)。MS(ES+)m/z450(MH^)。丽R(250MHz)5(CDC13)1.37-1.58(2H,m),1.82-2.10(4H,m),2.11-2.29(2H,m),2唇2.82(5H，m),3.80(2H,m),3.78(2H,s),3.98(3H,s)，4.19-4.23(m,2H),4.35-4.41(m,2H)，6.73(1H,d，J10Hz),6.97(1H，s),7.27(1H，s),7.82(1H,d,J10Hz),8.08(1H,s)，8.28(1H,s)。通过将获得的游离4fe容解在1:1DCM:MeOH中，加入1当量4MHC1的1,4-二S恶烷溶液，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例22:1-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氟-2(1H)-喹喔啉酮二盐酸盐(a)6-氟-2_氧代-1(2印-喹喔啉基乙醛将6-氟-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮(0.86g;4.22mmol)在1，4-二嚅烷(50ml)和水(100ml)中的溶液用四氧化锇(4。/。水溶液；5.1ml)和高石典酸钠(4.14g)处理，接着将该混合物在室温下搅拌3.5小时。蒸除二哺烷，残余物用10。/。曱醇/DCM萃取若干次。将萃取液干燥并蒸发，粗产物进行二氧化硅色谦纯化，用50-100%乙酸乙商旨/己烷洗脱，得到醛(0.54g,62%,光谱表明为醛和甲基半缩醛的混合物)。MS(+ve离子电喷雾)m/z207(Mlf),221(M.CH3+来自半缩醛)。(b)(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(l-[2-(6-氟-2-氧代-lpH)-喹喔啉基)乙基]-4-哌咬基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将6-氟-2-氧代-l(2H)-p奎喔啉基乙醛(0.54g;2.62mmol)和(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))(0.92g，2.62mmol)在无水曱醇(0.5ml)和氯仿(10ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.66g,7.87mmol),接着将该混合物搅拌2.5小时。加入碳酸氢钠水溶液以使其碱化，接着分离相。水相用DCM萃取若干次，接着将有机馏分干燥并蒸发。二氧化硅色谱纯化，用0-15%曱醇/乙酸乙酯洗脱，得到产物(0.66g，47%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z540(MtT)。(c)标题化合物将(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3《]吡啶-7-基曱基){1-[2-(6-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.66g,1.22mmol)在DCM(12ml)和曱醇(8ml)中的溶液用4M氯化氢的1,4-二哺烷溶液(12ml)处理，在室温下搅拌1.5小时，蒸发至千(最后在50。C下在真空中干燥)，得到标题化合物(0.66g,106%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z440(MfT)。小部分(15mg)的该二盐酸盐用碳酸氢钠水溶液处理，接着用DCM萃取三次。将萃取液干燥并蒸发，得到该游离碱的小量样品。5H(CDC13)(250MHz)1.42(2H,m)，1.90(2H，br.d)，2.17(2H，td)，，2.50(1H，m),2.63(2H，t),2.95(2H,br.d)，3'79(2H,s)，4.32(4H,m)，6.82(1H,s)。7.32(1H,td),7.39(1H,dd)，7.58(1H,dd),8.10(1H,s)，8.31(1H,s)。将1当量4M氯化氢的1,4-二嚅烷溶液加入到l-(2-{4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-6-氟^(lH)-喹喔啉酮的游离碱的DCM/MeOH溶液中，接着蒸发，得到该单-盐酸盐。实施例23:l-(2-(4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-8-乙基-7-氟-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酉同二盐酸盐在室温下，在氩气中，将1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-8-乙基-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(lH)-酮(0.117g,0.368mmol)和6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-曱醛(0.061g,0.368mmol)溶于CHC13(2ml)和MeOH(0.2ml)中。加入NaBH(OAc)3(0.234g,l.lOmmol),接着将反应在室温下搅拌16小时。随后，用硅胶色谱纯化，使用0-30。/。MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到澄清油状物形式的标题化合物的游离碱(0.045g,26%)。MS(ES+)m/z469(MH"")。'H画R(250MHz)S(MeOD)1.38(3H，t),1.58-1.70(2H，m),2.03-2.14(2H:m)，2.16-2.35(2H,m),2.76-2.87(2H,m),2.91-3.21(5H,m)，4.30(2H,s),4.38-4.63(6H,m)，6.82(1H,d),7.33(1H,d)，7.90(1H，d)，8.44(1H,s)。通过将获得的游离碱溶解在MeOH(1ml)中，加入1MHC1的MeOH溶液(0.3ml)，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此溶液蒸发至干，得到该二-HCl盐。实施例24:l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-8-乙基-7-氟-l，S-二氮杂萘-2(lH)-S同二盐酸盐(a)8-乙基-7-氟-2-(甲氧基)-l，5-二氮杂萘将8-乙烯基-7-氟-2-(曱氧基)-l，5-二氮杂萘(合成参见WO2004/058144,实施例53(h))(1.0g，4.卯mmol)在EtOH(50ml)中与钇/碳(0.2g)—起进行搅拌，接着将得到的悬浮液在1大气压的氢气压力下氢化3小时。混合物通过硅藻土抽滤，所述固体用MeOH(500ml)洗涤。将合并的滤液加洗液一起进行浓缩，得到澄清油状物形式的标题化合物(1.045g,103%)。MS(ES+)m/z207(MH")。(b)8-乙基-7-氟-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮在室温下，在氩气中，将8-乙基-7-氟-2-(曱氧基)-l,5-二氮杂萘(1.045g,5.07mmol)在冰乙酸(IOml)中的悬浮液用33%HBr的乙酸溶液(IOml)处理。在室温下搅拌18小时后，在减压下蒸除溶剂。将更多水乙酸(10ml)加入到反应混合物中，除去溶剂，得到黄色固体。将此残余物置于水(约50ml)中，从溶液中析出白色沉淀。通过加入固体碳酸氬钠，将pH值调节到6-7。然后，该混合物在室温下搅拌2小时，抽滤分离该固体后，得到白色潮湿固体。将此产物在砂芯上抽吸干燥2小时，然后在40。C下在真空烘箱中干燥18小时以上，得到白色固体形式的标题化合物(0.81g，83%)。MS(ES+)m/z193(NfflT)。(c)8-乙基_7-氟_2_(2-丙烯-1-基氧基)-1,5-二氮杂萘在氩气中，在0。C下，将8-乙基-7-氟-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(0.810g，4.22mmol)悬浮在无水DMF(12.5ml)中，然后分批加入氢化钠(0.371g,在油中的60%w:w分散体，2.2当量)进行处理。将所述悬浮液温热至室温；在室温下搅拌30分钟后，混合物用烯丙基;典(0.858ml,2.2当量)处理。然后，进一步搅拌30分钟，接着加入水(IOml)。然后，混合物用10%MeOH/DCM(3x20ml)萃取。将有才几萃取液合并，在无水A乾酸钠中干燥，过滤，在减压下蒸发，得到棕色油状物。然后，此残余物用硅胶柱层析纯化(50g),用0-100%EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到棕色油状物形式的标题化合物(0.9588g，98%)。MS(ES+)m/z233(MH")。(d)8-乙基-7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酉同在室温下，在氩气中，将8-乙基-7-氟-2-(2-丙歸-1-基氧基)-1,5-二氮杂萘(0.660g，2.84mmo)溶于二曱苯(14ml)中，接着加入四(三苯基膦)合钯(0.329g,0.284mmol)。然后，反应加热到150。C,持续30分钟。然后，将反应冷却，然后将析出的固体过滤。然后，滤液用硅胶柱层析纯化，用0-100%EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，然后用0-20%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.181g，27%)。MS(ES+)m/z233(MH"")。(e)(8-乙基_7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基)乙醛在室温下，在氩气中，将8-乙基-7-氟-1-(2-丙烯-l-基)-l,5-二氮杂萘-2(1印-酮(0.181g，0.781mmol)溶于1,4-二"恶烷(4.0ml)和水(3.5ml)中。然后，加入高硤酸钠(0.418g，1.95mmol),接着加入四氧化锇(0.175ml，4Q/。水溶液)。IO分钟后，从溶液中析出白色沉淀，进一步加入水(2ml)以再溶解所有物质。反应在室温下搅拌过夜后，用盐水(20ml)和EtOAc(20ml)稀释。然后，分离含水部分，并将其进一步用EtOAc(3x20ml)洗涤。然后，合并有机层，使用硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到黄色固体形式的粗产物(0.168g)。(f){1-[2-(8-乙基J-氟-:氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙基]-4-哌啶基〉氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在室温下，在氩气中，将(8-乙基-7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙醛(0.168g,0.718mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.172g，0.860mmol)溶于CHC13(6ml)和MeOH(0.6ml)中，接着加入NaBH(OAc)3(0.497g,2.34mmo1)，随后将其搅拌3小时。然后，反应用硅胶色谱纯化，使用0-20%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱，得到黄色油状物形式的标题化合物(0.234g，72%)。MS(ES+)m/z419(固+)。(g)l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-8-乙基-7-氟-1,5-二氮杂萘_2(111)-酮向{1-[2-(8-乙基-7-氟-2-氧代-1,5-二氮杂萘_1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(0.234g,0.559mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(lml)，接着将所述反应在室温下搅拌1小时，然后蒸除溶剂。将残余物溶于1:1DCM和MeOH(2ml)中，然后用MP-碳酸盐树脂处理，直到pH值达到8为止。然后，反应过滤，树脂用MeOH洗涤，滤液蒸发至干，得到黄色油状物(0.176g,99%)。MS(ES+)m/z319(MH")。(h)标题化合物在室温下，在氩气中，将l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-8-乙基-7-氟-l，5-二氮杂萘-2(1H)-酮(0.056g,0.184mmol)和2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡口定-7-甲醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/08709S，实施例19(d))(0.030g,0.184mmol)溶于CHC13(1ml)和MeOH(0.1ml)中。然后，加入NaBH(OAc)3(0.117g，0.552mmol)，接着将反应在室温下搅拌16小时。随后，用硅胶色语纯化(10g)，使用0-30。/。MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到黄色油状物形式的标题化合物的游离碱(0.041g,48%)。MS(ES+)m/z468(Mff)。'H丽R(250MHz)5(MeOD)1.38(3H,t),1.51-1.67(2H,m)，2.03-2.10(2H:m),2.18-2.27(2H,m),2,65-2.85(2H，m)，3.00-3.21(5H，m),4.18(2H,s),4.30-4.41(4H,m),4.55(2H,t),6.84(1H,d),6.99(1H,s)，7.93(1H,d),8.13(1H，s),8.45(1H,s)。通过将荻得的游离碱溶解在MeOH(lml)中，加入1MHC1的MeOH溶液(O.lml),可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此溶液蒸发至干，得到该二-HCl盐。实施例25:10-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]喹啉-9(10H)-酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>(a)5-硝基-2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯将3-硝基-1，2-苯二酚(5g;32.26mmol),二溴乙烷(12.13ml;64.52mmol)，四(正丁基)溴化铵(l.lg;32.26mmol)和K2C03(13.35g;96.78mmol)在曱笨中在回流下搅拌过夜。然后，将反应倾倒至水(150ml)中，接着用乙醚萃取两次(2x150ml)。合并的有机物用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后用MgS04干燥，除去溶剂，得到所需产物(5.4g;93%)。(b)2,3-二氢-1,4_苯并二氧杂环己二烯-5-胺将5-硝基-2，3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯(5.4g;29.83mmol)溶于乙醇(130ml)中，加入浓HC1(1.13ml;29.83mmol),然后与10%Pd/C—起在氢气中在室温和大气压下搅拌过夜。然后，滤出催化剂并用MeOH洗涤。除去溶剂，粗产物用SCX纯化。将含有产物的馏分浓缩，得到所需产物(4.6g)。MS(ES+)m/z153(MH^)。(c)2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]喹啉将浓硫酸(30ml)、硼酸(2.29g;47.20mmo1)、硫酸铁(II)七水合物(1.09g;3.93mmol)和3-硝基苯磺酸钠盐(9.5g;42.36mmol)的混合物冷却至0°C,接着加入丙三醇(llml;151.31mmol)和2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-胺(4.6g;30.26mmol),然后加入水(30mi)。然后，将混合物加热到140°C并搅拌4小时。然后，将反应冷却至室温，接着倾倒至水水(150ml)上，然后过滤。然后，得到的混合物用6NNaOH碱化至pH8,接着与EtOAc—起搅拌30分钟。将有机物分离，7jc层用EtOAcx3萃取。合并的有机层通过硅藻土过滤，用盐水洗涤并用MgS04干燥。除去溶剂，得到所需产物(3.65g;65%)。MS(ES+)m/z188(MH+)。(d)10-(2-丙烯-1-基)-2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]喹啉-10-镜碘化物将2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉(3.65g;19.52醒ol)和烯丙基碘(6.52ml;39.04mmol)在曱苯(50ml)中在IO(TC下进行回流。2.5小时后，将更多的烯丙基碘(0.65ml;3.9mmol)加入到该混合物中，在相同的条件下再继续反应0.5小时。除去溶剂，将焦油状产物用曱笨洗涤。将其在高真空中干燥过夜，得到所需产物(5.91g;85%)。MS(ES+)m/z229(Mlt)(e)10-(2-丙烯-l-基)-2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮将10-(2-丙烯-l-基)-2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]喹啉-10-镜碘化物(5.91g;16.65mmol)、KOH(4.10g;73.26mmol)和K3[Fe(CN)6](12.05g;36.63mmol)在50%1,4-二嗜烷水溶液中在室温下搅拌1.5小时。加入水(250ml)，水层用10%MeOH/DCM(150ml)萃取，有机物用水(250ml)洗涤。有机物用MgS04干燥，接着除去溶剂。粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-7%MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需产物(2.6g;65%)。MS(ES+)m/z244(Mf)。(f)(9-氧代-2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]喹啉-10(9H)-基)乙醛将10-(2-丙烯-l-基)-2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮(1.3g;5.35mmol)溶于DCM(70ml)中，并冷却至-78。C。然后，将此混合物在03中搅拌65分钟，接着加入DMS(1.4ml;21.4mmol)，并温热至室温。到达室温后，将此物质再搅拌20分钟。然后，除去溶剂，得到所需产物(1.5g)。MS(ES+)246(MH^)。(g){1-[2-(9-氧代-2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]喹啉-10(9H)-基)乙基]—4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将(9-氧代-2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)乙醛(1.5g;6.12mmol)和4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(1.84g;9.18mmo1)溶于氯仿和MeOH(50ml:50ml)的1:1混合物中，接着在室温下搅拌30分钟。加入NaBH(OAc)3(5.81g;27.54mmol),接着将反应放置过夜。然后，除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-12%MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需产物(lg;38%)。MS(ES+)m/z430(MlT)。(h)10-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]奮啉-9(10H)-酮将{1-[2-(9-氧代-2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)乙基]—4-哌啶基}氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯(lg;2.34mmol)溶于氯仿(8ml)中，接着加入4MHC1的1，4-二哺烷溶液(10ml)。然后，将反应在室温下搅拌1小时。将该反应的盐溶于MeOH中，然后除去所有的溶剂。将残余物再溶解在MeOH中，并与amberlyst离子交换树脂一起搅拌，直到达到中性pH值为止。滤出该树脂，接着除去所有溶剂。粗残余物进行硅胶柱层析纯化，使用0-20%2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需产物(425mg;55%)。MS(ES+)m/z330(MI^)。(i)标题化合物将10-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]喹啉-9(10H)-酮(IOOmg;0.304mmol)和2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡。定-7-甲醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(50mg;0.304mmol)溶于氯仿和MeOH的5:1混合物(5ml:lml)中，并在室温下搅拌2.5小时。向反应中加入更多的2，3-二氩[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(IOmg;0.031mmol),并搅拌20分钟。然后，将此反应用NaBH(OAc)3(20mg;0.092mmol)处理，并搅拌30分钟。向反应中加入更多的2,3-二氲[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(10mg;0.031mmol),并搅拌15分钟。然后，将此反应用NaBH(OAc)3(20mg;0.092mmol)处理，并搅拌15分钟。然后，除去溶剂，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-20%2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脱。将含有所需产物的馏分浓缩，得到标题化合物的游离碱(140mg;96%)。5HCDC13(400MHz)1.49(m,2H),1.8-2.6(m，8H)，2.76(m，2H),3.04(d，2H),3.81(s,2H),4..2-4.4(m,8H),4.71(m,2H),6.51(d,1H),6.78(d，1H),6.83(s,1H),7.01(d，1H),7.49(d,1H),8.1(s，1H)。MS(ES+)m/z479(MH^。通过将该游离碱溶解在MeOH中，并将其用1当量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液处理，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例26:10-(2-(4-[(6，7-二氬[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]喹啉-9(10H)-酮盐酸盐将10-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮(100mg;0.304mmoi)和6，7-二氢[，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒溱-3-甲醛(50mg;0.304mmol)溶于氯仿和MeOH的5:1混合物(5ml:lml)中，接着在室温下搅拌7小时。然后，将此反应用NaBH(OAc)3(194mg;0.912mmol)处理，并保持搅拌过夜。加入更多的6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-曱醛(25mg;0.152mmol)，接着再搅拌20分钟，然后混合物用NaBH(OAc)3(32mg;0.152mmol)处理，并搅拌1小时。然后，除去溶剂，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-15。/。2MNH3:MeOH/DCM洗脱，将含有所需产物的馏分浓缩，得到游离碱形式的标题化合物(110mg，75%)。MS(ES+)m/z480(MHT)。5HCDC13(400MHz)1.44(m,2H)，1.91(d，2H),2.06(bs,1H),2.20(m,2H),2.52(m,1H),2.74(m,2H)，3.02(d,2H),4.00(s,2H),4.3-4.4(m,6H),4.5l(m，2H),6.50(d,1H),6.77(d,1H),7.01(d,1H)，7.05(s,1H),7.49(d，1H)。通过将该游离碱溶解在MeOH中，并将其用1当量4MHC1的1,4-二哺烷溶液处理，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例27:5-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌咬基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1，5-二氮杂萘-3-曱腈二盐酸盐(a)4-溴-6-(曱氧基)-1，5-二氮杂萘-3-羧酸曱酯向4-淡-6-(曱氧基)-[1,5]二氮杂萘-3-羧酸(合成参见WO2004058144,实施例53(d))(8.28g，29.3mmol)在DMF(200ml)中的溶液中加入&(:03(5.934g,43mmol)和碘曱烷(2.18ml，35mmol),接着将该反应在室温下搅拌72小时。然后，将反应在EtOAc和水之间进行分配。分离有机相，接着将有机相用水洗涤两次以上。含水相再用EtOAc萃取，分离此EtOAc相并用水洗涤。将合并的有机相干燥，蒸发，得到固体形式的所需产物(7g，80%)。MS(ES+)m/z297/299(JVfflT)。(b)6-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-3-羧酸曱酯向4-溴-6-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-3-羧酸曱酯(1.67g,5.64mmol))和NaHC03(0.84g，10mmol)在MeOH(20ml)和1,4-二"恶烷(15ml)中的混合物中加入10%Pd/C(0.75g),然后将该混合物在室温下在1大气压的氢气下搅拌3小时。然后，反应混合物通过硅藻土薄垫过滤，用EtOH洗涤。滤液蒸发，接着在50ml水中进行搅拌，然后，滤出固体，在真空中干燥，得到所需产物(1.19g,96%)。MS(ES+)m/z219(MH^。(c)6-氧代-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-羧酸甲酯将6-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-3-羧酸甲酯(1.45g,6.65mmol)在30%HBr的乙酸溶液(40ml)中的混合物在室温下搅拌18小时，接着蒸发并在真空中干燥。该固体用Et20洗涤，在真空中干燥，得到二氢溴化物盐形式的所需产物(2.425g,99%)。MS(ES+)m/z205(MH4)。(d)6-氧代-5_(2-丙烯-1-基)-5,6-二氢-1,5_二氮杂萘-3-羧酸曱酯将6-氧代-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-羧酸曱酯(1.963g,5.36mmol)在DMF(32ml)中的溶液用K2C03(2.95g,21.3mmol)处理，搅拌10分钟，然后用烯丙基碘(0.535ml，5.88mmol)处理，在75°C下加热7小时，加入另外的烯丙基碘(0.15ml，0.89mmol)，然后将反应再加热2小时。该反应用EtOAc处理，用水洗涤三次。然后，合并的含水相再用EtOAc萃取，并用水洗涤两次。将合并的有机相干燥，蒸发，残余物进行硅胶柱层析纯化，使用1:1EtOAc:己烷梯度洗脱，得到所需化合物(0.809g，62%)。MS(ES+)m/z245(MH4)。(e)6-氧代-5-(2-丙烯-l-基)-5，6-二氢-l,5-二氮杂萘-3-羧酸向6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-羧酸曱酯(0.809g，3.32mmol)在1,4-二嗜、烷(10ml)和水(5ml)中的溶液中加入2MNaOH(2ml),接着将反应在室温下搅拌2小时。然后，用2MHC1将混合物的pH值调节到2-3,并用EtOAc萃取三次。然后，将合并的有机相干燥，蒸发，得到固体形式的所需产物(0.689g,90%)。MS(ES+)m/z231(MHT)。(f)6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氢-l，5-二氮杂萘-3-曱酰胺将6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氢-1，5-二氮杂萘-3-羧酸(0.689g,3mmol)在DCM(20ml)和DMF(2滴)中的悬浮液冷却至0°C，并用草酰氯(0.306mg，3.5mmol)处理，接着温热至室温，并在室温下搅拌18小时。将混合物蒸发至小体积，接着用氨处理，滤出得到的固体，在真空中干燥，得到所需产物(690mg，100%)。MS(ES+)m/z230(MH^。(g)6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氪-1，5-二氮杂萘-3-曱腈在(TC下，向6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-曱酰胺(0.69g，3mmol)在DCM(30ml)中的悬浮液中加入三乙胺(1.0ml，7.2mmol)和三氟曱磺酸酐(0.605ml，3.6mmol)，接着将反应温热至室温，并在室温下搅拌1小时。经下一个6小时，再依次用三乙胺(l.Oml，7.2mmol)和三氟曱磺酸酐(0.605ml，3.6mmol)处理四次，以促使反应接近完成。反应混合物用饱和NaHC03水溶液处理，水溶液用DCM萃取两次以上。然后，将合并的有机相干燥，蒸发，残余物进行硅胶柱层析纯化，使用EtOAc:己烷梯度洗脱，得到所需化合物(0.570g,90%)。MS(ES+)m/z212(MET)。(h)6-氧代-5-(2-氧代乙基)-5,6-二氢-l,5-二氮杂萘-3-曱腈(为曱基半缩醛5—[2—羟基-2-(曱氧基)乙基]-6-氧代-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-曱腈)将6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-曱腈(0.465mg，2.20mmol)在1,4-二喝烷(22ml)和水(4.4ml)中的溶液冷却至(TC，接着用高碘酸钠(I.IOg，5.14mmol)和Os04(4%水溶液，1.99ml)处理。反应温热至室温，在室温下搅拌18小时，接着用水处理，用DCM和20%MeOH/DCM(x20)萃取。将合并的有机物干燥，蒸发，得到产物，其大部分为稍微不纯的曱基半缩醛(0.50g,93%)MS(ES+)m/z214(MET)，246(曱基半缩醛H"")(i){1-[2-(7-氰基-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基)乙基]-4-哌口定基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将6-氧代-5-(2-氧代乙基)-5,6-二氢-1，5-二氮杂萘-3-曱腈(0.50g,2.05mmol)、4-叔丁氧羰基氨基哌啶(0.80g，4.00mmol)和3A分子筛在DCM(4.5ml)和MeOH(4.5ml)中的混合物在室温下搅拌4小时。然后，混合物用NaBH(OAc)3(0.94g,4.43mmol)处理，在室温下搅拌18小时，通过硅藻土薄垫过滤，蒸发，溶于10%MeOH/DCM中，然后用饱和NaHC03水溶液洗涂。水相再用10。/。MeOH/DCM萃取两次，将合并的有机物干燥，残余物进行硅胶柱层析纯化，使用DCM:MeOH:氨水梯度洗脱，得到所需化合物(0.411g，50%)。MS(ES+)m/z398(MI"f)。(i)5-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-氧代-5，6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-曱腈向{1-[2-(7-氰基-2_氧代-1,5-二氮杂萘-1PH)-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1，l-二甲基乙基酯(0.411g,1.03mmol)在DCM(16ml)中的溶液中加入TFA(9ml)，接着该反应在室温下搅拌1小时。将该溶液蒸发，溶于MeOH中，并通过AmberlystA21碱性树脂柱。将含有所需产物的馏分蒸发，残余物进行硅胶柱层析纯化，使用DCM:MeOH:氨水梯度洗脱，得到所需化合物(0.214g，70%)。MS(ES+)m/z298(顧+)。(k)标题化合物将5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-6-氧代-5,6-二氢-l,5-二氮杂萘-3-曱腈(44mg,0.148mmol)和2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(24.5mg,0.148mmol)和3A分子筛在氯仿(lml)和MeOH(1ml)中的溶液在65°C下加热5小时，冷却，然后加入NaBH(OAc)3(63mg,0.30mmo1)。反应在室温下搅拌18小时，通过硅藻土过滤并蒸发。残余物用饱和NaHCC)3水溶液和4:1DCM:MeOH混合物处理。水相用4:1DCM:MeOH混合物萃取两次，然后将合并的有机相干燥并在减压下除去溶剂。残余物进行硅胶柱层析纯化，使用DCM、MeOH和氨水梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱(0.061g，92%)。MS(ES+)m/z447(MH")。'HNMR(400MHz)5(CDC13)1.35-1.58(2H,m),1.85-1.95(2H,m)，2.12-2.22(2H,m),2.45-2.56(lH,m),2.62-2.68(2H,t),2.90-2.96(2H,m)，3.80(2H,s),4.26-4.35(m,6H),6.68(1H，s)，7.05(1H,d，J10Hz),7.94(1H,d,J固z)，8.10(2H,s),8.72(1H，s)。通过将此物质溶于DCM/MeOH中，加入lMHCl/乙醚，然后蒸发至干，可以将该物质转化为二盐酸盐。MS同游离石威一样。将1当量苯甲酸加入到5-(2-{4-[(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3《]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-曱腈的溶液中，接着蒸发，得到该苯甲酸盐。实施例28:8-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-l，8-二氮杂萘-2-曱腈盐酸盐(a)7-氧代-8-(2-丙烯-1-基)-7,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基三氟曱磺酸酯在(TC下，向1-(2-丙烯-l-基)-l,8-二氮杂萘-2，7(lH，8H)-二酮(1.172g,5.80mmol)在DMF(100ml)中的溶液中加入氢化钠(60%,在油中的分散体，278mg,6.96mmo1)，接着将该反应温热至室温，并在室温下搅拌0.5小时。然后，加入N-笨基三氟曱石黄酰亚胺(2.48g,6.96mmo1)，将反应在室温下搅拌l小时，接着加入水(5ml)并蒸发。残余物用水(500ml)处理，然后用乙醚(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用乙酸乙S旨/己烷梯度洗脱，得到所需化合物(697mg,36%)。MS(ES+)m/z335(MET)。(b)7-氧代-8-(2-丙烯-l-基)-7,8-二氩-l,8-二氮杂萘-2-甲腈向7-氧代-8-(2-丙烯-l-基)-7，8-二氢-l,8-二氮杂萘-2-基三氟甲磺酸酯(697mg,2.087mmol)在DMF(10ml)中的脱气溶液中加入Zn(CN)2(147mg,1.252mmol)、Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)和1，1，-二(二苯基膦)二茂纟失(58mg,0.104mmol)。然后，将反应在50°C下加热1小时，然后在70。C下再加热1小时，以及在IO(TC下再加热1小时。然后，加入更多的Zn(CN)2(147mg，1.252mmol)、Pd2(dba)3(48mg,0.052mmol)和l,l，-二(二苯基膦)二茂铁(58mg,0.104mmol)，接着将反应在IO(TC再加热1小时。然后将反应冷却并用水(200ml)处理。然后，反应用DCM(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到所需化合物(374mg，85%)。MS(ES+)m/z212(MH")。(c)7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7，8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-甲腈将7-氧代-8-(2-丙烯-1-基)-7,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-曱腈(374mg，1.773mmol)溶于1,4-二哺烷(10.ml)和水(10ml)中。加入高珙酸钠(948mg,4.433mmol),接着加入四氧化锇(0.38ml，4%水溶液)。混合物在室温下搅拌1小时，加入水(40ml)，接着将该混合物再搅拌1小时。将反应浓缩至约50ml，接着用20%MeOH/DCM(3x100ml)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发，得到7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-曱腈，其为不纯的棕色固体(423mg,112%)。MS(ES+)m/z214(MH")。(d){1-[2-(7-氰基-2-氧代-1,8-二氮杂萘-1(2H)-基)乙基]-4-哌啶基}(2,3-二氬[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7，8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-甲腈(329mg,1.545mmol)和(2,3-二氬[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)4-哌啶基氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))(539mg，1.545mmol)在氯仿(15ml)和MeOH(lml)中的混合物搅拌2小时，接着加入NaBH(OAc)3(982mg，4.635mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(50ml)。然后，该反应用20°/。MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相千燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需化合物(620mg,73%)。MS(ES+)m/z547(MK)。o)标题化合物在0'C下，向(l-[2-(7-氰基-2-氧代-l,8-二氮杂萘-l(2H)-基)乙基]-4-哌啶基}(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(600mg,1.100mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入1MHC1的乙醚溶液(10ml)，接着将该反应在0。C下搅拌0.5小时，然后将其温热至室温，并在室温下搅拌2小时，接着蒸发，用饱和NaHCO3水溶液(50ml)处理。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱(314mg,64%)。MS(ES+)m/z447(MI^)。'HNMR(250MHz)5(CDC13)1.22-1.41(2H,m),1.81-1.92(2H，m),2.11-2.20(2H,m),2.42-2.58(lH,m),2.60画2.72(2H,t),2.59-3.12(2H,m),3.78(2H,m),4.25-4.62(4H,m)，4'62(2H,t),6.81(1H,s)，6.73(1H,d,J10Hz),7.51(1H,d，J8Hz),7.66(1H，d,JlOHz),7.97(1H，d，J8Hz),8.08(1H，s)。通过将获得的游离^5威溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1当量4MHC1的1,4-二哺烷溶液，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例29:5-(2-(4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二蜂并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1，5-二氮杂萘-3-曱腈二盐酸盐标题化合物由通过实施例27(k)的一般方法制备，从5-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-氧代-5，6-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲腈(20mg)和6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-曱醛(11.2mg)，得到标题化合物的游离碱(16mg，53%)。MS(ES+)m/z448(固+)。'HNMR(400MHz)5(CDC13)1.31-1.45(2H，m),1.85-1.95(2H,m)，2.11-2.22(2H，m),2.51-2.60(1H，m)，2.65(2H,t),2.88-2.98(2H,m),4.00(2H,s)，4.31-4.42(4H,m),4.52(2H,t),7.04(2H,m),7.92(1H，d，J10Hz),8.12(1H,s)，8.72(1H,s)。通过将此物质溶于DCM/MeOH中，加入1M的HCl/乙醚，然后蒸发至干，可以将该物质转化为二盐酸盐。MS与游离》咸一样。实施例30:5-(2-(4-[(6，7-二氢[l,4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氳-l,5-二氮杂萘-3-曱腈二盐酸盐标题化合物通过实施例27(k)的一般方法制备，由5-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-氧代-5,6-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲腈(20mg)和6,7-二氢[l，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒。秦-3-曱醛(13.3mg),得到标题化合物的游离碱(17mg,45%)。MS(ES+)m/z464(MH"")。'HNMR(400MHz)5(CDC13)1.31-1.46(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.12-2.22(2H，m),2.49-2.51(IH，m)，2.57(2H,t),2.88-2.95(2H,m),3.23(2H,t)，3.98(2H,s),4.30(2H，t),4.65(2H，t),7.04(1H，d,J10Hz)，7.34(1H,s)，7.93(1H,d，J10Hz),8.13(1H,s),8.72(1H,s)。通过将此物质溶于DCM/MeOH中，加入lMHCl/乙醚，然后蒸发至干，可以将该物质转化为二盐酸盐。MS与游离石咸一样。实施例31:7-漠-1-(2-{4-[(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-0]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(lH)-酮曱酸盐(a)7-溴吡啶并[2,3-b]吡溱-2(lH)-酮将5-溴-2,3-吡咬二胺(465mg，2.473mmol)和乙醛酸(glyoxylicacid)—水合物(284mg，3.09mmol)在水(5ml)中的溶液在室温下搅拌3小时，过滤得到的沉淀并用水(50ml)、MeOH(20ml)洗涤以及最后用乙醚(20ml)洗涤，接着在真空中干燥，得到浅棕色固体形式的所需产物(368mg,66%)。MS(ES+)m/z226/228(MH+)。(b)7-溴-l-(2-丙烯-l-基)p比啶并[2,3-b]吡。秦-2(lH)-酮在室温下，在氩气中，将7-溴吡啶并[2，3-b]吡。秦J(lH)-酮(368mg,1.628mmol)悬浮在无水DMF(10ml)中，接着将该搅拌下的悬浮液用K2C03(741mg，5.372mmol)和烯丙基碘(331111,3.581mmol)处理。然后，搅拌2小时，接着加入水(IOOml)。然后，将该混合物用DCM(3x200ml)萃取。合并DCM萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到棕色固体，将该固体用二氧化硅柱色谱纯化，用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到浅棕色固体形式的所需化合物(278mg，64%)。MS(ES+)m/z266/268OVfflT)。(c)(7-溴_2-氧代吡啶并p,S-b]吡嗪-ipH)^基)乙醛(以水合物的形式)将7-溴-1-(2-丙烯-l-基)吡梵并[2，3-b]吡。秦画2(lH)-酮(278mg，1.045醒ol)溶于1,4-二嚅烷(10ml)和水(10ml)中。加入高碘酸钠(559mg,2.613mmol),接着加入四氧化锇(0.22ml,4%水溶液)。混合物在室温下搅拌1小时，力口入水(40ml),接着将该混合物再搅拌1小时。将反应浓缩至约50ml，接着用20。/。MeOH/DCM(3x100ml)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发，得到(7-溴-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡溱-ipH)-基)乙醛(大部分以水合物的形式存在)，其为不纯的棕色油状物(423mg，107%)。MS(ES+)m/z268/270(MlT)286/288(水合物lT)。(d){1-[2-(6-溴-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基)乙基]-4-哌梵基}(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将(7-溴-2-氧代吡啶并P3-b]吡嗪-lpH)-基)乙醛(为醛和醛的水合物的混合物)(299mg，1.116mmol)和(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶—7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))(389mg,1.116讓ol)在氯仿(15ml)和MeOH(1ml)中的混合物搅拌2小时，接着加入NaBH(OAc)3(709mg，3.348mmol)。该反应搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(50ml)。然后，该反应用在DCM中的20%MeOH(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谙纯化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到不纯的黄色泡沫(298mg,44%)。MS(ES+)m/z601/603(MH^)。o)标题化合物向{1-[2-(6-溴-3-氧代吡啶并[2,3七]吡嗪-4(3印-基)乙基]-4-哌啶基}(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(900mg，1.67mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(5ml),接着将该反应在室温下搅拌0.5小时，接着蒸发，用饱和NaHCO3水溶液(50ml)处理。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脱，然后通过MDAP纯化，得到直接作为甲酸盐形式的标题化合物(595mg,81%)。MS(ES+)m/z501簡(MJf)。'H丽R(400MHz)S(CDC13)1.59-1.72(2H,m),1.92-2.08(2H,m),2.22-2.43(2H，m),2.32-2.42(lH,m),2.73(2H，t)，3.01-3.08(2H，m)，3.99(2H,s),4.28-4.36(m,6H),6.84(1H，s)，8.10(2H,s),8.51(1H,s),8.66(1H，s)。实施例32:l-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5，7-二氟-2(lH)-喹啉酮二曱酸盐(a)N-(3,5-二氟苯基)-3,3-二(曱氧基)丙酰胺在氩气中，将3，5-二氟苯胺(5g,38.8mmol)、曱基-3-曱氧基丙烯酸酯(4.6ml，42.7mmol)和曱醇钠溶液(25%的MeOH溶液，12ml)在曱苯(50ml)中的溶液在70°C下搅拌3小时。加入更多的曱醇钠溶液(25%的MeOH溶液，6ml)，接着将反应搅拌过夜。然后，再加入更多的曱醇钠溶液(25%的MeOH溶液，12ml)和曱基-3-曱氧基丙烯酸酯(5ml，46.4mmo1)，接着将反应在70。C下加热5小时。加入MeOH并将曱苯的体积减少至约10ml。残余物用氯化铵饱和溶液、固体氯化铵和5NHC1酸化至pH7。水相用乙酸乙酯(2x500ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，残余物用硅胶色谱分离，用0-100%乙酸乙酯-40-60。C石油醚洗脱，得到不纯的所需化合物(12g,126%)。5HDMSO(400MHz)2.64(2H，d),3.27(6H,s),4.78(2H,t)，6"0(1H,m),7.30(2H，m)，10.4(1H,s)。(b)5，7-二氟-2(lH)-喹啉酮通过将冷却的H2S04(70ml)加入到冷却的水(30ml)中，并保证温度保持在10-2(TC之间，制得70%的H2SO"容液。然后，将该酸緩慢加入至水中，以保持温度在10至20。C之间。经1小时，将精细粉碎的N-(3，5-二氟苯基)-3,3-二(甲氧基)丙酰胺(12g,49mmol)加入到该冷却的溶液中，然后在5。C下搅拌1.5小时。小心地加入冰-水混合物(100ml)，接着加入水(400ml)。将混合物搅拌0.5小时，然后滤出形成的固体，并在40。C下在真空烘箱中干燥过周未。该固体仍然为湿的，因此将其在含P205的干燥器中干燥，得到不纯的所需化合物(12g，136%)。MS(ES+)m/z182(1VfflO。(c)5,7-二氟-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮在氩气中，在0。C下，将5，7-二氟-2(lH)-喹啉酮(640mg,3.54mmol)在DMF(15ml)中的悬浮液用氮化钠(600/。，在矿物油中，312mg,7.Smmol)处理，然后将其升温至室温。在室温下0.5小时后，加入烯丙基碘(0.72ml，7.8mmol)。0.5小时后，加入氢化钠(600/。，在矿物油中，200mg,5mmol)和烯丙基珙(0.35ml，3.8mmo1)。加入水(15ml),含水层用DCM(3x50ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，残余物用硅胶色谱分离，用0-4%MeOH-DCM洗脱，得到350mg的所需化合物(45%)。MS(ES+)m/z222(MH")。(d)(5,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛在3颈烧瓶中，将5，7-二氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(1.65g;7.46mmol)溶于的DCM(80ml)中，并冷却至-78。C。然后，将其在03中搅拌1.5小时，接着向反应中鼓入氩气以除去任何过量的03，然后反应用DMS(2ml;29.84mmol)终止。然后，将反应温热至室温，并搅拌过夜。除去溶剂，得到不纯的产物(2.1g)。(e)(l-[2-(5，7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将(5，7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(2.1g;9.4mmol)和4-哌咬基氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(2.82g;14.1mmol)溶于氯仿和MeOH的1:1混合物(60ml:60ml)中，并在室温下搅拌1小时。然后，将其用NaBH(OAc)3(8.92g;42.3mmol)处理，并再搅拌1小时。加入更多的4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(470mg;2.35mmo1)，接着将反应在相同的条件下搅拌20分钟，然后用NaBH(OAc)3(1.98g;9.4mmol)处理，并搅拌25分钟。然后，加入更多的4-哌啶基氨基曱酸1，l-二曱基乙基酯(470mg;2.35mmol)，接着将反应搅拌20分钟。然后，将更多的NaBH(OAc)3(500mg;2.38mmol)加入到反应中，并在室温下搅拌过夜。然后，除去溶剂，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-15。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需产物(2g;52%)。MS(ES+)m/z408(MH+)。(f)1-[2-(4-氨基-1-哌咬基)乙基]-5,7-二氟-2(lH)-喹淋酮将{1-[2-(5,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(2g;4.9mmol)溶于氯仿(20ml)中，并加入4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(20ml)，将此在室温下搅拌l小时。然后，将该盐溶于MeOH中，并除去所有溶剂。将残余物再溶解在MeOH中，并与amberlyst离子交换树脂一起搅拌，直到达到中性pH值为止，滤出该树脂并除去溶剂。粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-20。/。2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需产物(970mg;65%)。MS(ES+)m/z308(MH"")。(g)标题化合物将1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-5,7-二氟-2(lH)-喹啉酮(150mg;0.49mmol)和2,3-二氬[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(80mg;0.49mmol)溶于氯仿和MeOH的5:1混合物(5ml:lml)中，并在室温下搅拌1小时。然后，反应用NaBH(OAc)3(310mg;1.47mmol)处理，并在相同的条件下再搅拌2小时。然后，从反应中除去溶剂，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-20%2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脱。将含有所需产物的馏分浓缩，得到标题化合物的游离碱(200mg;89%)，然而此被证明是不纯的，因此再进行MDAP纯化，得到直接为二曱酸盐形式的标题化合物(30mg;14%)。MS(ES+)m/z457(Mtf)。5HMeOD(400MHz)l'74(m，2H),2.17(d,2H),2.37(m,2H)，2.83(t,2H),3.19(m,1H),3.25-3.40(m，2H)，4.21(d，2H)，4.35(m,2H)，4.38(m，2H),4.49(t，2H),6,66(d,1H),6.96-7.02(m，2H),7.29(d，1H)，8.05(d，1H)，8.13(s，1H)，8.28(bs,2H)。实施例33:l-(2-(4-[(6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5,7-二氟-2(1印-喹啉酮二曱酸盐标题化合物通过实施例32(g)的一般方法制备，使用l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-5,7-二氟-2(lH)-喹啉酮和6，7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c〗哒口秦-3-曱醛，得到直接为二曱酸盐形式的所需产物(34mg;15%)。SHMeOD(400MHz)1.75(m,2H)，2.19(d，2H)，2.45(t，2H),2.90(t,2H),3.19(m,1H),3.25-3.4(m,2H),4.36(s,2H),4.45-4.52(m,4H),4.59(m,2H)，6.67(d,1H),7.00(m,1H)，7.25(s，1H),7.30(d，1H),8.05(d,1H),8.28(bs,2H)。MS(ES+)m/z458(KfflT)。实施例34:6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻溱-3(4H)-酮二盐酸盐(a)7-氟-2(1H)-喹喔啉酮(和6-氟-2(lH)-喹喔啉酮)将4-氟-1,2-苯二胺(44.9g)和50%乙醛酸乙酯的甲苯溶液(74.53ml)在乙醇(1L)中的混合物加热回流3.5小时，在冰浴中冷却，收集得到的固体，并用乙醇洗涤两次，在40。C下在真空中干燥，得到固体(51.4g;88%),该固体为7-氟-2(lH)-喹喔啉酮和6-氟J(lH)-喹喔啉酮的l:2混合物。MS(+ve离子电喷雾)m/zl65(MET)。(b)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-壹喔啉酮将7-氟-2(lH)-喹喔啉酮和6-氟-2(lH)-喹喔啉酮的1:2混合物(20g，0.122mol)在无水DMF(250ml)和无水碳酸钾(50.5g,0.38mol)中用烯丙基碘(12.3ml,0.134mol)处理，接着将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，加入水，接着将该混合物用DCM(3x)萃取，用水洗涤，干1燥(硫酸钠)并蒸发。将其进行硅胶色谱纯化两次，用0-40%乙酸乙酯-己烷洗脱。早的馏分得到7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮(4.7g)[后面的馏分含有异构的6-氟-异构体(6.7g)]。MS(+ve离子电喷雾)m/z205(MET)。(c)7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基乙醛将7-氟-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮(2.4g;11.77腿ol)在1，4-二S恶烷(140ml)和水(250ml)中的溶液用四氧化锇(4。/。水溶液；14.5ml)和高碘酸钠(11.9g)处理，接着将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将其在硅胶上蒸发至干，在300g硅胶柱上进行色谱纯化，用1:1乙酸乙酯-己烷洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱。早的馏分得到(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙醛，其用乙醚/DCM3:1研制，得到产物(1.56g)。MS(+ve离子电喷雾)m/z207(MH+)。(d){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯将7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔淋基乙醛(2.48g,12mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(3.61g,18mmol)在MeOH(10ml)和氯仿(20ml)中的溶液在室温下搅拌过夜，加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.6g,36mmo1),接着将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水和碳酸钠溶液，接着将该混合物用DCM(3x)萃取，干燥(硫酸钠)，蒸发，硅胶色谱分离，用0-10%MeOH-DCM洗脱，得到泡沫形式的产物(4.0g)。MS(+ve离子电喷雾)m/z391(Mtf)。(e)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1印-喹喔啉酮二盐酸盐将{1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(4.0g)在无水MeOH(15ml)和无水DCM(30ml)中的溶液用4M氯化氢的1,4-二P恶烷溶液(30ml)处理，并在室温下搅拌3小时。蒸发至干，不溶性产物在MeOH(50ml)中加热，冷却，过滤，用冷的MeOH洗涤，然后用乙醚洗涤，得到固体(3.05g)。MS(+ve离子电喷雾)m/z291(MET)。①标题化合物将l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(60mg;0.166mmol)和3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻溱-6-甲醛(合成参见WO2004058144,实施例7(d))(32mg，0.166mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后在70。C下加热过夜。将其冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.106g;0.5mmo1)，接着将该混合物在室温下搅拌5小时。加入更多的3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-曱醛(4mg)，接着将该混合物在室温下搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(53mg),接着将该混合物在室温下搅拌72小时。加入水和碳酸钠溶液，接着将该混合物用10。/。MeOH-DCM(3x)萃取，干燥(石危酸钠)，蒸发，硅胶色谱分离，用0-15。/。MeOH-DCM洗脱，得到标题化合物的游离碱。MS(+ve离子电喷雾)m/z469(ME^)。SH(CDC13)(400MHz)1.40-1.53(2H，m),1.92(2H,br.d)，2'20(2H,t)，2,55(1H，m),2.65-2.70(2H，m)，2.98(2H,m),3.49(2H,s),3.83(2H,s),4.30(2H,m)，6.98(1H,d),7.06(1H,m),7.12(1H,m)，7.58(1H,d),7.86(1H,m),8.20(1H,s)，8.30(1H,br.s)。通过将此物质溶于DCM/MeOH中，加入lMHCl/乙醚，然后蒸发至干，可以将该物质转化为二盐酸盐。MS与游离^5威一样。实施例35:l-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌咬基}乙基)-7-氟吡啶并[2，3七]吡嗪-2(1H)-酮盐酸盐(a)5-氟-3-硝基-2-p比啶胺将2-溴-5-氟-3-硝基吡啶(1.176g,5.321mmol)在2MNH3的MeOH溶液(20ml)中的溶液密封在高压釜中，然后在75。C下加热6小时，在90。C下再加热18小时。然后，将反应混合物冷却并蒸发，用饱和NaHC03水溶液(100ml)处理，然后用5。/。MeOH/DCM(3x200ml)萃取。干燥合并的有机相，接着除去溶剂。残余物进行硅胶柱层析纯化，使用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到黄色固体形式的所需化合物(561mg,67%)。MS(ES+)m/zl58(MHO。(b)5-氟-2,3-吡啶二胺向5-氟-3-硝基-2-p比啶胺(561mg,3.573mmol)在乙醇(100ml)中的悬浮液中加入10%Pd/C(100mg),接着将该混合物在室温下在1大气压的氢气中搅拌5小时。然后，反应混合物通过硅藻土薄垫过滤，用EtOH(500ml)洗涤。将滤液蒸发，得到灰色固体形式的所需产物(435mg，96%)。MS(ES+)m/z128(MKT)。(c)7-氟吡啶并[2,3-b]吡。秦-2(lH)-酮和7-氟吡啶并[2,3-b]吡溱-3(4H)-酉同将5-氟-2，3-吡啶二胺(435mg，3.425mmol)和乙酪酸一水合物(410mg，4.453mmol)在水(30ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后，将反应浓缩至约5ml,过滤得到的沉淀并用乙酸乙酯研制，再过滤并用乙醚洗涤，接着在真空中干燥，得到所需产物，其为稍微不纯的棕色固体(306mg，54%)。MS(ES+)m/z166(MlT)。通过蒸发在研制中使用的有机物，获得异构的7-氟吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮，其为不纯的棕色固体。(d)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)外匕啶并[2，3-b]吡。秦-2(1H)-酮在室温下，在氩气中，将7-氟吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(lH)-酮(306mg，1.855mmol)悬浮在无水DMF(10ml)中，接着将该搅拌下的悬浮液用K2C03(845mg,6.12mmol)和烯丙基換(223pl，2.41mmol)处理。然后，将其搅拌1小时，接着加入水(IOOml)。然后，混合物用DCM(2x200ml)和5%MeOH/DCM(100ml)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，接着用二氧化硅柱色谱纯化，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到黄色固体形式的所需产物(177mg，47%)。MS(ES+)m/z206(MH+)。(e)O氟-2-氧代吡啶并[2,3七]吡嗪-1(2印-基)乙醛(为曱基半缩醛的形式)将7-氟-l-(2-丙烯-l-基)p比啶并[2,3-b]吡。秦-2(lH)-酮(163mg，0.795mmol)溶于1,4-二嚅烷(5ml)和水(5ml)中。加入高碘酸钠(426mg,1.99mmo1),接着加入四氧化锇(0.17ml，4%水溶液)。混合物在室温下搅拌2小时，然后用水(20ml)处理，并用20%MeOH/DCM(3x100ml)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到(7-氟-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)乙醛(大部分以曱基半缩醛的形式存在)，其为不纯的棕色油状物(193mg，117%)。MS(ES+)m/z207(MH")240(曱基半缩醛H+)。(f)(2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[2-(6-氟-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-《3H)-基)乙基]-4-哌啶基》氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将(7-氟-2-氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪-l(2H)-基)乙醛(大部分以曱基半缩醛的形式存在)(193mg,大概0.795mmol)和(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))(277mg,0.795mmol)在氯仿(10ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物在室温下在氩气中搅拌2小时，接着加入NaBH(OAc)3(377mg,1.59mmo1)。将该反应搅拌1小时，接着加入更多的NaBH(OAc)3(377mg，1.59mmol)。将该反应搅拌1小时以上，接着加入饱和NaHC03水溶液(50ml)。然后，反应用DCM(3x100ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需化合物，其为不纯的油状物(195mg，45%)。MS(ES+)m/z541(Mg)。Cg)标题化合物向(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-0]吡啶-7-基曱基){1-[2-(6-氟-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基)乙基]4-哌啶基〉氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(195mg,0.361mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(5ml),接着将该反应在室温下搅拌0.5小时，蒸发，接着用饱和NaHC03水溶液(30ml)处理。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x100ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色语纯化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到黄色油状物形式的标题化合物(58mg，37%)。MS(ES+)m/z441(JVfflO。'HNMR(250MHz)5(CDC13)1.32-1.65(2H，m),1.85-2.00(2H,m),2.10-2.30(2H,m),2.51-2.72(3H，m),2.85-3.05(2H，m)，3.81(2H，s),4.26-4.63(m:6H)，6.83(1H,s),7.62(1H,dd,J9，3Hz)，8.10(1H,s),8.46(1H，s)，S.51(1H，d,J2.5Hz)。通过将获得的游离石成溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1当量1MHC1的乙醚溶液，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此HCl盐蒸发至干，得到黄色固体(33mg)。实施例36:l-(2-(4-[(6，7-二氢-5H-吡喃并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二草酸盐(dioxalate)(a)4-溴-2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3(2H)-哒嗪酮和5-溴-2-{[4-(甲氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-3(2印-哒嗪酮向4-甲氧基千基醇(6.2ml，50mmol)在无水乙醚(120ml)中的溶液中滴加三溴化磷(2.07ml,22mmol)处理。将混合物加热回流1小时，冷却，用水洗涤两次，干燥，接着蒸除溶剂。将由此生成的4-曱氧基溴千加入到4-渙-l，2-二氢-3,6-哒。秦二酮(制备参见实施例6(a))(4g,21mmol)和碳酸钾(8.28g，60mmol)在无水DMF(60ml)中的混合物中，接着在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次，用硫酸^:干燥，蒸发至小体积。滤出一些固体，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液蒸发至干，残余物进行二氧化硅色谱纯化，用20%乙酸乙面旨/己烷洗脱，然后用100%乙酸乙酯洗脱。这得到了极性较低的两种所需产物(3.233g),极性较高的两种所需产物(1.626g)，以及这些的混合物(1.351g)。总收率6.30g,70%。极性较低产物MS(+ve离子电喷雾)m/z431和433(MKT,15%)，121(100%)。极性较高产物MS(+ve离子电喷雾)m/z431和433(MH",15%),121(100%)。(b)(2E)-3-[2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)—3-氧代-2,3-二氢-4-哒。秦基]-2-丙烯酸丁酯和(犯)-3-[1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-3-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-6-氧代-1,6-二氬-4-歧。秦基]-2-丙烯酸丁酯将氩气鼓入4-溴-2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3(2H)-哒嗪酮和5-溴-2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基)氧基)-3(2H)-哒溱酮(1.35g,3.14mmol)在无水1，4-二嚅烷(7.5ml)中的混合物中，持续20分钟。然后，该溶液用二(三-叔丁基膦)合4巴(0)(32mg，0.0628mmol)、三(二亚千基丙S同)合二钇(O)(29mg,0.0314mmol)、二环已基曱胺(0.74ml，3.45mmol)和丙烯酸正丁酯(0.543ml，3.78mmol)处理，在氩气中在室温下搅拌1小时，并在95。C下过夜。混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，分离，含水部分再用乙酸乙酯萃取。将合并的有机溶液干燥，蒸发，残余物进行色谱纯化，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用35%乙酸乙酉旨/己烷洗脱。极性较低产物((2￡)-3-[2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]曱基}氧基)-3-氧代-2,3-二氢-4-峻溱基]-2-丙烯酸丁西旨)(838mg,55%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z479(MH^70%)，121(100%)。极性较高产物((2E)-3-[l-([4-(曱氧基)苯基]曱基卜3-G[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-6-氧代-1,6-二氢-4-哒嗪基]-2-丙烯酸丁酯)(580mg,39%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z479(顧+，70%),121(100%)。(c)6,7-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]哒嗪-3(5H)-酮方法A(1)3-(2-{[4-(甲氧基)苯基]曱基}-3,6-二氧代-1,2,3，6-四氢-4-哒嗪基)丙酸丁酯将(2￡)-3-[2-{[4-(曱氧基)苯基]甲基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]曱基}氧基)-3-氧代-2,3-二氢-4-哒。秦基]-2-丙烯酸丁酯(838mg)在乙醇(15ml)/l,4-二P恶烷(10ml)中的溶液用10。/。Pd/C(400mg)处理，并在1大气压的氢气中和室温下搅拌2小时。使用硅藻土滤出催化剂，滤液蒸发，并再溶解在1,4-二嚅烷中，将溶液蒸发至干，得到无色油状物形式的产物(0.56g,89%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z361(Mlf,60%),121(100%)。(2)5-(3-羟基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1,2-二氢-3,6-哒嗪二酮将3-(2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-3,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-4-哒嗪基)丙酸丁酯(0.56g，1.56mmol)溶于无水THF(30ml)中。将该:容液在氩气中冷却至-30°C，滴加1M氢化铝锂的THF溶液(1.8ml，1.8mmo1)，逐渐温热至(TC，并在水浴中搅拌30分钟。加入2M盐酸，直到pH值达到3为止，接着将该混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。含水层再用乙酸乙酯萃取，接着将合并的有机溶液干燥并蒸发。残余物进行二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到白色固体形式的产物(300mg,67%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z291(MlT，30%)，121(100%)。(3)4-(3-羟基丙基)-1，2-二氢-3，6-歧溱二酮将5-(3-羟基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1，2-二氢-3,6-哒嗪二酮(2.734g)用苯甲醚(10ml)和TFA(100ml)处理，接着在40°C下搅拌过夜。将溶液冷却，蒸发至干，并在高真空中保持30分钟。将残余物溶于MeOH(150ml)中，回流12小时，冷却并蒸发。该残余物在高真空中保持1小时，在乙醚中研制，接着滤出固体。在真空中干燥，得到固体形式的产物(1.48g，92%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z171(MtT,100%)。(4)标题化合物将4-(3-羟丙基)-1，2-二氬-3,6画哒溱二酮(1.48g，8.7mmol)在THF(105ml)中的悬浮液在超声波浴中保持5分钟，然后在氩气中在水浴中进行冷却。加入三苯基膦(3.67g，14mmol),接着加入偶氮二羧酸二异丙酯(2.76ml,14mmol)。30分钟后，蒸除溶剂，将残余物在高真空中保持过夜。二氧化硅色谱纯化，首先用2.5%MeOH/DCM洗脱直到三苯基氧膦除去为止，然后用5。/。MeOH/DCM洗脱，得到灰白色固体形式的产物(1.049g,79%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z153(Mtf,100%)。方法B(5)3-(1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-3,6-二氧代-1,2，3，6-四氢-4-哒嗪基)丙酸丁酯将(2E)-3-[1-{[4-(曱氧基)苯基]甲基}-3-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-6-氧代-1，6-二氢-4-哒溱基]-2-丙烯酸丁酯(580mg)在乙醇(15ml)/l，4-二嚅烷(5ml)中的溶液用10。/。Pd/C(400mg)处理，并在1大气压的氢气中和在室温下搅拌2小时。使用硅藻土滤出催化剂，滤液蒸发，并再溶解在1,4-二^恶烷中，将溶液蒸发至干，得到所述产物(0.43g，98%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z361(ME^,50%)，121(100%)。(6)4-(3-羟基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1，2-二氢-3，6-哒嗪二酮将3-(1-{[4-(甲氧基)苯基]曱基}-3,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-4-哒。秦基)丙酸丁酯(0.43g,1.19mmol)溶于无水THF(20ml)中。将该溶液在氩气中冷却至-30°C，滴加1M氢化铝锂的THF溶液(L4ml,1.4mmol)，将其逐渐温热至0°C，并在;水浴中搅拌30分钟。加入2M盐酸，直到pH值达到3为止，接着将该混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。水相再用乙酸乙酯萃取，接着将合并的有机溶液干燥并蒸发。得到的固体在乙酸乙酯中研制，过滤，用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥，得到所述产物(241mg,70%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z291(MJT，10%)，121(100%)。(7)2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6,7-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]哒嗪-3(5H)-酮将4-(3-羟基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1,2-二氢-3,6-哒嗪二酮(2.624g,9.1mmol)在THF(100ml)中的悬浮液在超声波浴中保持15分钟。在氩气中加入三苯基膦(3.57g,13.6mmol),然后将反应混合物冷却至-10。C并加入偶氮二羧酸二异丙酯(2.68ml，13.6mmol),接着将该混合物逐渐温热至室温。l小时后，蒸除溶剂。二氧化硅色谱纯化，首先用乙酸乙酯洗脱以除去副产物，然后用10%乙醇/乙酸乙酯洗脱，得到产物(2.55g),该产物含有少量三苯基氧膦(2.55g)。MS(+ve离子电喷雾)m/z273(Mtf,50%),121(100%)。(8)标题化合物将2-([4-(甲氧基)苯基]甲基卜6，7-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3(5H)-酉同(2.75g,10.1mmol)用苯曱醚(10ml)和TFA(100ml)处理，并在70。C下加热24小时。将溶液冷却并蒸发，接着将残余物溶于2.5。/。MeOH/DCM中。将此残余物施加至二氧化硅柱上，然后用这种溶剂混合物洗脱，接着用5%MeOH/DCM洗脱，得到灰白色固体形式的产物(1.36g,88%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z153(MET,100%)。(d)6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-c]哒嗪-3-基三氟曱磺酸酯在氩气中，将6，7-二氢-2H-p比喃并[2，3-c]哒嗪-3(5H)-酮(152mg,1mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液用水-冷却，用氢化钠(60mg，在油中的60%分散体，1.5mmol)处理，并搅拌1小时，接着将其温热至室温。加入N-苯基-二(三氟曱^t酰亚胺)(505mg，lmmol)，并继续搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤(两次)，用硫酸镁干燥并蒸发。色谱纯化，用40%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体形式的产物(228mg,80%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z285(MPf,100%)。(e)3-乙烯基-6,二氢-5H-吡喃并P,:3-c]哒。秦将氩气鼓入6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-c]哒。秦-3-基三氟曱磺酸酯(228mg，0.8mmol)在1,2-二曱氧基乙烷中(6.5ml)的溶液中，持续15分钟。加入四(三苯基膦)合钇(O)(50mg，0.0475mmol),接着将该溶液在氩气中搅拌20分钟。然后，混合物用碳酸钾(lllmg,0.8mmo1)、水(1.9ml)和三乙烯基环硼氧烷(triethenylboroxin)吡啶络合物(180mg，0.75mmol)处理。在80。C下搅拌2小时后，将该混合物冷却，并在DCM和饱和碳酸氬钠水溶液之间进行分配。分离各层，接着将含水层用20。/。MeOH/DCM萃取两次。合并的有机溶液用硫酸镁干燥，蒸发，残余物进行二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到白色固体形式的产物(100mg,77%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z163(MH+,100%)。(f)6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-c]哒嗪-3-曱醛将3-乙烯基-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-c]哒。秦(100mg,0.617mmol)在1,4-二哺烷(5.5ml)/水(Uml)中的溶液在冰/水中冷却，并用高碘酸钠(306mg,1.43mmol)和4%的四氧化锇水溶液(0.55ml)处理。将混合物温热至室温后1小时，以及总共搅拌4.75小时后，蒸除溶剂。加入1,4-二嚅烷并蒸发，加入数毫升的DCM,接着将该混合物简短地保持在超声波浴中。将整个混合物施加至二氧化硅柱上并用乙酸乙酯洗脱，得到产物(55mg,54%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z165(Mff,100%)。Cg)标题化合物将l-P-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟J(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(60mg;0.166mmol)和6，7-二氬-5H-吡喃并[2,3-c〗哒漆-3-甲醛(30mg,0.183匪ol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将其冷却，加入三乙酰氧基硼氬化钠(0.106g;0.5mmo1),接着将该混合物在室温下搅拌过夜。加入更多的6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-c]哒嗪-3-甲醛(IOmg),接着在室温下将该混合物搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(53mg),接着将该混合物在室温下搅拌18小时。加入水和石友酸钠溶液，接着将该混合物用10%MeOH-DCM(3x)萃取，干燥(硫酸钠)，蒸发，硅胶色谱分离，用0-20%MeOH-DCM洗脱，得到标题化合物的游离碱(25mg)。MS(+ve离子电喷雾)m/z439(MH+)。SH(CDCI3)(400MHz)1唇1.52(2H,m)，1.92(2H,br.d),2.10(2H,m),2.20(2H,t)，2.65(1H，m),2.70(2H,m)，2.85(2H,m),3.01(2H，d),4.02(2H,s),4.33(2H，m)，4.42(2H,m)，7.06(1H,m),7.12(1H，m),7.28(1H,s),7.86(1H,m),8.22(1H,s)。所述在氯仿/DCM中的游离4^用过量的草酸(20mg)在乙醚(2ml)中的溶液处理，接着将溶液蒸发至干。加入乙醚，收集浅黄色固体并用乙醚洗涤，得到标题化合物(31mg)。实施例37:4-(2-{4-[(2,3-二氬[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-6-(曱氧基)p比啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮二盐酸盐(a){1-[2-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯将(2-溴乙基)氨基曱酸苯基曱基酯(12.9g,50mmol)(由(2-溴乙基)氨基甲酸苯基曱基酯和氯曱酸苯基曱基酯根据A丄Brouwer和R.M丄Liskamp,Jow7a/o/Ogam'cC/zem^/^(2005),(3),487-495的方法制备)、4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(lOg，50mmol)、碳酸钾(6.9g，50mmo1)、乙腈(IOOml)和DMF(30ml)的混合物在4(TC下加热2.5天。从无机残余物中滗析掉溶剂并蒸发。将残余物在乙酸乙酯和稀盐水之间进行分配。将有机萃取液干燥(MgS04)，蒸发，得到白色固体(17.6g，93%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z:378(MH+)。(b)[1-(2-氨基乙基)-4-哌咬基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将{1-[2-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(8.2g，21.8mmol)在乙醇(500ml)中的溶液经10%钯/碳(在水中的50%分散体，4.0g)氢化过夜。将混合物过滤，蒸发，与氯仿一起共沸蒸馏，得到标题中间体(5.4g，100%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z:244(Mlf)。(c)[1-(2-{[6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基}乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1—二曱基乙基酯将2-氯-6-(曱氧基)-3-硝基吡啶(1.9g，10mmol)、[l-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(2.43g,10mmol)和碳酸钾(1.4g,lOmmol)在乙腈(35ml)和DMF(10ml)中的混合物在40。C下加热30分钟。将混合物过滤，用乙腈洗涤，蒸发。将残余物溶于最小体积的DCM(15ml)中，并用水(lml)洗涤。将有机萃取液加入到二氧化硅柱中，然后其用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色固体(3.1g,78%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z:396(MH")。(d)[1-(2-{[3-氨基-6-(曱氧基)-2-吡啶基]氨基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸U-二曱基乙基酯将[1-(2-{[6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸U-二甲基乙基酯(3.0g,7.6mmol)在乙醇(500ml)中的溶液经10%钇/碳(在水中的50%分散体，1.5g)氢化2小时。将混合物过滤，蒸发，与氯仿一起共沸蒸馏，得到紫色油状物(2.8g,100%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z:366(NfflT)。(e)N-[2-({2-[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-6-(曱氧基)-3_吡啶基]甘氨酸乙酯将[l-(2-{[3-氨基-6-(曱氧基)-2-吡啶基]氨基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(2.8g,7.6mmo1)、溴乙酸乙酯(0.85ml，1.3g,7.6mmo1)和碳酸钾(2g,15.2mmol)在乙腈(40ml)和DMF(20ml)中的混合物在氩气中搅拌过夜。将混合物过滤，用乙腈洗涤，蒸发。将残余物溶于最小体积的DCM(20ml)中，并用水(20ml)洗涤。将有机萃取液加入到二氧化硅柱中，然后其用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到棕色油状物(1.3g,38%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z:452(MET)。(f)(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将N-[2-({2-[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙基}氨基)_6-(曱氧基)—3-吡啶基]甘氨酸乙酯(1.2g,2.7mmol)在甲苯(400ml)中的溶液在氩气中加热回流24小时。将此溶液在室温下用二氧化锰(2.0g，23mmol)处理。7小时后，将混合物过滤，用热曱苯洗涤，然后蒸发，得到褐色油状物。二氧化硅色谱纯化，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色固体(470mg,43%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z:404(MH+)。(g)4-[2-(4_氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并[Hb]吡嗪-:30H)-酮将(1-{2-[6-(甲氧基)-3-氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(470mg，1.2mmol)在DCM/三氟乙酸(10ml/10ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，然后蒸发至干。将残余物用乙醚研制，然后得到的固体在真空中干燥。将固体溶于DCM/MeOH(20ml/20ml)中，接着用MP-碳酸盐树月旨(每克2.3mmol的碳酸盐，3g，约8mmol)处理。1.5小时后，将混合物过滤，或者用小体积的DCM和MeOH洗涤。将合并的滤液蒸发，得到黄色油状物(含有树脂中的颗粒状材料)。将此残余物用20%MeOH的DCM溶液(20ml)处理，过滤，蒸发，得到黄色油状物(350mg，100%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z:304(MH+)。(h)标题化合物将4-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(150mg，0.494mmoles)和2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(82mg,0.496mmoles)在无水DCM(10ml)和无水MeOH(1ml)中的溶液在室温下搅拌5分钟。加入三乙酰氧基硼氩化钠(316mg，1.49mmoles)，接着将该混合物在氩气中搅拌18小时，用饱和NaHC03水溶液(5ml)和10:1DCM:MeOH(10ml)处理。分离各层，接着将水层用10:1DCM:MeOH(5ml)洗涤。合并有机萃取液，用盐水洗涤，通过疏水性砂芯，蒸发得到橙色胶。在20g二氧化硅柱上纯化，用0Q/。-30。/。DCM/MeOH梯度洗脱，得到无色胶形式的标题化合物的游离碱(128mg，57%)。MS(ES+)m/z453OfflT)。'HNMR5(CDC13)1.44(2H，m),1.90(2H,m),2.18(2H,m),2.58(1H,m)，2.74(2H,m),3.04(2H，m),3.81(2H,s),4.03(3H，s),4.27(2H,m)，4.32(2H，m)，4.58(2H,t，J-7.2Hz),6.73(1H,d,J=8.4Hz)，6.82(1H，s),8.01(1H,d,J=8.4Hz)，8.09(1H，s)，8.15(lH，s)。该游离碱(128mg，0.283mmoles)在氯仿(3.5ml)中的溶液用1MHC1的乙醚溶液(lml)和无水乙醚(4ml)处理。离心后，滗析掉溶剂，将固体干燥，得到乳膏状固体形式的标题化合物(154mg)。实施例38:l-(2-H-[(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7_氟-2(1印-喹喔啉酮二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>(a){5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}曱基乙酸酯将(5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-{[(三氟曱基)磺酰基]氧基}-2-他啶基)曱基乙酸酯(合成，参见WO2004058144,实施例60(d))(10g，23mmol)溶于乙腈(400ml)和三乙胺(65ml)中，接着加入硖化铜(1)(0.44g,2.3mmol)。将混合物脱气并放置在氩气套中。加入三曱基硅烷基乙炔(10ml，69mmo1)和二(三苯基膦)二氯化把(II)(0.645g，0.9mmo1)，接着将该混合物加热到45。C,持续18小时。然后，将混合物冷却，接着过滤。将滤液蒸发至干，接着将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机层并干燥(硫酸钠)。石圭月交色"^普纯化，用20-75%乙酸乙酯的40-60。C石油醚溶液梯度洗脱，得到油状物(8.4g，96%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z384(Mtf)。(b){5-羟基-4-[(三曱基硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}曱基乙酸酯，三氟乙酸ii、JUL将在DCM中(70ml)的{5-({[4-(甲氧基)苯基]曱基}氧基)-4-[(三曱基硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}曱基乙酸酯(8.45g,22mmol)用三氟乙酸(9.4ml)和三乙基硅烷(3.33ml)处理，接着在环境温度下搅拌18小时。将混合物蒸发至千，硅胶色谱分离，用2-8%MeOH的DCM溶液梯度洗脱。得到油状物(IOg,100%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z264(MH")。(c)呋喃并p^-c]吡啶-5-基曱基乙酸酯将{5-羟基-4-[(三曱基硅烷基)乙炔基]-2_吡啶基}曱基乙酸酯三氟乙酸盐(10g,22mmol)溶于吡啶(200ml)中，并用碘化铜(I)(5.2g,27mmol)处理，然后加热回流18小时。将混合物冷却，蒸发至干，接着将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将此混合物通过硅藻土过滤以除去铜残余物。从滤液中分离有机层，干燥，硅胶色谱分离，用10-60%乙酸乙酯的40-6(TC石油醚溶液梯度洗脱。得到呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基曱基乙酸酯(1.15g,27%)和极性较低的油状物形式的产物[2-(三曱基硅烷基)呋喃并[2,3-c]吡咬-5-基]乙酸曱酯(1.3g,23%)MS(+ve离子电喷雾)m/z192(MlT)和MS(+ve离子电喷雾)m/z264(MH+)。(d)呋喃并[2,3^]吡啶-5_基曱醇将呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基曱基乙酸酯(1.15g)在1,4-二嚅烷(30ml)和水(10ml)中的溶液用2M氪氧化钠(12ml)处理，然后在环境温度下搅拌18小时。然后，混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机馏分，干燥，然后蒸发至干。得到油状物(0.63g，70%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z150(MH+)。(e)2,3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基曱醇将呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基曱醇(1.29g，8.7mmol)溶于乙醇(50ml)中，接着在室温下、1大气压在10%钯/碳糊状物中氢化18小时。混合物通过硅藻土过滤，滤液蒸发至干，得到(1.31g，100%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z152(MH^。(f)2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-曱醛将2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲醇(1.31g，8.7mmol)溶于DCM(100ml)中，用二氧化锰(IV)(6g，69mmol)处理，接着加热回流18小时。通过硅藻土过滤，滤液蒸发至干，得到油状物(0.9g,70%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z150(MH十)。(g)标题化合物将l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(60mg;0.166mmol)和2，3-二氪呋喃并[2,3-0]吡啶-5-曱醛(30mg,0.20mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液与3A分子筛一起加热回流过夜。将其冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(O.llg;0.52mmo1),接着将该混合物在室温下搅拌过夜。加入碳酸氪钠水溶液以使其碱化，水相用10%MeOH-DCM萃取若干次。将有机馏分干燥，然后蒸发。硅胶色谱纯化，用0-20%MeOH-DCM洗脱，得到标题化合物的游离碱(50mg,71%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z424(1VfflT)。SH(CDC13)(250MHz)1.49(2H,m)，1.93(2H,br.d)，2.19(2H,t)，2.59(1H,m)，2.67(2H，t)，2.98(2H,br.d),3.22(2H,t),3.87(2H,s),4.31(2H,t)，4.61(2H,t),7.08(1H,m),7.13(1H,m),7.21(1H,s),7.86(1H,dd),8.07(1H,s),8.22(1H，s)该在氯仿/DCM中的游离石威用0.4M氯化氢的1,4-二哺烷溶液(0.6ml)处理，接着蒸发至干，得到二盐酸盐。实施例39:l-(2-(4-[(2,3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟J(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐将l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟J(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(60mg;0.166mmol)和3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4f恶嗪-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(35mg,0.20mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液与3A分子筛一起加热回流过夜。将其冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(O.llg;0.52mmo)，接着将该混合物在室温下搅拌7-8小时。加入碳酸氢钠水溶液以使其石威化，水相用10%MeOH-DCM萃取若干次。将有机馏分干燥，然后蒸发。硅胶色谱纯化，用0-20%MeOH-DCM洗脱，得到标题化合物的游离碱(68mg,91%)。5H(CDC13)(250MHz)1.49(2H,m),1.92(2H,br.d),2.19(2H,t),2.55(1H,m),2.69(2H,t)，2.99(2H,br.d),3.83(2H,s),4.31(2H,t),4.63(2H,s),6.95(1H，d),7.08(1H,m),7.14(1H,m),7.20(1H,d)，7.85(1H,dd),8.22(1H,s)MS(+ve离子电喷雾)m/z453(Mtf)。该在氯仿/DCM中的游离碱用0.4M氯化氢的1,4-二p恶烷溶液(0.75ml)处理，接着蒸发至干，得到二盐酸盐。实施例40:1-(2-(4-[(6,7-二氢[l,4]氧疏杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1印-喹喔啉酮二盐酸盐(a)2-[(3,6-二氯-4-哒嗪基)硫基]乙醇3，4,6-三氯哒。秦(25g)在四氢呋喃(200ml)和三乙胺(19ml)中的溶液在0。C下(冰浴冷却)用2-巯基乙醇(8.33ml)处理超过5分钟。添加完毕后，将混合物在室温下搅拌72小时。将混合物与;灰酸氢钠水溶液和DCM—起进4亍搅拌，接着收集固体，用水、乙醚和戊烷洗涤，在真空中干燥，得到产物(22.9g)。将合并的含水馏分和有机馏分蒸发至一半体积，得到另外的固体，将该固体如同上述进行洗涤和干燥(5.0g)。总共得到固体(27.9g;91%),通过NMR鉴定，其含有一些溴-类似物(5-10%)。(b)3-氯-6,7-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪将2-[(3,6-二氯-4-哒嗪基)硫基]乙醇(13g)(之前在50。C在真空中进行干燥)在无水1，4-二嚅烷(250ml)中的溶液用氢化锂分批处理，接着在105-110。C下加热24小时。将反应混合物冷却，-接着用水-水终止。将溶液用5M盐酸将pH值调节到10-11,接着蒸发。加入水，接着将该混合物用DCM萃取4x，干燥(硫酸钠)，蒸发，硅胶色谱分离，用0-100%乙酸乙酉旨-己烷洗脱，得到白色固体(1.61g)(含有约10%的溴代物质)。MS(+ve离子电喷雾)m/z189/91(ClMH");233/5(BrMHT)。5H(CDCb，400MHz)3.23(2H，m),4.67(2H,m),7.26(1H,s)(对于主要氯-化合物)。(c)3-乙烯基-6，7-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2J-c]哒溱将3-氯-6,7-二氢[l,4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(1.0g)在二曱氧基乙烷(2ml)中的溶液在氩气中进行脱气，然后加入四(三苯基膦)合钯(O)(I"mg)、碳酸钾(0.695g)、三乙烯基环硼氧烷吡啶络合物(0.8g)和水(3.7ml)。将混合物在105。C下加热过夜。加入更多的三乙烯基环硼氧烷吡啶络合物(O.4g)和四(三苯基膦)合钇(O)(30mg),接着继续加热24小时。将混合物冷却，用碳酸氬钠水溶液处理，用DCM(4x)萃取，干燥(硫酸钠)，蒸发，硅胶色谱分离(70g)，用0-100%乙酸乙酯-己烷洗脱，得到固体(0.56g)(通过LC-MS测定其纯度为87%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z181(MH")。(d)6，7-二氛[l,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-曱醛将3-乙烯基-6,7-二氢[l，4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪(320mg)在1，4-二,恶烷/水(20ml/5ml)中的溶液用四氧化锇水溶液(4%w/v，2ml)和高碘酸钠(1.0g)处理，最初在水浴中搅拌，然后将其温热至室温。2.5小时后，将所述混合物蒸发至干，并溶于1,4-二嚅烷和氯仿中。加入硅胶，接着将该混合物蒸发至干，加入到二氧化硅柱(50g)上，并进行色谱分离，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体(116mg，36%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z183(Mlf)。(e)标题化合物将1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(60mg;0.166mmol)和3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-1)][1,4]嚅溱-6-甲醛(35mg，0.20mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液与3A分子筛一起加热回流过夜。将其冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(O.llg;0.52mmol),接着将该混合物在室温下搅拌7-8小时。加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，并继续搅拌过夜。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg),8小时后，接着再加入50mg三乙酰氧基硼氬化钠以及更多的醛(5mg)。再次继续搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液以使其碱化，水相用10%MeOH-DCM萃取若干次。将有机馏分干燥，然后蒸发。硅胶色谱纯化，用0-20%MeOH-DCM洗脱，得到标题化合物的游离碱(25mg，33%)。SH(CDC13)(250MHz)1.54(2H,m),1.99(2H,br.d)，2.28(2H，t)，2.66(1H,m),2.72(2H,t),3.05(2H,br.d),3.21(2H,m),4.02(2H，s),4.37(2H,t),4.67(2H,m),7.07(1H,m),7.21(1H，dd),7.36(1H,s),7.85(1H,dd)，8.22(1H,s)。MS(+ve离子电喷雾)m/z457(Mf)。该在氯仿/DCM中的游离碱用0.4M氯化氢的1,4-二^恶烷溶液(0.25ml)处理，接着蒸发至干，得到二盐酸盐。实施例41:l-(2-((3R,4S)-4-[(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基卜3-羟基-1-哌咬基}乙基)-7-氟-1,5_二氮杂萘-2(1印-酮盐酸盐(a)((3R,4S)-1-[2-(7-氟-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙基]-3-羟基-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将(7-氟-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙醛曱基半缩醛(200mg，0.8396mmol)和[(3R,4S)-3-羟基-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(合成参见WO2004058144,实施例5(c),顺式-(3-羟基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯对映异构体i)(182mg，1当量)在氯仿(IOml)力口MeOH(0.5ml)中在氩气中搅拌2小时。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(534mg，3当量)，接着将该混合物在室温下搅拌过夜，然后通过加入饱和碳酸氬钠水溶液(20ml)终止，并用20%v:vMeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到粗产物，将该粗产物用二氧化硅柱色谱纯化，用0-20%(2M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱。合并适宜的馏分并在减压下蒸发，得到灰白色泡沫形式的标题化合物(247mg)。MS(ES+)m/z407(MH+)。(b)l-(2-[(3R,4S)-4-氨基-3-羟基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-l，5-二氮杂萘-2(lH)-酮二盐酸盐将((3R，4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙基]-3-羟基-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(240mg,0.5卯5mmol)溶于DCM(10ml)中，接着该溶液用4M氯化氢的1,4-二喁烷溶液(2ml)处理。观察到冒泡并形成沉淀。2小时后，在减压下除去溶剂，残余物在减压下干燥过夜，得到灰白色固体形式的1-{2-[(3R,4S)-4-氨基-3-羟基-l-哌啶基]乙基)-7-氟-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮二盐酸盐(220mg)。MS(ES+)m/z307(MH^)。(c)标题化合物将l-(2-[(3R,4S)-4-氨基-3-羟基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(lH)-酮二盐酸盐(100mg，0.2637醒ol)在9:1v:v氯仿:MeOH(5ml)中在室温下在氩气中进行搅拌，接着加入三乙胺(129in1,3.5当量)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二蹄并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(44mg,0.264mmol)，接着将该混合物在室温下搅拌1小时，接着一次性加入用三乙酰氧基硼氢化钠(168mg)。然后，将混合物在室温下搅拌过周未。然后，加入饱和碳酸氪钠水溶液(2ml)，有机相用DCM稀释以使得总体积约20ml。使用疏水性砂芯分离有机相，水相用DCM(2x20ml)萃取。合并的DCM萃取液在减压下蒸发，用MDAP纯化，得到标题化合物的游离碱，为灰白色泡沫(66mg)。'HNMR5(400MHz,CDC13):8,44(1H，d,J2Hz),8.34(1H,s)，8.11(1H，s),7.91(1H,d，J10Hz)，7.54(1H，dd，J8Hz，2Hz),6.89-6.86(2H,m),4.53-4.44(1H，m),4.36-4,20(5H,m)，4.12(1H，s),4.08(2H，s),3,32-3.28(lH,m)，3.03-2.99(2H,m),2.80-2.71(2H,m),2.39(1H,d,J11Hz)，2.32-2.25(lH,m),1.95-1.84(2H,m)。MS(ES+)m/z456(MH+)。通过将此物质溶于DCM中，加入1当量的lMHCl/乙醚，然后蒸发至干，可以将该物质转化为盐酸盐。MS与游离碱一样。实施例42:l-(2-{(3R,4S)-4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-3-羟基-l-哌啶基)乙基)-7-(曱氧基)-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮盐酸盐(a)((3R,4S)-3-羟基-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯将[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙醛曱基半缩醛(200mg，0.7992mmol)和[(3R，4S)-3-羟基-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(合成参见WO2004058144,实施例5(c),顺式-(3-羟基-哌啶-4-基)-氨基曱酸叔丁酯对映异构体1)(173mg，1当量)在氯仿(IOml)力。MeOH(0.5ml)中在氩气中搅拌2小时。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(508mg，3当量)，接着将该混合物在室温下搅拌过周未，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)终止，并用20%v:vMeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸镁千燥，过滤，在减压下蒸发，得到粗产物，将该粗产物用二氧化硅柱色语纯化，用0-20%(2M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱。合并适宜的馏分，在减压下蒸发，得到((3R,4S)-3-羟基-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮杂萘-1(2印-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(263mg),为灰白色泡沫。MS(ES+)m/z419(固+)。(b)1-{2-[C3R，化M-氨基J-羟基-l-哌啶基]乙基}-7-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-2(lH)-酮二盐酸盐将(。R，48)-3-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-ipH)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(258mg，0.6165mmol)溶于DCM(10ml)中，接着将该溶液用4M氯化氢的1，4-二"恶烷溶液(2ml)处理。观察到冒泡并形成沉淀。2小时后，在减压下除去溶剂，残余物在减压下干燥过夜，得到浅粉色固体形式的标题化合物(223mg)。MS(ES+)m/z319(MH+)。(c)标题化合物将i-{2-[(3R,4S)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]乙基}-7-(曱氧基)-1，5-二氮杂萘-2(lH)-酮二盐酸盐(100mg,0.2556mmol)在9:1v:v氯仿:MeOH(5ml)中在室温下在氩气中搅拌，接着加入三乙胺(125uL，3.5当量)。将混合物在室温下搅拌IO分钟，然后加入2，3-二氲[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d)),接着将该混合物在室温下搅拌1小时，接着一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(163mg)。然后，将混合物在室温下搅拌过周未。然后，加入饱和碳酸氬钠水溶液(3ml)，有机相用DCM稀释以使得总体积约为20ml。使用疏水性砂芯分离有机相，水相用DCM(2x20ml)萃取。合并的DCM萃取液在减压下蒸发，用MDAP纯化，得到标题化合物的游离碱，为灰白色泡沫(45mg)。'HNMR5(CDC13,400画z)8.71(1H，s),8.294(1H,d,J2Hz)，8.10(1H，s),7.87(1H,d,J腿z)，7.21(1H,d,J2Hz)，6.85(1H,s),6.75(1H，d,J10Hz),4.58-4.46(2H，m)，4.39-4.28(4H，m)，4.08(1H，s)，4.02(2H,s),4.00(3H,s),3.33-3.29(lH，m)，3.00-2.90(2H,m)，2.83陽2.70(2H,m),2.42(1H,d，J11Hz),2.35-2.28(lH，m)，1.92-1.81(2H,m)。MS(ES+)m/z468(MH")。通过将此物质溶于DCM中，加入1当量的lMHCl/乙醚，然后蒸发至干，可以将该物质转化为盐酸盐。MS与游离碱一样。实施例43:l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-6,7-二氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(a)6,7-二氟-2(lH)-喹喔啉酮将4,5-二氟-1,2-苯二胺(0.60g)和50%乙醛酸乙酯的甲苯溶液(0.87ml)在乙醇(25m)中的混合物加热回流2小时，然后冷却。冷冻过夜后，收集得到的固体，用冰冷的乙醇洗涤，在真空中干燥，得到固体(0.57g;75%)。MS(+ve离子电喷雾)m/zl83(MHT)。(b)6,7-二氟-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹喔啉酮将6,7-二氟-2(1H)-喹喔啉酮(0.57g;3.13mmol)在含有无水碳酸钾(1.3g;9.4mmol)的无水DMF(10ml)中的溶液用烯丙基碘(0.31ml;3.45mmol)处理，接着将该混合物在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂，加入水，接着将该混合物用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥并蒸发，残余物进行硅胶色谱分洗脱，得到产物(0.44g,63%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z223(Mff)。(c)6,7-二氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基乙醛将6，7-二氟-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮(0.44g;1.98mmol)在1,4-二嚅烷(25ml)和水(50ml)中的溶液用四氧化锇(4°/。水溶液；2.49ml)和高碘酸钠(1.95g)处理，接着将该混合物在室温下搅拌2.75小时。蒸除1，4-二P恶烷，含水残余物用DCM/MeOH萃取若干次。将萃取液干燥并蒸发，残余物硅胶柱层析纯化，用50-100%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到醛和相应的曱基半缩醛的混合物(约1:1，0.38g,80%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z225(MlT),239(M.CH3+来自半缩醛)。(d)(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)U-[2-(6,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将6,7-二氟-2-氧代-lpH)-喹喔啉基)乙醛/曱基半缩醛混合物(约1:1,0.19g;0.79mmol)和(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))(0.2g,0.8mmol)在无水MeOH(0.2ml)和氯仿(5ml)中的溶液在室温下搅拌1.5小时。加入三乙酰氧基硼氬化钠(0.5g，2.37mmo1)，接着将该混合物搅拌7小时。加入碳酸氢钠水溶液以使其碱化，接着分离相。水相用DCM萃取几次，接着将有机馏分干燥并蒸发。二氧化硅色谱纯化，用0-10%MeOH/乙酸乙酯洗脱，得到产物(0.26g，59%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z558(Mf)。(e)标题化合物将(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-[2-(6,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(0.26g，0.46mmol)在DCM(5ml)和MeOH(3ml)中的溶液用4M氯化氬的1，4-二^恶烷溶液(5ml)处理，在室温下搅拌2.5小时，并蒸发至干(最后在50。C下在真空中干燥)，得到标题化合物(0.256g，105%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z458(MH+)。将小部分(6-7mg)的二盐酸盐用碳酸氪钠水溶液处理，接着用DCM萃取三次。将萃取液干燥并蒸发，得到该游离碱的小样品。SH(CDC13)(250MHz)1.43(2H,m),1.90(2H，br.d),2.18(2H,td),,2.55(1H，m),2.65(2H，t),2.94(2H,br.d),3.79(2H,s),4.30(4H,m),6.82(1H,s)。7.29(1H,m)，7.68(1H,dd),8.10(1H,s),8.25(1H,s)。实施例44A:l-(2-(4-[(6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(a)4-[(6,7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶羧酸苯基曱基酯将4-氨基-l-哌啶羧酸苯基曱基酯(合成参见WO2004/058144，实施例99(e))(14.4g粗产物，相当于llg,47mmol)和6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒。秦-3-曱醛(制备参见实施例6(e))(6.46g,39mmol)在DCM(200ml)和MeOH(10ml)中的混合物在室温下搅拌4小时，然后在冰中冷却，同时经15分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.4g)。再搅拌2小时后，将混合物用碳酸氢钠水溶液处理以中和。水相用DCM萃取，接着将有机馏分干燥并蒸发。二氧化硅色谱(750g)纯化，用0-10%MeOH/DCM洗脱，得到产物(ll.lg,62%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z385(MH+)。(b)4-((6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基M[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸苯基曱基酯将碳酸氢钠(7.34g)缓慢加入到4-[(6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒噪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶羧酸苯基曱基酯(lUg,29醒ol)在MeOH(200ml)中的溶液中，接着将该混合物在冰浴中冷却，接着分批加入焦碳酸二叔丁酯(6.98g,32mmo1)。将混合物在室溫下搅拌约3天，然后过滤并蒸发。二氧化硅色谱纯化(500g),用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体形式的产物(11.89g,85%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z485(NfflO。(c)(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)-4-哌啶基氨基甲酸i,i-二曱基乙基酯将在乙醇(90ml)中的4-((6，7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基){[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸苯基曱基酯(11.89g，25mmol)与10%钯/碳(含水糊状物，2g)—起氢化21小时。将混合物过滤并蒸发，得到白色固体(8.5g,97%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z351(MHT)。(d)(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)(l-[2-(7-氟-2-氧代-ipH)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯将(6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基曱基)-4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.68g,1.94mmol)和7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙醛(制备参见实施例34(c))(0.4g,1.94mmol)在无水MeOH(0.5ml)和氯仿(10ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.23g,5.82mmol)，接着将该混合物搅拌2.5小时。加入碳酸氢钠水溶液以使其;咸化，接着分离相。水相用DCM萃取若干次，接着将有机馏分干燥并蒸发。二氧化硅色谱(50g)纯化，用0-20。/。MeOH/乙酸乙酯洗脱，得到产物(0.37g，350/0)。MS(+ve离子电喷雾)m/z541(Mtf)。(e)标题化合物将(6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(0.37g,0.68mmol)在DCM(7ml)和MeOH(5ml)中的溶液用4M氯化氢的1,4-二喏烷溶液(7ml)处理，在室温下搅拌1小时，并蒸发至干(最后在5(TC下在真空中干燥)，得到浅黄色固体形式的标题化合物(0.35g，100%)。将一部分该盐(IOmg)用NaHC03水溶液处理，并用10%MeOH/DCM萃取，接着分离有机层，干燥，蒸发，得到游离碱。SH(CDC13)(250MHz)1.44(2H,m),1.91(2H,br.d)，2.18(2H,t)，2.54(1H，m),2.65(2H,t)，2.96(2H,br.d),4.00(2H,s),4.30(2H,t)，4.35(2H，m),4.50(2H,m),7.03(1H,s),7.09(2H,m),7.86(1H,dd),8.22(1H，s)。小的杂质信号也S3.90(t)，6.66(s)。MS(+ve离子电喷雾)m/z441(MH+)。实施例44B:l-(2-(4-[(6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒p秦-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1H)-喹喔啉酮苯曱酸盐将溶于曱醇:异丙醇乙腈(0.2:0.2:1.2)中的1-(2-{4-[(6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并p，3-c]哒嗪-:3-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐与过量异丙胺一起通过HPLC(ChiralPakIA5u，21x250mm柱，20ml/分钟，用80:20:0.1-乙腈:异丙醇:异丙胺洗脱，330mg，50mg注射，uv检测在254纳米)进一步纯化，得到标题化合物的游离碱(177mg)。该游离44在MeOH中调浆，加入1.0当量的苯甲酸，得到完全的溶液。浓缩成半固体，加入曱基叔丁酯并再浓缩(5x)，在45。C下干燥该黄色固体，得到所述的苯曱酸盐(226mg)。SH(CD3OD)(400MHz)1.57(2H,m)，2.05(2H,m),2.25(2H，m),2.78(2H,m),2.95(1H,m),3.19(2H，m)，4.22(2H,s),4.45(4H,m),4.59(2H,m),7.20(1H,m),7.26(1H，s),7.42(3H,m),7.52(1H,m),7.91(1H，m)，8.00(2H,m),8.18(1H,s)。实施例44C:1-(2-{4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-化达嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌咬基}乙基)-7-氟-2(1H)-喹喔啉酮富马酸盐方法1将1当量的0.5M富马酸的MeOH溶液(5.9ml)加入到1-(2-{4-[(6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(1H)-喹喔啉酮(1.30g,2.95mmol)的DCM溶液中，接着蒸发，得到灰白色固体形式的标题化合物的富马酸盐(l.55g)。方法2(a)N-(4-氟-2-硝基苯基)甘氨酸曱酯将2，5-二氟硝基苯(54.6g,343mmo1)、甘氨酸甲酯盐酸盐(47.3g,374mmol)和三乙胺(l14.5ml，818mmol)在THF(1500ml)中的混合物在65。C(内部温度)下加热三个晚上以上。加入额外的甘氨酸甲酯盐酸盐(30g)和三乙胺(20ml)，接着再继续加热2晚。将混合物冷却，过滤并蒸发至干。残余物用5M盐酸处理，滤出橙色固体，用水(总计2L)充分洗涤，在真空中干燥，得到所述产物(58.5g)。然后，将该产物用乙酸乙酯(600ml总计)萃取，过滤并蒸发。残余物用水(1L)调浆，过滤，干燥，得到产物(40g，51%)。MS(+ve离子电喷雾)229(MH0(b)7-氟-3,4-二氢-2(lH)-喹喔啉酮将在水(2000ml)中的N-(4-氟-2-硝基苯基)甘氨酸曱酯(40g,175mmol)加热至90°C。分批加入连二亚硫酸钠(sodiumdithonite)(243.8g，1401mmol)。得到的混合物在IOO'C下加热2小时，然后将其冷却。滤出固体，用水洗涤并干燥，得到所述产物(13.75，47%)。所述液体通过蒸发浓缩至700ml，得到其它沉淀，将该沉淀如前所述过滤，洗涤并干燥，得到更多的产物(1.90g:总收率15.65g，54%)。MS(+ve离子电喷雾)167(MH")。(c)7-氟-2(1H)-喹喔啉酮将7-氟-3，4-二氢-2(lH)-壹喔啉酮(15.65g,92.88匪ol)在二氯曱烷/甲醇(1:1，600ml)中的溶液与二氧化锰(78.25g)—起在室温下搅拌1.5小时。混合物通过硅藻土过滤，用10。/。曱醇/二氯曱烷(lL)洗涤几次，滤液蒸发，得到所述产物(7.27g)。残余过滤固体用二曱基曱酰胺在60-70。C下萃取若干次，接着过滤并蒸发萃取液，得到更多的产物(6.66g)，总收率为13.93g(91.5%)。MS(+ve离子电喷雾)165(MEO。(d)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹喔啉酮将7-氟-2(lH)-p奎喔啉酮(3.84g,23讓ol)、烯丙基碘(2.39ml,25.5mmol)和碳酸钾(9.56g,69.3mmol)在二曱基曱酰胺(60ml)中的混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发。将残余物溶于二氯曱烷/水中，接着分离相。水相用二氯曱烷(3x)萃取，接着将有机馏分干燥并蒸发。粗产物进行200g二氧化硅色谱纯化，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所述产物(3.29g，70%)。MS(+ve离子电喷雾)205(Mf)。(e)7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基乙醛将7-氟-1-(2-丙烯-l-基)-2(1H)-喹喔啉酮(7.9g,38.7mmol)和高碘酸钠(38.15g,178.3mmol))在2-丁醇(500ml)和水(920ml)中的溶液用四氧化锇(4%水溶液；10ml)处理，接着将该混合物在室温下搅拌24小时。将它蒸发至干，接着将残余物溶于水中并用二氯甲烷/四氢呋喃萃取。将有机萃取液干燥，在室温下在真空中蒸发，得到所述醛(7.82g，80%,通过LCMS测定的纯度为82%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z207(MET)。或者，该氧化反应可以通过臭氧分解在3:1DCM/MeOH中进行，接着用甲硫醚处理，生成醛和半缩醛的混合物，该混合物可以用于下一步。(f){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将7-氟-2-氧代-l(2H)-p奎喔啉基乙醛(9.56g,46.4mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(10.2g,51mmol)在曱醇(200ml)和氯仿(400ml)中的溶液与3A分子筛一起在室温下搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(30g，140mmo1)，接着将该混合物在室温下搅拌4小时。加入其它份的三乙酰氧基硼氢化钠(15g)，并继续搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液以使其碱化，接着分离相。通过加入2M氢氧化钠，将水相的pH值达到8，然后用10%曱醇/二氯曱烷萃取四次。将有机馏分干燥，然后蒸发。粗产物进行硅胶色谱分离(lKg),用50-70%乙酸乙酉旨/己烷洗脱，得到所述产物(6.25g)。不纯的物质(6.7g)与另一1.08g来自类似制备的不纯物质一起再次进行二氧化硅(600g)色谱纯化，如同上述洗脱，再次得到产物(3.65g)。MS(+ve离子电喷雾)m/z391(MPT)。使用1,2-二氣乙烷作为溶剂，并在与三乙酰氧基硼氢化钠反应期间保持溫度低于5。C，这样可以防止形成环还原产物。(g)l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐将(l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(8.72g，22.36mmol)在曱醇(90ml)和二氯曱烷(150ml)中的溶液用4M氯化氢的1,4-二^恶烷溶液(150ml)处理(以緩慢的物流形式加入，观察到一定的温升和快速析出沉淀)，并在室温下搅拌2.5小时。将混合物蒸发至干，残余物用乙醚研制。滤出固体，用乙醚洗涤，干燥，得到灰色-绿色固体形式的胺盐(8.06g,99%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z291(MH")。可以使用TFA的DCM溶液代替HC1，得到三氟乙酸盐，其可以用于下一步。(h)标题化合物将1-[2-(4-氨基-l-p底咬基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(8.06g,22.2mmo1)、6,7-二氲[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-曱醛(4,08g，24.45mmol)和三乙胺(8.03ml,55.5mmol)在无水氯仿(250ml)和无水曱醇(200ml)中混合，并在回流下与3A分子筛一起加热6-7小时。冷却后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(18.9g，89.1mmo1),接着将该混合物在室温下搅拌过夜。加入另外份的三乙酰氧基硼氢化钠(10g)，在6小时后，4^着加入三乙酰氧基硼氬化钠(5g)。再搅拌2小时后，加入碳酸氢钠水溶液以使反应碱化。分离相，水相用10%曱醇/二氯曱烷萃取若干次。将有机馏分干燥并蒸发，粗产物二氧化硅色谱纯化(500g)，用0-20%曱醇/二氯曱烷洗脱，得到所述产物游离碱(以约10和20%曱醇洗脱两组馏分，5.98g，61%)。可以使用TFA盐代替HC1盐，二曱基乙酰胺/异丙醇作为溶剂代替氯仿/曱醇，在加入所述硼氢化物后，加入另外当量的TFA。将富马酸(1.58g，1当量)在曱醇(约40ml)中的溶液加入到在二氯曱烷/曱醇(约200ml)中的所述游离碱中。蒸除溶剂，得到灰白色固体形式的富马酸盐(7.41g)。加热下，将小部分富马酸盐溶于最小量的甲醇中。将所述溶液过滤，緩慢地在室温下蒸发，得到灰白色的精细晶体。还可以用乙醇结晶，得到晶体富马酸盐(熔点230-232°C)。将粗(6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)(l-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔淋基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯游离碱(266.6g,纯度在77%-99%范围内)通过制备型手性HPLC,使用ChiralpakAD(20微米，101.6mmx250mm)化学上纯化到99.5%纯度，使用50:50:0.1乙腈曱醇:异丙胺作为流动相。合并所需的馏分溶液，接着在高真空中在50-55。C浓缩至最小搅拌体积，直到产物结晶为止，得到稠白色浆液。冷却至环境温度后，过滤收集所述产物，接着用曱醇淋洗。在50-55°C/<5mmHg干燥至恒重后，总共获得215.5g纯的游离碱。通过差示扫描量热法(在TA仪Q100型差示扫描量热仪上进行)，测得起始融点为187.84°C。将样品放置并在AlDSC盘中进行称量。使用由出售者提供的手动压机将该铝盘密封。将样品以15。C/分钟的速度从35。C升温至300°C。实施例44D:l-(2-(4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮盐酸盐将30mg的1-(2-(4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮富马酸盐在0.25ml曱醇中调浆，并加入3滴异丙胺，接着加入0.25ml异丙醇和l.Oml乙腈，接着将该混合物加热到60。C以溶解样品，然后冷却至30°C。将混合物在ChiralpakIA柱(5um，21x250mm)上用80:20:0.1乙腈:异丙醇:异丙胺洗脱，将主要馏分浓缩，得到白色固体(20mg)。将此白色固体溶于热曱醇(5ml)中，并加入1当量6NHC1水溶液。将所述混合物浓缩，并在5(TC下在高真空中干燥，得到单盐酸盐(22mg)。实施例44E:1-(2-{4-[(6,7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1印-喹喔啉酮柠檬酸盐将丙酮(7.0ml)加入到晶体(6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯游离碱(152,90mg，0.3471mmoles)中。将所述浆液加热至50。C，持续1小时，接着冷却至室温。在室温下，向该浆液中加入柠檬酸(3.0M水溶液，1.0当量)。加入酸，生成稠浆液，其与丙酮(3.0ml)的第二等分试样混合。然后，将该浆液加热到50°C,持续12小时，緩慢地冷却至23。C(冷却速率0.rC/分钟)，并在23。C下搅拌6小时。将该浆液进一步冷却至5。C(冷却速率0.1。C/分钟)，并在5。C下保持搅拌12小时。将所述浆液过滤，用丙分钟。获得的晶体柠檬酸盐的重量为187.3mg。实施例44F:l-(2-(4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒。秦-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮L-酒石酸盐将异丙醇(500iaL)加入到晶体(6,7-二氬[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2!1)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯游离碱(20.40mg,0.0463mmoles)中。将所述浆液加热至40°C,持续1小时，接着冷却至室温。在室温下，向该浆液中加入L-酒石酸(1.0M曱醇溶液，2.0当量)。然后，将该浆液加热到4(TC,持续5小时，緩慢冷却至23。C(冷却速率0.1。C/分钟)，并在23。C下搅拌5小时。将该浆液进一步冷却至5。C(冷却速率O.rC/分钟)，并在5'C下保持搅拌48小时。通过过滤该浆液的等分试样(75pL),获得该L-酒石酸盐的样品。实施例45:6-([(l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]甲基}-2&吡啶并[3,2七][1,4]嚅嗪-3(4印-酮将4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并[2,3-1]吡嗪-3(4印-酮(50mg，0.1648mmoles)和3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l,4F恶。秦-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(29,4mg,0.1648mmoles)在无水DCM(5ml)和无水MeOH(0.5ml)中的溶液在室温下搅拌5分钟。在氩气中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(104.7mg,0.494mmoles)，接着将该混合物搅拌24小时。反应用饱和NaHC03水溶液(2ml)和9:1DCM:MeOH(5ml)处理。分离各层，水层用9:1DCM:MeOH(10ml)和5:1DCM:MeOH(2x20ml)洗涤。合并有机萃取液，通过疏水性砂芯，蒸发得到橙色胶。在10g二氧化硅柱上纯化，用80:20DCM:MeOH洗脱，得到黄色胶形式的产物(39.8mg,52%)。MS(ES+)m/z466(MH")。H薩R5(CDC13,400MHz)1.49(2H,m),1.93(2H,m),2.18(2H,m)，2.59(1H,m),2.77(2H,m),3.10(2H,m)，3.85(2H,s),4.03(3H,s)，4.58(4H，m),6.71(1H,d，J8.4Hz),6.94(1H，d,J8Hz),7,18(1H，d,J8Hz)，8.00(1H,d,J8.4Hz)，8.12(1H，s)。实施例46A:4-(2-{4-[(6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒溱-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-(曱氧基)吡啶并[2,3七]吡嗪-3(4H)-酮二盐酸盐将4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)他啶并[2,3_13〗吡溱-3(4印-酮(50mg，0.1648mmoles)和6，7-二氬[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒。秦-3-曱醛(30.1mg,0.181mmoles)在无水DCM(5ml)和无水MeOH(0.5ml)中的溶液在室温下搅拌5分钟。在氩气中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg,0.543mmoles)，4妻着将该混合物搅拌24小时。加入另外的6，7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒。秦-3-甲醛(15mg,0.09mmoles)和三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.236mmoles)，并将反应搅拌5小时，用饱和NaHC03水溶液(2ml)和9:1DCM:MeOH(5ml)处理。分离各层，水层用9:1DCM:MeOH(10ml)和5:1DCM:MeOH(2x20ml)洗涤。合并有机萃取液，通过疏水性砂、芯，蒸发，得到橙色胶。在20g二氧化硅柱上纯化，用20:1-10:1DCM:MeOH梯度洗脱，得到浅黄色胶形式的标题化合物的游离碱(26.1mg,35%)。MS(ES+)m/z454(MEO。'HNMR5(CDC13)1.42(2H,m),1.92(2H,m)，2.19(2H，m),2.55(1H,m),2.75(2H,m),3.06(2H,m),4.00(2H,s),4.03(3H,s)，4.37(2H,m)，4.51(2H,m),4.58(2H,m)，6.73(1H，d，J8.4Hz),7.03(1H,s),8.01(1H，d,J8.4Hz),8.15(1H，s)。该游离碱(26.1mg,0.058mmoles)在氯仿(2ml)中的溶液用1MHC1的乙醚溶液(lml)和无水乙醚(lml)处理，蒸发，得到淡绿色泡沫形式的二盐酸盐，MS与该游离石威一样。实施例46B:4-(2-(4-[(6,7-二氲[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒n秦-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-(曱氧基)吡啶并[2，3-13]吡嗪-3(4H)-酮富马酸盐将1当量的富马酸加入到4-(2-{4-[(6，7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并卩,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-(曱氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮的溶液中，接着蒸发，得到标题化合物。实施例47:1-(2-{4-[(6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒。秦-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基)乙基)-7-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(a)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮向l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(0.363g,1mmol)在无水MeOH(5ml)中的溶液中加入25wt.。/。甲醇钠的MeOH溶液(0.87ml,4mmo1)。加热回流过夜后，加入另外部分的甲醇钠溶液(0.22ml)，并继续加热24小时。加入氯化铵水溶液96滴，接着将该混合物蒸发至干。残余物用10。/。MeOH/DCM萃取若干次，萃取液过滤并蒸发。残余物进行二氧化硅色语纯化，用0-20%(2M氨/MeOH)/DCM洗脱，得到所述产物(0.20g,66%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z303(MH^)。(b)标题化合物将1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-(甲氧基)-2(lH)-喹喔啉酮(200mg;0.66mmol)和6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒。秦-3-曱醛(116mg,0.70mmol)在MeOH(8ml)和氯仿(8ml)中的溶液与3A分子筛一起加热回流过夜。将反应冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.54g;2.55mmo1)，接着将该混合物在室温下搅拌过夜。加入更多的醛(20mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg),并在7小时后重复此过程。将所述混合物搅拌3天，然后加入碳酸氢钠水溶液以使其碱化，接着分离相。水相用10%MeOH-DCM萃取三次，接着将有机馏分干燥并蒸发。硅胶色谱纯化，用0-20。/。MeOH-DCM洗脱，得到标题化合物的游离碱(155mg，52%)。5H(CDC13)(250MHz)1.45(2H,m),1.92(2H,br.d,部分被水遮住),2.21(2H,t),2.56(1H，m),2.68(2H,t)，2.99(2H，br.d),3.93(3H,s),楊(2H，s),4.35(4H,m),4.52(2H,m)，6.88(1H,m)，6.93(1H，dd)，7.03(1H,s),7.78(1H,d),8.12(1H,s)。MS(+ve离子电喷雾)m/z453(Mlf)。该在氯仿/DCM/MeOH中的游离碱用0.4M氯化氢的1,4-二喵烷溶液(1.7ml)处理，接着蒸发至干，得到二盐酸盐形式的标题化合物。将1当量的苯曱酸加入到1-(2-{4-[(6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)-2(lH)-喹喔啉酮的溶液中，接着蒸发，得到所述苯曱酸盐。实施例48:1-(2-{4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟J(lH)-喹喔啉酮富马酸盐将1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(60mg;0.166mmol)和2,3-二氬[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2003/087098,实施例20(e))(33mg,0.197mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液与3A分子筛一起加热回流过夜。将其冷却，加入三乙酰氧基硼氪化钠(O.llg;0.52mmo1),接着将该混合物在室温下搅拌7小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(O.llg)，接着将该混合物再搅拌5天，再加入更多部分的三乙酰氧基硼氢化钠(O.llg)。加入石灰酸氢钠水溶液以使其碱化，水相用10。/。MeOH/DCM萃取若干次。将有机馏分干燥，然后蒸发。硅胶色谱纯化，用0-20。/。MeOH-DCM洗脱，得到标题化合物的游离碱(20mg，27%)。5H(CDC13)(250MHz)1.42(2H，m),1.90(2H,br.d),2.18(2H,t),2.52(1H,m),2.66(2H,t)，2.98(2H，br.d),3,73(2H,s),4.25(2H,m),4.31(2H,t),4.41(2H,m)，7.08(1H,td)，7.13(1H,dd),7.21(1H，d),7.86(1H,dd),8.22(1H,s)。MS(+ve离子电喷雾)m/z440(MH4)。该在DCM中的游离碱用1当量的0.5M富马酸(O.lml)处理，接着蒸发至千。所述固体用醚和MeOH研制，干燥，得到标题化合物。实施例49:l-(2-(4-[(6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6，7-二氟-2(lH)-喹喔啉酮三氟乙酸盐(a)(l-[2-(6，7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}(6，7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒。秦-3-基曱基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯将(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)-4-哌啶基氨基甲酸1,l-二曱基乙基酯(0.31g，0,89mmol)和6,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙醛/曱基半缩醛混合物(约1:1,0.2g，0.89mmol)在无水MeOH(0.25ml)和氯仿(5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.57g，2.67mmol)，接着将该混合物搅拌6小时。加入碳酸氢钠水溶液以使其碱化，接着分离相。水相用DCM萃取若干次，接着将有机馏分干燥并蒸发。二氧化硅色谱纯化，用0-20。/。MeOH/乙酸乙酯洗脱，得到所述产物(0.17g,34%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z559(Mlf)。(b)标题化合物将{1-[2-(6,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}(6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基曱酸1，l-二曱基乙基酯(0.17g,0.305mmol)在DCM(0.65ml)中的溶液用三氟乙酸(0.43ml,5.78mmol)处理，在室温下搅拌l小时，并蒸发。残余物用乙醚研制，在50。C下在真空中干燥，得到标题化合物(0.149g)。SH(CD3OD)(250MHz)2.04(2H,m)，2.49(2H，br.d)，3.15(2H，t)，3.55(2H，m)，3.60(1H,m)，4.02(2H，br.d),4.46(4H,m)，4.59(2H，m),4.676(2H,t)，7.24(1H,s),7.69(1H,dd),7.83(1H,dd),8.23(1H,s)。MS(+ve离子电喷雾)m/z459(MH+)。实施例50.'7-氯-6-U(《(3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-p比咯烷基}曱基)氨基]曱基}-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]哺嗪-:3(4H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>将1-{2-[(3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基卜7-氟-2(lH)-喹啉酮(IOOmg;0.33mmol)和7-氯-3-氧代-3，4-二氪-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]嗜。秦-6-曱醛(合成参见WO2003064421,实施例15(c))(70mg，0.33mmol)在甲醇(2ml)、二氯曱烷(4ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(130mg;0.6mmo1)，接着将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应蒸发并硅胶色谱分离，用0-10%曱醇-DCM-1%NH4OH洗脱，得到固体形式的标题化合物(80mg)。'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm2.38-2.48(m,1H),2.58-2.67(m,2H),2.73(dd,J=l1.75,6.44Hz,1H),2.76-2.88(m,2H)，2.90-2.99(m，2H)，3.12(dd，J=10.36,5.56Hz,1H),3.31(dt,J=3.28,1.64Hz,2H)，3.35(s,3H),3.85-3.95(m:2H),4.36(td,J=6.06,3.28Hz，1H),4.43(ddd,J=8.21,6.06，5.94Hz,2H),4.66(s，2H),6.59(d,J=9.60Hz,1H),7.08(td,J=8.46，2.27Hz,1H),7.36(s,1H):7.39(dd，J=11.49,2.15Hz,1H)，7.72(dd,J=8.59，6.32Hz,1H),7.85-7.91(m,2H)。MS(+ve离子电喷雾)m/z502(M+H)+。向7-氯-6-([(((3S，4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-他咯烷基}曱基)氨基]曱基卜2H-吡啶并[3，2-b][l，4]哺嗪-3(4H)-酮在MeOH中的溶液中加入1当量的苯曱酸，接着蒸发，得到该标题化合物的苯曱酸盐。实施例51A:1-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(lH)-酮盐酸盐(a)7-(曱氧基)-l-(2-丙烯-l-基)吡啶并P,3-b]吡嗪-2(lH)-酮将7-氟-l-(2-丙烯-l-基)吡啶并[2,3-b]吡溱-2(lH)-酮(196mg，0.956mmol)在MeOH(5ml)中的溶液用曱醇钠(25%w/v,在MeOH中，1.03ml，4.780mmol)处理并在室温下搅拌1小时。该反应用在MeOH(15ml)中的更多的7-氟-l-(2-丙烯-l-基)p比啶并[2,3-b]吡。秦-2(lH)-酮(657mg,3.204mmol)和曱醇钠(25。/。w/v，在MeOH中，3.45ml,16.02mmol)重复。此反应也搅拌l小时，然后将两种反应混合物合并，并用水(100ml)处理。然后，将该混合物用DCM(3x100ml)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发，得到黄色固体，其用二氧化硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到棕色固体形式的所需产物(846mg，94%)。MS(ES+)m/z218(MHO。(b)[7-(曱氧基)-l氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪-ipH)-基]乙醛(为曱基半缩醛的形式)将7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-l-基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(lH)-酮(846mg,3.900mmol)溶于1，4-二喝烷(20ml)和水(10ml)中。加入高碘酸钠(2.09g，9.75mmol),接着加入四氧化锇(0.83ml，4%水溶液)。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后用20%MeOH/DCM(3x200ml)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发，得到[7-(曱氧基)-2-氧代吡啶并[2，3-b]吡。秦-l(2H)-基]乙醛(大部分以曱基半缩醛的形式存在],其为不纯的棕色固体(969mg，113%)。MS(ES+)m/z220(MH")252(曱基半缩醛ff)。(c)(2，3-二氬[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(H2-[6-(甲氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡。秦-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将[7-(曱氧基)-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-l(2H)-基]乙醛(为曱基半缩醛的形式)(969mg,3.51011111101)和(2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-0]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))(1.22g,3.510mmol)在氯仿(40ml)中的混合物搅拌1小时，接着加入NaBH(OAc)3(377mg，1.59mmo1)。将该反应搅拌1小时以上，接着加入饱和NaHC03水溶液(100ml)。然后，该反应用10%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-10%MeOH/DCM梯度洗脱，得到不纯黄色泡沫形式的所需化合物(1.408g，73%)。MS(ES+)m/z553(NfflT)。(d)标题化合物向(2,3-二氬[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(1.408g，2.551mmol)在氯仿(20ml)和MeOH(5ml)中的溶液加入4MHC1的1,4-二^恶烷溶液(10ml)，接着该反应在室温下搅拌0.5小时，接着蒸发，用饱和NaHC03水溶液(50ml)处理。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3xl00ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20。/oMeOH/DCM梯度洗脱，得到黄色固体形式的标题化合物的游离碱(266mg，23%)。MS(ES+)m/z453(MHT)。*H丽R(250MHz)5(CDC13)1.32-1.52(2H，m),1.82-1.98(2H,m),2,09-2.25(2H，m),2.42-2.2.61(lH,m),2.61-2.72(2H,t),2.85-3.01(2H，m)，3.78(2H,s),4.00(3H,s)，4.26-4.34(m,6H)，6.81(1H,s),7.21(1H，d,J2.5Hz),8.10(1H，s),8.34(1H,s),8.51(1H,d,J2.5Hz)。通过将获得的游离石咸溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1当量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例51B:l-(2-(4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)吡啶并[2，3-b]吡溱-2(lH)-酮二甲酸盐通过MDAP纯化l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(lH)-酮，得到标题化合物。实施例52:6-(([((3R,4R)-4-羟基-l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基)曱基)JH-吡啶并[3,2-b][l,化塞嗪-3(4H)-酮二盐酸盐(a)(2E)-3-(乙基氧基)-l丙烯酰氯在N2中，向冷却至0。C的草酰氯(40ml，0.453mol)的溶液中通过滴液漏斗加入乙基乙烯基醚(29ml，0.302mol),控制其加入速度以保持内部温度在0。C。添加完毕后，将反应混合物温热至环境温度，并搅拌18小时。反应混合物加热至卯。C,持续90分钟。然后在120。C下加热1小时。通过真空蒸馏分离产物，得到22g黄色油状物形式的产物(540/。)。'H丽R(400MHz,氯仿-力5ppml'37(t，J7.07Hz，3H),4.04(q,J7.07Hz，2H),5.48(d,J12.13Hz,1H)，7.77(d,J12.13Hz，1H)。(b)(2E)-!3-(乙基氧基)-N-[3-(曱氧基)苯基]-2_丙烯酰胺在N2中，在0。C，向间氨基苯甲醚(18.ml，0.163mol)在DCM(400ml)中的混合物中加入吡吱(15.8ml，0.196mol)。通过滴液漏斗向此反应混合物中加入(2E)-3-(乙基氧基)-2-丙烯酰氯(22g,0.163mol)。温热至环境温度后，该反应搅拌18小时，然后用饱和NaHC03(400ml)稀释。粗产物依次用饱和NaHC03(2x400ml)、盐水(lx250ml)和0.25MHCI(1x250ml)洗涤。有机层用硫酸镁千燥，过滤，浓缩至棕色油状物，其在静置时固化，得到34g(94°/(0棕色固体形式的标题化合物。MS(ES+)m/z222(Mtf)。(c)7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮将(2E)-3-(乙基氧基)-N-[3-(曱氧基)苯基]-2-丙烯酰胺(25g;0.113mol)溶于浓H2S04中，并搅拌1小时。将反应混合物倾倒至冰上并过滤。粗产物用水洗涤，干燥，得到褐色固体形式的标题化合物(12g;60%)。MS(ES+)m/z175.6(MEO。固R(400MHz,DMSO画A)Sppm3.80(s,3H),6.30(d,J=9.35Hz,1H),6.77-6.83(m,2H)，7.55(d，J=8,34Hz,1H),7.81(d，J=9.35Hz,1H),lL63(s,1H)。(d)7-(曱氧基)-1-(2-丙埽-1-基)-2(1H)-喹啉酮在O'C下，在N2中，向7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酉同(5g，0.029mol)在DMF(70ml)中的溶液中加入NaH(60。/。，在油中的分散体；2.5g,0.063mol)并搅拌10分钟，温热至环境温度，并再搅拌30分钟。向此反应混合物中加入烯丙基石舆(3.13ml,0.034mol)，并搅拌过夜。该反应用水(20ml)终止，并浓缩。柱色语(梯度-5%MeOH的DCM溶液)纯化后，获得产物4.2g(68%)。MS(ES+)m/z215.8(MH")。(e)[7_(曱氧基)-2-氧代-ipH)-喹啉基]乙醛在N2中，向搅拌下的7-(曱氧基)_1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(4.14g，0.019mol)在1,4-二"恶烷(80ml)和水(40ml)中的溶液中加入高碘酸钠(9.5g;0.044mol)和四氧化锇(10ml，4。/。水溶液)，并搅拌过夜。将所述反应浓缩，并在20%MeOH/DCM(300ml)和水(200ml)中进行分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。柱色谱(纯乙酸乙酯)后，获得绿色固体形式的标题化合物产物g(71%)。MS(ES+)m/z217.8(Mtf)。(f){[(3S,4R)-4-羟基-3-吡咯烷基]曱基}氨基曱酸苯基曱基酯向搅拌下的(3R,4R)-3-羟基-4-[(U(苯基曱基)氧基]羰基)氨基)曱基]-l-吡咯烷羧酸l,l-二曱基乙基酯(合成参见W02006002047,制备例2《c)(±)-顺式-3-羟基-4-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-吡咯烷羧酸l，l-二曱基乙基酯E2异构体)(2g,5.7mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入三氟乙酸(50ml)，并搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并在高真空中放置3小时。向溶于100ml10:1CHCl3:MeOH中的TFA盐中加入MP-碳酸盐树脂(8g;22.8mmol)并搅拌过夜。反应混合物过滤并浓缩，得到浅黄色油状物形式的标题化合物(1.4g;100%)。MS(ES+)m/z251.3(MH+)。(g)[((3R,4R)-4-羟基-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-34匕咯烷基)甲基]氨基曱酸苯基曱基酯将([(3S,4R)-4-羟基-3-败咯烷基]曱基}氨基曱酸苯基甲基酯(300mg，1.20mmol)和[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙醛(260mg,1.12mmol)在含有一角匙固体碳酸钠的无水DCM(5ml)和无水MeOH(lml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(762mg,3.6mmol),并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，柱色谱(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)纯化后，获得浅黄色油状物形式的标题化合物(337mg,62%)。MS(ES+)m/z452.3(Mlf)。(h)1-(2-[(3R,4R)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-7-(甲氧基)-2(lH)-口奎啉酮向[((3R，4R)-4-羟基-1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-3-吡咯垸基)甲基]氨基曱酸苯基曱基酯(337mg,0.746mmol)的溶液中加入20%Pd(OH)2/C，脱气并在1大气压H2中放置18小时。所述反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，获得黄色油状物形式的标题化合物(235mg，100%)。MS(ES+)m/z318.3(MKO。W标题化合物将1-{2-[(3R,4R)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(118mg,0.372mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-叶匕啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-曱醛(合成参见W02004058144,实施例7(d))(77mg，0.398mmol)在含一角匙固体碳酸钠的无水DCM(5ml)和无水MeOH(1ml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌18小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(241mg，1.09mmo1)，并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，纯化，柱色谱(卯:10:1DCM:MeOH:NH40H)纯化后，获得浅黄色油状物形式的标题化合物的游离碱(148mg,82%)。MS(ES+)m/z496.5(Mtf)。H丽R(400MHz,CD3OD)Sppm3.45-3.56(m,3H),3.74(s,4H)，4.00(s,5H),4.24(dd，J5.68,2.15Hz,1H),4.39(s,3H),4.66(s，1H),4.73-4.82(m,3H):6.58(d,J9.35Hz，1H),7.01(dd,J8.59,2.02Hz,1H),7.08(d,J1.77Hz,1H)，7.16(d,J7.83Hz,1H),7.69(d,J8,59Hz,1H),7.84(d,J7.83Hz,1H),7.92(d,J=9.35Hz,1H)。通过向该游离碱的溶液中加入149pi的4NHCl/l，4-二哺烷，制得所述二盐酸盐。实施例53:6-(([((3R,4R)-4-羟基-l-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基)-3-吡咯烷基)甲基]氨基)甲基)JH-吡啶并[3，2-b][l，4]哺嗪-3(4H)-酮二盐酸盐将l-(2-[(3R,4R)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-7_(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(111mg,0.350mmol)和3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l,4r恶口秦-6-曱醛(合成参见WO2003087098'实施例31(e))(68mg;0.385mmol)在含一角匙固体碳酸钠的无水DCM(5ml)和无水MeOH(1ml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌18小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(233mg，1.05mmo1),并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，纯化，柱色谱(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)后，获得浅黄色油状物形式的游离碱(97mg，58%)。MS(ES+)m/z496.5(Mrf")。'H雇R(400MHz,CD3OD)5ppm3.49(dd，J10.99，1.64Hz,3H)，3.69-3.81(m，4H),3.96-4.02(m,4H),4.23(dd,J5.56,2.02Hz,1H),4.34(s,3H),4.66(s，1H),4.71(s,2H),.4.73-4.82(m,3H),6.59(d,J8.84Hz,1H)，7.00(d,J8.59Hz,1H),7.07(s，1H),7'14(d，J8.08Hz,1H)，7'39(d，J8.08Hz，1H),7.68(d,J8.59Hz，1H),7.90(d,J9.60Hz，1H)。通过向该游离i咸的溶液中加入102uL的4NHCl/l,4-二嗝烷，制得所述~酉艾o实施例54:6-(([((3R，4R)-4-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}-3-他咯烷基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶并[3,2-b][l，4r恶嗪-3(4H)-酮富马酸盐(a)[((3R，4R)-4-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-3-他咯烷基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯向[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙醛(为曱基半缩醛的形式)(0.500g,2.29mmol)在1:1(MeOH/CHCl3)(40ml)中的溶液中加入([(3S，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]曱基)氨基曱酸苯基甲基酯(0.658g,2.29mmol)和三乙胺(0.351ml，2.52mmo1)。将得到的溶液在环境温度下搅拌1小时。加入Na(OAc)3BH(1.46g,6.87mmo1),接着将该溶液在室温下再搅拌18小时。将反应混合物浓缩到硅胶上，并进行硅胶柱层析纯化，用，得到无色油状物(0.760g，73%)。LCMS:m/z453(M+H)+。(b)1-{2-[(3R，4R)-3-(氨基曱基)-4画羟基-1-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-2(lH)-酮向[((3R,4R)-4-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯(0.76g,1.68mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中加入10%钯/碳(0.20g)，接着将得到的溶液在Parr摇动器上在20PSIH2下进行1小时。观察到没有反应。然后，将该溶液在Parr摇动器上在50PSIH2下进行反应。该溶液通过Celite⑧垫过滤，并在减压下浓缩(0.408g，76%)。LCMS:m/z319.2(M+H)+。Cc)标题化合物向1-{2-[(3R,4R)-3-(氨基曱基)-4-羟基-1-吡咯烷基]乙基}-7-(甲氧基)-l，5-二氮杂萘-2(lH)-酮(0.140g,0.44mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4广恶唤-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(0.078g，0.44mmol)和硫酸钠(0.100g)，接着将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。然后，加入Na(OAc)3BH(0.28g，1.32mmol)，接着将该溶液在室温下再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅胶上，并进行硅胶柱层析纯化，用洗脱，得到无色油状物。将该物质进一步用HPLC(CH3CN/H20w1。/。TFA)纯化，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物(0.066g)。通过用在MeOH中的过量聚合物负载的碳酸盐树脂处理3小时，获得该游离4^。LCMS:m/z481(M+H)+。NMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.70-2.79(m，1H),3.04-3.12(m，3H)，3.14-3.24(m，3H),3.26(d,J=5.05Hz，1H)，3.37(s,5H),4.02-4.07(m,3H)，4.27(d,J=2.27Hz,2H)，4.46-4.57(m，2H),4.60-4.68(m，1H),4.70(d，J=1.26Hz，2H),6.63(d,J=9.60Hz,1H),6.68(s,3H),7.09(d，J=8.08Hz,1H),7.37(d，J=8.08Hz,1H),7.46(d，J=2,27Hz，1H)，7.87(d，J=9.60Hz,1H)，8.3l(d，J=2.27Hz,1H)。通过将6-({[((3R，4R)-4-羟基-1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮杂萘-1(2印-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基}甲基)-2&吡啶并[3，2七][1,4]哺嗪-3(4H)-酮用1当量富马酸的MeOH溶液处理，制得灰白色固体形式的富马酸盐(0.026g，10%)。实施例55:6-(([((3R，4R)-4-羟基-l-口-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮杂萘-1(2印-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基}曱基)-21^比啶并[3,2-1)][1,4]噻嗪-3(4H)-酉同富马酸盐页向1-p-[(3R，4R)-3-(氨基曱基)-4-羟基-1-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮(0.140g，0.44mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]噻溱-6-曱醛(合成，参见WO2004058144,实施例7(d))(0.085g，0.44mmol)和硫酸钠(0.100g),接着将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。力口入Na(OAc)3BH(0.28g,1.32mmol)，接着将该反应再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅胶上，并进行硅胶柱层析纯化，用洗脱，得到无色油状物。将该物质用HPLC(CH3CN/H20w1。/。TFA)纯化，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物(0.090g)。通过用在MeOH中的过量聚合物负载的碳酸盐树脂处理3小时，然后滤出硅胶并将溶液浓缩，获得所述游离碱。LCMS:m/z497(M+H)+。'H画R(400MHz,CDC13)58.49(s,IH)，7.90(d，J=9.2Hz,IH),7.45(d，J=7.8Hz,IH)，7.22(dd，J=9.2Hz,1H)，7.10(s，lH)，6.81(d,J=7.8Hz，IH)，3.95(dJ=14.4Hz,IH)，3.85(s，3H),3.77(d,J=14.3Hz,IH),3.59(m，IH),3.3l(s，2H),3.21(dd,J=10.34Hz,IH)，3.14(t，J=7.7Hz,2H),2.95(d,J=l1.1Hz,IH),2.63(m，2H),2.39(m,IH)，2.10(m，IH),2.07(m，IH),2.04(m，IH),1.94(m,IH),1.46(m,IH)。通过用1当量的富马酸处理6-(([((3R,4R)-4-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮杂萘-1(2印-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}曱基)-2&吡啶并[3，2-b][l,4]噻"秦-3(4H)-酮，得到灰白色固体形式的富马酸盐(0.035g,13%)。实施例56:l-(2-((3S,4R)-4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-3-幾基-1-哌啶基}乙基)-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐(a){(38，411)-1-[2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基)乙基]-3-羟基-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将(7-氟-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙醛曱基半缩醛(200mg,0.8396mmol)和[(3S，4R)-3-羟基-4-哌啶基]氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(合成参见WO2004058144,实施例5(c),顺式-(3-羟基-哌啶-4-基)-氨基曱酸叔丁酯对映异构体2)(182mg,1当量)在氯仿(10ml)加MeOH(0.5ml)中在氩气中搅拌2小时。一次性加入三乙酰氧基硼氪化钠(534mg，3当量)，接着将该混合物在室温下搅拌过周末，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)终止。使用疏水性砂芯分离有机相，水相用DCM(2x20ml)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到粗产物，将该粗产物用二氧化硅柱色i普纯化，用0-20%(2M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱。合并适宜的馏分并在减压下蒸除，得到褐色泡沫形式的((3S，4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基)乙基]-3-羟基-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯(310mg)。MS(ES+)m/z407(Mtf)。(b)l-(2-[(3S，4R)-4-氨基-3-羟基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮二盐酸盐将((3S，4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙基]-3-羟基-4-哌啶基}氨基曱酸U-二曱基乙基酯(310mg，0.7627mmol)溶于DCM(lml)中，所述溶液用4M氯化氢的1，4-二哺烷溶液(1ml)处理。观察到冒泡并形成沉淀。2小时后，在减压下除去溶剂，残余物在减压下干燥过夜，得到灰白色固体形式的l-(2-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮二盐酸盐(253mg)。MS(ES+)m/z307(Mff)。(C)标题化合物将l-《2-[(3S，4R)-4-氨基-3-羟基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮二盐酸盐(247mg，0.6513mmol)在9:1v:v氯仿:MeOH(10ml)中在室温下在氩气中进行搅拌，并加入三乙胺(318jxl，3.5当量)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(108mg,合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d)),接着将该混合物在室温下搅拌2小时，接着一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(414mg)。然后，将混合物在室温下搅拌过^^。然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml),有才几相用DCM稀释以使得总体积约100ml。使用疏水性砂芯分离有机相，水相用DCM(2x50ml)萃取。合并的DCM萃取液在减压下蒸发，用MDAP纯化，得到标题化合物的游离碱，为白色泡沫(130mg)。NMRS(400MHz，CDC13):8.44(1H,d，J2Hz)，8.34(1H,s),8.11(1H，s)，7.91(1H,d,J10Hz)，7.54(1H,dd,J8Hz,2Hz)，6.89-6.86(2H,m),4.53-4.44(lH，m),4.36-4.20(5H，m)，4.12(1H，s),4.08(2H，s)，3.32匿3.28(1H，m)，3.03-2.99(2H,m),2.80-2.71(2H,m),2.39(1H,d,J1lHz),2.32-2.25(lH，m),1.95-1.84(2H,m)。MS(ES+)m/z456(MHT)。通过将此物质溶于DCM中，加入1当量的lMHCl/乙醚，然后蒸发至干，可以将该物质转化为盐酸盐。MS与游离碱一样。实施例57:10-(2"4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氟-2,3-二氢[M]二氧杂环己二烯并P，3-h]喹啉-9(10H)-酮盐酸盐(a)5-氟-3-硝基-l，2-苯二酚将在四氢呋喃(150ml)中的硼酸(20.45g，330.7mmol)和过氧化氢(350/0，36.8ml)用浓硫酸(15ml)处理，接着将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入在四氢呋喃(45ml)中的l-(5-氟-2-羟基-3-硝基苯基)乙酮(15g，75.4mmo1)，接着将反应在75。C下加热48小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用DCM(3x500ml)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发，残余物进行硅胶柱层析纯化，使用20%-80%EtOAc:40-60石油醚梯度洗脱，得到所需化合物(6.55g，50%),所需产物和l-(5-氟-2-羟基-3-硝基苯基)乙酮的5:1混合物(4g),并回收1-(5-氟-2-羟基-3-硝基苯基)乙酮(1.5g)。'H丽R(250MHz)5(DMSO)6.91-6.97(m,1H)，7.17-7.22(m，1H),10.5(bs，2H)。(b)7-氟-5-硝基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯将5-氟-3-硝基-l，2-苯二酚(6.55g，37.9mmo1)、无水碳酸钾(21g,151.6mmol)和1，2-二溴乙烷(8.2ml)在DMF(70ml)中的混合物在8(TC下在氩气中加热5小时。将反应冷却至室温，加入水(200ml),接着将水相用乙酸乙酯萃取(3x200ml)。有机物用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发，得到所需化合物(6.96g,93%)。画R(250MHz)S(CDC13)4.38(m，4H)，6.88(m，1H),7.25(m1H)。(c)7-氟-2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯-5-胺在室温下，将在MeOH(500ml)中的7-氟-5-硝基-2，3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯(6.96g，35mmol)和5%Pd/C(4g)在氢气存在下在大气压下搅拌过夜。滤出催化剂，除去溶剂，将残余物溶于MeOH(100ml)中，加入更多的5。/。Pd/C(糊状物，3g)，接着将混合物在氢气存在下(45psi)在室温下搅拌过夜。滤出催化剂，除去溶剂；残余物用DCM(20ml)处理，滤出固体，将化合物的DCM溶液加载到二氧化硅(用石油醚预湿)，并使用10%-50%EtOAc:40-60石油醚梯度洗脱进行纯化，得到所需化合物(3g,51%)。MS(ES+)m/z170(Mtf)。(d)6-氟-2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]喹啉将浓硫酸(25ml)、硼酸(2.22g，35.6mmol)、硫酸铁(II)七水合物(831mg，2.99mmol)和3-硝基苯磺酸钠盐(7.25g,32.2mmol)在用冰浴冷却的烧瓶中进行搅拌；加入丙三醇(8.4ml，23mmol)和7-氟-2，3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己二烯-5-胺(3.9g，23mmol),接着加入水(25ml)。将所述反应在140。C下加热3小时，然后冷却至室温。将混合物倾倒至水-水(100ml)上并过滤。用6N氢氧化钠(130ml)将滤液碱化至pH8，然后与乙酸乙酯(300ml)—起搅拌0.5小时。然后，混合物通过硅藻土过滤，接着分离相。水层用乙酸乙酯(3x300ml)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将该粗产物溶于乙酸乙酯中，并通过二氧化硅垫过滤纯化，得到浅绿色固体形式的化合物(2.78g,60%)。MS(ES+)m/z206(MH+)。(e)6-氟-10-(2-丙烯-l-基)-2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]喹啉-lO-镞碘化物在氩气中，将在曱苯(50ml)中的6-氟-2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]喹啉(2.78g,13.6mmol)和烯丙基碘(2.5ml,27.2mmol)在90。C下进行加热，然后在120。C下加热5小时。将反应冷却至室温，溪析溶剂，固体在真空烘箱中在40。C干燥过夜，得到所需产物(4g，80%)。MS(ES+)m/z246(NfflO。(f)7-氟-10-(2-丙烯-l-基)-2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉-9(願)-酮将6-氟-10-(2-丙烯-1-基)-2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]喹啉-10-输碘化物(4g;10.7mmol)、KOH(2.6g;47.1mmol)和K3[Fe(CN)6](7g;21.4mmol)在50°/。1，4-二嘌烷水溶液(100ml)中在室温下进行搅拌，然后在45。C下搅拌过夜。加入水(100ml),水层用15。/。MeOH/DCM萃取。有机物用MgS04干燥，接着除去溶剂。残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-4%MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需产物(0.62g;22%)。MS(ES+)m/z261(MH^。(g)(7-氟-9-氧代-2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)将7-氟-10-(2-丙烯-1-基)-2,3-二氬[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮(0.62g,2.4mmol)溶于DCM(20ml)中，并冷却至-78。C。然后，将此混合物在鼓入03的情况下搅拌25分钟，接着加入DMS(0.79ml;5.5mmol)，然后将反应温热至室温。一旦在室温下，将此物质再搅拌30分钟。然后，除去溶剂，得到所需产物(0.75g，>100%)。MS(ES+)264(MH+)。(h)(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3《]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-9-氧代-2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)乙基]-4-哌啶基〉氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯将(7-氟-9-氧代-2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)乙醛(375mg，1.4mmol)和(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))(489mg，1.4mmol)在氯仿(10ml)和MeOH(2ml)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。然后，混合物用NaBH(OAc)3(594mg，2.8mmol)处理，在室温下搅拌1小时。然后，除去溶剂，残余物在饱和碳酸氢钠溶液和10%MeOH/DCM之间进行分配。分离相，水层用10%MeOH/DCM(2x100ml)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物进行硅胶柱层析纯化，用0-20。/。MeOH-DCM洗脱，得到330mg所需化合物。MS(ES+)m/z597(Mf)。(i)标题化合物向(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)U-[2-(7-氟-9-氧代-2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)乙基]-4-哌啶基〉氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(330mg)在氯仿(6ml)中的溶液中加入4NHC1的1，4-二嚅烷溶液(6ml)，接着将所述反应在室温下搅拌30分钟。然后，加入曱苯(10ml),将溶液蒸发，溶于MeOH中，并用AmberlystA21碱性树脂处理30分钟。滤出所述树脂，接着除去溶剂；残余物进行硅胶柱层析纯化，用0-30%MeOH-DCM洗脱，得到标题化合物的游离石咸(200mg,73%)。5HCD3OD(250MHz)1.57(m,2H)，2.04(d，2H)，2.30(m，2H),2.81(m,3H)3.15(d,2H)，3.96(s，2H),4.30画4.41(m，8H)，4.73(m，2H)，6.51(d，1H),6.67(d，1H),6.99(s,1H)，7.93(d，1H),8.06(s，1H)。MS(ES+)m/z497(MET)。通过将该游离碱溶解在MeOH中，并将其用1当量4MHC1的1,4-二喵烷溶液处理，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此HC1盐蒸发至干，得到灰白色固体。LCMS与游离碱一样。实施例58:7-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]瘗。秦-2(3印-酮富马酸盐将1—[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟J(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(60mg;0.166mmol)和2-氧代-2,3-二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]噻嗪-7-曱醛(合成参见WO2004/058144，实施例48(e))(85%纯度，44mg，0.197mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液与3A分子筛一起加热回流过夜。将其冷却，加入三乙酰氧基硼氬化钠(O.llg;0.52mmol)，接着将该混合物在室温下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(O.llg)，接着将该混合物再搅拌4天，再加入两个更多部分的三乙酰氧基硼氢化钠(O.llg和0.22g)。加入碳酸氢钠水溶液以使其碱化，水相用10。/QMeOH/DCM萃取若干次。将有机馏分干燥，然后蒸发。硅胶色谱纯化，用0-20。/oMeOH-DCM洗脱，得到标题化合物的游离石威(16mg，21%)。5H(CDC13)(250MHz)1.40(2H,m)，1.90(2H,br.d),2.18(2H，t),2.52(1H，m),2.68(2H,t),2.98(2H,br.d),3.57(2H,s),3.80(2H,s),4.31(2H，t)，7.07(2H，m),7.15(1H，d),7.87(1H,dd)，8.13(1H，d)，8.23(1H,s)。MS(+ve离子电喷雾)m/z440(MH^)。该在DCM中的游离碱用0.5M富马酸(0.07ml，1当量)处理，接着蒸发至干。所述固体用乙醚研制并干燥，得到所述富马酸盐。实施例59:7-氟-1-[2-(4-{[(7-氧代-1,5,6，7-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)乙基]-2(1H)-喹喔啉酮富马酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>将1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(60mg;0.166mmol)和7-氧代-1,5，6,7-四氢-[l,8]-二氮杂萘-2-曱醛(合成参见WO2003/087098，实施例307(f))(35mg，0.197mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液与3A分子篩一起加热回流过夜。加入氯仿(2ml)和MeOH(2ml)，将混合物冷却，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(O.l1g;0.52mmol)，接着将该混合物在室温下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(O.llg)，接着将该混合物再次搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液以使其碱化，水相用10。/。MeOH/DCM萃取若干次。将有机馏分干燥，然后蒸发。硅胶色谱纯化，用0-20。/。MeOH-DCM洗脱，得到标题化合物的游离碱(23mg，31%)。5H(CDC13)(250MHz)L46(2H,m),l'95(推测2H,m,主要被水遮住),2.19(2H,t),2.56(1H,m)，2.66(4H,m)，2.97(4H,m),3.84(2H,s),4.31(2H，t),6.94(1H,d),7.07(1H,td),7.14(1H，dd),7,43(1H,d),7.86(1H，dd),8.03(1H，br.s)，8.22(1H,s)。MS(+ve离子电喷雾)m/z451(Mf)。该在DCM中的游离碱用0.5M富马酸(0.1ml，1当量)处理，接着蒸发至干。所述固体用乙醚研制，溶于MeOH中，蒸发并干燥，得到所述富马酸盐。实施例60:6-氯-4-(2-{4-[(2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3《]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-1，2，4_苯并三嗪-3(4印-酮1-氧化物盐酸盐(a)N-(5-氯-2-硝基苯基)脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>经0.5小时，向三光气(3.613g，12.175mmol)在曱苯(15ml)中的溶液中加入5-氯-2-硝基苯胺(2.100g，12.175mmol)在曱苯(15ml)中的溶液，然后将该反应在80°C下加热24小时。然后，将该反应冷却并小心地倾倒至氨水溶液中。将此混合物搅拌1小时，过滤，用水(IOOml)、MeOH(50ml)和乙酸乙酯(50ml)洗涤，得到黄色固体形式的所需产物(1.558g,60%)。(b)6-氯-l，2，4-苯并三。秦-3(4H)-酮1-氧化物将N-(5-氯-2-硝基苯基)脲(1.558g,7.230mmol)在NaOH水溶液(4.34gNaOH在15ml水中)中的悬浮液加热回流0.5小时，接着冷却并用水(100ml)处理。然后，将混合物再次加热到回流，并将该热混合物通过布氏漏斗过滤。然后，将滤液用浓HC1酸化，过滤得到的固体，用水(20ml)洗涤，并在真空中干燥，得到所需产物(700mg，49%)。MS(ES+)m/z198/200(MH+)。(c)6-氯-4-(2-丙烯-l-基)-l,2,4-苯并三嗪-3(4H)-酮1-氧化物在氩气中，在室温下，将6-氯-l,2，4-苯并三嗪-3(4H)-S同1-氧化物(700mg,3.544mmol)悬浮在无水DMF(20ml)中，接着将该搅拌下的悬浮液用K2C03(1.614mg，11.695mmol)和烯丙基碘(0.43ml，4.607mmol)处理。然后，将其在室温下搅拌2小时，接着进一步加入烯丙基碘(0.86ml，9.214mmo1),然后将该反应在60。C加热1小时，接着加入水(100ml)。然后，该混合物用DCM(3x200ml)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发，得到黄色固体，其用二氧化硅柱色谱纯化，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到浅椋色固体形式的所需产物(472mg,56%)。MS(ES+)m/z238/240(MH+)。(d)(6-氯-l-氧化(oxido)-3-氧代-l，2,4-苯并三嗪-4(3H)-基)乙醛将6-氯-4-(2-丙烯-l-基)-l，2,4-苯并三嗪-3(4H)-酉同1-氧化物(104mg，0.438mmol)溶于1,4-二"恶烷(4ml)和水(2ml)中。加入高碘酸钠(234mg,1.096mmol),接着加入四氧化锇(0.09ml，4。/。水溶液)。将该混合物在室温下搅拌6小时，然后用20%MeOH/DCM(3x100ml)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发，得到(6-氯-1-氧化-3-氧代-l,2,4-苯并三口秦-4(3印-基)乙醛，为不纯的黄色油状物(S9mg，85%)。MS(ES+)m/z240/242(MET)。(e){1-[2-(6-氯-1-氧化-3-氧代-1,2,4-苯并三嗪-4(3印-基)乙基]-4-哌啶基K2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将(6-氯-l-氧化-3-氧代-l,2，4-苯并三嗪-4(3H)-基)乙醛(89mg,0.372mmol)和(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))(117mg,0.334mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物搅拌2小时，接着加入NaBH(OAc)3(212mg,1.002mmol)。将该反应搅拌l小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(50ml)。然后，该反应用10%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-10%MeOH/DCM梯度洗脱，得到黄色油状物形式的所需化合物(81mg,42%)。MS(ES+)m/z573/574(MH+)。(f)标题化合物向{1-[2-(6-氯-1-氧化-3-氧代-1,2，4-苯并三嗪-4(3H)-基)乙基]-4-哌啶基〉(2，3-二氲[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(81mg，0.141mmol)在氯仿(lml)和MeOH(1ml)中的溶液中加入4MHC1的1，4-二哺烷溶液(1ml)，并将该反应在室温下搅拌0.5小时，接着蒸除，用饱和NaHC03水溶液(50ml)处理。然后，该反应用20。/。MeOH的DCM溶液(3xl00ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到黄色泡沫形式的标题化合物的游离碱(60mg，卯％)。MS(ES+)m/z473/475(MH+)。'H丽R(250MHz)5(CDC13)1.38-1,51(2H，m)，1.85-1.99(2H，m)，2.12-2.26(2H，m),2.52-2.82(3H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.81(2H，s)，4.27-4.38(m,6H),6.81(1H,s)，7.28(1H,d,JlOHz)，7'58(1H,s)，8.08(1H,s),8.27(1H,d,J10.5Hz)。通过将获得的游离石咸溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1当量4MHC1的1，4-二,烷溶液，可以将此化合物转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例61:6-(([((3S，4S)-4-羟基-l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基}曱基)-21^吡啶并[3，2-1)][1,4]噻嗪-3(411)-酮二盐酸盐(a)([(3R,4S)-4-羟基-3-吡咯烷基]甲基}氨基曱酸苯基曱基酯向搅拌下的(3S,4S)-3-羟基-4-[(([(苯基曱基)氧基]羰基)氨基)曱基]-1-吡咯烷羧酸l,l-二曱基乙基酯(合成参见WO2006002047,制备例24(c)、(±)-顺式-3-羟基-4-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-吡咯烷羧酸1,1-二曱基乙基酯El异构体)(1g,2.85mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入三氟乙酸(50ml)，并搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并在高真空中放置3小时。向该溶于DCM(50ml)中的TFA盐中加入MP-碳酸盐树脂(4g;11.4mmol)，并搅拌过夜。反应混合物过滤并浓缩，得到浅黄色油状物形式的标题化合物(840mg，100%)。MS(ES+)m/z251.3(MH^。(b)[((3S,4S)-4-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基甲酸苯基曱基酯将{[(3R,4S)-4-羟基-3-吡咯坑基]甲基}氨基曱酸苯基曱基酯(840mg，3.35mmol)和[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙醛(663mg,3.05mmol)在含一角匙固体碳酸钠的无水DCM(10ml)和无水MeOH(2ml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.03g,9.12mmol)并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，柱色谱(卯:10:1DCM:MeOH:NH4OH)后，获得浅黄色油状物形式的标题化合物(lg,71%)。MS(ES+)m/z452.8(Mtf)。(c)l-{2-[(3S，4S)-3-(氨基甲基)-4画羟基-1-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-2(1H)-喹啉酮向[((3S，4S)-4-羟基-1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2印-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基甲酸苯基曱基酯(lg,2.21mmol)的溶液中加入20%Pd(OH)2/C，脱气并在1大气压的H2中放置2小时。所述反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，获得黄色油状物形式的标题化合物(622mg,89%)。MS(ES+)m/z318.3(MH+)。(d)标题化合物将1-卩-[C3S,々s)-:3-(氨基曱基M-羟基-i-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(146mg，0.460mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻。秦-6-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例7(d))(98mg,0.506mmol)在含一角匙固体碳酸钠的无水DCM(5ml)和无水MeOH(1ml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌18小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(306mg，1.38mmol),并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，柱色语(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)纯化后，获得浅黄色油状物形式的标题化合物的游离碱(91mg，40%)。MS(ES+)m/z496.4(MH+)。*HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm3.43-3.55(m，3H),3.58(s,2H),3.68(s,3H)，3.73(s，3H),4.00(s，4H)，4.38(s，2H),4.65(s,1H),4.76(t，J5.94Hz，3H)，6.59(d,J9.35Hz,1H),7.02(dd，J8.59，2.02Hz，1H)，7.07(s,1H)，7.16(d，J7.83Hz，1H)，7.70(d，J8.59Hz,1H)，7.85(d，J7.83Hz,1H)，7.92(d，J9.35Hz，IH)。通过向该游离碱的溶液中加入92jil的4NHCl/l，4-二哺烷，制得所述二盐酸盐。实施例62:7-氯-6-(U((3S,4S)-4-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}曱基)-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]嚅嗪-3(4H)-酮二盐酸盐将l-{2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-1-吡咯烷基]乙基}-7画(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(68mg，0.214mmol)和7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡咬并[3，2-b][l，4]哺溱-6-曱醛(合成参见WO2003064421,实施例15(c))(50mg，0.236mmol)在含一角匙固体碳酸钠的无水DCM(5ml)和无水MeOH(1ml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌18小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(143mg,0.643mmol)，并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，柱色谱(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)纯化后，获得浅色油状物形式的标题化合物的游离碱(96mg,87%)。MS(ES+)m/z514(MH^)。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm3.40(dd,J12.63,6.06Hz,2H),3.57(dd,J12.38,6.57Hz,2H)，3.68(s,1H)，3.75(t，J5.43Hz,3H),4.00(s，4H乂4.47(s，2H)，4.68(s,1H),4.73-4.82(m，5H),6.61(d，J9.35Hz,1H),7.01(dd,J8.72,1.89Hz,1H)，7.08(d,J1.52Hz，1H)，7.54(s,1H),7.69(d，J8.84Hz,1H)，7.91(d,J9.35Hz，1H)。通过向该游离碱的溶液中加入93pi的4NHCl/l,4-二嚅烷，制得所述二盐酸盐。实施例63:3-([(((3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基}甲基)氨基]曱基LSH-哒嗪并口,^b][l,，塞嗪A(7H)-酉同将l-(2-[(3S，4S)-3-(氨基甲基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-2(1印-喹啉酮(IOOmg;0.33mmol)和6-氧代-6，7-二氢-5H-哒。秦并[3，4-b][l，4]噻,-3-甲醛(合成参见WO2004058144,实施例58)(65mg,0.33mmol)在甲醇(2ml)、DCM(4ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg;1.0mmol),接着将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应蒸发并进行硅胶色语分离，用0-10。/。曱醇-DCM-l。/。NH4OH洗脱，得到42mg油状物形式的标题化合物，其在静置时固化为灰白色粉末。'H画R(400MHz,CD3OD)Sppm2.39-2.50(m,1H)，2.68-2.80(m,3H),2.86-2.99(m，4H),3.13(dd,J=10.5,5.6Hz,1H),3.49(dd，J=14.1,7.1Hz,2H),3.73-3.81(m,2H),4.35-4.49(m，3H),6.60(d，J=9.49Hz，1H),7.07-7.10(m,2H)，7.43(d，J=11.9Hz，1H)，7.76(dd，J=8.6，6.3Hz,1H),7.89(d，J=9.5Hz,1H)。MS(+ve离子电喷雾)m/z485(M+H)+。实施例64:l-[2-((3S，4S)-3-([(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-吡咯烷基)乙基]-7-氟-2(1H)-喹啉酮二盐酸盐将l-(2-[(3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基卜7-氟-2(lH)-会啉酮(60mg;0.2mmol)和2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(32mg，0.2mmol)在曱醇(1ml)、DCM(3ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg;0.4mmol)，接着将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应蒸发，并进行硅胶色谱分离，用0-10。/。甲醇-DCM-P/。NH4OH洗脱，得到油状物。该油状物用1MHC1的Et20溶液处理，得到盐酸盐形式的标题化合物(50mg)。'H薩R(400MHz,CD3OD)Sppm2.35-2.45(m,1H)，2'57(t，J=8.84Hz,1H),2.62-2.70(m，2H),2.76-2,86(m,2H),2.96(dd,J=9.09,7.83Hz，1H),3.14(dd,J=10.36，5.56Hz,1H)，3.33(dt,J=3.28,1.64Hz，1H)，3.73-3.81(m,2H),4.31(dd，J=5.05，2.78Hz,2H),4.35-4,46(m,5H),6.61(d,J=9.35Hz,1H),6.97(s，1H),7.10(td,J=8.53，2.40Hz,1H),7.42(dd,J=11.37,2.27Hz,1H)，7.75(dd,J=8.59，6.32Hz，1H)，7.90(d,J=9.35Hz,1H),7.92(s，1H)，8.00(s，1H)。MS(+ve离子电喷雾)m/z455(M+H)+。实施例65:3_[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-会喔啉基)乙基]-4-哌咬基}氨基)曱基]-5H-哒嗪并[3,4-b][l,4]噻。秦-6(7H)-酮富马酸盐将l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐(90mg;0.25mmol)和6-氧代-6，7-二氬-5H-哒,并[3，4-b][l,4]噻溱-3-曱醛(合成参见WO2004/058144,实施例58(d))(48mg,0.25mmol)在MeOH(5ml)、氯仿(5ml)和三乙胺(0.09ml)中的溶液与3A分子筛一起加热回流过夜。将其冷却，加入三乙酰氧基硼氬化钠(0.166g;0.78mmo1),接着将该混合物在室温下搅拌8小时。进一步加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.166g)，并继续搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液以使其石威化，水相用10。/。MeOH-DCM萃取若干次。将有机熘分干燥，然后蒸发。硅胶色谱纯化，用0-20。/。MeOH-DCM洗脱，得到标题化合物的游离碱(61mg，52%)。5H(CDC13)(250MHz)1.41(2H,m)，1.90(2H,br.d),2.18(2H，t)，2.57(1H,m),2.68(2H,t),2.97(2H，br.d),3.65(2H,s),4.09(2H,s)，4.31(2H，t)，7.08(3H,m),7.20(1H,d)，7.86(1H,dd)，8.23(1H,s)MS(+ve离子电喷雾)m/z470(MH^)。该在氯仿中的游离碱用1当量的0.5M富马酸的MeOH溶液处理，接着蒸发至干，得到所述富马酸盐。实施例66:l-(2-((3S，4R)-4-[(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-3-羟基-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-2(1印-酉同盐酸盐(a)((3S,4R)-3-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}_4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯将[7-(曱氧基)_2_氧代-1,5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙醛甲基半缩醛(200mg)和[(3S,4R)-3-羟基-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(合成参见WO2004058144,实施例5(c)，顺式-(3-羟基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯对映异构体2)(182mg)在氯仿(10ml)加MeOH(0.5ml)中在氩气中搅拌2小时。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(534mg),接着将该混合物在室温下搅拌过夜，然后通过加入饱和碳酸氬钠水溶液(2ml)终止。使用疏水性砂芯分离有机相，水相用DCM(2x20ml)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到粗产物，将该粗产物用二氧化硅柱色谱纯化，用0-20。/。(2M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱。合并适宜的馏分并在减压下蒸发，得到灰白色泡沫形式的标题化合物(226mg)。MS(ES+)m/z419(MHT)。(b)l-P-[(3S^RM-氨基-3-羟基-l-哌啶基]乙基)々-(曱氧基)-l，5-二氮杂萘-2(lH)-酮二盐酸盐将((3S,4R)-3-羟基-l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(223mg)溶于DCM(2ml)中，接着将所述溶液用4M氯化氢的1，4-二嚅烷溶液(2ml)处理。观察到冒泡并形成沉淀。2小时后，在减压下除去溶剂，残余物在减压下干燥过夜，得到浅黄色固体形式的标题化合物(209mg)。MS(ES+)m/z319(MH+)。(c)标题化合物在室温下在氩气中，将l-(2-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-l-哌啶基]乙基〉-7-(曱氧基)-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮二盐酸盐(209mg)在9:1v:v氯仿:MeOH(5ml)中进行搅拌，接着加入三乙胺(250pl)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(88mg，合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))，接着将该混合物在室温下搅拌4小时，接着一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(360mg)处理。然后，将混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)，有机相用DCM稀释以使得总体积约50ml。使用疏水性砂芯分离有机相，水相用DCM(2x10ml)萃取。合并的有机萃取液在减压下蒸发，用MDAP纯化，得到无色胶形式的标题化合物的游离碱(30mg)。NMRS(400MHz，CDC13):8.71(1H,s),8.29(1H,d,J2Hz),8.即H，s),7.87(1H,d,J10Hz),7.21(1H,d，J2Hz),6.85(1H，s),6.75(1H，d，J10Hz)，4.58-4.46(2H，m),4.39-4.28(4H,m)，4.08(1H,s),4.02(2H,s)，4.00(3H,s)，3.33-3.29(lH,m)，3.00-2.90(2H，m)，2.83-2.70(2H，m)，2.42(1H，d，J11Hz),2.35-2.28(lH,m),1.92-1.81(2H,m)。MS(ES+)m/z468(MH+)。通过将此物质溶于DCM中，加入1当量的lMHCl/乙醚，然后蒸发至干，可以将该物质转化为盐酸盐。MS与游离石咸一样。实施例67:l-[2-((3S，4S)-3-([(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-吡咯烷基)乙基]-7-(曱氧基)-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮富马酸盐(a)[((3S，4S)-4-羟基-H2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基卜3-p比咯烷基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯向[7-(曱氧基)-2-氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙醛(为曱基半缩醛的形式)(0.654g,3.0mmol)在1:1(MeOH/CHCl3)(50ml)中的溶液中加入{[(3R,4S)-4-羟基-3-吡咯烷基]曱基}氨基曱酸苯基曱基酯(0.750g,3.0mmol)和Na2S04(0.100g)，接着将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。加入Na(OAc)3BH(1.91g，9.0mmol)，接着将该溶液再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅胶上，并进行硅胶柱层析纯化，用洗脱，得到无色油状物(0.897g，66%)。LCMS:m/z453(M+H)+。(b)1-{2-[(3S,4S)隱3-(氨基曱基)-4-羟基-1-吡咯烷基]乙基}-7画(曱氧基)-l，5-二氮杂萘-2(lH)-酮向[((3S,4S)-4-羟基-l-{2-[7-(甲氧基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯(0.90g，1.99mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入催化10%钇/碳(0.20g)，接着将得到的溶液在Parr摇动器上在50PSI下用H2氢化。该溶液通过Celite⑧垫过滤，并在减压下浓缩，得到所述产物(0.571g，90%)。LCMS:m/z319(M+H)+。Cc)标题化合物向l-{2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(0.114g，0.358mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(0.059g，0.358mmol)和硫酸钠(0.100g)，接着将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。加入Na(OAc)3BH(0.228g,1.07mmol)，接着将该溶液再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅胶上，并进行硅胶柱层析纯化，用洗脱，得到无色油状物。通过用1当量的富马酸处理，制得富马酸盐形式的标题化合物，其为灰白色固体(0.048g，23%)。LCMS:m/z468(M+H)+。NMR(400MHz,CD3OD)5ppm2.64-2.73(m,1H),3.04-3.14(m,6H),3.24(ddd,J=18.44，12.51，5.94Hz，2H),3.33(dt，JK3.28,1.64Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.19(s,2H),4.31-4.36(m,2H)，4.36-4.41(m，2H)，4.51-4.62(m，3H),6.64-6.68(m,3H),6.98(s，1H),7.47(d，J=2.27Hz，1H),7.84(d，J=9.60Hz,1H):7.93(s,1H),8.30(d，J=2.27Hz,1H)。实施例68:6-(([((3S，4S)-4-羟基-l-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基}甲基)-211-吡啶并[3，2-13][1，4]喁嗪-3(4H)-酮富马酸盐向l-(2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基)-7-(曱氧基H,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(0.114g，0.358mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4r恶。秦-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e)(0.064g，0.358mmol)和硫酸钠(0.10g),接着将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。加入Na(OAc)3BH(0.228g，1.07mmol)，接着将该溶液再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅胶上并进行硅胶柱层析纯化，用洗脱，得到无色油状物。通过用1当量的富马酸处理，制得富马酸盐形式的标题化合物，其为灰白色固体(0.038g，18%)。LCMS:m/z481(M+H)+。'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm2.68-2.78(m，1H),2.96-3.06(m,3H),3.06-3.16(m,3H),3.23(dd,M2.51,5.18Hz,1H)，3.33沐J=3.28，1.64Hz,3H),4.01-4.07(m，3H),4.26(d,J=1.77Hz,2H),4.45画4.57(m,2H),4.59-4，67(m,1H),4.69(d,J=1.26Hz,2H),6.62(d，J=9.60Hz,1H)，6.66(s,2H)，7.09(d,J=8.08Hz，1H)，7.36(d，J=8.08Hz,1H),7.46(d,J=2.27Hz,1H)，7.86(d,J=9.60Hz,1H),8.29(d，J=2.27Hz,1H)。实施例69:6-(U((3S,4S)-4-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l，5-二氮杂萘-1(2印-基]乙基}-3_吡咯烷基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶并[3,2-b][l,刮噻嗪-3(4H)-酮富马酸盐向1-{2-[(38,48)-3-(氨基曱基)-4-羟基-1-处咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(0.114g,0.358mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入3-氧代-3，4-二氬-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]噻。秦-6-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例7(d))(0.070g，0.358mmol)和硫酸钠(0.100g)，接着将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。加入Na(0Ac)3BH(0.228g,1.07mmol)，接着将该溶液再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅胶上，并进行硅胶柱层析纯化，用洗脱，得到无色油状物。通过用1当量的富马酸处理，制得富马酸盐形式的标题化合物，其为灰白色固体(0.053g，24%)。LCMS:m/z497(M+H)+。丽R(400MHz，CD3OD)5ppm2.70-2.79(m，1H)，2.96陽3.07(m,3H)，3.07-3.17(m，3H),3.24(dd，J=12.63，5.05Hz，1H)，3.33(dt，J=3.28，1.64Hz，3H),3.37(m，1H),3.51-3.59(m，2H),4.01-4.07(m，3H)，4.27-4.35(m,2H),4.45-4.57(m,2H)，4.58-4.69(m，1H)，6.59(d，J=9.60Hz，1H),6.66(s,2H)，7.12(d，J=7.83Hz，1H),7.46(d,J=2.02Hz,1H),7'80(d，J=7.83Hz，1H)，7'87(dJ=9.60Hz，1H)，8.30(d,J=2.53Hz,1H)。实施例70:l-[2-((3S,4S)-3-([(6,7-二氬[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪—3_基曱基)氨基]甲基}_4_羟基-1_吡咯烷基)乙基]-7-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮富马酸盐向l-{2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-l,5-二氮杂萘—2(1H)-酮(0.U4g，0.358mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入6，7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-曱醛(0.060g，0.358mmol)和硫酸钠(0.100g),接着将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。加入Na(OAc)3BH(0.228g,1.07mmol),接着将该溶液再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅胶上并进行硅胶柱层析纯化，用洗脱，得到无色油状物。LCMS:m/z469(M+H)+。'H層R(400MHz,CD3OD)5ppm2.41(d，J=7.83Hz，1H),2.61(t,J=8,72Hz，1H),2.66-2.74(m,2H),2.81-2.90(m,3H),2.92-2.98(m，1H)，3.13(dd，J=10.36,5.56Hz,1H),3.96(d，J=2.53Hz,2H)，4.06(s，3H),4.38(td，J=6.00，3.16Hz,1H),4.43-4.52(m,4H)，4.54-4.6l(m，2H),6.74(d,J=9.60Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.52(d,J=2.27Hz,1H)，7.92(d，J=9.60Hz,1H)，8.30(d,J=2.27Hz:IH)。通过用1当量的富马酸处理，制得富马酸盐形式的标题化合物，其为灰白色固体(0.018g，8%)。实施例71:7-氯-6-(([((3S，4S)-4-羟基-l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l，5-二氮杂萘-1(2印-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]嚅溱-3(4H)-酮富马酸盐向l-(2-[(3S，4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(0.114g，0.358mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]P恶溱-6-曱醛(合成参见WO2003064421，实施例15(c))(0.076g，0.358mmol)和硫酸钠(0.100g)，接着将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。加入Na(OAc)3BH(0.228g,1.07mmo1),接着将该溶液再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅胶上并进行硅胶柱层析纯化，用洗脱，得到无色油状物。通过用1当量的富马酸处理，制得富马酸盐形式的标题化合物，其为灰白色固体(0.078g，34%)。LCMS:m/z515(M+H)+。'H固R(400MHz,DMSO-^)Sppm2.23-2.34(m,1H),2.63-2.7l(m，2H),2.71-2.80(m,2H),2.85(dd，J=11.75，7.20Hz,1H)，2.90-2.95(m,1H),3.08(dd,J=10.11，5.81Hz,1H)，3.81-3.91(m，3H)，3.98(s，4H)，4.20(td,J=6.13，3.66Hz,1H),4.31-4.4l(m,2H),4.68(s，3H)，6.56(s,3H),6.64(d，J=9.85Hz,1H)，7.40(d,J=2.27Hz，1H),7.56(s，1H),7.85(d，J=9.85Hz,1H),8.28(d，J=2.53Hz，1H)。实施例72:6-({[((3S)-l-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基}曱基)-211-吡啶并[3，2七][1,4]哺嗪-3(411)-酮(a)[((3S)-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基甲酸苯基甲基酯向[7-(甲氧基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基]乙醛(为曱基半缩醛的形式)(0.500g，2.29mmol)在1:4(MeOH/CH2Cl2)(40ml)中的溶液中加入[(3R)-3-p比咯烷基-曱基]氨基甲酸苯基曱基酯(合成参见WO2006002047,制备例23(b))(0.536g，2.29mmol)和三乙胺(0.351ml，2.52mmo1),接着将得到的溶液在环境温度下搅拌1小时。加入Na(OAc)3BH(1.46g,6.87mmo1),接着将该溶液再搅拌18小时。将反应混合物浓缩到硅胶上并进行硅胶柱层析纯化，用,得到无色油状物(0.333g,33%)。LCMS:m/z437(M+H)+。(b)l-(2-[(3S)-3-(氨基甲基)-l-吡咯烷基]乙基}-7-(甲氧基)-l,5-二氮杂萘-2(1H)-酮向[((3S)-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基)-3-吡咯烷基)甲基]氨基曱酸苯基曱基酯(0.33g，0.761mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入催化10%钯/碳(0.20g)，接着将得到的溶液在Parr摇动器上在50PSI下用H2氢化。该溶液通过Celite⑧垫过滤，并在减压下浓缩，得到无色油状物(0.100g,43%)。LCMS:m/z303(M+H)+。(c)标题化合物向l-(2-[(3S)-3-(氨基曱基)-l-吡咯烷基]乙基卜7-(曱氧基)-l，5-二氮杂萘-2(lH)-酮(0.050g,0.165mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(15ml)中的溶液中加入3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]哺嗪-6-甲醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(0.029g,0.165mmol)和硫酸钠(0.05g)，接着将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。加入Na(OAc)3BH(0.105g,0.496mmol),接着将该溶液再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅胶上，并进行硅胶柱层析纯化，用洗脱，得到无色油状物。该油状物用HPLC(CH3CN/H20)纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.0065g，9°/。)。LCMS:m/z465(M+H)+。'H丽R(400MHz,CD3OD)Sppm1.53(dd,J=13.01，6.19Hz,1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.40-2.52(m,2H)，2.63(d，J=7.07Hz，2H)，2.72-2.8l(m，3H),2.82-2.86(m,1H),2.87-2.95(m,1H)，3.74-3.82(m，2H),4.05(s，3H)，4.49(t,J=7.45Hz,2H)，4.65(s,2H),6.76(d,J=9.85Hz，1H),6.98(d，J=8.08Hz,1H),7.28(d，J=8.08Hz，1H),7.50(d，J=2.27Hz,1H)，7.93(d,JN9.60Hz，1H),8.30(dJ=2.53Hz,1H)。实施例73:6-(([((3S，4S)-4-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基卜:3-吡咯烷基)曱基]氨基》曱基)-2H-吡啶并[3;b][l^r恶嗪J(^H)-酮盐酸盐将l-{2-[(3S，4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-1-吡咯烷基]乙基}-7画(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(116mg，0.365mmol)和3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4f恶。秦-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(72mg，0.402mmol)在含一角匙固体碳酸钠的无水DCM(5ml)和无水MeOH(1ml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌18小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(243mg，l.lmmol)，并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，柱色谱(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)纯化后，获得浅黄色油状物形式的标题化合物的游离碱(91mg,40%)。MS(ES+)m/z480.3(MET)。!H應R(400MHz,CD3OD)5ppm2.72(d,J5.05Hz,1H),2.99(d，J17.68Hz，3H),3.06-3.14(m,1H),3.14-3.20(m，1H),3.22-3.30(m,1H)，3.33(s,4H)，3.38(s，1H),3.96(s,3H),4.23-4.33(m,2H)，4.41-4.5l(m，1H)，4.55(s,1H)，4.63-4.73(m,3H)，6.34(d，J9.35Hz,1H)，6.96-7.05(m,2H)，7.1l(d，J7.83Hz,1H),7.39(d,J7,83Hz,1H),7.65(d,J8.59Hz,1H),7.80(d，J9.35Hz,1H)。通过向该游离碱的溶液中加入43pi(1当量)的4NHCl/l，4-二"恶烷，制得所述标题化合物的盐酸盐。实施例74:l-[2-((3S,4SKH[(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-吡咯烷基)乙基]-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮盐酸盐将l-{2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-1-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(94mg，0.296mmol)和2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(54mg，0.326mmol)在含一角匙固体碳酸钠的无水DCM(5ml)和无水MeOH(1ml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌18小时，然后加入三乙酰氧基硼氬化钠(197mg,0.884mmol)并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，柱色谦(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)纯化后，获得浅色油状物形式的标题化合物的游离碱(62mg,45%)。MS(ES+)m/z467.5(MlT)。NMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.62-2.72(m,1H),2.87(dd,J9.60,7.58Hz，1H),2.94-3.00(m，3H),3.02-3.06(m,2H)，3.23(d，J5.56Hz，2H),3.33(dt,J3.28，1.64Hz,1H)，3.94-4.00(m,3H),4.19(s,2H)，4.31-4.41(m,5H),4.50-4.60(m,3H),6.37(d,J9.35Hz，1H),6.94-7.03(m,3H)，7.60(d，J8.84Hz,1H),7.75(d，J9.35Hz,1H),7.92(s,1H)。通过向该游离碱的溶液中加入33uL(l当量)的4NHCl/l，4-二嗜、烷，制得所述标题化合物的盐酸盐。实施例75:l-[2-((3S,4S)-3-{[(6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]曱基卜4-羟基-l-吡咯烷基)乙基]-7-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>将l-(2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-7-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮(118mg，0.372mmol)和6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒。秦-3-甲醛(68mg，0.409mmol)在含一角匙固体碳酸钠的无水DCM(5ml)和无水MeOH(lml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌18小时，然后加入三乙酰氧基硼氲化钠(247mg，1.12mmo1),并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，柱色镨(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)纯化后，获得浅色油状物形式的标题化合物的游离碱(35mg，20%)。MS(ES+)m/z468.3(MI^)。&NMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.65(d，J5.05Hz，1H)，3,07(s，1H),3.12-3.20(m，3H)，3.20-3.29(m,4H),3.97(s，3H)，4.3l(d，J2.02Hz,2H)，4.48(d,J4.04Hz,2H)，4.53(s,1H)，4.59(s，5H),6.40(d，J9.35Hz,1H),6.96-7.06(m,2H),7.21(s,1H),7.62(d，J8.59Hz,1H),7.78(d,J9.35Hz，1H)。通过向该游离碱的溶液中加入19nl(1当量)的4NHCl/l,4-二嚅烷，制得所述标题化合物的盐酸盐。实施例76:6-{[({(3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基)曱基)氨基]曱基)-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]噻嗪-3(4H)-酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>将l-(2-[(3S，4S)-3-(氨基曱基M-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟_2(1印-喹啉酮(IOOmg;0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]噻嗪-6-甲醛(合成参见WO2004058144,实施例7(d)(64mg，0.33mmol)在曱醇(2ml)、DCM(4ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g;0.6mmol),接着将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应蒸发并硅胶色谱分离，用0-10%曱醇-DCM-1%NH4OH洗脱，得到油状物。该油状物用1MHC1的Et20溶液处理，得到二盐酸盐形式的标题化合物(60mg)。'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm2.37誦2.46(m，1H)，2.59(t，J=8.72Hz，1H),2.63-2.71(m,2H),2.77-2.89(m,2H)，2.93-3.00(m，1H),3.15(dd，J=10.48,5.43Hz，1H),3.33(dt,J=3.28，1.64Hz,3H),3.52(s,2H)，3.77-3.85(m，2H)，4.37(td，J=5.94,3.28Hz,1H),4.42-4.48(m，2H)6.62(d，J=9.60Hz,1H),7.03(dJ=7.83Hz，1H),7.10(td，J=8.46,2.27Hz，1H)，7.42(dd，J=11.62,2.27Hz,1H),7.69(d,J=7.58Hz，1H)，7.75(dd，J=8.72,6.19Hz，1H)，7.90(d，J=9.35Hz,111)。MS(+ve离子电喷雾)m/z484(M+H)+。向6-([(((3S，4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]甲基}-2&吡啶并[3,2七][1,4]噻嗪-3(4印-酮的溶液中加入1当量的苯曱酸，接着蒸发，得到所述苯曱酸盐。实施例77:6-([(((3S，4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基}-2&吡啶并[3，2-1)][1,4]嚅。秦-3(4印-酮二盐酸盐(a)l-(2-[(3S，4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮按照实施例78(a)-(b)的制备，使用7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(0.205g,1mmol)和([(3R，4S)-4-羟基-3-吡咯烷基]曱基〉氨基曱酸苯基曱基酯。(b)6-U(((3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基)JH-吡啶并[3，2-b][l,4]喝嗪-3(4H)-酉同将H2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基卜7-氟-2(lH)-喹啉酮(IOOmg;0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氬-211-吡11定并[3，2-1)][1,4]喁溱-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(60mg,0.33mmol)在曱醇(2ml)、DCM(4ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氮化钠(0.13g;0.6mmo1)，接着将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应蒸发并进行硅胶色谱分离，用0-20%甲醇-DCM-2。/。NH4OH洗脱，得到油状物。该油状物用1MHC1的Et20溶液处理，得到二盐酸盐形式的标题化合物(73mg)。'H雇R(400MHz,CD3OD)5ppm2.36-2'46(m，1H)，2.58(t,J=8.84Hz，1H),2.62-2.71(m，2H),2.78画2.84(m，1H)，2.85-2.88(m，1H)，2.98(dd,J=9.09，7.83Hz,1H),3.15(dd,J=10.36,5.56Hz,1H),3.33(dt,J=3.28,1.64Hz,3H)，3.73-3.8l(m,2H),4.36(td，J=6.06,3.28Hz，1H),4.42-4.47(m，2H)，4.64(s,2H)，6.62(d，J=9.60Hz,1H)，6.98(d，J=8.08Hz，1H),7.10(td，J=8.46，2.27Hz,1H),7.27(d，J=8.08Hz，1H)，7.42(dd,J=11.49,2.15Hz，1H),7.75(dd,J=8.59，6.32Hz,1H)，7.卯(d,J=9.60Hz，1H)。MS(+ve离子电喷雾)m/z468(M+H)+。实施例78:6-U(((3R,4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-p比咯烷基)甲基)氨基]甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]哺嗪-3(4H)-酮二盐酸盐H力O(a)(((3R，4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯将7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基乙醛(0.205g，111111101)和{[(38,411-4-羟基-3-吡咯烷基]曱基}氨基曱酸苯基甲基酯(合成参见实施例52(f)或WO2006002047,制备例24(d)(±)-{[顺式-4-羟基-3-吡咯烷基]曱基)氨基曱酸苯基曱基酯E2异构体)(0.25g，1mmol)在曱醇(lml)和氯仿(3ml)中的溶液在室温下搅拌过夜，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.636g;3mmo1),接着将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用DCM(3x)萃取，干燥(Na2S04),蒸发，硅胶色语分离，用0-10。/o曱醇-DCM-l。/。NH4OH洗脱，得到泡沫形式的产物(0.3g)。MS(+ve离子电喷雾)m/z440(M+H)+。(b)H2-[(3R，4R)-3-(氨基甲基)-4-轻基-l-吡咯烷基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮将(((3R，4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基〉甲基)氨基曱酸苯基曱基酯(0.3g)在无水曱醇(15ml)中的溶液用10%Pd/C(0.08g)处理，并在15psi中在室温下摇动2小时。通过Celite⑧过滤除去该Pd催化剂。滤液蒸发至干，得到油状物(0.2g)。MS(+ve离子电喷雾)m/z305(M+H)十。Cc)标题化合物将l-(2-[(3R，4R)-3-(氨基甲基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮(90mg;0.3mmol)和3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]嚅嗪-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(53mg，0.3mmol)在曱醇(2ml)、DCM(4ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.127g;0.6mmol)，接着将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应蒸发并进行硅胶色i普分离，用0-15。/。曱醇-DCM-l。/。NH4OH洗脱，得到油状物。该油状物用1MHC1的Et20溶液处理，得到二盐酸盐形式的标题化合物(36mg)。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.38-2.46(m，1H)，2.58(t，J=8.84Hz,1H),2.63-2.71(m,2H)，2.79-2.84(m,1H),2.86-2.91(m,1H)，2.98(dd,J=8.97,7.96Hz，1H),3.15(dd,J=10.48,5.43Hz，1H)，3.33(dt,JK3.28,1.64Hz，5H),3.78(d,J=1.52Hz,2H)，4.36(td,J=6.06，3.28Hz,1H)，4.43-4.48(m,2H),4.65(s,2H),6.62(d,J=9.35Hz,1H),6.98(d，J=8.08Hz,1H),7.11(td,J=8,46，2.27Hz,1H),7.27(d,J=8.08Hz,1H)，7.42(dd，J=l1.49，2.15Hz,1H),7.76(dd,J=8.59，6.32Hz，1H),7.91(d,J=9.60Hz，1H)。MS(+ve离子电喷雾)m/z468(M+H)+。实施例79:6-《[(((3R,4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基}-211-吡啶并[3，2七][1，4]噻嗪-3(4印-酮二盐酸盐将l-(2-[(3R,4R)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-2(1印-喹啉酮(90mg;0.3mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]噻嗪-6-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例7(d)(60mg，0.3mmol)在曱醇(2ml)，DCM(4ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.127g;0.6mmol)，接着将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应蒸发并进行硅胶色谱分离，用0-15。/o曱醇-DCM-l。/oNH40H洗脱，得到油状物。该油状物用1MHC1的Et20溶液处理，得到二盐酸盐形式的标题化合物(40mg)。NMR(400MHz,CD3OD)Sppm3.37(none,21H)，2.38-2.47(m，1H),2.59(t,J=8.84Hz，1H)，2.63-2.71(m,2H)，2.77-2.87(m，2H),2.88-2.91(m，1H):2.97(dd，J=9.09,7.83Hz，1H),3.15(dd,J=10.36，5.56Hz,1H),3.33(dt,J=3.28,1.64Hz，3H)，3.52(s,2H)，3.77-3.85(m，2H)，4.34陽4.40(m，1H)，4.42-4.49(m,2H)，6.62(d,J=9.35Hz,1H)，7.03(d,J=7.83Hz，1H),7.10(td，J=8.46,2.27Hz,1H)，7.42(dd，J=ll,49，2.15Hz,1H)，7.69(d,J=7.83Hz，1H),7.75(dd,J=8.59,6.32Hz,1H)，7.90(d，J=9.35Hz，1H)。MS(+ve离子电喷雾)m/z484(M+H)+。实施例80:6-([(K3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙基]_4-羟基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]甲基}-211-吡啶并[3，2七][1，4]嚅嗪-3(411)-酮盐酸盐(a)(K3S,4SH-[2-(7-氟-2-氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯将([(3R,4S)-4-羟基-3-吡咯烷基]曱基}氨基曱酸苯基曱基酯(1.17g;4.560mmol)和(7-氟-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙醛(为曱基半缩醛的形式))(855mg,4.17mmol)在含一角匙固体碳酸钠的无水DCM(5ml)和无水MeOH(lml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.76g;12.44mmol)并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，柱色谱(90:10DCM:MeOH)纯化后，获得浅黄色油状物形式的标题化合物(1.69mg，87%)。MS(ES+)m/z442.4(MH")。(b)l-(2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(lH)-酮向(K3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙基]-4-羟基-3-口比咯烷基}曱基)氨基甲酸苯基曱基酯(1.7g;3.85mmol)的溶液中加入10%Pd/C,脱气并在1大气压H2中放置18小时。所述反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，获得黄色油状物形式的标题化合物(1.3g;100%)。MS(ES+)m/z307.3(MH+)。(c)标题化合物将1-(2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮(108mg;0.353醒ol)和3画氧代画3,4画二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]嚅嗪-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(69mg;0.388mmol)在含一角匙固体碳酸钠的无水DCM(5ml)和无水MeOH(1ml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌18小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(235mg;1.06mmo1),并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，柱色谱(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)纯化后，获得浅黄色油状物形式的标题化合物的游离碱(80mg;48%)。MS(ES+)m/z470.5(MH+)。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.69(d,J6.06Hz,1H),2.84(d，J7.07Hz,1H)，2.88-2.95(m,2H)，2,99-3.09(m,1H),3.12(dd,J9.60，4.80Hz，1H),3.19-3.29(m，1H),3.68(s，2H)，4.24-4.3l(m，2H),4.32-4.42(m,1H),4.47-4.55(m,1H),4.57-4.68(m，1H),4.71(d,J1.77Hz,2H),6.72(d,J9.85Hz,1H)，7.1l(d，J7.83Hz,1H)，7.39(d，J8.08Hz,1H),7.89-8.00(m,2H),8.52(d，J2.02Hz,1H)。通过向该游离碱的溶液中加入43(1当量)的4NHCl/l,4-二哺烷，制得所述标题化合物的盐酸盐。实施例81:6-([(((3S，4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙基]—4-羟基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基}-2H-吡啶并[:3,2-b][l，4]噻嗪-3(4！1)-酮盐酸盐将1-{2-[ps,化)-:3-(氨基曱基M-羟基-i-吡咯烷基]乙基)-7-氟-i,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(130mg，0.423mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]p塞溱-6-曱醛(合成，参见WO2004058144,实施例7(d)(90mg，0.465mmol)在含一角匙固体碳酸钠的无水DCM(5ml)和无水MeOH(1ml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌18小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(282mg，1.27mmol),并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，柱色谱(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)纯化后，获得浅黄色油状物形式的标题化合物的游离碱(95mg,46%)。MS(ES+)m/z485.5(KfflT)。&NMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.61-2.70(m,1H),2.72-2.82(m，3H),2.84-2.89(m,2H),2.94-3,06(m,2H)，3.17-3.26(m,1H)，3.57(s，2H)，3.68(s，2H)，4.29(d,J9.85Hz，2H),4.36(認,J14.65,5.81,5.56Hz,1H)，4.51(ddd，J7.52,4.04,3.85Hz，1H),4.54-4.65(m,1H)，6'68(d，J9.85Hz,1H)，7.11-7.17(m,1H)，7.80-7.86(m,1H),7.91-7.98(m，2H)，8.52(d,J2.27Hz,1H)。通过向该游离碱的溶液中加入49uL(1当量)的4NHCl/l,4-二^恶烷，制得所述标题化合物的盐酸盐。实施例82:7-氯-6-([G(3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙基]_4-轻基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基〉-2H-吡啶并[3，2-b][l^r恶嗪-3C4H)-酮盐酸盐将H2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(118mg,0.386mmol)和7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]嚅。秦-6-甲醛(合成参见WO2003064421,实施例15(c))(90mg，0.425mmol)在含一角匙固体碳酸钠的无水DCM(5ml)和无水MeOH(1ml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌18小时，然后加入三乙酰氧基硼氬化钠(257mg，1.16mmo1)，并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，柱色语(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)纯化后，获得浅黄色油状物形式的标题化合物的游离碱(83mg;43%)。MS(ES+)m/z503.3(MHT)。'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm2.69-2.78(m,3H)，2.86(dd，J10.74,6.19Hz,1H),2.91-3.00(m,1H)，3.01-3.12(m,2H),3.23(dd，J9.22,3.66Hz，1H),3.68(s，2H),4.29-4.39(m,3H),4.56(td，J6.63,2.40Hz，1H),4.64(ddd，J14.78，8.72,6.32Hz,1H),4.71-4.75(m，2H),6.63(d,J9.60Hz,1H),7.54(s,1H),7.87(d,J9.60Hz，1H),7.95(dd,JN10.48,2.15Hz,1H),8.51(d,J2.27Hz,1H)。通过向该游离碱的溶液中加入41uL(l当量)的4NHCl/l，4-二喁烷，制得所述标题化合物的盐酸盐。实施例83:l-[2-((3S，4S)-3-([(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-吡咯烷基)乙基]-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(1印-酮盐酸盐将l-(2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基)-7-氟-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(110mg，0.359mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3画c]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(65mg;0.395mmol)在含一角匙固体碳酸钠的无水DCM(ml)和无水MeOH(1ml)中混合。将反应混合物在氮气中搅拌18小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(239mg，1.08mmol)，并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，柱色谱(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)纯化后，获得浅黄色油状物形式的标题化合物的游离碱(46mg，28%)。MS(ES+)m/z456.4(Mtf)。'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm2.54(d，J5.81Hz,1H),2.78(dd,J9.477.20Hz，1H),2.82-2.91(m，5H)，3.09(d,J5.56Hz，2H)，3.33(dt，J=3.28，1.64Hz,1H),4.03-4.12(m，2H)，4.33(dd,J5.31,2.53Hz,2H)，4.37-4.41(m，2H)，4.44-4,5l(m，3H)，6.78(d，J9.60Hz，1H),6.97(s，1H)，7.87-7.92(m，2H),7.96(dd,J10.61,2.02Hz,1H)，8.5l(d，J2.27Hz,1H)。通过向该游离碱的溶液中加入25uL(1当量)的4NHCl/l，4-二嚅烷，制得所述标题化合物的盐酸盐。实施例84:l-(2-(4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-5-氟-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮苯曱酸盐和实施例85:l-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-5-(曱氧基)-2(1H)-喹啉酮苯曱酸盐(a)7-氟-5-(甲氧基)-l-(2-丙烯-l-基)J(lH)-喹啉酮和5-氟-7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮(1:1混合物)将5,7-二氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(350mg，1.58mmol)溶于无水MeOH(7ml)中。緩慢加入曱醇钠(85mg，1.58mmo1),接着将该反应在氩气中加热到回流过^t。加入更多的甲醇钠(42.5mg，0.79mmol)，然后3小时后，加入更多曱醇钠(63.8mg,1,18mmol)。反应在回流下4觉拌过夜，然后加入更多甲醇钠(85mg，1.58mmo1),接着将反应在回流下搅拌过夜。除去MeOH，残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机物干燥(硫酸钠)，蒸发，得到浅黄色油状物，将该浅黄色油状物硅胶色谱分离，用0-50%乙酸乙酯-40-60°C石油醚洗脱，得到240mg两种异构体的混合物(62%)。MS(ES+)m/z222(MH+)。(b)[7-氟-5-(曱氧基)-2-氧代-1(2印-喹啉基]乙酪和[5_氟-7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-会啉基]乙醛(l:l混合物)在3颈烧瓶中，将7-氟-5-(曱氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮和5-氟_7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(l:l混合物)(240mg;1.03mmol)溶于DCM(8ml)中，并冷却至-78。C。然后，将其在03中搅拌20分钟，然后该反应用DMS(0.29ml;4.12mmol)终止。然后，将反应温热至室温。除去溶剂，得到不纯的产物(304mg)。MS(ES+)m/z236(NffiT)。(c)(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-(2-[5-氟-7-(曱氧基)-2-氧代-1(2H)-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯和(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(H2-[7-氟-5-(曱氧基)-2-氧代-1(2H)-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(1:1混合物)在室温下在氩气中，将[7-氟-5-(曱氧基)-2-氧代-1(2H)-喹啉基]乙醛和[5-氟-7-(甲氧基)—2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙醛(l:l混合物)(304mg;1.29mmol)和(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))(848mg，2.431mmol)(450mg;1.29mmol)溶于氯仿和MeOH(25ml:5ml)的5:1混合物中，并搅拌1小时。然后，将其用NaBH(OAc)3(820mg;3.87mmol)处理并再搅拌1小时。然后，除去溶剂，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-10%MeOH/DCM梯度洗脱。将含有所需产物的馏分浓缩(300mg;41%)。MS(ES+)m/z569(Mf)。(d)标题化合物将(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(l-(2-[5-氟-7-(曱氧基)_2-氧代-1(2印-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯和(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)(l-(2-[7-氟-5-(曱氧基)-2-氧代-1(2印-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯(l:l混合物)(300mg，0.53mmol)溶于氯仿(5ml)中，接着加入4MHC1的1,4-二^恶烷溶液(1ml)。该反应在氩气中在室温下搅拌1小时。将生成的固体溶于MeOH中，接着除去溶剂。将固体再溶解在MeOH中，并与Amberlyst树脂一起搅拌，直到达到中性pH值为止。将该树脂过滤并除去溶剂，得到220mg粗物质，将该粗物质用色谱纯化，得到82mg标题化合物游离碱的1:1混合物。MS(ES+)m/z469(MH^。此物质通过制备型HPLC分离，通过在ChiralpakAS-H柱上单个注射，以20.0ml/分钟的流速，用MeOH(0.1%异丙胺)洗脱，在254nm处UV检测，得到标题化合物的游离碱l-(2-(4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(39mg,>99.8%纯度)和1-(2-{4-[(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-5-(曱氧基)-2(1H)-喹啉酮(32mg，>99.8%纯度)。1-(2-{4-[(2,3-二氲[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟_7-(甲氧基)-2(1印-喹啉酮'H函R(400MHz)S(CD3OD)1.65(1H,m)，2.10(2H，d),2.25(2H,t),2.73(2H，t)，2.98(m,m),3.19(2H，d)，3.96(3H,s),4.1(2H，s),4.33(2H，m),4.39(2H，m),4.49(2H,t)，6.54(1H,d),6.78(1H,m),6.90(1H,s),7.00(1H,s),7.39(2H，m),7.46(1H,m)，7.99(3H，m),8.11(IH,s)。1-(2-{4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-5-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮画R(400MHz)S(CD3OD)1.65(2H,m)，2.10(2H,d)，2.24(2H,t),2.72(2H,t)，2.99(1H,m)，3.18(2H，d)，3.99(3H，s),4.11(2H,s)，4.33(2H,m)，4.39(2H,m),4.44(2H，m),6.55(1H，d),6.75(1H，m),7.00(2H,m),7.40(2H，m),7.46(1H,m)，7.99(2H，m)，8.12(1H，s),8.20(1H，d)。通过用1当量的苯曱酸处理，这些化合物转化为该标题化合物，单苯曱酸盐。实施例86:5-氯-3-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-0]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage181</formula>(a)5-氯-3-(2-丙烯-l-基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮将5陽氯-l,3-苯并蓬唑-2(3H)-酮(1.85g，10mmol)溶于DMF(50ml)中，并用碳酸钾(1.66g,12mmol)和烯丙基碘(Uml,12mmol)处理，然后在100。C下加热18小时。然后，在真空下除去溶剂，在水(100ml)和乙酸乙酯(2x100ml)之间进行分配。有机层用饱和盐水洗涤，分离并干燥。硅胶色谱纯化，用10-50%乙酸乙酯/40-60石油醚梯度洗脱，得到油状物形式的标题化合物，其在静置时结晶(2.14g，95%)。MS(ES+)m/z226和228(Mf，分别为100和30%)。(b)(5-氯-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙醛将5-氯-3-(2-丙烯-l-基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(0.43g，1.9mmol)(0.43g，1.9mmoles)溶于1，4-二嚅烷(20ml)中，并加入水(22ml)。加入高碘酸钠(0.94g,4.4mmo1),接着加入4%四氧化锇水溶液(2.1ml)，并在室温下搅拌30分钟，此时形成深色沉淀。加入水(20ml)，加入更多的高碘酸钠(1.9g，8.9mmo1),接着将该混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩至小体积，并在水(50ml)和DCM(2x50ml)之间进行分配。将有机物分离并干燥。硅胶色谱纯化，用25-100%乙酸乙酯/40-60石油醚梯度洗脱，得到(0.21g,48%)标题化合物。MS(ES+)m/z226和228(M-H，分别为100和35%)。(c)标题化合物将(5-氯-2-氧代-l,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙醛(0.10g,0.44mmol)和(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.154g,0.44mmoles)(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))溶于氯仿(10ml)和MeOH(1.5ml)中，并用乙酸(8滴)和(聚苯乙烯基甲基)三曱基铵氰基硼氢化物(Novabiochem)(4.1mmol/g，0.87g)处理，接着将该混合物在室温下搅拌60小时。将反应过滤并蒸发至干。硅胶色谱纯化，用0-12%MeOH/DCM梯度洗脱，得到油状物形式的{1-[2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙基]-4-哌啶基}(2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯(0.25g,100%)。MS(ES+)m/z561和563(Mf)。将其溶于DCM(10ml)中，并在室温下用三氟乙酸(3ml)处理18小时，然后蒸发至干。残余物在10%碳酸钾水溶液(30ml)和10%MeOH的DCM溶液(3x30ml)之间进行分配。将有机物干燥，过滤并蒸发至干。硅胶色镨纯化，用0-10。/。2M氨的MeOH溶液/DCM梯度洗脱，得到油状物形式的标题化合物的游离碱(0.138g，67%)。'HNMR5(CDC13)1.29-1.45(2H,m)，1.73(2H，s)，1.80-1.93(2H，m)，2.05-2.18(2H,m)，2.42隱2.55(1H，m)，2.66(2H,t，J6.5Hz),2.85画2.96(2H,m),3.75(2H,s),3.99(2H,t,J6.5Hz),4.22匿4.35(4H，m)，6.82(1H,s)，7.07-7.13(2H,m),7.33(1H,d,J4.8Hz)，8.10(1H,s)。MS(ES+)m/z461和463(MKT,分别为30和10%)。将其溶于MeOH中并用过量的1MHC1的乙醚溶液处理。该溶液蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体形式的二盐酸盐。实施例87:l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-6-氟[l,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2(lH)-酮二盐酸盐(a)2-氯-5-氟-3-硝基吡啶由5-氟-3-竭基-2(lH)-p比啶酮(1.0g,6.3mmoles)通过Sugimoto等T^ra/^JrawVetera(1999)，40,7477-7478的一4殳方法，制得棕色油状物形式的标题化合物(0.7g，62%),其静置时结晶。'H画R5(CDC13)7.99-8.05(lH，m)，8.55(1H，d,J2.8Hz)。(b)6-氟[l，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2(lH)-酮将2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(0.7g，3.9mmoles)悬浮在THF(20ml)中，并用水(0.43ml)、三乙胺(2.3ml)和硫磺(sulphurflakes)(0.63g)处理。将此混合物放在Bergoff高压容器中用一氧化碳加压至1500kPa(15巴)，然后加热到90。C，持续18小时。将反应冷却并排出过量一氧化碳，将所述溶液/悬浮液蒸发至干，接着残余物在DCM和水之间进行分配。将有机相干燥，过滤并蒸发至干。硅胶色语纯化，用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脱，接着进一步色i普纯化，用0-100%乙酸乙酯/40-60石油醚梯度洗脱，得到标题化合物(0.05g，7.4%)。MS(ES+)m/z171(MW,100%)。(c)6誦氟-l-(2-丙烯-l-基)[l，3]噻唑并[5,4-b〗吡啶-2(lH)-西同将6-氟[l,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2(lH)-酮(0.045g,0.31mmol)溶于DMF(3ml)中，并用碳酸钾(0.043g,0.31mmol)和烯丙基碘(0.03ml,0.33mmol)处理，然后在IO(TC下加热18小时。然后，在真空下除去溶剂，残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用饱和盐水洗涤，分离并干燥。硅胶色谱纯化，用10-50%乙酸乙酯/40-60石油醚梯度洗脱，得到油状物形式的标题化合物(0.046g,83%)。MS(ES+)m/z211(Mf，100%)。(d)(6-氟-2-氧代[1,3]噻唑并[5，4-b]吡啶-1(2H)-基)乙醛将6-氟-l-(2-丙烯-l-基)[l，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2(lH)-酮(0.046g，0.22mmoles)溶于DCM(8ml)和MeOH(1ml)中，接着将所述溶液冷却至-70。C。将含有臭氧的氧气混合物鼓入该溶液中20分钟，得到浅绿色溶液。然后，将氩气鼓入溶液5分钟，然后加入二曱硫醚(0.064ml，0.87mmole)。将所述混合物温热至室温，然后蒸发至干，得到粗产物，其在没有进一步纯化的情况下就使用。MS(ES+)m/z245(MH+,MeOH半缩醛，100%)。(e)标题化合物将(6-氟-2-氧代[l，3]噻唑并[5,4-b]吡啶-l(2H)-基)乙醛(0.046g,0.22mmole)和(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸U-二甲基乙基酯(0.069g，0.2mmole)(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))溶于氯仿(5ml)和MeOH(1ml)中，并用乙酸(IO滴)和(聚苯乙烯基曱基)三甲基铵氰基硼氢化物(Novabiochem)(4.1mmol/g，0.39g)处理，接着将该混合物在室温下搅拌60小时。将反应过滤并蒸发至干，得到l，l-二曱基乙基(2,3-二氩[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-01吡啶-7-基曱基){1-[2-(6-氟-2-氧代[l,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-l(2H)-基)乙基]-4-哌啶基K将此溶于DCM(3ml)中，并在室温下用三氟乙酸(lml)处理4小时，然后蒸发至干。将残余物溶于MeOH中，与聚合物负载的碳酸盐树脂一起搅拌，然后过滤并蒸发。残余物进行硅胶色谱纯化，用0-12%2M氨的MeOH溶液/DCM梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱(0.05g，51%)。丽R5(CDC13)1.29-1.45(2H，m)，1.73(2H，s)，1.80-L93(2H,m),2.05-2.18(2H,m)，2.42-2.55(lH，m),2.66(2H，t,J6.5Hz),2.80-2.92(2H,m)，3.75(2H,s)，3.99(2H,t,J6.5Hz)，4.22画4.35(4H,m),6.80(1H,s),7.16(1H,dd，J2.5和9Hz),8.10(1H，s),8.18(1H,dd,J1和2.5Hz)。MS(ES+)m/z446(Mf,100%)。将此溶于MeOH中并用过量的4MHC1的1,4-二嚅烷溶液处理。将所述溶液蒸发至干，得到标题化合物，为灰白色固体形式的二盐酸盐。实施例88:6-([(((3S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-3-吡咯烷基〉甲基)氨基]曱基}JH-p比啶并[3,2_b][1,4f恶嗪-3(4H)-酉同(a)(7-氟_2-氧代-1(2印-喹啉基)乙醛将7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(5.0g，0.025mmol)在3:1CH2Cl2:MeOH(500ml)中的溶液冷却至-70。C，并将03鼓入溶液中20分钟。加入二曱硫醚(19ml，0.25mol)，接着反应在-70。C下搅拌90分钟，然后温热至室温过夜。在减压下除去溶剂，得到稠橙色油状物。通过硅胶柱层析纯化(1%-100%己烷乙酸乙酯梯度)，得到暗黄色固体(4.2g,82%)。MS(ES)m/z206[M+H]+。(b)(((3S)-l-口-(7-氟J-氧代-l(211)-喹啉基)乙基]-3-吡咯烷基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯向(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(1.17g,5.71mmol)和[(3R)-3-吡咯烷基甲基]氨基甲酸苯基曱基酯(可按类似于WO2006002047中的制备例23(b)的3R异构体，由(R)-3-(氨基曱基)-l-N-Boc-吡咯烷制得)(1.34g,5.71mmol)在1:1CH2Cl2:MeOH(80ml)中的溶液中加入8当量的Na2S04(6.5g,46mmol)，接着将所述反应在环境温度下搅拌18小时。所述中间体亚胺用三乙酰氧基硼氢化钠(3.63g,17.0mmol)处理，并再搅拌16小时。在减压下除去溶剂；残余物在乙酸乙酯和饱和NaHC03水溶液之间进行分配，接着有机层用Na2S04干燥。通过硅胶柱层析纯化(1%-20%曱醇:二氯甲烷梯度)，得到淡琥珀色油状物(820mg,34%)。MS(ES)m/z424[M+H]+。(c)l-^-[(3S);(氨基甲基)-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-2(1印-喹啉酮向((pS)-l-卩-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-3-吡咯烷基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯(820mg，1.94mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入5%钯/碳(200mg，50%重量含水)。该混合物在15psi下氢化2.5小时，通过Celite垫过滤，接着浓缩，得到澄清油状物，其颜色变深并在静置时固化(555mg,99%)。MS(ES)m/z290[M+H]+。(d)6-([(((3S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-3-吡咯烷基)曱基)氨基]曱基}-2H-吡啶并[3，2-b][1,4](4H)-酮向l-(2-[(3S)-3-(氨基曱基)-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-2(lH)-喹啉酮(87mg，0.30mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4;T恶口秦-6-甲醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(54mg，0.302mmol)的溶液中加入Na2S04(355mg,2.50mmol),接着将该反应在环境温度下搅拌18小时。所述中间体亚胺用三乙酰氧基硼氢化钠(160mg，0.75mmol)处理，并再搅拌16小时。在减压下除去溶剂；残余物在二氯曱烷和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，%-20%曱醇:二氯曱烷梯度)，得到无定形灰白色固体形式的标题化合物(69mg,51%)。'H画R(400Mz,CDC13)S7'65(d，J=9,5Hz，lH)，7.56-7.53(m，1H)，7.21(dJ=8.1Hz,1H),7.16(dd,J=9.6Hz，J=2.2Hz，1H)，6.99-6.95(m，lH),6.92，(d，J=8.1Hz,IH)，6.71(d,J=9.5Hz),4.65(s,2H)，4.46-4.37(m，2H),3.83(s,2H)，2.95(表观t，IH)，2.80(t,J=7.63Hz,2H)，2.73(t，J=6.91Hz,2H)，2.67(d，J=6.92Hz，1H),2.58-2.54(m,1H),2.48-2.07(m.1H),2.07画2.00(m，lH),1.58-1.28(m,IH)。MS(ES)m/z452[M+H]+。实施例89:6-(([((2S)-4-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-2-吗啉基)曱基]氨基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻嗪-3(4H)-酮盐酸(a)外消旋2-{[(2R,S)-4-(苯基曱基)-2-吗啉基]曱基}-冚-异吲哚-1,3(2印-二酮向4-千基-2-(氯曱基)吗啉(2.0g，8.86mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(1.96g，10.6mmol)，接着将该混合物在165°C下加热4小时。冷却后，将反应混合物倒入到水(20ml)中，将所述产物萃取到CHCl3(3x)中，合并的有机层用少量水、盐水洗涤，接着干燥(Na2S04)。蒸除溶剂，得到浅褐色固体，其直接用于下一步中。LC/MS(ES)m/e337(M+H)+。(b)外消旋{[(2R,S)-4-(苯基甲基)-2-吗啉基]曱基}胺将粗2-([(2R,S)-4-(苯基曱基)-2-吗啉基]曱基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮(8.8mmol)悬浮在无水乙醇(15ml)中，接着用肼一水合物(0.75ml，15.4mmol)处理。反应混合物加热回流，在此期间，反应溶液转变为黄色并变得均匀，接着析出白色固体。2小时后，将反应冷却至室温，用CHCl3稀释，接着滤出固体。将滤液蒸发，残余物溶于CHC13中并用少量水、盐水洗涤，接着干燥(Na2S04)。蒸除溶剂，得到黄色油状物(1.69g)，其直接在下一步中使用。LC/MS(ES)m/e207(M+H)+。(c)外消旋{[pR,S)-4-(苯基曱基)-2-吗啉基]曱基}氨基曱酸1，1-二甲基乙基酯在(TC下，向粗([(2R，S)-4-(苯基甲基)-2-吗啉基]曱基)胺(1.69g,8.2mmol)在DCM(15ml)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(1.88g，8.6mmol)。除去冷却浴，将反应在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，得到的油状物在硅胶上纯化，用CHCl3-MeOH-NH40H(96:4:l)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(1.94g，71%,3步)。LC/MS(ES)m/e307(M+H)+。(d){[(28)-4-(苯基曱基)-2_吗啉基]曱基}氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯和{[pR)4-(苯基曱基)-2-吗啉基]曱基}氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯将U(2R，S)-4-(苯基甲基)-2-吗啉基]曱基)氨基曱酸I，l-二曱基乙基酯(IOg)通过手性制备型HPLC(ChiralcelOD77mmx240mm柱，95:5己烷乙醇，280ml/分钟流速，0.5g每次注射，UV⑥254nm)拆分，得到无色油状物形式的([(2S)-4-(苯基甲基)-2-吗啉基]曱基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(4.9g，99%ee,保留时间=4.194分钟，[a]D二-14.6。)和无色油状物形式的([(2R)-4-(苯基甲基)-2-吗啉基]曱基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(4.9g，>98%ee，保留时间=3.477分钟，[a]D=+14.6°)。(e)[(2R)-2-吗啉基曱基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯向([(2S)-4-(苯基甲基)-2-吗啉基]甲基)氨基曱酸1，1-二甲基乙基酯(4.9g，16mmol)在乙醇(160ml)中的溶液中加入10%Pd/C(1,5g)。所述悬浮液使用Parr振动装置在50psi下氢化8小时。反应通过celite⑧垫过滤，接着将该垫用曱醇洗涤几次。将所述滤液浓缩，得到无色固体形式的标题化合物(3.35g,97%),其没有进一步纯化LC/MS(ESm/e217(M+H)+。所述标题化合物的绝对立体化学通过振动圆二色性(VCD)进行确定。(f)[((2S)-4-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基卜2-吗啉基)曱基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯向[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮杂萘-1(2巧-基]乙醛(为曱基半缩醛的形式)(0.500g,2.29mmol)在1:1(MeOH/CHCl3)(25ml)中的溶液中加入[(2R)-2-吗啉基-曱基]氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(0.500g,2.29mmol)和Na2S04(0.100g),接着得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。加入Na(OAc)3BH(1.46g,6.87mmol)，接着将该溶液再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅胶上，并进行硅胶柱层析纯化，得到浅黄色油状物(0.460g，48%)。LCMS:m/z419(]VfflO。(g)1-(2-[(2S)-2-(氨基曱基)-4-吗啉基]乙基)-7-(曱氧基)-l,5-二氮杂萘-2(1H)-酮向[((2S)-4-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基)-2-吗啉基)曱基]氨基甲酸1,l-二曱基乙基酯(0.46g，1.10mmol)在CH2C12(10ml)中的溶液中加入HC1的1,4-二嚅烷溶液(1.10ml，4.40mmol),接着将得到的溶液在环境温度下搅拌16小时。减压浓缩后，通过用过量MP碳酸盐处理，制得黄色油状物形式的所述游离碱(0.300g,85%)。LCMS:m/z319(M+H)+。(h)标题化合物向1-{2_[(2S)-2-(氨基曱基)_4-吗啉基]乙基}-7-(曱氧基)-1，5-二氮杂萘-2(1印-酮(0.100g，0.314mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻。秦-6-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例7(d)(0.061g,0.314mmol)和硫酸钠(0.100g)，接着将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。加入Na(OAc)3BH(0.200g，0.942mmol),接着将该溶液再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅胶上，并进行硅胶柱层析纯化，用洗脱，得到无色油状物。通过用INHC1的乙醚溶液(l当量)处理，得到单-HCl盐的标题化合物(0.094g，56%)，其为灰白色固体。LCMS:m/z497(M+H)+。'H丽R(400MHz，CD3OD)Sppml'26(t，J=7.07Hz,1H)，1.98-2.04(m，2H)，2.28(td,J-11.37,3.28Hz，1H)，2.61-2.72(m,4H),2.92(dd,J=18.82，11.24Hz,2H),3.52(s,2H),3.58-3.69(m，2H)，3.75-3.83(m，2H),3.83-3.91(m，1H),4.04(s,3H),4.12(q,J=7.16Hz,1H),4.50(t，J=7.20Hz，2H),6.75(d，J=9.60Hz，1H)，7.01(d,J=7.83Hz,1H),7.50(d,J=2.27Hz，1H),7.68(d，JN7.83Hz,1H)，7.92(d,J=9.85Hz,1H),8.29(d，J=2.27Hz，1H)。实施例90:7-氯-6-(([((2S)-4-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-2-吗啉基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶并[3，2-b][l^r恶嗪-30H)-酮盐酸盐向l-卩-[pS)-l(氨基曱基)-4-吗啉基]乙基}-7-(曱氧基)-1，5-二氮杂萘-2(lH)-酮(0.100g，0.314mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]嘌嗪-6-曱醛(合成参见WO2003064421，实施例15(c))(0.067g,0.314mmol)和碌u酸钠(O.100g),接着将得到的溶液在室温下搅拌18小时。加入Na(OAc)3BH(0.200g，0.942mmol)，接着将该溶液再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅胶上,并进行硅胶柱层析纯化，用洗脱，得到无色油状物。通过用1NHCl的乙醚溶液(l当量)处理，得到单-HC1盐的标题化合物(0.095g，54%)，其为灰白色固体。LCMS:m/z515(M+H)+。NMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.02(t,J=10.61Hz,1H),2.28(td，J=11.37，3.28Hz，1H),2.64-2.74(m，4H),2.88-2.98(m，2H)，3.62(td，J=11.37，2.27Hz,1H)，3.67(td，J=4.99,2.65Hz,1H)，3.84画3.92(m,3H),4'04(s，3H),4.43-4.53(m,2H)，4.67(s,2H),6.74(d，J=9.60Hz，1H),7.35(s,1H)，7.48(d,J=2.27Hz,1H)，7.90(d,J=9.60Hz，1H),8.27(d，J=2.27Hz,1H)。实施例91:l-[2-((2S)-2-《[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]甲基M-吗啉基)乙基]-7-(曱氧基)-l,5-二氮杂萘-2(lH)-西同向1-{2-[(28)-2-(氨基曱基)-4-吗啉基]乙基}-7-(曱氧基)-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮(0.100g，0.314mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(合成参见WO2004/058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(0.052g，0.314mmol)和硫酸钠(0.100g)，接着将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。加入Na(OAc)3BH(0.200g，0.942mmol)，接着将该溶液再搅拌2小时。反应混合物浓缩到硅胶上，并进行色谱纯化，得到无色油状物，将该油状物进一步用HPLC(CH3CN/H20)纯化，得到白色粉末形式的标题化合物(0.049g,33%)。LCMS:m/z468(M+H)+。'H丽R(400MHz,CD3OD)5ppm1.98-2.06(m,1H)，2.28(td,J=11.31,3.16Hz,1H),2.61-2.72(m，4H),2.92(dd，J=17.68,11.12Hz，2H)，3.58-3.67(m,2H),3.70-3.80(m，2H),3.89(ddd,J=9.98,1.52,1.39Hz,1H),4.05(s，3H)，4.30-4.40(m,4H)，4.51(td,J=7.07,1.52Hz,2H),6.75(d,J=9.60Hz，1H)，6.96(s,1H),7.52(d，J=2.27Hz，1H)，7.93(d，J=9.85Hz,1H)，8'01(s，1H),8.30(d,J=2.53Hz,1H)。实施例92:7-氯-6-(([((3S)-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶并[3,2-b][l,4;r恶嗪-3(4H)-酮(a)(3S)-3-[(([(苯基曱基)氧基]羰基)氨基)曱基]-l-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基酯在(TC下，向(3S)-3-(氨基甲基)-l-哌啶羧酸1,l-二曱基乙基酯(2.0g，9.33mmol)在DCM(12ml)中的溶液中加入三乙胺(1.7ml，12.1mmol),接着加入N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(2.56g，10.3mmo1)。几分钟后，除去冷却浴，将反应在室温下搅拌2小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水(2x)、1NHC1、饱和NaHC03水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。产物在硅胶上进行纯化，用10。/。乙酸乙酯-DCM洗脱，得到3.48g含有少量N-(节氧羰基氧基)琥珀酰亚胺的物质，其直接在下一步中使用。LC/MS(ES)m/e349(M+H)+。(b)[(3R)-3-哌啶基曱基]氨基曱酸苯基曱基酯将(3S)-3-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-哌咬羧酸l，l-二曱基乙基酯(9.3mmol)溶于DCM(25ml)中，并用4MHC1的1，4-二哺烷溶液(24ml，96mmol)处理。将反应在室温下搅拌3小时，此时LC/MS表明所有起始物料都已经消耗完毕。该反应在真空中进行浓缩，得到稠胶。将此稠胶溶于水中，并用乙酸乙酯萃取。分离水相并用固体Na2C03处理，使其pH值达到10。然后，将所述产物萃取到CHCl3(3x)中，将合并的有机相干燥(Na2S04)，浓缩，得到橙色油状物形式的所需产物(2.3g,100%,两步)。LC/MS(ES)m/e249(M+H)+。(c)[((3S)-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-3-旅咬基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯向[7-(甲氧基)-2-氧代-1,5-二氮杂萘-1(2印-基]乙酪(为曱基半缩醛的形式)(0.250g,1.15mmol)在1:1(MeOH/CHCl3)(25ml)中的溶液中加入[(3R)-3-哌啶基-曱基]氨基曱酸苯基甲基酯(0.210g，0.90mmol)和Na2S04(0.100g)，接着将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。加入Na(OAc)3BH(0.57g，2.7mmo1)，接着将该溶液再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅月交上，并进行硅胶柱层析纯化，得到无色油状物(0.207g,51%)。LCMS:m/z451(M+H)+。(d)H2-[(3S)-3-(氨基曱基)-l-哌啶基]乙基卜7-(曱氧基H,5-二氮杂萘-2(1H)-酮向[((3S)-1-{2-[7-(甲氧基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯(0.21g,0.44mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入10%钯/碳(0.20g)，接着将所述溶液在Parr摇动器上在50PSI下进行氢化。该溶液通过Celite⑧垫过滤，并在减压下浓缩，得到所需产物(0.149g,100%)LCMS:m/z317.3(MH+)。(e)标题化合物向1-{2-[(38)_3-(氨基甲基)-1-哌啶基]乙基}-7-(曱氧基)-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮(0.149g，0.472mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1,4]嗜嗪-6-甲醛(合成参见WO2003064421,实施例15(c))(0.100g，0.472mmol)和石克酸钠(0.100g),接着将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。加入Na(OAc)3BH(0.300g,1.42mmol)，接着将该溶液再搅拌2小时。将反应混合物浓缩到硅胶上，并进行硅胶柱层析纯化，用，得到无色油状物，然后进一步用HPLC(CH3CN/H20)纯化，得到白色粉末形式的标题化合物(0.041g,17%)。LCMS:m/z513(M+H)+。'H丽R(400MHz,CD3OD)5ppm1.04(t,J=6.95Hz,1H)，1.57-1.68(m,1H),L73-1.78(m,J=10.01,3.46,3.46，3.28Hz,1H),1.80-1.91(m，3H)，2.12-2.23(m，1H)，2.56(d，J=6.06Hz,2H),2.65-2.76(m,2H)，2.97(s，1H)，3.10-3.16(m，1H),3.85-3.93(m，2H),4.05(s,3H),4.48画4.56(m,2H),4.69(s，2H),6.79(d，J=9.60Hz，1H)，7.41(s，1H),7.54(d,J=2.27Hz,1H),7.93(d,J=9.60Hz,1H),8.30(d，J=2.27Hz,1H)。实施例93:7-氯-6-U(((3S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-3-哌啶基}甲基)氨基]曱基}-211-吡啶并[3,2-13][1,4]喵嗪-3(4印-酮二盐酸盐(a)l-{2-[(3S)-3-(氨基曱基)-l-哌啶基]乙基》-7-氟-2(m)-喹啉酮将(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(0.205g,1讓ol)和[(3R)-3-哌咬基甲基]氨基曱酸苯基曱基酯(0.275g,1mmol)在曱醇(lml)和DCM(3ml)中的溶液在室温下搅拌过夜，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.424g;2mmo1)，接着将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用DCM(3x)萃取，干燥(硫酸钠)，蒸发，硅胶色语分离，用0-10。/。曱醇-DCM-l。/。NH3.H2O洗脱，得到泡沫形式的产物(0.2g)。在无水甲醇(15ml)中的泡沫(0.2g)用10%Pd/C(0.08g)处理并在15psi中在室温下摇动2小时。通过Celite⑧过滤除去Pd催化剂。滤液蒸发至干，得到油状物(0.18g)。MS(+ve离子电喷雾)m/z304(M+H)+。(b)7-氯-6-([(((3S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-3-哌啶基〉曱基)氨基]甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][l,4;r恶嗪-3(4H)-酮将l-{2-[(3S)-3-(氨基曱基)-l-哌啶基]乙基〉-7-氟-2(lH)-喹啉酮(90mg;0.3mmol)和7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]嚅溱-6-曱醛(合成参见WO2003064421,实施例15(c))(64mg，0.3mmol)在曱醇(2ml)、DCM(4ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.127g;0.6mmol)，接着将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应蒸发并进行硅胶色谱分离，用0-15。/o曱醇-DCM-1。/。NH40H洗脱，得到油状物。该油状物用1MHC1的Et20溶液处理，得到二盐酸盐形式的标题化合物(14mg)。'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.07(s,1H),1.59-1.69(m,1H)，1.71-1.83(m，2H),1.83-1.94(m,2H)，2.15-2.23(m,1H)，2.56-2.61(m，2H)，2.63-2.75(m,3H),2.97(s,1H),3.13-3.20(m，1H),3.90(s,2H),4.49(td,J=14.217.71Hz，2H)，6.67(d，J=9，60Hz,1H),7.11(td,J=8.46，2.27Hz,1H)，7.38-7.50(m,2H),7.75(dd，J=8.72，6.19Hz,1H),7.91(d,J=9.60Hz,1H)。MS(+ve离子电喷雾)m/z500(M+H)+。实施例94:5-(2-(4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-3-(曱氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酮盐酸盐(a)6-氯-3J肖基-2-p比口定胺向冰冷却的2,6-二氯-3-硝基吡啶(55.65g，288mmol)在EtOH(500ml)中的溶液中加入碳酸钠(76.32g，720mmo1)，接着加入氨水(35%，21ml)。然后，将所述反应温热至室温，在室温下搅拌l小时，然后在5(TC下搅拌1小时，最后在9(TC下搅拌1小时。加入另外20ml的氨水并继续在90°C下再加热1小时。加入另外50ml的氨水并继续在90。C下再加热1小时。将反应冷却至室温，固体过滤，用水(500ml)洗涤并在真空中干燥，得到黄色固体形式的标题化合物(37.25g，75%)。!HNMR(250MHz)S(CDC13)6.94(2H,d，J=8.5Hz),8'38(2H,d,J=8.5Hz)。(b)6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3-硝基-2-他啶胺将4-甲氧基苄基醇(4.8g,34.7mmol)加入到在曱苯(100ml)中的钠(0.8g，34.7mmol)中。大部分钠溶解后，加入6-氯-3-竭基-2-口比啶胺(5g,28.9mmol)，接着将反应在120。C下加热4小时。仍然存在一些起始物料，在独立烧瓶(使用0.6g钠在30ml曱苯和4g的4-曱氧基苄基醇中)中制备更多4-曱氧基千基醇的阴离子，并在室温下加入到反应中。然后，所述反应在室温下搅拌5小时，然后加入水(250ml)，接着将体积减少到200ml。然后，加入乙醚，水相萃取(3x500ml)。将合并的有机相干燥(MgS04),过滤，然后蒸发。然后，残余物进行硅胶色谱分离，用DCM洗脱，得到4.8g标题化合物(60%)。画R(250MHz)S(DMSO)3.75(3H,s),5.31(2H,s)，6.14(1H,d)，6.94(2H,m)，7.44(2H,m),8.20(2H,bs)，8.25(1H,s)。(C)6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-2,3-吡啶二胺在室温下，向6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3-硝基-2-吡啶胺(4.8§，17.5mmol)和锌(llg，175mmol)在甲醇(200ml)中的悬浮液中滴加乙酸(5ml)。0.5小时后，所述反应通过硅藻土过滤，然后蒸除溶剂。残余物在水(500ml)和乙酸乙酯(500ml)之间进行分配，分离相，水相用乙酸乙酯(5x500ml)萃取。将合并的有机相干燥，过滤，蒸发，得到3.9g黑色固体形式的标题化合物(91%)。MS(ES+)m/z246(NfflO。醒R(250MHz)5(DMSO)3.74(3H，s),4.12(2H,bs),5.03(2H,s),5.35(2H,bs)，5.81(1H,d),6.73(1H，d)，6.89(2H,m),7.32(2H，m)。(d)N-P-氨基-6-(([4_(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙酯在氩气中，在室温下，向在DMF(200ml)中的6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-2，3-吡啶二胺(3.9g,15.9mmol)中加入碳酸钾(4.8g，35mmol),然后加入溴乙酸乙酯(1.77ml，15.9mmo1)。所述反应在室温下搅拌2.5小时，然后除去溶剂，残余物在高真空中干燥1小时。残余物进行硅胶柱层析纯化，用0-5。/。曱醇-DCM洗脱，得到5g标题化合物(95%)。MS(ES+)m/z332(MH")。(e)6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基)氧基)p比啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮将N-[2-氨基-6-(U4-(曱氧基)苯基]曱基)氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙酯(5g,15.1mmol)溶于曱苯(500ml)中，加热回流2.5天，将所述反应冷却至室温，并加入二氧化锰(2.4g，27.5mmo1)。在室温下搅拌5小时后，加入0.8g二氧化锰，接着将所述反应在室温下搅拌过夜。反应通过硅藻土过滤，所述硅藻土用足够量的20。/。曱醇/DCM洗涤。除去溶剂，所述固体用乙醚研制，过滤，接着用更多的乙醚洗涤，得到黑色固体形式的标题化合物(2.1g，50%)。'H雇R(250MHz)S(DMSO)3.75(3H,s)，5.35(2H，s)，6.77(1H，d),6.93(2H，m),7.50(2H，m)，8.03(1H,s),8.08(1H,d)，12,9(1H，bs)。(f)6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基三氟曱磺酸酯在氩气中，将6-({[4-(甲氧基)苯基]曱基}氧基户比啶并[2,3-13]他嗪-3(4印-酮(lg，3.5mmol)在DMF(100ml)中的溶液冷却至0°C，并用氢化钠(60%，在矿物油中，180mg,4.2mmol)处理。所述反应在室温下搅拌0.5小时，接着加入N-苯基-二(三氟曱磺酰亚胺)(l,l,l-三氟-N-苯基-N-[(三氟曱基)磺酰基]甲磺酰胺)(1.54g,4.2mmo1)。该反应在室温下搅拌1小时，然后加入水并在35。C下蒸除溶剂。残余物用水处理并用DCM萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，进行硅胶柱层析纯化，用DCM洗脱，得到1.54g标题化合物(100%)。丽R(400MHz)5(CDC13)3.83(3H,s),5.58(2H，s)，6.94(2H,m),7.31(1H,d),7.46(2H,m)，8.33(1H,d)，8.71(1H，s)。(g"-溴-6-((W-(曱氧基)苯基]曱基〉氧基)吡啶并P，3-b]吡嗪在氩气中，将6-({[4-(曱氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基三氟曱磺酸酯(1.39g,3.35mmol)溶于无水曱苯(100ml)中，接着加入四丁基溴化铵(2.16g,6.7mmol)。该反应在85。C下加热4小时；加入1.08g四丁基溴化铵，接着将反应在90。C下再加热6小时；加入0.54g溴化物，接着将该反应加热3小时。将所述反应冷却至室温，蒸除曱苯，残余物在水(200ml)和乙醚(400ml)之间进行分配。分离各层，接着将水层用乙醚(2x300ml)萃取。合并有机相并用水(300ml)洗涤，然后干燥，蒸发，得到标题化合物(1.19g，100%)。'HNMR(250MHz)5(CDC13)3.83(3H，s),5.56(2H，s),6.94(2H,m)，7.27(1H，在溶剂峰下)，7.45(2H,m),8.57(1H,d),8.79(1H，s)。(h)3-(曱氧基)-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)他啶并P，3-b]吡嗪在室温下，在氩气中，将3-溴-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)吡啶并[2,3-b]吡溱(1.19g,3.44mmol)悬浮在甲醇中,接着加入曱醇钠溶液(25%曱醇溶液，1.1ml)。20分钟后，所有固体溶解，将反应在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(250ml)和10%MeOH/DCM(200ml)之间进行分配。水相用10%MeOH/DCM(2x100ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，进行硅胶柱层析纯化，用DCM洗脱，得到0.6g标题化合物(59。/。)。'HNMR(400MHz)5(CDC13)3.83(3H，s)，4.19(3H，s)，5.54(2H,s),6.94(2H，m)，7.04(1H，d)，7.44(2H,m)，8.19(1H,d),8.39(1H,s)。(i)3-(甲氧基户比啶并[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酮将3-(曱氧基)-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)吡啶并[2,3-1)]吡嗪(0.6g,2mmol)溶于乙腈(IOOml)中，然后加入溶于水(50ml)中的硝酸铈(IV)铵(1.09g，2mmol)。该反应在室温下搅拌0.5小时，然后加入20%MeOH/DCM和水。分离各层，接着将水层用20%MeOH/DCM萃取两次以上。合并的有积^相干燥，过滤，蒸发，粗产物通过用乙醚研制进行纯化，得到标题化合物(0.3g,85%)。MS(ES+)m/z178(MH^。(1)3-(曱氧基)-5-(2-丙烯-l-基)p比啶并[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酉同在氩气中，在室温下，将3-(甲氧基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6(5H)-酮(0.3g,1.7mmol)悬浮在DMF(10ml)中，然后其用碳酸钾(0.47g，3.4mmol)和烯丙基石典(0.19ml，2.04mmol)处理。在室温下1小时后，反应完全。加入水(50ml),接着加入10%MeOH/DCM(100ml)。分离各层，含水层用10%MeOH/DCM(2x100ml)萃取两次以上。将合并的有机相干燥(MgS04)，过滤，蒸发，残余物进行硅胶柱层析纯化，用0-5。/。曱醇-DCM洗脱，得到176mg纯产物和190mg较不纯的产物。MS(ES+)m/z218(MHO。(m)[3-(曱氧基)-6-氧代吡啶并[2,3-1)]吡嗪-5(60-基]乙醛在室温下，将3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-l-基)p比啶并[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酉同(176mg，0.81mmol)溶于1，4-二哺烷(10ml)和水(5ml)中，然后用高碘酸钠(433mg，3.09mmol)和四氧化锇4。/。水溶液(0.17ml)处理。反应在室温下搅拌3小时，然后蒸除l,4-二喁烷，水相用20。/。MeOH/DCM(3x50ml)萃取。合并的有机相干燥(MgS04),然后加入曱苯，蒸除溶剂，得到185mg标题化合物(100%)。'H雨R(250画z)S(CDC13)3.97(3H,s),5.24(2H,s),6.83(1H,d)，7.93(1H，d),8.15(1H，s),9.71(1H，s)。(n)(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(H2-[3-(甲氧基)-6-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在氩气中，将[3-(曱氧基)-6-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙醛(185mg0.84mmol)和(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二甲基乙基S旨(合成参见WO2004/058144,实施例99(h)(283mg，0.84mmol)在氯仿(10ml)和曱醇(1.5ml)中的悬浮液在室温下搅拌1小时，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(515mg，2.52mmol)。反应在室温下搅拌过夜。将碳酸氢钠饱和溶液(20ml)加入到该反应中，水相用10%MeOH/DCM(3x50ml)萃取。合并的有机相干燥(MgS04)，过滤，蒸发，残余物进行硅胶柱层析纯化，用0-10。/。曱醇-DCM洗脱，得到252mg标题化合物(60%)。MS(ES+)m/z553(MH+)。(o)标题化合物将(2，3-二氬[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(1-{2-[3-(甲氧基)-6-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(250mg，0.45mmol)溶于氯仿(5ml)中，然后用4NHC1的1,4-二嚅烷溶液(5ml)处理。1.5小时后，反应完全。加入曱苯并除去所有溶剂。将残余物溶于MeOH中，并用AmberlystA21树脂处理，直到pH为碱性为止。将该树脂过滤，除去甲醇，残余物进行硅胶柱层析纯化，用0-10。/。2MNH3的曱醇溶液-DCM洗脱，得到141mg游离碱形式的标题化合物(70%)。NMR(250MHz)S(CDC13)1.40(2H,m),1.88(2H,d),2.01(1H,bs),2.17(2H，m)，2.50(1H,m)，2.70(2H，m),3.03(2H,d),3.78(2H,s)，4.07(3H,s)，4.30(4H,m)，4.58(2H，m),6.75(1H,d),6.82(1H,s),7.83(1H,d),8.09(1H,s)，8.10(1H，s)。MS(ES+)m/z453(Mf)。通过将此物质溶于二氯曱烷/曱醇中，加入1当量的4MHC1/1,4-二嚅烷，然后蒸发至干，可以将该物质转化为盐酸盐。将残余物溶于最小量的曱醇，加入乙醚以析出沉淀。然后，滗析溶剂，固体在真空中经P205干燥剂进行干燥。实施例95:5-(2-(4-[(6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-3-(甲氧基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6(5H)-酮富马酸盐(a)(6，7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)(l-(2-[3-(曱氧基)-6-氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯在氩气中，将[3-(甲氧基)-6-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙醛(240mg，大概191mg的醛)和(6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒口秦-3-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(305mg)在氯仿(10ml)和曱醇(1.5ml)中的悬浮液在室温下搅拌l小时，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(553mg)。反应在室温下搅拌过夜。将碳酸氢钠饱和溶液(20ml)加入到反应中，水层用10%MeOH/DCM(3x50ml)萃取。合并的有机相干燥(MgS04),蒸发，残余物进行硅胶柱层析纯化，用0-10。/。曱醇-DCM洗脱，得到358mg标题化合物(60%)。MS(ES+)m/z554(MH+)。(b)标题化合物将(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)(1-{2-[3-(曱氧基)-6-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(358mg,0.65mmol)溶于DCM(5ml)中，然后加入三氟乙酸(5ml)。l小时后，除去所有溶剂，将残余物溶于MeOH中，接着用AmberlystA21树脂处理，直到pH为碱性为止。将该树脂过滤，除去曱醇，残余物进行硅胶柱层析纯化，用0-10%2MNH3的曱醇溶液-DCM洗脱，得到207mg游离碱形式的标题化合物(70%)。!H画R(250MHz)5(CDC13)1'38(2H，m),L89(3H,d),2.16(2H，m),2.50(1H，m)，2,70(2H，m)，3.03(2H,d),3.99(2H，s),4.07(3H，s),4J7(2H,m)，4.50-4.60(4H，m)，6'75(1H,d)，7.04(1H,s)，7.83(1H，d),8.11(IH,s)。MS(ES+)m/z454(MH+)。通过将此物质溶于曱醇中，加入l当量的0.5M富马酸溶液，然后蒸发至干，可以将该物质转化为富马酸盐。实施例96:l-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(lH)-酮5-氧化物盐酸盐(a)7-氟-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮5-氧化物将7-氟-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮(1.280g,7.798mmol)和间-氯过氧苯曱酸(2.123g，约1.2当量，基于75%的mCPBA含量)在氯仿(60ml)中在回流下搅拌过夜。加入另外的mCPBA(0.420g)，接着将该混合物在回流下再搅拌6小时。混合物用DCM稀释至总体积约100ml，接着抽滤。收集的固体用DCM(2x20ml)洗涤，空气干燥，得到褐色固体形式的7-氟-l,5-二氮杂萘-2(1H)-酮5-氧化物(1,045g,含有约12%起始物料)。MS(ES+)m/z181(MHT)。(b)7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-l，5-二氮杂萘-2(lH)-酮5-氧化物在氩气中，将粗7-氟-l，5-二氮杂萘-2(lH)-酮5-氧化物(0.995g，5.524mmol)和碳酸钾在无水DMF(20ml)中搅拌，接着加入烯丙基碘(1.5ml，约3当量)。混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，残余物在DCM(IOOml)和水(50ml)之间进行分配。使用疏水性砂芯分离有机相，水相用DCM(2x50ml)萃取。合并的有机萃取液在无水硫酸钠中干燥，过滤，在减压下蒸发，得到棕色胶形式的粗产物。将该粗产物用硅胶柱层析纯化，用在DCM中的0-10%甲醇洗脱。合并适宜的馏分，在减压下蒸发，得到褐色无定形固体形式的7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮5-氧化物(0.341g)。MS(ES+)m/z221(MH+)。(c)(7-氟-5_氧化-2-氧代-l,5-二氮杂萘-ipH)-基)乙醛(为曱基半缩醛的形式)将7-氟-1-(2-丙烯-l-基)-l，5-二氮杂萘-2(lH)-酮5-氧化物(340mg，1.544mmol)在1,4-二哺烷(16ml)中搅拌，加入水(8ml),接着加入高碘酸钠(990mg,2.3当量)和四氧化锇(lml,4%水溶液)。所述混合物在室温下搅拌3小时。在减压下蒸除溶剂(水浴温度30。C)至体积约10ml,接着残余物用20%曱醇的DCM溶液(v:v,3x50ml)萃取。合并的有机萃取液在无水硫酸钠中干燥，过滤，在减压下蒸发，得到基本上为它的曱基半缩醛形式的7-氟-5-氧化-2-氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙醛，其为褐色泡沫(327mg)。LCMS表明主要峰为所述的醛水合物(32%)和所述的曱基半缩醛(64%)。MS(ES+)m/z241(MH+对于醛水合物)，m/z255(MH+对于甲基半缩醛)。(d){1-[2-(7-氟-5-氧化-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将(7-氟-5-氧化-2-氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙醒(为曱基半缩醛的形式)(327mg,1.286mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(283mg,1.1当量)在氯仿曱醇(9:1v:v)(5ml)中的混合物搅拌2小时，接着加入NaBH(OAc)3(481mg,2当量)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(5ml)。然后反应用DCM(80ml)稀释，有才几相4吏用疏水性砂芯分离。水相用DCM(2x50ml)萃取，合并的有机萃取液干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谙纯化，使用0-20%(2MNH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱，得到褐色泡沫形式的所需化合物(345mg，66%)。MS(ES十)m/z術(NfflO。(e)l-[2-(4-氨基-l-哌咬基)乙基]-7-氟-l，5-二氮杂萘-2(lH)-酉同5-氧化物二2盐酸盐将{1-[2-(7-氟-5-氧化-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1，l-二曱基乙基酯(335mg，0.824mmol)溶于DCM(3ml)中，接着加入4MHC1的1,4-二嗜烷溶液(0.830ml，约4当量)。加入另外10mlDCM以分散固体，然后加入另外0.830ml的4MHC1的1,4-二喝烷溶液。所述混合物在室温下保持30分钟，然后在减压下除去溶剂，得到白色固体形式的标题化合物(315mg)。MS(ES+)m/z307(MH+)。Cf)标题化合物将1-[2-(4-氨基-1-哌咬基)乙基]-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(1印-酮5-氧化物二盐酸盐(100mg，0.264mmol)在氯仿(2ml)加曱醇(O.lml)中搅拌，接着加入三乙胺(0.130ml)。在室温下搅拌IO分钟后，加入3,4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡吱-6-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例126(e》(44mg，l当量)，接着将该混合物在室温下再搅拌3小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(168mg,3当量)。再过3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(lml),有机相用DCM稀释以使得总体积约50ml。使用疏水性砂芯分离有机相，水相用DCM(2x20ml)萃取。合并的DCM萃取液在减压下蒸发，用MDAP纯化，得到标题化合物的游离碱，为褐色无定形固体C39mg;)。MS(ES+)m/z456(MH+)。通过将此物质溶于DCM中，加入l当量的lMHCl/乙醚，然后蒸发至干，可以将该物质转化为盐酸盐。MS与游离碱一样。实施例97:7-氟-l-(2-(4-[([l，3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮5-氧化物盐酸盐o将1-[2-(4-氨基-l-哌咬基)乙基]-7-氟-l，5-二氮杂萘-2(lH)-酮5-氧化物二盐酸盐(91mg)在9:1v:v氯仿:曱醇(3ml)中搅拌并加入三乙胺(O.l17ml)。在室温下搅拌5分钟后，加入[l,3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例61)(40mg，1当量)，接着将该混合物在室温下再搅拌3小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(152mg，3当量)。再过l小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(lml)，有机相用DCM稀释以使得总体积约20ml。使用疏水性砂芯分离有机相，在减压下蒸发，用MDAP纯化，得到白色泡沫形式的标题化合物的游离碱(56mg)。MS(ES+)m/z458(MH")。通过将此物质溶于DCM中，加入1当量的lMHCl/乙醚，然后蒸发至干，可以将该物质转化为盐酸盐。MS与游离碱一样。表l:实施例98-101由(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛、[(3R-3-吡咯烷基曱基]氨基甲酸苯基曱基S旨(可以按类似于WO2006002047制备例23(b)中所述制备)和指定的醛通过实施例72的一般方法制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table>表2:实施例102-112由指定的起始物质通过实施例50的一般方法制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table>(7-氟-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙醛(为曱基半缩醛的形式)单-HClMS(ES+)m/z469(MH+)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(合成参见WO2004058144,实施例5(c),顺式-(3-羟基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯对映异构体1)3-氧代-3,4-二氢-2H-他啶并[3,2-13][1,4]哺。秦-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))制备例1夕卜3-氮杂双环[3丄0]己-6-基氨基曱酸苯基曱基酯的合成夕卜3-氮杂双环[3丄0]己-6-基氨基甲酸苯基曱基酯由已知的外-6-[二(苯基曱基)氨基]-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-羧酸l,l-二曱基乙基酯(合成参见DeMeijere，A.;Williams,C.M.;Kourdioukov,A.;Sviridov,S，V.;Chaplinski，V,;Kordes,M,;Savchenko,A,I.;Stratmann，C,;Noltemeyer,M.Chemistry-AEuropeanJournal(2002),8(16),3789-3801)合成，通过下列三步。(1)用Pd(OH)2催化剂氢化，得到夕卜6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸u-二甲基乙基酯，(2)夕卜6-氨基-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-羧酸l，l-二曱基乙基酯的伯胺用氯甲酸千基酯保护，得到外-6-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-羧酸l,l-二曱基乙基酯，然后(3)外-6-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-羧酸l，l-二曱基乙基酯用HC1/DCM脱保护，得到标题化合物。表3:实施例113-118由[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪^pH)-基]乙醛(合成参见下面的实施例126(e))和指定的起始物质通过实施例50的一般方法制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table>117二-HClMS(ES+)m/z480氨基曱酸苯基曱基酯3陽氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]哺唪-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))118二-HClMS(ES+)m/z514/516(MH+)氨基曱酸苯基曱基酯7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1,4]喝。秦-6-甲醛(合成参见WO2003064421,实施例15(c))实施例116A:4-[2-((3S,4S)-3-([(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]。比啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-l-吡咯烷基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并[2,3-b]吡溱-3(4H)-酮二盐酸盐(a)[((3S,4S)-4-羟基-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-他咯烷基)曱基]氨基曱酸苯基甲基酯将6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙醛(0.348g，包括一些半缩醛)(制备参见实施例U6(e))和([pR，化)4-羟基-^p比咯烷基]曱基〉氨基甲酸苯基曱基酯(0.395g)(制备参见实施例61(a))在曱醇(2ml)和氯仿(6ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.671g),接着将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用DCM(3x)萃取，干燥p克酸钠)，蒸发，硅胶色i普分离，用0-10%曱醇-氯仿1。/。NH40H洗脱，得到所述产物。该反应用0.220g醛、0.395g胺和0.414g硼氢化物重复，合并批料(1.0g,85%)。LCMS:m/z454(MH+)。(b)4-(2-[(3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-羟基-l-吡咯烷基]乙基}-6-(曱氧基户比啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酉同将[((3S,4S)-4-羟基-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基卜3-吡咯烷基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯(1.0g,2.2mmol)在曱醇中的溶液用10%Pd/C(0.44g)处理，并在15psi下在室温下摇动2小时。通过Celite⑧过滤Pd，将滤液浓缩。将残余物再溶解在DCM(20ml)和曱醇(5ml)中，用二氧化锰(IV)(561mg,6.6mmol)处理，接着在室温下搅拌2小时。过滤固体，滤液浓缩，得到产物(0.6g，85%)。LCMS:m/z320(MH+)。(c)标题化合物将4-{2-[(3S，4S)-3-(氨基甲基)-4-羟基-l-p比咯烷基]乙基}-6-(曱氧基户比啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(70mg;0.22mmol)和2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(36mg，0.22mmol)在甲醇(1ml)、DCM(5ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.093g;0.44mmo1)，接着将该混合物在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂并进行硅胶色镨分离，用0-20%曱醇-DCM-2%NH4OH洗脱，得到油状物。'HNMR(400MHz,METHANOL-c/4)Sppm2,30-2.41(m,1H)，2.55(t,J=8.97Hz,1H),2.60-2.68(m,2H),2.83-2.93(m,2H)，2.95-3.02(m,2H)，3.19(dd,J=10.61,5.56Hz,1H)，3.71-3.80(m，2H),4.08(s,3H),4.29-4.40(m,5H),4.57-4.65(m，2H)，6.81-6.86(m,1H)，6.95(s,1H),8.00(s,1H)，8.06-8.10(m,2H)LCMS:m/z469(MH")。该油状物用1MHC1(2当量)处理，得到二盐酸盐形式的标题化合物(25mg，21%)。实施例116B:4-[2-((3S,4S)-3-{[(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-吡咯烷基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酉同苯曱酸盐通过将该游离碱溶解在MeOH中，并加入l当量的苯曱酸，制得所述苯甲酸盐。蒸除溶剂，回收苯甲酸盐。表4:实施例11屮120由5,7-二氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基乙醛(由(2-氨基-3，5-二氟苯基)胺通过实施例34(a)-(c)的一般方法制得)和指定的起始物料通过实施例43(d)-(e)的一般方法制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table>实施例121:4-(2-(4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-(曱氧基)-1,2,4-苯并三嗪-3(4H)-酮盐酸盐(a)6-(曱氧基)-4-(2-丙烯-1-基)-1,2,4-苯并三嗪-3(4H)-酮向6-氯-4-(2-丙烯-l-基)-l，2，4-苯并三嗪-3(4H)-酮l-氧化物(制备参见实施例60(c))(420mg,1.77mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中加入甲醇钠溶液(25%w/v,8.84mmol,1.9ml),然后将所述反应在室温下搅拌2小时。然后，所述反应用水(100ml)处理，并用DCM(2x100ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-5%MeOH/DCM梯度洗脱，接着用乙醚(50ml)研制，得到黄色泡沫形式的所需化合物(205mg,53%)。MS(ES+)m/z218(MH+)。(b)[6-(甲氧基)-3-氧代-1,2，4-苯并三嗪-4(3印-基]乙醛(为曱基半缩醛的形式)将6-(曱氧基)-4-(2-丙烯-l-基)-l，2，4-苯并三嗪-3(4H)-酮(75mg，0.346mmol)溶于1,4-二嚅烷(5ml)和水(2ml)中。加入高石典酸钠(185mg,0.865mmol)，接着加入四氧化锇(O.lml,4%水溶液)。将所述混合物在室温下搅拌4小时,.在真空中蒸除1,4-二嚅烷，然后剩余的水相用20%MeOH/DCM(3x200ml)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发，得到(6-[6-(曱氧基)-3-氧代-l，2，4-苯并三嗪-4(3H)-基]乙醛(大部分以曱基半缩醛的形式存在)，其为不纯的黄色油状物(89mg,117%)。MS(ES+)m/z220MH+),252(曱基半缩醛H+)。(c)(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代-1,2，4-苯并三嗪-4(3印-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将[6-(曱氧基)-3-氧代-1,2,4-苯并三嗪-4(3H)-基]乙醛(为曱基半缩醛的形式)(89mg，0.346mmol)和4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(69mg,0.346mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物搅拌2小时，接着加入NaBH(OAc)3(220mg,1.038mmol)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入饱和NaHC03水溶液(20ml)。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x100ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-5%MeOH/DCM梯度洗脱，得到所需化合物(48mg，34%)。MS(ES+)m/z404(MH+)。(d)4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)-l，2，4-苯并三嗪-3(4H)-酮二盐酸盐向(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代-l，2,4-苯并三嗪-4(3H)-基]乙基)-4-哌。定基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(48mg,0.119mmol)在氯仿(2ml)中的溶液中加入4MHC1的1，4-二嚅烷溶液(2ml)。所述反应在室温下搅拌1小时，接着蒸发，并用乙酸乙酯研制，得到黄色油状物形式的所需化合物，其在没有进一步纯化的情况下就使用(42mg,94%)。MS(ES+)m/z304(MH+)。(e)标题化合物将4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)-l,2，4-苯并三嗪-30H)-酮二盐酸盐(42mg,0.112mmol)在氯仿(2ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(50ji1，0.358mmol)处理，并搅拌0.25小时，接着加入2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(18mg，0.112mmo1)。将该反应搅拌0.5小时，接着加入NaBH(OAc)3(71mg，0.336mmol)。将该反应搅拌l小时，接着加入饱和NaHCO3水溶液(10ml)。然后，该反应用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱(26mg,51。MS(ES+)m/z453(MH+)。'H画R(400MHz)5(CDC13)1.55-1.63(2H,m)，1.99匿2.02(2H，m)，2.27-2.32(2H,m)，2.67-2.72(3H,m),3.02-3.11(2H,m),3.87(2H,m),4.02(3H，s),4.27-4.36(6H，m),6.86(2H,brs)，7.00(1H,dd，J9,2Hz)，8.09(1H,s),8.29(1H,dJ9Hz)。通过将获得的游离碱溶解在1:1DCM:MeOH中，并加入1当量4MHC1的1,4-二哺烷溶液，可以将标题化合物的游离碱转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例122:l-(2-《4-[(2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐将l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮(制备参见实施例47(a))(50mg;0.17mmol)和2,3-二氬呋喃并[2,3-c]吡啶-5-曱醛(制备参见实施例38(f))(27mg,0.18mmol)在曱醇(2ml)和氯仿(2ml)中的溶液与3A分子筛一起加热回流过夜。将所述混合物冷却并加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.18g;0.85mmol),接着将该混合物在室温下搅拌过夜。加入更多的醛(30mg)和乙酰氧基硼氢化物(0.180g),接着将该混合物在室温下搅拌过夜。再加入醛(5.4mg)和乙酰氧基硼氢化物(36mg和6mg)。将所述混合物再次搅拌过夜，然后加入碳酸氢钠水溶液进行中和，并分离各相。水相用10%曱醇-二氯曱烷萃取四次，接着将有机馏分干燥并蒸发。硅胶色谱纯化，用0-20%甲醇-二氯甲烷洗脱，得到标题化合物的游离碱(56mg，76%)。SH(CDC13)(400MHz)1.50(2H,m),1.96(2H,br.d,部分被水遮住),2.20(2H,t),2.57(1H,m),2.67(2H，t),3.01(2H，br.d)，3.22(2H,t)，3.86(2H,s)，3.93(3H，s),4.35(2H,t)，4.61(2H，t),6.88(1H，d)，6.92(1H,dd),7.20(1H，s),7.78(1H,d)，8.07(1H，s)，8.12(1H,s)。MS(+ve离子电喷雾)m/z436(MH+)。在二氯甲烷中的游离石成用0.4M氯化氢的1，4-二嚅烷溶液(0.70ml)处理，得到二盐酸盐(43mg)。实施例123:2-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)甲基]-lH-嘧啶并[5，4-b][l,4f恶嗪-7(6H)-酮盐酸盐向4-氯-2-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-lH-嘧啶并[5,4-b][l,4;r恶。秦-7(6H)-酮(制备参见实施例124(j))(67mg,0.13mmol)在曱醇(3ml)中的溶液中加入NaHC03(40mg)，接着加入10%4巴/碳催化剂(30mg)。得到的混合物在室温下在1atm的氢气(气球)中搅拌24小时。反应混合物通过尼龙过滤器过滤，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱(IOmg，16%)。MS(ES+)m/z453(MET)。'HNMR(400MHz,CDC13)S1.58(2H,m)，1.88-2.09(2H，m),2.28(2H,m),2.60-2.72(3H，m),3.17(2H,m)，3.92(2H，s)，4.41(2H，t),4.72(2H，s)，6.63(lH，d,J10Hz)，6.97(1H,m)，7.2(1H，dd，J10.5,2Hz),7.50(1H，dd,J10.5Hz，2Hz)，7.68(1H,d,J10Hz)，7.9(lH，s)。通过将所述游离碱溶解在1:1DCM:MeOH中，并加入1当量4MHC1的1，4-二^恶烷溶液，可以将标题化合物的游离碱转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例124:4-氯-2-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-11^-嘧啶并[5，4七][1,4]"恶嗪-7(6印-酮盐酸盐(a){[2-(乙基氧基)-2-氧代乙基]氧基}丙二酸二甲基酯向重氮丙二酸二甲酯(4g,25mmol),根据Peace,Carman,Wulfman,5:，Ae^,658-661，(1971)制备，在DCM(10ml)中的溶液中加入乙醇酸乙酯(1.2ml,12.8mmol)，接着加入乙酸铑(II)二聚体(2g，20%mol)。所述反应混合物在室温下搅拌24小时。得到的悬浮液通过Celite⑧垫过滤，在真空中除去溶剂。粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-60%EtOAc/己烷梯度洗脱，得到油状物形式的所需产物(3g,97%)。MS(ES+)m/z235(Mtf)。(b)(H-羟基-6-氧代-2-[(E)-2_苯基乙烯基]-1，6-二氢-5-嘧啶基}氧基)乙酸在室温下，向{[2-(乙基氧基)-2-氧代乙基]氧基}丙二酸二曱基酯(3g，12.8mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中加入(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(propenimidamide)(1.87g，12.8mmol)(制备参见实施例3(g》，接着加入NaOMe(8.3g，38.4mmol;25%曱醇溶液)。得到的混合物在室温下搅拌24小时。在真空中除去溶剂，得到的固体没有纯化就用于下一步中。MS(ES+)m/z288(MH^。(c)((4,6-二氯-t[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基)氧基)乙酸曱基酯向粗((4-羟基-6-氧代-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-l,6-二氢-5-嘧啶基)氧基)乙酸(12.8mmol)中加入P0C13(8ml，76.9mmol),接着加入N，N-二曱基苯胺(1.7ml，12.8mmol)。得到的混合物在12(TC下在密封管中加热3小时。将得到的混合物冷却至0。C，并用冷曱醇终止。在真空中除去溶剂，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-30%EtOAc/己烷梯度洗脱，得到固体形式的所需产物(1.3g,30%,2步)。MS(ES+)m/z340CMHT)。(d)2-({4-氨基-6-氯_2-[^)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}氧基)乙酰胺向({4,6-二氯J-[(E)-2-苯基乙烯基]-5_嘧啶基}氧基)乙酸曱基酯(1.1g，3.24mmol)在1，4-二哺烷(10ml)中的溶液中加入浓NH4OH(2ml，20当量)。得到的混合物在65。C下加热4小时。冷却至室温后，在减压下蒸除溶剂，残余物用.10%曱醇的DCM溶液(3x300ml)萃取。将有机萃取液合并，在无水MgS04中干燥，过滤并浓缩，得到固体，将该固体用硅胶柱层析纯化，用0-10%曱醇的DCM溶液梯度洗脱，得到固体形式的所需产物(0.6g,61%)。MS(ES+)m/z305(MH")。还获得0.3g的4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6H-嘧啶并[5,4-b][l,4r恶嗪-7(8H)-酮。&)({4-氨基-6-氯-2-阳)-2-苯基乙烯基]_5-嘧啶基}氧基)乙酸乙酯将氯化氢气体鼓入到2-((4-氨基-6-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基〉氧基)乙酰胺(0.6g，1.97mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中。得到的混合物在100。C下加热3小时。混合物在减压下蒸发，得到固体形式的所需产物(0.55g,84%)，其没有纯化就使用。MS(ES+)m/z3340VIH+)。(f)4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6H-嘧啶并[5，4-b][l,4]嚅嗪-7(8H)-酮向({4-氨基-6-氯-2-[(￡)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}氧基)乙酸乙酯(0.55§，1.65mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入固体K2C03(0.46g，3.3mmol),接着将得到的混合物在75。C下加热1小时。在减压下蒸除溶剂，残余物用10%甲醇的DCM溶液(3x100ml)萃取。将有机萃取液合并，在无水MgS04中干燥，过滤并在减压下蒸发，得到固体，将该固体用硅胶柱层析纯化，用0-10%甲醇的DCM溶液梯度洗脱，得到固体形式的所需产物(0.47g，99%)。MS(ES+)m/z288(MH^)。(g)4-氯-7-氧代-6,7-二氢-m-嘧啶并[5,4-b][l,4;r恶嗪-2-曱醛向4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6H-嘧啶并[5，4-b][l，4]P恶。秦-7(8H)-酮(0.45g，1.16mmol)在1，4-二哺烷中(25ml)和水(10ml)的溶液中加入NaI04(1.26g,4.4mmol)以及催化量的Os04(0.36ml，4wt。/。水溶液)。得到的混合物在室温下搅拌5小时。在减压下蒸除溶剂，残余物用10%甲醇的DCM溶液(3x50ml)萃取。将有机萃取液合并，在无水MgS04中干燥，过滤并在减压下浓缩，得到固体，将该固体用硅胶柱层析纯化，用0-10%甲醇的DCM溶液梯度洗脱，得到浅黄色固体形式的所需产物(0.28g,84%)。MS(ES+)m/z214(MHT)。iH丽R(400MHz,CDC13)55.03(2H,s),8.9(1H，bs),9.9(1H,s)。(h){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯将(7-氟-2-氧代-l(2H)-p奎啉基)乙醛(0.50g，241mmol)(制备参见实施例88(a))与4-哌啶基氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(0,48g，2.41mmol)在1:1MeOH/DCM(20ml)中混合。加入过量Na2S04作为干燥剂，接着将所述溶液在环境温度下搅拌16小时。加入NaBH(OAc)3(1.53g，7.23mmol),接着将该反应再搅拌2小时。所述溶液在真空中浓缩到硅胶上，接着将粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(卯:10:l)梯度洗脱，得到黄色固体形式的所需产物(0.678g，72%)。LCMS:m/z3卯.4(Mff)。(i)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1印-喹啉酮盐酸盐向{1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.67g,1.74mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入4MHCl的1,4-二嚅烷溶液(2.18ml，8.71mmo1)，接着将所述溶液在环境温度下搅拌16小时。溶液在真空中浓缩，得到灰白色固体形式的所需产物(0.55g;98%)。LCMS:m/z2卯.0(Mf)。(D标题化合物向1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)喹啉酮盐酸盐(0.40g,0.12mmol)在DCM(5ml)和曱醇(2ml)中的溶液中加入4-氯-7_氧代-6，7-二氬-11^-嘧啶并[5,4-b][l,4]P恶嗪-2-甲醛(0.026g，0.12mmo1)，接着加入NaHC03(0.1g,1.2mmol)和作为干燥剂的无水Na2S04。得到的混合物在室温下搅拌24小时，接着加入NaBH(OAc)3(80mg，0.36mmol)。将反应搅拌l小时。浓缩反应混合物，残余物用20%MeOH的DCM溶液(3x20ml)萃取。合并的有机相干燥(MgS04)，蒸发，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱(24mg，40%)。MS(ES+)m/z487(MHT)。丽R(400MHz,CDC13)51.58(2H,m),1.88-2.09(2H,m)，2.28(2H,m)，2.60-2.72(3H,m),3.17(2H,m)，3.92(2H，s)，4.41(2H,t),4.72(2H,s)，6.63(lH,d，J10Hz)，6.97(1H，m),7.2(1H,dd，J10.5,2Hz)，7.50(1H，dd,J10.5Hz,2Hz),7.68(1H,d,J10Hz)。通过将所述游离石威溶解在1:1DCM:MeOH中，并加入1当量4MHC1的1，4-二嚅烷溶液，可以将标题化合物的游离碱转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例125:2-{[(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基卜4—哌啶基)氨基]甲基卜5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(1H)-酮盐酸盐(a)2-[二(甲氧基)曱基]-4-氯-5,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酉同向4-氯-7-氧代-5,6,7，8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-曱醛(制备参见实施例126(k))(1.43g,6.78mmol)在MeOH中的溶液中加入p-TsOH.H2O(0.13g，0.68mmol)。所述纟容液加热回流2.5小时，然后将其冷却至环境温度。所述溶液在真空中浓缩，得到所需产物，其在没有进一步纯化的情况下就使用。LCMS:m/z257.9(Mlf)。(b)2-[二(甲氧基)甲基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮向溶于MeOH中的粗2-[二(曱氧基)甲基]-4-氯-5,8-二氢吡啶并p,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(大概6.78mmol)中加入10%Pd/C(0.15g)。所述溶液在H2(气球)的大气压下搅拌过夜。然后，滤出该Pd/C，接着将溶液在真空中浓缩。该粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(卯:10:l)梯度洗脱，得到白色固体形式的所需产物(0.873g,58%,两步)。LCMS:m/z223.9(MH+)。(c)7-氧代-5，6,7,8-四氢吡啶并[2，3-《嘧啶-2-曱醛向2-[二(甲氧基)曱基]-5，8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酉同(0.873g,3.91mmol)在1:1压0/丙酮(10ml)中的溶液中加入p-TsOH.H20(0.074g，0.391mmol)，接着加入另外的p-TsOH.H20(0.20g)，并将该反应加热至80°C，持续3天。起始物料消失后，将所述溶液在真空中浓缩，得到所需产物(1.023g)。LCMS:m/z178.0(NfflT)。(d)标题化合物向4—[2_(4_氨基-1_哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)耽啶并[2,3七]吡嗪-3(4印-酉同盐酸盐(制备参见实施例126(m))(0.600g，1.98mmol)在1:1MeOH/DCM中的溶液中加入7-氧代-5,6，7，8-四氢吡"定并[2，3-d]嘧咬-2-曱醛(0.350g,1.98mmol)、NaHC03(0.831g,9.90mmol)和过量Na2S04。该溶液在环境温度下搅拌过夜，接着加入NaBH(OAc)3(1.68g,7.92mmol)。得到的溶液再搅拌1小时，然后在真空中浓缩到硅胶上，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脱，接着使用10%MeOH/DCM然后DCM/DCM-MeOH-NH4OH(卯:l:O.l)进一步纯化，得到所需产物的游离碱(0.396g，43%)。LCMS:m/z465.2(MEO。薩R(400MHz,CDC13)S1.42-1.53(m，2H)，1.90(d,J=10.86Hz，2H)，2.18(t,J=10.61Hz,2H),2.52-2.60(m,1H),2.66画2.77(m，5H),2.93(t，J=7.71Hz，2H),3.07(d，J=l1.62Hz，2H)，3.98(s,2H)，4.00-4.03(m，3H),4.52-4.62(m,2H),6.70(d，J=8.84Hz,1H)，7.99(d，J=8.59Hz,1H),8.12(s，1H),8.34(s,1H)。通过加入1当量的1MHC1的乙醚溶液，可以将标题化合物的游离石咸转化为HC1盐。实施例126:4-氯-2-{[(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2，3-13]吡嗪-4(3印-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]曱基》-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮盐酸盐(a)N-p》二(曱氧基)乙基]-6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶胺将2-氯-6-(曱氧基)-3-硝基吡啶(10g，53mmol)、氨基乙醛二曱缩醛(aminoacetaldehysedimethylacetal)(5.6g，6.2ml,53mmol)和碳酸4甲(7.4g，53mmol)在乙腈(IOOml)和DMF(10ml)中的混合物在40。C下加热30分钟。该混合物过滤并用DCM和盐水萃取。将有机萃取液加入到二氧化硅柱中，然后其用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色固体(12.4g,90%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z:258(Mlf)。(b)N2-[2，2-二(曱氧基)乙基]-6-(曱氧基)-2,3-吡啶二胺将N-[2,2-二(曱氧基)乙基]-6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶胺(2.5g,10mmol)在曱醇中的溶液在10。/。钯/碳(0.9g)中在50psi下氢化0.5小时。将混合物过滤，蒸发，与氯仿一起共沸蒸馏，得到深色油状物(2.2g)。MS(+ve离子电喷雾)m/z:228(Mlf)。(c)N-[2-([2，2-二(曱氧基)乙基]氨基}-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙酯将N2-[2,2-二(曱氧基)乙基]-6-(甲氧基)-2，3-吡啶二胺(2.2g，10mmol)、溴乙酸乙酯(l.lml，1.65g，10mmol)和碳酸钾(2.1g,20mmol)在乙腈(50ml)和DMF(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，接着蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤。将有机萃取液浓缩并加入到二氧化硅柱中，然后其用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到产物(2.5g,82%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z:314(Mtf)。(d)4-[2,2-二(曱氧基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮将N-[2-([H二(曱氧基)乙基]氨基》-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙酯(1g，3.2mmol)和碳酸钾(1.3g,9.6mmol)在DMF(64ml，0.05m)中的混合物在105-110。C下加热2小时。将所述混合物冷却至室温，力口入Mn02(0.8g,llmmol)，接着将反应搅拌18小时。所述反应过滤，浓缩，接着将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机萃取液浓缩，并加入到二氧化硅柱中，然后其用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需化合物(0.78g,78%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z:266(Mtf)。(e)[6-(曱氧基"-氧代吡啶并P，:3-b]p比嗪-《3H)-基]乙醛在室温下，将三氟乙酸。ml)加入到在水C3ml)中的4-[2>二(甲氧基)乙基]—6-(曱氧基)p比啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(0.9g，3.4mmol)中，并搅拌2小时。将所述反应混合物浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-10%MeOH/DCM/1%NH40H梯度洗脱，得到醛和半缩醛混合物形式的产物(0.6g,80%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z:220(Mlf)。(f)3-乙基1,1-二曱基1，1，3-丙烷三羧酸酯向丙二酸二甲酯(2.5g，18.9mmol)在无水THF(20ml)中的溶液中加入NaH(0.038g,0.95mmol，60%，在矿物油中)。将反应在环境温度下搅拌15分钟。在分离烧瓶中，将丙烯酸乙酯(1.02ml,9.45mmol)溶于无水THF(1ml)中，然后将其经30分钟滴加到所述丙二酸二曱酯溶液中。该反应在环境温度下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用饱和NH4C1溶液和盐水洗涤。将有机相用Na2S04干燥，过滤，接着在真空中浓缩。粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到所需产物(1.68g,77%)。'H雇R(400MHz,CDC13)S1.24(t，J=7.07Hz,3H)，2.20(q，J=7.24Hz，2H),2.37(t，J=7.33Hz,2H)，3.47(t,J=7.33Hz,1H),3.70-3.75(m,6H)，4.12(q,J=7.24Hz,2H)。(g)(2E)-3-苯基-2-丙烯脒将肉桂腈(cinnamonitrile)(25.0g,194mmol)溶于EtOH中。该溶液冷却至0°C，将HC1气体鼓入该溶液中30分钟。将该溶液在环境温度下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于EtOH(100ml)中，冷却至0。C,通过滴液漏斗滴加NH3/MeOH的溶液(7M，69ml,484mmol)。一旦加入，将溶液温热至环境温度并搅拌过夜，接着将得到的NH4C1滤出。所述溶液在真空中浓缩，得到的产物在没有进一步纯化的情况下就使用(28.6g粗产物)。LCMS:m/z147.4(MH+)。(h)3-{4-羟基-6-氧代-2-[(￡)-2-苯基乙烯基]-1,6-二氢-5-嘧啶基}丙酸乙酯将3-乙基1,1-二甲基1，1,3-丙烷三羧酸酯(1.65g，7.11mmol)和(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(1.04g,7.11匪ol)中EtOH(36ml)混合。加入三乙胺(1.98ml，14.2mmo1)，所述溶液加热回流3小时，基于LCMS表明没有变化。将所述;容液冷却至室温并用NaOMe的MeOH溶液(l.Oml,5.33mmol,25-30%w/w溶液)处理，4妾着将溶液回流3小时。加入另外两部分的NaOMe的MeOH溶液(2xl.0ml),接着将该溶液回流过夜。随后，析出黄色沉淀，然后过滤。用1NHCl将母液酸化至pH2，接着将该溶液在真空中浓缩。得到的物质与该黄色固体合并，并在没有进一步纯化的情况下就使用。LCMS:m/z315.2(MlT)。(i)3-H，6-二氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸乙酯将粗3-(4-羟基-6-氧代-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-l,6-二氢-5-嘧啶基}丙酸乙酯(7.1mmol)溶于POCl3(25ml)中，接着将N，N-二曱基苯胺(0.862g，0.9ml，7.1mmol)緩慢加入到该溶液中。然后，所述反应加热回流2小时。冷却至环境温度后，将得到的溶液小心地并且緩慢地加入到水水中以摔灭过量的P0C13。所述混合物用EtOAc(3x)萃取，并在真空中浓缩。然后，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到黄色固体形式的所需产物(0.48g，19%,两步)。LCMS:m/z351.4(MH+)。(J)4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酉同向3-{4,6-二氯-2-[(￡)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸乙酯(0.42g,1.19mmol)在1,4-二哺烷(5ml)中的溶液中加入浓NH4OH(3.5ml)。所述反应在75。C下在密封管中加热过夜。将所述溶液在真空中浓缩，用水稀释，接着用EtOAc/DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2S04干燥，接着在真空中浓缩。然后，粗残余物用硅胶柱层析纯化，得到所需化合物(0.072g，21%)。LCMS:m/z286.2(Mtf)。还获得3-(4-氨基-6-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酰胺(0.175g)。LCMS:m/z303.3(Mtf)。将3-(4-氨基-6-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基)丙酰胺(0.175g,0.58mmol)溶于EtOH中，并将HC1气体鼓入所述溶液直到饱和为止。所述溶液加热回流2小时，冷却至环境温度并在真空中浓缩。将残余物溶于水中，用K2C03溶液中和至pH9，并用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，用Na2S04干燥，过滤并在真空中浓缩，得到白色固体形式的3-{4-氨基-6-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嗜咬基}丙酸乙酯。LCMS:m/z332.2(MHT)。然后，将此产)中，用K2C03(0.16g,1.16mmol)处理，并在75。C下加热30分钟。将所述溶液冷却，用水稀释并用Et20(3x)萃取。将有机层用Na2S04干燥，过滤，接着在真空中浓缩。然后，粗残余物用硅胶柱层析纯化，用DCM/(DCM:MeOH:NH4OH)90:10:1洗脱，得到另外0.11g的所需化合物。LCMS:m/z286.2(MH^。(k)4-氯-7-氧代-5，6,7，8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶J-甲醛将4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(0.18g,0.64mmol)溶于1,4-二P恶烷/水的2:1溶液(6ml)中，并冷却至0°C。加入NaI04(0.314g,1.47mmol)和催化量Os04(1ml，4%水溶液)，然后将所述溶液在环境温度下搅拌过夜。将所述反应溶液在真空中浓縮，用水稀释，接着用10。/。MeOH/DCM(4x)萃取。将有机层合并，用Na2S04干燥，过滤，接着在真空中浓缩。然后，所述粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脱，得到所需化合物(0.05g,44%)。LCMS:m/z212.0(MKT)。(1)(1-{2-[6-(曱氧基)-L氧代吡啶并卩3-b]吡嗪4pH)-基]乙基}4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将[6-(甲氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙醛(0.250g,1.14mmol)与4-哌咬基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.229g，1.14mmol)在1:1的MeOH/DCM溶液中混合。加入过量Na2S04作为千燥剂，接着将所述溶液在环境温度下搅拌过夜。加入NaBH(OAc)3(0.724g,3.42mmo1),接着将该反应再搅拌2小时。所述溶液在真空中浓缩到硅胶上，接着将粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:l)梯度洗脱，得到所需产物(0.271g,59%)。LCMS:m/z404.6(Mtf)。(m)4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并[2，3七]吡嗪-3(4印-酉同向(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，l-二曱基乙基酯(0.27g，0.67mmol)在DCM中的溶液中加入HC1的1，4-二噹烷溶液(1.68ml，6.7mmo1，4M溶液)。所述反应混合物在环境温度下搅拌3小时。反应溶液在真空中浓缩，得到所述盐酸盐。将所述盐酸盐溶于l:lMeOH/DCM中。然后，将此溶液用MP碳酸盐树脂(10当量；ArgonautTechnologiesInc)处理，并搅拌1小时。将该树脂过滤，溶液在真空中浓缩，得到灰白色固体形式的游离碱(0.22g,定量)。LCMS:m/z304.3(MH^。(n)标题化合物向4-[2-(4_氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并[2,3-13]吡嗪-3(4印-酮(0.064g,0.213mmol)在1:1MeOH/DCM中的溶液中加入4-氯-7-氧代-5，6,7，8-四氢吡啶并[2，3-司嘧咬-2-曱醛(0.045g，0.213mmol)和过量Na2S04。该溶液在环境温度下搅拌过夜，接着加入NaBH(OAc)3(0.135g,0.639mmol)。得到的溶液再搅拌2小时，在真空中浓缩到硅胶上，所述粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:l)梯度洗脱，得到标题化合物的游离石威(0.062g,58%)。LCMS:m/z499.6(MlT)。、HNMR(400MHz,CDC13)S1.48-1.59(m，2H),L96(d,J=15.92Hz,2H)，2.28(s,2H),2.58-2.69(m,1H)，2.73匿2.84(m，5H),3.03-3.15(m,4H)，4.01-4.06(m，4H)，4.54-4.65(m,2H),6.66-6.76(m,1H),7.96-8.05(m,1H)，8.09-8.15(m，1H)。通过将所述游离石威溶解在1:1DCM:MeOH中，并加入1当量1MHC1的乙醚溶液，可以将一部分标题化合物的游离碱(27mg)转化为HC1盐。然后，将此HC1盐蒸发至干(得到25mg)。实施例127:4-甲基-2-{[(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3七]吡溱-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]曱基卜5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮盐酸盐(a)3-H-羟基七-氧代J-[(E)-l苯基乙烯基]-1,6-二氢_5-嘧咬基}丙酸曱酯将3-乙基1,1-二曱基1，1,3-丙烷三羧酸酯(23.8g;103mmol)和(2E)-3-笨基-2-丙烯脒(10.0g;68.4mmol)在MeOH(400ml)中混合，用NaOMe的MeOH溶液(31.0g;143mmol)处理，接着将所述溶液在室温下搅拌2天。所述溶液转为暗色，接着滤出深绿色固体。所述溶液在真空中浓缩，用水稀释，用6NHCl酸化至pH2，接着滤出得到的黄色沉淀。含水母液用EtOAc萃取。在萃取期间，生成更多的黄色沉淀并收集。将合并的黄色固体在真空中干燥，并在没有进一步纯化的情况下就使用(12.1g,59%)。LCMS:m/z301.0(MH+)。(b)3-{4,6-二氯-2-[(￡)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸曱酯将3-(4-羟基-6-氧代-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-l，6-二氢-5-嘧啶基)丙酸曱酯溶于P0C13(75ml)中，用N，N-二曱基苯胺(4.85g，40mmol)处理，并加热回流2小时。冷却至环境温度后，将得到的溶液小心地并且緩慢地加入到冰水中以猝灭过量的POCl3。所述混合物用EtOAc(2x)萃取，用Na2S04干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到黄色固体形式的所需产物(3.04g,23%)。LCMS:m/z337.2(MH")。(c)4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-化密啶-7(6印-酮向3-{4,6-二氯-2-[@)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸曱酯(3.04g,9.02mmol)在1，4-二p恶烷(100ml)中的溶液中加入浓NH4OH(20ml)。所述反应在60。C下在密封管中加热16小时。将所述溶液在真空中浓缩，用水稀释，接着用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2S04干燥，接着浓缩。所述粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:l)梯度洗脱，得到黄色固体(1.69g),其由4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(LCMS:m/z285.9(MH^"》和3-H-氨基-6-氯-2-[(E)画2-苯基乙烯基]-5_嘧啶基}丙酸甲酯组成(LCMS:m/z3n.9(JvfflT))。向溶于DMF(20ml)中的混合产物(1.69g)中加入K2C03(0.74g;5.3mmol)，接着将所述溶液在70。C下加热30分钟。将所述溶液在真空中浓缩并用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:l)梯度洗脱，得到灰白色固体形式的所需产物(0.92g，36%，两步)。LCMS:m/z285.9(Mtf)。(d)4-曱基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮将4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酉同(0.434g,2.05mmol)溶于DMF(5ml)中，并将其加到微波管瓶中。加入MeB(OH)2(0.273g,4.56讓ol)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.107g,0.152mmol)和K2C03(1.05g，7.61mmol),接着将该管瓶封端。该反应在140°C下在微波中加热10分钟。将所述反应浓缩到硅胶上并用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脱，得到灰白色固体形式的所需产物(0.431g，74%)。LCMS:m/z265.9(Mf)。(e)4-曱基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-曱醛将4-曱基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(0.43g,1.63mmol)溶于DCM(20ml)中，接着将该溶液冷却至-78。C。向溶液中鼓入臭氧气体，直到它变为深蓝色为止。在-78。C下再搅拌IO分钟后，一次性加入曱硫醚(l.Oml)。将该溶液温热至环境温度过夜。所述溶液浓缩到硅胶上并用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(卯:10:1)梯度洗脱，得到黄色固体形式的所需产物(0.178g，49%)。LCMS:m/z191.9(MET)。(f)标题化合物向4-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐(0.097g,0.287mmol)在1:1MeOH/DCM(16ml)中的溶液中加入4-曱基-7-氧代-5,6，7，8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-曱醛(0.064g，0.287mmol)、NaHC03(0.12g，1.44mmol)和过量Na2S04。该溶液在环境温度下搅拌16小时，接着加入NaBH(OAc)3(0.182g,0.861mmol)。得到的溶液再搅拌2小时，然后浓缩到硅胶上，所述粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脱，得到浅黄色油薄膜形式的所需产物的游离碱(0.072g,53%)。LCMS:m/z479.2(MHO。NMR(400MHz,CDC13)5ppm1.41-1.51(m,2H)，1.91(d,J=l1.12Hz,2H)，2.20(t,JN10.61Hz,2H)，2.45(s，3H),2.49匿2.59(m,1H),2.68-2.79(m,4H)，2.93(t,J=7.71Hz，2H),3.06(d，J=11.62Hz，2H)，3.92(s,2H),4.04(s,3H)，4.54-4.63(m，2H),6.72(d,J=8.59Hz，1H),8.0l(d，J=8.59Hz,1H),8.14(s，1H)。通过将所述游离碱溶解在1:1DCM:MeOH中，并加入1当量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以将标题化合物的游离碱转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例128:4-(甲氧基)-2-{[(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3七]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]曱基)-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮盐酸盐(a)4-(曱氧基)-2-[(￡)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氢吡啶并[2,3<|嘧啶-7(6印-酮向4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(0.45g，1.58mmol)在MeOH(10ml)中的悬浮液中加入NaOMe(0.094g，1.74mmol)。反应混合物加热回流3小时，此时再加入0.10gNaOMe并继续进行回流。经9小时，将此重复两次以上。所有起始物料消失后(LCMS),反应浓缩到硅胶上并用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脱，得到灰白色固体形式的所需产物(0.404g，91%)。LCMS:m/z282.2(MH")。(b)4-(甲氧基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-(1]嘧啶-2-甲醛将4-(曱氧基)-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮(0.40g,1.44mmol)溶于DCM(20ml)中。将该溶液冷却至-78°C,并向该溶液中鼓入03，直到它变为深蓝色为止。该溶液在-78。C下再搅拌IO分钟，然后一次性加入曱^5克醚(1.0ml)。经2天，将该溶液温热至环境温度。所述溶液浓缩到硅胶上并用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脱，得到黄色固体形式的所需产物(0.216g,72%)。LCMS:m/z207.6(MHT)。(c)标题化合物向4-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮盐酸盐(0.105g，0.309mmol)在1:1MeOH/DCM(16ml)中的溶液中加入4-(曱氧基)-7-氧代-5，6,7,8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧咬-2-曱醛(0.074g，0.309mmol)、NaHC03(0.13g,1.55mmol)和过量Na2S04。该溶液在环境温度下搅拌16小时，接着加入NaBH(OAc)3(0.196g，0.927mmol)。得到的溶液再搅拌2小时，然后在真空中浓缩到硅胶上，所述粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:l)梯度洗脱，得到浅黄色油薄膜形式的所需产物的游离碱(0.114g，75%)。LCMS:m/z495.3(MH+)。HNMR(400MHz,CDC13)51.41-1.51(m，2H)，1.85-1.96(m,2H)，2.19(t,J=10.61Hz,2H)，2.55(ddd，J=14.21,10.29,4.04Hz,2H),2'65(t，J=7.58Hz，2H)，2.71-2.78(m，2H),2.83(t,J=7.71Hz,2H)，3.06(d，J=11.62Hz,2H),3.84-3.90(m,2H),3.98-4.0l(m，3H),4.01-4.04(m,3H)，4.54-4.62(m，2H),6.72(d,J=8.59Hz,1H)，8.01(d,J=8.59Hz,1H)，8.14(s,1H)8.73(s,1H)。通过将所述游离碱溶解在1:1DCM:MeOH中并加入1当量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以将标题化合物的游离碱转化为HC1盐。然后，将此盐酸盐蒸发至干。实施例129:7-氟-2-氧代-l-[2-(4-([(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2七][1,4]哺嗪-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)乙基]-1,2-二氢-4-喹啉曱腈二盐酸盐N(a)1-{2-[4-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙基}-7-氟-2-氧代-l，2-二氢-4-喹啉基三氟曱磺酸酯将7-氟-2-氧代-l-(2-氧代乙基)-l，2-二氢-4-喹啉基三氟甲磺酸酯(制备参见实施例130(e))(4,9g，12.5mmol)和4-哌啶基氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯(2.5g,12.5mmol)在二氯曱烷(50ml)和曱醇(50ml)中的溶液与3A分子筛一起搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.0g，37.6mmo1)，接着将该混合物搅拌5天，然后加入碳酸钠溶液，接着将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机物分离，干燥并浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用1:1乙酸乙S旨/二氯曱烷洗脱，得到标题化合物(0.59g，12%)。LCMSm/z538[MH+]。(b){1-[2-(4-氰基-7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯向1-{2-[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙基}-7_氟-2-氧代-1，2-二氢-4-喹啉基三氟曱磺酸酯(0.17g,0.32mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入氰化锌(0.036g,0.3mmo1)、三(二亚千基丙酮)合二钯(0.022g,0.024mmol)和U，-二(二苯基膦)二茂铁(0.056g,0.1mmol)，并用氩气脱气。将混合物在90。C下加热18小时。将溶液冷却，然后在乙酸乙酯和盐水之间分离。将有机物干燥，浓缩，然后残余物与在一半规模上进行的来自类似实验的粗产物混合。将该合并的物质进行二氧化硅色镨(IOgSPE用乙酸乙西旨/甲醇0-3%梯度洗脱)纯化，标题化合物(0.113g，46%),为棕色油状物，其后固化。LCMSm/z415[MH+]。(c)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-4-喹啉曱腈盐酸补_niL。将{1-[2-(4-氰基-7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.113g，0.27匪ol)溶于含有4MHC1的1,4-二嚅烷溶液中，并搅拌2小时。蒸除溶剂，得到标题化合物。LCMSm/z315[MH+]。(d)标题化合物向1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2-氧代-1，2-二氢-4-喹啉曱腈盐酸盐(0.062g，0.16mmol)和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]哺。秦-6-甲醛(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(0.028g,0.16mmol)在1:1氯仿/曱醇(6ml)中的溶液中加入乙酸钠(0.10g，12mmol)、乙酸(0.5ml)和3A分子筛，接着将该混合物搅拌1小时。加入聚合物负载的氰基硼氢化物(0.10g)，接着将该混合物搅拌18小时，然后过滤，所述固体用二氯曱烷洗涤。将有机物用碳酸钠溶液洗涤，干燥并浓缩。二氧化硅色谱(10gSPE用二氯曱烷/曱醇0-15%梯度洗脱)纯化，得到所述产物，将该产物溶于二氯曱烷中并用处理4MHC1的1,4-二哺烷溶液。分离沉淀并用乙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物(0.048g,55%)。LCMSm/z477[MH^。游离碱nmr:5H(CDC13)(250MHz)1'55(2H,m)，1.9(2H,m),2.25(2H，m)，2.6(3H,m),3.05(2H,m),3.85(2H，s)，4.4(2H，t,J二7Hz)，4.65(2H，s)，4.8(2H，v.br),6.9(1H,d,J=8Hz),7.07(1H，s)，7.15(1H，m),7.2(1H，d,J=8Hz),7.3(1H，m),7.9(1H，dd，J=9,6Hz)。实施例130:1-(2-{4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-4-喹啉曱腈三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage232</formula>(a)7-氟-1-(2-丙烯-1.基)-2H-3,1-苯并哺。秦-2,4(1H)-二酮在0。C下，经15分钟，向7-氟-2H-3，l-苯并P恶。秦-2，4(lH)-二酮(5.01g，27.7mmol)在DMF(100ml)中的溶液中加入氬化钠(l.l1g,27.7mmo1,60%，在石蜡中)。加入烯丙基捵(2.6ml，27.7mmo1),接着将所述溶液搅拌2小时，然后倾倒至在水(200ml)中的冰(100g)上。收集沉淀，用水洗涤，然后用己烷洗涤，在4(TC下在真空中干燥，得到灰白色固体形式的标题化合物(4.53g，74%)。LCMSm/z222[MH^。(b)7-氟-4-羟基_2-氧代—1—O丙烯-1-基)-1,2-二氢J-喹啉羧酸乙基酯经5分钟，向丙二酸二曱酯(2.84g,17.7mmol)在DMF(50ml)中的溶液中加入氢化钠(0.71g，17.7mmo1,60%,在石蜡中)，接着将所述溶液搅拌0.5小时，直到停止冒泡为止。将7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-2H-3,l-苯并p恶。秦-2，4(1H)-二酮(3.92g，17.7mmol)—次性加入到所述溶液中，并将所述溶液在环境温度下搅拌1小时，然后加热到105°C，持续18小时。将溶液冷却，浓缩，然后得到的残余物在乙酸乙酯和水之间分离。含水层用2N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥，浓缩，得到棕褐色固体形式的标题化合物(4.63g，90%)。LCMSm/z292[MH+]。(c)7-氟-4-羟基-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮将7-氟-4-羟基-2-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-1,2-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯(4.46g,15.3mmol)悬浮在2N氢氧化钠溶液(70ml)中，并加热回流4小时。冷却后，使用2N盐酸将pH值调节到pH6，接着将得到的沉淀过滤，用水洗涤并在真空中干燥，得到灰白色固体形式的标题化合物(2.73g，81%)。LCMSm/z220[MH+]。(d)7-氟-2-氧代-1-O丙烯-1-基)-1,2-二氢-4-喹啉基三氟曱磺酸酯向7-氟-4-羟基-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(2.57g，11.7mmol)在二氯曱烷(50ml)中的悬浮液中加入三乙胺(1.8ml，12.9mmol),接着将该混合物冷却至0。C。经15分钟，加入三氟曱磺酰酸酐(2.18ml,12.9mrno1)，接着将该混合物搅拌18小时，将温度经1小时温热至室温。所述溶液用盐水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并浓缩至深色油状物。色语(50g二氧化硅SPE,用2:1二氯曱烷/己烷洗脱)纯化，得到澄清油状物形式的标题化合物，其固化成白色固体(2.31g,56%)。LCMSm/z352[NfflT]。(e)7-氟-2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1，2-二氢-4-喹啉基三氟曱磺酸酯在(TC下，向7-氟-2-氧代-l-(2-丙烯-l-基)-l，2-二氬-4-喹啉基三氟曱磺酸酯(5.6g，16mmol)在1,4-二哺烷(150ml)和水(30ml)中的溶液中加入高硪酸钠(7.96g,37.3mmo1),接着加入四氧化锇(14.3ml,4%水溶液)。将所述混合物温热至环境温度，然后搅拌5小时。所述溶液在水和二氯曱烷之间进行分离并分离有机物，干燥并浓缩，得到粗产物(6.03g，含有溶剂)，其在没有进一步纯化的情况下立刻用于下一步中。LCMSm/z372[MH++H20]。(f)1-{2-[4-((2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基){[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙基}-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-4-喹啉基三氟曱磺酸酯将所述粗7-氟-2-氧代-l-(2-氧代乙基)-l,2-二氢-4-喹啉基三氟曱磺酸酯(5.6g，15.9mmol,大概100%，由之前的步骤)溶于THF(50ml)中，力口入(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(合成参见WO2004/058144,实施例99(h))(5.60g，15.9mmo1)，冲妄着加入辟u酸钠(15g)。2小时后，经1小时，分:^比加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.3g,58mmol),接着将所述溶液搅拌18小时。所述溶液用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并浓缩。色语(70g二氧化硅SPE,用乙酸乙酯洗脱)，得到被杂质污染的产物(4.88g)。进一步色谱(70g二氧化硅SPE用2:1乙酸乙酉旨/己烷-乙酸乙酯-乙酸乙酯/10°/0曱醇梯度洗脱)纯化，得到澄清油状物形式的标题化合物(2.81g,26%)。LCMSm/z687[MH十]。(g)(l-[2-(4-氰基-7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基K2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将1-{2-[4-((2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基){[(l，l-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-l-哌啶基]乙基}-7-氟-2-氧代-l，2-二氢-4-喹啉基三氟曱磺酸酯(0.131g,0.19画ol)、氰化锌(0.027g，0.23mmo1)、三(二亚千基丙酮)合二钯(0.017g,0.019mmol)和l，l，-二(二苯基膦)二茂铁(0.042g,0.076mmol)在DMF(3ml)中的溶液用氩气脱气，然后在卯。C下加热18小时。将混合物冷却，然后在乙酸乙酯和盐水之间分离。将有机物分离，干燥并浓缩。色镨(10g二氧化硅SPE用乙酸乙酯/甲醇0-3%梯度洗脱)，得到黄色油状物形式的标题化合物(0.062g，58%)。LCMSm/z564[MPf]。(h)标题化合物将{1-[2-(4-氰基-7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二歸并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.061g，0.11mmol)溶于三氟乙酸(3ml)中，并搅拌15分钟，然后浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，加入乙醚，其造成析出沉淀。将所述沉淀过滤，得到灰色固体形式的三氟乙酸盐(0.034g,54%)。LCMSm/z464[Mlf]。5H(DMS0d6)(400MHz)1.79(2H，br)，2.33(2H，br),2.90-3.90(7H,brm)，4.2(2H，s),4.33(2H，m),4.4(2H,m),4.57(2H,brs),7.11(1H,s),7.38(1H，m)，7.5(1H,s),7.68(1H，d,J=10Hz)，7.93(1H,m),8.21(1H,s),9.3(2H，br),9.6(1H，br)。实施例131:1-(2-{4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-7-氟-4-曱基-2(lH)-喹啉酮二盐酸盐(a)(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(l-[2-(7-氟-4-曱基—2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌咬基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯向1-{2-[4-((2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基){[(U-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-l-哌啶基]乙基}-7-氟-2-氧代-l,2-二氢-4-喹啉基三氟曱磺酸酯(制备参见实施例130(f)(0.155g，0.23mmol)在1,4-二嚅烷(2ml)中的溶液中加入曱基硼酸(0.05g，0.92mmol)、四(三苯基膦)合钇(O)(0.051g,0.004mmol)和三石粦酸酯三《甲(potassiumtriphosphatetribasic)(0.155g，0.73mmol)。所述混合物用氩气脱气，然后在9(TC下加热18小时。将混合物冷却，然后在乙酸乙酯和水之间分离。将有机物分离，干燥并浓缩。色镨(IOg二氧化硅SPE用乙酸乙酯洗脱)，得到澄清油状物形式的标题化合物(0.062g，50%)。LCMSm/z553[MH^。o)标题化合物将(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)(l-[2-(7-氟-4-曱基-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]_4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(0.061g，0.11mmol)溶于含有4MHC1的1，4-二哺烷溶液中，并搅拌1小时，然后浓缩。所述固体用乙醚洗涤，接着滗析乙醚。将固体干燥，得到乳膏状固体形式的标题化合物(0.032g，82%)。LCMSm/z453[MH+]。5H(DMSOd6)(400MHz)2.33(2H，m)，2.2-2.45(2H,m),2.49(3H,s)，3.15(2H,m)，3.35(3H,m),3.5(1H，m)，3.7(1H，m),3.78(2H，d,J=llHz)，4.3(2H,m),4.5(2H,m)，4.65(2H，t,J=7Hz)，6.55(1H,s)，7.2(1H,m),7.5(1H，s)，7.75(1H,dd，J=12,2Hz),7,9(1H,dd，J=9,6Hz),8.4(1H，s),10.0(2H,br),11.0(1H,br)。实施例132:l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-4-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮二盐酸盐(a)7-氟-4-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮在0。C下，向7-氟-4-羟基-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(制备参见实施例130(c))(1.0g，4.56mmol)在DMF(50ml)中的溶液中加入氢化钠(0.20g,5.0mmo1，60%,在石蜡中)。向得到的溶液中加入碘甲烷(0.3ml，4.8mmol)，接着在0。C下继续搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌18小时。将混合物蒸发，接着将残余物在二氯曱烷和水之间进行分离。将有机物分离，干燥并浓缩。二氧化硅色谱(50gSPE,用二氯甲烷洗脱)纯化，得到标题化合物(0.386g，36%)LCMSm/z234[MH^]。(b)[7-氟-4-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙醛将7-氟-4-(甲氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(0.386g，1.66mmol)、高碘酸钠(0.83g，3.7mmol)和四氧化锇(1.7ml，4%水溶液)在含水(3ml)的1,4-二^恶烷(15ml)中的溶液搅拌5小时。将混合物在二氯曱烷和水之间进行分离。有机物分离，干燥，浓缩，得到标题化合物(0.364g,93%)。(c)(H2-[7-氟-4-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯将[7—氟-4-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙醛(0.364g，1.55mmol)和4-哌啶基氨基甲酸1，1-二曱基乙基酯(0.31g,1.55mmol)在二氯曱烷(5ml)和甲醇(5ml)中的溶液搅拌0.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.7mmol)，接着将该混合物搅拌5天，然后加入碳酸钠溶液，接着将该混合物用二氯曱烷萃取。将有机物分离，干燥并浓缩。残余物进行色谱分离(20g二氧化硅SPE，用二氯曱烷/曱醇0-2°/。梯度洗脱)，得到标题化合物(0.407g，63%)。LCMSm/z420[MH+]。(d)l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-4-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮将(1-{2-[7-氟-4-(曱氧基)-2-氧代_1(2印-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(0.40g，0.95mmol)在4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(15ml)中搅拌5小时，然后浓缩。得到的固体在乙酸乙酯和碳酸钠溶液之间进行分配，接着将含水层用乙酸乙酯萃取。将有机物干燥，浓缩，得到油状物，其含有非常不纯的产物。水层通过LC/MS分析表明，产物主要存在于含水馏分中。将该含水馏分浓缩，得到的固体用含有甲醇(10%)的二氯曱烷洗涤，蒸发，接着用含有曱醇(10%)的二氯曱烷再洗涤一次。将该溶液浓缩，得到标题化合物(0.114g,37%)。LCMSm/z320[MH^]。(e)l-(2-H-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-4-(甲氧基)-2(1印-喹啉酮二盐酸盐将1—[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-4-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(0.057g，0.18mmol)和2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-(;]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(0.027g，0.16mmol)在1:1二氯曱烷/曱醇(4ml)中的溶液与3A分子筛一起搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.115g，0.54mmol),接着将该混合物搅拌过夜。所述溶液用二氯甲烷稀释并用碳酸钠溶液洗涤。所述含水层用二氯甲烷/甲醇(10%)萃取，将合并的有机物干燥并浓缩。二氧化硅色谱(20gSPE二氯曱烷/甲醇0-20%梯度洗脱)纯化，得到标题化合物的游离碱(0.022g)，通过将其溶于二氯甲烷中，并加入4NHC1的1,4-二哺烷溶液，可以将其转化为标题二盐酸盐。将醚加入到所述溶液中并收集沉淀(0.022g,23%)。LCMSm/z469[MET]。游离碱nmr:SH(CDC13)(400MHz)1.55(2H,m),2.0(3H,m)，2.25(2H，m)，2.6(3H，m),3'05(2H,m),3'8(2H，s)，3.95(3H,s)，4.35(6H,m)，5.95(1H，s)，6.8(1H，s),6.9(1H,m)，7.15(1H，m)，7'95(1H,m)，8.1(1H,s)。实施例133:2-({[((38)-1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2，3七]吡嗪-4(3印-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基}甲基)-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮二盐酸盐H(a)[((3S)-l-(2-[6-(甲氧基)-3-氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基曱酸苯基甲基酯将[6—(甲氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙醛(制备参见实施例126(e))(0.30g，1.36mmol)与[(3R)-3-哌啶基曱基]氨基曱酸苯基曱基酯(制备参见实施例92(b))(0.337g，1.36mmol)在1:1MeOH/DCM溶液(30ml)中混合。加入过量Na2S04作为干燥剂，接着将所述溶液在环境温度下搅拌16小时。加入NaBH(OAc)3(0.86g,4.08mmol)，接着将该反应再搅拌2小时。得到的溶液在真空中浓缩到硅胶上，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脱，得到灰白色固体形式的所需产物(0.37g,61%)。LCMS:m/z452.1(NffiT)。(b)4-(2-[(3S)-3-(氨基曱基)-l-哌啶基]乙基卜6-(曱氧基)外匕啶并[2,3-b]p比口秦-3(4H)-酮向[((3S)-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基)-3-哌啶基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯(0.37g,0.83mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中加入10%Pd/C(0.10g)。所述溶液在Pair装置上在50PSI下氢化3小时。滤出Pd/C催化剂，加入Mn02(0.22g，2.48mmol)，接着将所述溶液在环境温度下搅拌16小时。滤出Mn02,粗物质(浅黄色油)在没有进一步纯化的情况下就使用(0.26g，97%,两步)。LCMS:m/z318.1(MH+)。(c)标题化合物向4-口-pS"-(氨基曱基)-l-哌啶基]乙基}_6-(曱氧基)吡啶并[2，3七]吡唤-3(4H)-酮(0.072g，0.23mmol)在1:1MeOH/DCM(20ml)中的溶液中加入7-氧代-5,6，7,8-四氢吡啶并[2,3-(1]嘧啶-2-曱醛(制备参见实施例lM(c))(O.O4g,0.23mmol)和过量Na2S04。该溶液在环境温度下搅拌16小时，接着加入NaBH(OAc)3(1.68g，7.92mmol)。得到的溶液再搅拌2小时。通过LCMS分析表明仅有50%产品，因此加入额外部分的7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧咬-2-曱醛(0.04g,0.23mmo1)，接着将反应再搅拌16小时。然后，所述溶液在真空中浓缩到硅胶上，所述粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脱，得到黄色油薄膜形式的所需产物的游离碱(0.034g，32%)。LCMS:m/z479.2(MH+)。&聖R(400MHz,CDC13)51.57-1.69(m，2H),1.73-1.82(m,1H)，1.95(dJ=8.59Hz,2H),2.18(td,J=10.99,3.03Hz,1H)，2.51-2.63(m,2H),2.67-2.75(m:4H),2.81-2.92(m，1H),2.92-3.01(m，2H),3.21隱3.32(m,1H),3.88-4.00(m,2H)，4.00画4.05(m，3H)，4.57-4.68(m,2H),6.73(d,J=8.59Hz，1H)，8.00-8.04(m，1H)，8.23(s,1H)，8.36(s,1H)。通过将所述游离^5咸溶解在1:1DCM:MeOH中，并加入2当量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以将标题化合物的游离碱转化为二-HCl盐。然后，将此二盐酸盐蒸发至干。实施例134:顺式-7-氯-6-([(((3RS,5RS)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-5-羟基-3-哌啶基)曱基)氨基]曱基)-2H-l，4-苯并P恶嗪-3(4H)-酮二盐酸(a)顺式-(3RS,5RS)-5-羟基-3-哌啶羧酸向在水(40ml)中的5-羟基-3-吡啶羧酸曱酯(1.5g;10mmol)中加入NaOH水溶液(5ml，6N溶液，30mmol)和铑(750mg,5%wt,基于氧化铝)。反应在Parr装置上在45psiH2下氬化36小时。氢气用N2置换，接着将所述溶液通过Celite⑧垫过滤以除去催化剂。然后，将所述溶液在减压下浓缩，得到钠盐形式的所需化合物(1.5g，90%),其在没有进一步纯化的情况下就用于下一反应中。MS(ES+)m/z146(MH")。(b)顺式-(3RS，5RS)-5-羟基-l-([(苯基曱基)氧基]羰基)-3-哌啶羧酸向在0.5NNaOH(100ml)中的顺式-(3RS,5RS)-5-羟基-3-哌咬羧酸钠盐(5.2g;31.0mmol)中加入氯曱酸千基酯(7.0ml;50.Ommo1),接着将反应在室温下在N2中搅拌14小时。反应用乙醚(2x50ml)萃取，用6NHCl(pH=2)酸化，并用EtOAc(4x100ml)萃取。合并的有机萃取液用Na2S04干燥，除去溶剂，得到所需化合物(6.2g;72%)。MS(ES+)m/z280(MlT)。(c)顺式-(3RS,5RS)-5-{[(l，l-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-哌啶羧酸向在CHC13中的顺式-(3RS,5RS)-5-羟基-l-([(苯基曱基)氧基]羰基卜3-哌啶羧酸(0.78g;2.8mmol)中加入Et3N(2.0ml;15mmol)和叔丁基二曱基氯硅烷(1.06g;7.0mmol)。将反应在室温下在N2中搅拌14小时。该反应用200mlCHC13稀释，并用饱和NaHC03水溶液、0.1NHC1水溶液、饱和NH4C1水溶液和盐水洗涤。有机层用Na2S04干燥，除去溶剂，得到无色油状物形式的所需化合物(0.80g;73%)。MS(ES+)m/z394(MH+)。(d)顺式-(3RS,5RS)-3-{[(l,l-二曱基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基}-5-(羟基曱基)-1-哌啶羧酸苯基曱基酯向在THF(20ml)中的顺式-(3RS,5RS)-5-([(l,l-二甲基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基}-1-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-3-哌咬羧酸(0.80g;2.0mmol)中力口入INBH3.THF的THF溶液(6.0ml;6.0mmol)，接着将反应在室温下在N2中搅拌6小时。通过加入MeOH,猝灭过量硼烷，接着将反应搅拌2小时。反应在EtOAc(150ml)和水(25ml)之间进行分配，分离各层，用盐水洗涤有机层并用Na2S04干燥。除去溶剂，粗残余物是用硅胶色谱纯化，使用0-10%MeOH/DCM梯度洗脱，得到无色油状物形式的所需化合物(550mg;73%)。MS(ES+)m/z380(MJf)。(e)顺式-(3RS,5RS)-3-{[(l，l-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基)-5-[(l，3-二氧代-l，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)曱基]-l-哌啶羧酸苯基曱基酯向在THF(25ml)中的顺式-(3RS，5RS)-3-([(l，l-二曱基乙基)(二曱基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基曱基)-1-哌啶羧酸苯基曱基酯(550mg;1.4mmol)中加入邻苯二甲酰亚胺(250mg;1.7mmo1)、三苯基膦(450mg;1.7mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(300mg;1.7mmo1)。将反应在室温下在N2中搅拌16小时。反应在EtOAc(150ml)和水(50ml)之间进行分配，分离各层，用盐水洗涤有机层，用Na2S04干燥。除去溶剂，粗残余物是用硅胶色i普纯化，使用10%-100%EtOAc/己烷梯度洗脱，得到黄色油状物形式的所需化合物(690mg;93%)。MS(ES+)m/z509(MH+)。(f)顺式-(3RS,5RS)-3-(氨基曱基)-5-{[(l,1-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯向在EtOH(20ml)中的顺式-(3RS,5RS)-3-([(l,l-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基卜5-[(l，3-二氧代-l，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)曱基]-l-哌啶羧酸苯基曱基酯(660mg;1.3mmol)中加入无水肼(0.2ml;6.5mmol)。将反应在室温下在氮气中搅拌14小时，接着将反应通过Celite⑧垫过滤。滤液在EtOAc(150ml)和水(50ml)之间进行分配，分离各层，用盐水洗涤有^/l层，用Na2S04干燥。除去溶剂，得到浅黄色油状物形式的所需化合物(450mg;92%),其在没有进一步纯化的情况下就使用。MS(ES+)m/z379(MH^。(g)顺式-(3RS，5RS)-3-{[(l，l-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}-5-[({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-哌啶羧酸苯基曱基酯向在DCM(25ml)中的顺式-(3RS，5RS)-3-(氨基曱基)-5-{[(1,1-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基卜l-哌啶羧酸苯基甲基酯(450mg;1.2mmoi)中加入Et3N(0.33ml;2.4mmol)和焦碳酸二叔丁酯(315mg;1.4mmol)。将所述反应在室温下在N2中搅拌6小时，然后在EtOAc(150ml)和水(50ml)之间进行分配，分离各层，用盐水洗涤有机层，用Na2S04干燥。除去溶剂，残余物用硅胶色语纯化，使用5。/。-50。/。EtOAc/己烷梯度洗脱，得到无色油状物形式的所需化合物(550mg;96%)。MS(ES+)m/z479(MH^。(h)顺式-[((3115，5118)-5-{[(1，1-二曱基乙基)(二曱基)甲硅烷基]氧基}-3-哌啶基)曱基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯向在EtOH(50ml)中的顺式-(3RS,5RS)-3-U(l，l-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}-5-[({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-哌啶羧酸苯基曱基酯(550mg;1.1mmol)中加入Pd/C(150mg;10%)。反应在Parr装置上在40psiH2下氢化1.5小时。氢气用N2置换，接着将所述溶液通过Celite垫过滤以除去催化剂，所述催化剂用额外的EtOH(50ml)洗涤。然后在减压下浓缩滤液，得到浅黄色油状物形式的所需化合物(390mg;100%),其在没有进一步纯化的情况下就使用。(i)顺式-(((3RS，5RS)-5-([(l，l-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}-1-[2-(7-氟_2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-3-哌啶基}曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯向在MeOH(2ml)和CHC13(8ml)中的顺式-[((3RS，5RS)-5-([(1,1-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}-3-哌啶基)曱基]氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(350mg;1.0mmol)加入(7-氟-2-氧代-l(2H)-p奎啉基)乙醛(制备参见实施例2(d)(200mg;1.0mmol)，接着将所述反应在室温下在N2中搅拌8小时。加入Na(OAc)3BH(530mg;2.5mmol)，接着将所述反应在室温下在氮气中再搅拌14小时。除去溶剂，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-10%MeOH/DCM梯度洗脱，得到无色油状物形式的所需化合物(415mg;78%)。MS(ES+)m/z534(Mf)。G)顺式-l-《2-[(3RS,5RS)-3-(氨基曱基)-5-羟基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-2(1H)-p奎啉酮-盐酸盐向在DCM(9ml)和MeOH(1ml)中的顺式-(((3RS，5RS)-5-([(l,l-二曱基乙基)(二曱基)甲硅烷基]氧基}-1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-3-哌啶基}曱基)氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(410mg;0.78mmol)加入4NHCl的1,4-二"恶烷溶液(1ml;4.0mmol),接着将所述反应在室温下在氮气中搅拌2小时。所述反应在减压下浓缩，得到黄色固体形式的所需化合物(270mg;100%),其在没有进一步纯化的情况下就用于下一步反应中。MS(ES+)m/z320(Mtf)。(k)标题化合物向顺式-l-(2-[(3RS，5RS)-3-(氨基曱基)-5-羟基-l-哌啶基]乙基)-7-氟-2(lH)-壹啉酮-盐酸盐(90mg，0.25mmol)在CHC13(10ml)和MeOH(1ml)中的溶液中加入7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]P恶嗪-6-曱醛(合成参见WO2003064421，实施例15(c))(56mg;0.25mmol)和Et3N(0.2ml;1.5mmol)。所述反应在室温下在N2中搅拌16小时，接着加入NaBH4(12mg;0.32mmol)。所述反应搅拌1小时，除去溶剂，粗残余物用硅胶色镨纯化，使用0-10%MeOH/DCM(1%丽40印梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱(35mg;27%)。MS(ES+)m/z516，518(MET)。SHCDC13(400MHz)1.89-2.2(m，5H),2.25-2.74(m，4H)，2.80-3.33(m,3H):4.0-4.45(m,4H),4.58(s，2H)，4.60-4.75(m，2H)，6.47(d，1H，J=8.6)，7.10(m，IH)，7.16(d，1H，J=9.6Hz),7.28(s,1H)，7.54(dd,IH,J=8.6，6.2Hz)，7.61(d，IH,J=9.6Hz)。通过将获得的游离;咸溶解在10%MeOH/DCM中，并加入1MHC1的乙醚溶液，可以将标题化合物的游离石威转化为二-HCl盐。然后，将此二盐酸盐蒸发至千。实施例135:6-({[((3S,4R)-4-羟基-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]。比嗪-4(3印-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基}曱基)-ZH-吡啶并卩》b][l,化塞嗪-3(4H)-酮二盐酸盐(a)3，6-二氢-l(2H)-吡啶羧酸l，l-二曱基乙基酯在装有搅拌棒的1L圓底烧瓶中加入在1,4-二嚅烷(300ml)中的1,2，3，6-四氢吡啶(20g;0.241mmol)。向此溶液中加入三乙胺(0.289mmol;40ml),并冷却至0。C。向此冷却的溶液中分批加入焦碳酸二叔丁酯(0.265mmol;58g)。将反应混合物浓缩，得到43g(99。/。)产物MS(ES+)m/z127(减^又丁基)。(b)2-(苯基曱基)六氢异哺唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸l，l-二曱基乙基酯和2-(苯基曱基)六氢异哺唑并[5,4-c]吡啶-6(2H)-羧酸l，l-二甲基乙基酯在装有搅拌棒的1L圆底烧瓶中加入在甲苯(300ml)和异丙醇(100ml)中的3,6-二氢-l(2H)-吡啶羧酸l,l-二曱基乙基酯(25g;0.136mmol)。向此溶液中加入三乙胺(0.204mmol;28ml)、N-节基羟胺盐酸盐(0.204mmol;32.7g)和多聚曱醛(paraformaldehyde)(0.682mol;20.5g)，并加热到85°C。3天后,柱色谱((10%MeCN:40%DCM:50。/。己烷；12.8g(43。/。))后，获得黄色油状物形式的区域异构体和(顺式)-对映异构体的混合物MS(ES+)m/z319.2(MtT)。(c)3-(氨基甲基)-4-羟基-l-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基酯和4-(氨基曱基)_3_羟基_1_哌啶羧酸1,1—二曱基乙基酯向2-(苯基甲基)六氢异喁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸1-二曱基乙基酯和2-(苯基曱基)六氢异嚅唑并[5，4-c]吡啶-6(2H)-羧酸1，1-二曱基乙基酯(12.8g;0.04mol)在EtOH(100ml)中的混合物中加入20%Pd(OH)2/C(2g)。将混合物在环境温度下在55psi下氬化。粗产物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩，获得混合物形式的产物，为黄色油状物(8.8g;96%)。MS(ES+)m/z231.3(MlT)。(d)4-羟基-3-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-哌啶羧酸l，l-二曱基乙基酯和3-羟基-4-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯向3-(氨基曱基)-4-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二曱基乙基酯和4-(氨基曱基)-3-羟基-l-哌卩定羧酸1,l-二曱基乙基酯(8.8g;0.038mol)在二氯曱烷中的混合物中加入三乙胺(0.046mol;6.4ml)和N-卡氧羰基氧基-琥珀酰亚胺(0.035mol;8.8g)并保持过夜。反应混合物在减压下浓缩，并通过柱色谱純化(50%乙酸乙酯/己烷)，获得区域异构混合物形式的产物(Ug;79%)。区域异构混合物通过制备型HPLC(ChiralpakAD20u101.6x250mm柱；100%MeCN含0.1Q/o异丙胺；400ml/分钟)拆分，得到白色固体形式的4-羟基-3-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基酯和3-羟基-4-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基酯。该区域异构体的结构通过NOE(核欧沃豪斯效应)确认。MS(ES+)m/z365.5(MlT)。(e)(3S,4R)-4-羟基-3-[(([(苯基曱基)氧基]羰基)氨基)曱基]-l-哌啶羧酸1，l-二曱基乙基酯(E2)和(3R，4S)-4-羟基-3-[(U(苯基曱基)氧基]羰基》氨基)甲基]-l-哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯(El)将4-羟基-3-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-哌咬羧酸l，l-二甲基乙基酯通过超临界流体色谱法(SFC)，使用ChiralpakAD-H30x250mm柱(20。/。异丙醇在CO2中；70ml/分钟；30°C;uv220nm)拆分，获得El(第一个洗脱异构体98%ee)和E2(第二个洗脱异构体；94%ee)对映异构体，白色固体形式的假定(3S，4R)-4-羟基-3-[(U(苯基甲基)氧基]羰基)氨基)曱基]-l-哌啶羧酸U-二曱基乙基酯(E2)和假定(3R，4S)-4-羟基-3-[(U(苯基甲基)氧基]羰基》氨基)甲基]-l-哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯(El)。E2异构体'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm1.37(s,9H)，1.40-1.51(m,2H)，1.56(d，J=15.41Hz，2H)，2.90-3.02(m,2H),3.06-3.15(m，1H),3.59(s，2H)，3.80(s,1H),4.65(s，1H)，5.02(s，2H),7.21(t,J=5.43Hz,1H)，7.29-7.40(m,5H)。MS(ES+)m/z365.5(MH十)。旋光度d=-7.8°(曱醇，C4.00,2(TC)。El异构体NMR(400MHz,DMSO-^)8ppm1.37(s,9H)，1.41-1.5l(m，1H),1.54(s,2H),2.90-3.01(m,2H),3.04-3.14(m，1H),3.57(d,J=17.18Hz,1H)，3.80(s,1H)，4.64(d,J=2.27Hz,1H)，5.02(s，2H),7.21(t，J=5.43Hz，1H),7.29-7.39(m，5H)。MS(ES+)m/z365.5(MH^。旋光度d=+7.5°(曱醇，C4.00,20°C)。(f){[(3R,4R)-4-羟基-3-哌啶基]曱基}氨基曱酸苯基曱基酯向含有(3S，4R)-4-羟基-3-[(([(苯基曱基)氧基]羰基〉氨基)曱基]-l-哌啶羧酸1，l-二曱基乙基酯(E2)(500mg;1.37mmol)烧瓶中加入20ml的TFA/DCM(50%)。反应混合物搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物溶于氯仿中，用500mg的MP-碳酸盐树脂(2.9mmol/g)处理，并搅拌过夜。过滤和浓缩后，获得游离碱形式的产物(370mg;100%)。MS(ES+)m/z265.4(Mlt)。(g)[((3S,4R)-4-羟基-1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-哌啶基)甲基]氨基曱酸苯基甲基酯向[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙醛(制备参见实施例126(e)(0.278g;1,27mmol)在无水DCM(10ml)和无水MeOH(3ml)中的混合物中加入([(3R，4R)-4-羟基-3-哌啶基]甲基》氨基曱酸苯基曱基酯(0.37g;1.4mmol)和一角匙的无水硫酸钠。该反应搅拌过夜。所述粗中间体用三乙酰氧基硼氬化钠(2.54mmol;0.538g)处理，并搅拌2小时。柱色谱(90:10:0.5:DCM:MeOH:NH4OH)后，获得浅黄色油状物形式的产物，得到234mg(40%)产物。MS(ES+)m/z468.3(MH+)。(h)4-(2-[(3S,4R)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-哌啶基]乙基}-6-(曱氧基)-l，4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮向[((3S,4R)-4-羟基-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基甲酸苯基曱基酯(234mg;0.502mmol)在EtOH中的溶液中加入20%Pd(OH)2/C(100mg)。所述混合物在环境温度下在1atm的H2下氬化过夜。粗产物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤并在减压下浓缩，获得所述产物(170mg;100%)MS(ES+)m/z336(MH")。(i)4-(2-[(3S，4R)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-哌啶基]乙基卜6-(曱氧基)p比啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮向4-(2-[(3S,4R)-3-(氨基曱基)-4-羟基-1-哌啶基]乙基}-6-(曱氧基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(2H)-酮(170mg;0.508mmol)在DCM:MeOH10:1中的溶液中加入Mn02(156mg;1.52mmol)。反应混合物在环境温度下在N2中搅拌2天，过滤，浓缩，获得所述产物(142mg;84%)。'H画R(400MHz,MeOD)Sppm1.26-1.36(m,1H),1.68-1.79(m，2H)，1.86-1.98(m,2H),2.00-2.1l(m,1H),2.54(d,J=7.33Hz,2H),2'75(td，J=12.57，5.94Hz,2H),2.87-2.98(m，2H)，3.13(dd，J=12.88,6.82Hz，1H),3.37(s，1H),3.90-3.98(m,J=4.04,3.66,3.47,3.47Hz,1H)，4.04-4.09(m,3H)，4.53-4.59(m,1H),4.61-4,68(m,1H)，6.77-6.86(m,1H),8.03-8.12(m，2H)。(j)标题化合物向[4-(2-[(3S，4R)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-哌啶基]乙基卜6-(曱氧基)吡啶并[2，3-b]吡溱-3(4H)-酮(0.073g;0.22醒ol)在DCM(10ml)和MeOH(3ml)中的混合物中加入3-氧代-3，4-二氢-211-吡啶并[3，2七][1，4]噻嗪-6-曱醛(参见WO2004058144,实施例7(d))(0.047g;0.242mmol)和硫酸钠。将反应搅拌3天。所述粗中间体用三乙酰氧基硼氢化钠(0.44mmol;93mg)处理,并搅拌过夜。柱色语(95:5:l:DCM:MeOH:NH40H)后，得到24mg(21%)游离碱形式的产物。所述二-HCl盐通过加入4NHCl/l，4-二5恶烷(0.023ml)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(32.7mg)。〗HNMR(400MHz，MeOD)Sppm1.67-1.78(m,2H)，1.86陽1.97(m,J=6.51,6.16,6.16，3.16Hz，1H),2.47(d,J=9.35Hz,1H)，2.53(dd,J=12.00,6.44Hz,1H)，2.66(s,2H)，2.75(dd,J=12.00,6.69Hz,2H)，2.81(t,J=6.95Hz,2H),3.37(s,2H)，3.51-3.54(m，2H),3.74(s,2H),3.89-3.95(m,1H),4.03國4.07(m，3H)，4.63(td,J=12.44，5.94Hz,2H)，6.81(d，J=8.59Hz,1H)，7.01(d,J=7.83Hz，1H)，7.68(d,J=7.83Hz，1H)，8.07(d,J=8.59Hz,1H),8.09(s,1H)。MS(ES+)m/z512.5(MH^)。实施例136:6-(([((3S，4R)-4-羟基-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡噪4(3H)-基]乙基}-3_哌啶基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶并[3,2-b][M;r恶嗪-3(4H)-酮二盐酸盐向[4-(2-[(3S,4R)-3-(氨基甲基)-4-羟基-l-哌啶基]乙基卜6-(曱氧基)吡啶并[2,3-b]吡。秦-3(4H)-酮(制备参见实施例135(i);0.072g;0.22mmol)在无水DCM(10ml)和无水MeOH(3ml)中的混合物中加入3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2七][1,4]嚅唤-6-曱醛3(合成参见WO2003087098,实施例31(e))(0.042g;0.238mmol)和一角匙的无水硫酸钠。所述反应在N2中搅拌18小时。所述粗中间体用三乙酰氧基硼氢化钠(0.44mmol;93mg)处理，并搅拌2小时。柱色i普(95:5:1:DCM:MeOH:丽40H)后，得到24mg(22%)标题化合物的游离碱，为浅黄色油。所述二-HCl盐通过加入4NHCl/l,4-二哺烷(0.024ml)制备，得到黄色固体形式的标题化合物。'HNMR(400MHz,MeOD)5ppm1.67-1.78(m,2H),1.91(td，J=6.25,3.16Hz，1H)，2.47(d,J=9.60Hz,1H),2.53(dd,J=12.00，6.44Hz,1H),2'68(s，2H),2.75(dd，J=12.00,6.69Hz，1H),2.81(t，J=6.95Hz，2H)，3.37(s，2H)，3.71(s，2H),3.92(d，J=4.29Hz,1H),4.03-4.08(m，3H)，4.59-4.66(m，4H),6.81(d,J=8.59Hz,1H),6.96(d,J=8.08Hz,1H),7.26(d,J=7.83Hz,1H),8.06-8.1l(m,2H)。MS(ES+)m/z496.5(MHT)。实施例137:4-[2-((3S，4R)-3-([(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]口比啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-l-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并[2,3-b]吡。秦-3(4H)-酮二盐酸盐向[4-(2-[(3S,4R)-3-(氨基甲基)-4-羟基-1-哌啶基]乙基}-6-(曱氧基)他啶并[2,3-b]吡噢-3(4H)-酮(制备参见实施例135(i);0.157g;0.471mmol)在无水DCM(20ml)和无水MeOH(4ml)中的混合物中加入2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咬-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(0.042g;0.471mmol)和活化的4A分子篩。所述反应在N2中搅拌18小时。所述粗中间体用三乙酰氧基硼氢化钠(0.942mmol;199mg)处理并搅拌2小时。柱色谱(90:10:0.5:DCM:MeOH:NH4OH)后，得到24mg(ll。/。)标题化合物的游离碱，为浅黄色油状物。所述二-HCl盐通过加入INHCl/乙醚(0,098ml)制备，得到浅棕色固体形式的标题化合物。'HNMR(400MHz，MeOD)5ppm2.05-2.16(m，2H)，2.64(d，J=6.06Hz,1H),3.35-3.44(m,5H),3.74(t，J=5.94Hz，2H),3.82(d，J=l1.62Hz，1H),4.00(d,J=10.36Hz，1H),4.08-4.18(m，4H)，4.22(s，1H)，4.52-4.61(m,4H)，4.63-4.71(m,3H)，6.89(d,J=8.59Hz,1H),7.79-7.85(m，1H),8.12-8.21(m,2H)，8.56-8.64(m,1H)。MS(ES+)m/z492.8(MH十)。实施例138:l-[2-((3S，4R)-3-([(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1印-喹啉酮二盐酸盐(a)(^S^R)-l-P-0氟-l氧代-ipH)-喹啉基)乙基]_4-羟基-3_哌啶基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯向([(3R,4R)-4-羟基-3-哌啶基]曱基)氨基甲酸苯基甲基酯(制备参见实施例135(f);0.72g;2.72mmol)在无水DCM(10ml)和无水MeOH(2ml)中的混合物中加入(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙醛(制备参见实施例88(a))(0.559g;2.72mmol)和活化的4A分子筛。所述反应在N2中搅拌18小时。所述粗中间体用三乙酰氧基硼氢化钠(2.72mmol;577mg)处理，并搅拌2小时。柱色i普(90:10:DCM:MeOH)后，得到306mg(25。/。)游离碱形式的产物，为浅黄色油状物。MS(ES+)m/z454.3(NfflT)。(b)H2-[(3S，4R)-3-(氨基甲基)-4-羟基-l-哌啶基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮向(((3S,4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-哌啶基)曱基)氨基曱酸苯基曱基酯(前面制得)(306mg;0.675mmol)在EtOH(50ml)中的溶液中加入20°/。Pd(OH)2/C(70mg)。所述混合物在环境温度下在1atm的H2下氢化3小时。粗产物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤并在减压下浓缩，获得浅黄色油状物形式的所述产物(210mg;95%)。MS(ES+)m/z320.3(MW)。(c)l-[2-((3S，4R)-3-{[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-。]吡啶-7-基甲基)氨基]曱基卜4-羟基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹啉酮向l-(2-[(3S,4R)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-哌啶基]乙基^7-氟-2(lH)-喹啉酮(0.210g;0.657mmol)在无水DCM(10ml)和无水MeOH(2ml)中的混合物加入2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d));0.109g;0.657mmol)和4A分子筛。所述反应在N2中搅拌18小时。所述粗中间体用三乙酰氧基硼氢化钠(1.31mmol;278mg)处理，并搅拌2小时。柱色谱(95:5:1DCM:MeOH:NH40H)后，得到159mg(52%)标题化合物的游离碱，为浅黄色油状物。所述二-HCl盐通过加入4NHCl/l，4-二哺烷(0.170ml)制备，得到白色固体形式的标题化合物。'H雨R(400MHz,MeOD)5ppm2.05-2,16(m,2H),2.59(d,JN6.32Hz，1H),3.22-3.30(m,2H)，3.35醫3.46(m，3H)，3.57-3.63(m,3H)，3.97-4.05(m,1H)，4.22(s,1H),4.49-4.56(m,5H),4.58-4.66(m,3H),6.70(d，J=9.35Hz，1H),7.18(td，J=8.46,2.27Hz，1H),7.57(dd,J=11.12,2.02Hz,1H),7.66(s，1H)，7.83(dd，J=8.72,6.19Hz，1H)，8.00(d,J=9.60Hz，1H)，8.52(s，1H)。MS(ES+)m/z469.3(MET)。实施例139:6-([(((3S,4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-哌啶基}甲基)氨基]甲基}-2&吡啶并[3,2七][1,4]哺嗪-3(4印-酮二盐酸盐向l-{2-[(3S,4R)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-哌啶基]乙基》-7-氟-2(lH)-全啉酮(制备参见实施例138(b);0.066g;0.207mmol)在无水DCM(10ml)和无水MeOH(2ml)中的混合物中加入3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4;T恶口秦-6-甲醛3(合成参见WO2003087098,实施例31(e)(0.037g;0.207mmol)和4A分子筛，所述反应在N2中搅拌18小时。所述粗中间体用三乙酰氧基硼氢化钠(0.414mmol;88mg)处理，并搅拌2小时。柱色谱(95:5:1DCM:MeOH:NH4OH)后，得到24mg(24°/。)标题化合物的游离碱，为浅黄色油状物。所述二-HCl盐通过加入4NHCl/l，4-二哺烷(0.025ml)制备，得到灰白色固体形式的标题化合物。画R(400MHz，MeOD)Sppm1.77(d，J=7.58Hz,1H)，1.82(s,1H)，2.29(d，J=3.03Hz，2H)，2.74(s,1H)，2.88(d，J=6.57Hz，4H)，2.98(s,1H)，3.11-3.20(m,2H)，3.93-4.02(m,1H)，4.44(s,1H),4.60-4.69(m，1H)，4.72(s,3H),6.66(d，J=9.35Hz,1H)，7.10匿7.16(m,3H),7.39-7.47(m,3H),7.78(dd，J二8.59，6.32Hz，1H)，7.93(s,1H)。MS(ES+)m/z482.1(Mff)。实施例140:l-[2-((3R，4S)-3-([(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1印-喹啉酮二盐酸盐(a)([(3S,4S)-4-羟基-3-哌啶基]曱基)氨基甲酸苯基曱基酯向含有(3R，4S)-4-羟基-3-[(([(苯基曱基)氧基]羰基)氨基)甲基]-l-哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯(制备参见实施例135(e))(1g;2,74mmol)的烧瓶中加入100ml的TFA/DCM(50%)。反应混合物搅拌1小时，然后浓缩。通过加入6NNaOH,使得粗产物成为碱性，并萃取到10%MeOH/DCM(2x50ml)中。所述有机馏分用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得澄清油状物形式的产物(607mg;84%)。MS(ES+)m/z265.4(MlT)。(b)({(3R,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-羟基_3-哌啶基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯向([(3S,4S)-4-羟基-3-哌啶基]甲基》氨基曱酸苯基曱基酯(0.607g;2.29mmol)在无水DCM(20ml)和无水MeOH(4ml)中的混合物中加入(7-氟-2-氧代-l(2H)-壹啉基)乙醛(制备参见实施例88(a))(0.471g;.2.29mmol)和活化的4A分子筛，所述反应在N2中搅拌18小时。所述粗中间体用三乙酰氧基硼氢化钠(4.48mmol;971mg)处理，并搅拌2小时。柱色谱(95:5:0.5DCM:MeOH:NH40H)后，获得浅黄色油状物形式的5"mg(50%)产物。MS(ES+)m/z454.3(NffiT)。(c)l-(2-[(3R，4S)-3-(氨基甲基)-4-羟基-l-哌啶基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮将(((3IMS)-1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-哌啶基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯(525mg;1.16mmol)在EtOH(100ml)中的溶液加入20%Pd(OH)2/C(100mg)。所述混合物在环境温度下在1atm的H2下氢化2小时。粗产物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤并在减压下浓缩，获得浅黄色油状物形式的所述产物(356mg;96%)。MS(ES+)m/z320.3(NfflT)。(d)标题化合物向H2-[(3R，4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-哌啶基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮(0.104g;0.326mmol)在无水DCM(10ml)和无水MeOH(2ml)中的混合物中加入2，3-二氬[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(0.054g;0.326mmol)和4A分子筛。所述反应在N2中搅拌18小时。所述粗中间体用三乙酰氧基硼氢化钠(0.326mmol;72mg)处理，并搅拌2小时。柱色谱(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)后，得到27mg(18%)标题化合物的游离碱，为浅黄色油状物。所述二-HCl盐通过加入lNHCl/乙醚(0.113ml)制备，得到灰白色固体形式的标题化合物。'HNMR(400MHz,MeOD)5ppm2.1l(s，2H),2.59(s,1H),3.60(s,3H),3.69(s，2H)，3.99(s,1H),4.21(s,2H),4.50(s，6H)，4.60(s,3H),6.70(d,J=9,35Hz,1H)，7.18(td,J=8.46,2.27Hz,1H)，7.52-7.63(m,3H),7.83(dd,J=8.59,6.32Hz,1H)，8.0l(d，J=9.60Hz，1H)，8.46(s,1H)。MS(ES+)m/z469.3(MH^)。实施例141A:6-([(((3R,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-哌啶基}曱基)氨基]曱基}-2!1-吡啶并[3,2七][1,4]嚅嗪-3(4印-酮二盐酸盐向l-(2-[(3R,4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-2(1印-喹啉酮(制备参见实施例140(c))(0.106g;0.332mmol)在无水DCM(10ml)和无水MeOH(2ml)中的混合物中加入3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]嚅嗪-6-曱醛(0.059g;0.332mmol)和4A分子筛。所述反应在N2中搅拌18小时。所述粗中间体用三乙酰氧基硼氢化钠(0.332mmol;70mg)处理，并搅拌2小时。柱色谱(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)后，得到87mg(54%)标题化合物的游离^5咸，为浅黄色油状物。所述二-HCl盐通过加入lNHCl/乙醚(0.361ml)制备，得到灰白色固体形式的标题化合物。'HNMR(400MHz,MeOD)5ppm2.09(s,1H)，2.16(s,1H),2.60(s,1H),3.19(s,1H)，3.34(s,10H),3.60(s，2H)，3.97(s，1H)，4.20(s，1H),4.35(s,2H),4.73(s,2H),4.80(s，1H),6.76(d,J=9.35Hz,1H)，7.12-7.21(m,2H),7.40(d，J=8.08Hz,1H)，7.59(dd，J=11.37，2.02Hz，1H),7.83(dd，J=8.72，6.19Hz,1H),8.01(d,J=9.60Hz，1H)。MS(ES+)m/z482.2(MH^。实施例141B:6-U(((3R,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-哌啶基}曱基)氨基]曱基}JH-吡啶并[3,2_b][1，4]嚅嗪-3(4H)-酮三氟乙酸补l-(2-[(3R,4S)-3-(氨基曱基)-4-羟基-l-哌啶基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮(制备参见实施例140(c))和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]哺嗪-6-曱醛如实施例141A中一般所述反应的产物，用HPLC纯化，用乙腈-水-TFA洗脱，接着蒸除溶剂，得到所述标题三氟乙酸盐。表5:除非另有说明，实施例142-253、255-256和259-281由指定的起始物质通过实施例121(c)-(e)的一般方法(对于叔丁氧羰基保护的中心单元)或通过实施例61(b)-(d)的一般方法(对于千氧羰基保护的中心单元)制得。<table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage256</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage258</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage259</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage260</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage261</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage262</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage263</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage264</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage265</column></row><table>2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(W02004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d》179单-HClMS(ES+)m/z469(MH+)[3-(甲氧基)-6-氧代p比啶并[2,3-b]p比嗪-5(6印-基]乙醛(实施例126(e))[(3R,4S)-3-羟基-4-哌啶基]氨基曱酸U-二曱基乙基酯(W02004058144,实施例5(c),顺式-(3-轻基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯对映异构体1)2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(W02004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d》180单-HClMS(ES+)m/z457(MH+)》°(3,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(可通过3_氟苯胺与n-BuLi反应，然后与乙基-2-氟-3-(曱氧基)-2-丙蹄酸酯反应，得到(2Z)-2-氟-N-(3-氟苯基)-3-(曱氧基)-2-丙烯酰胺获得。然后，这用700/oH2S04处理，得到3,7-二氟J(lH)-喹啉酮。这用氢化钠处理，然后用烯丙基碘处理，得到3,7-二氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮，然后将其用Os04/NaI04处理)。(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌口定基氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯<table>tableseeoriginaldocumentpage267</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage268</column></row><table>啶羧酸曱酯用[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙醛(实施例126(e))还原性烷基化，得到4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶羧酸曱酯。用NaBH4还原酯单元，得到产物。185A和B二-HCl(A)和苯曱酸盐(B)MS(ES+)m/z469(MH+)/0_\,OH〉~(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙醛(实施例88(a》4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-4-哌啶羧酸甲酯(实施例184)通过实施例184的一般方法偶合186游离碱MS(ES+)m/z458(MH+)j。、「^""^h0O^^^F、NJ[7-(氟)-2-氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙醛(为曱基半缩醛的形式)(实施例7(d))[(顺式)-3-氟-4-哌啶基]氨基曱酸苯基曱基酯(对映异构体1,WO2003064421,实施例6(b))2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咬-7-曱醛(W02004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))187单-苯曱酸盐MS(ES+),丫N^/N丫0'OHN、N4j[3-(曱氧基)-6-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙醛(实施例94(m))m/z470(MH+)[(3R,4S)-3-羟基-4-哌啶基]氨基曱酸U-二甲基乙基酯(W02004058144,实施例5(c),顺式-(3-羟基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯对映异构体1)6，7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-曱醛(实施例6(e))188单-HClMS(ES+)m/z435(MH,(7誦曱基-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-1PH)-基)乙醛(可通过在10%Pd/C糊状物存在下氢化6-氨基-5-硝基-曱基吡啶，得到5-曱基-2,3-吡啶二胺，然后其与乙醛酸一水合物反应，得到7-曱基吡啶并[2,3-b]吡溱-2(lH)-酮。将此用烯丙基石典在DMF中使用碳酸钾作为碱进行烷基化，得到的7-曱基-1-(2-丙烯-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(111)-酮在臭氧存在下裂解，得到产物)4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-曱醛(WO2004058144'实施例126(e))189单-HClMS(ES+)m/z437CMH+)0、,nO^^1》。(7-曱基-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-1(2印-基)乙醛(实施例188)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-cpH:^-7-曱醛(WO2004058M4,实施例2(c)或WO03/087098,实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage271</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage272</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage273</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage274</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage275</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage276</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage277</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage278</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage279</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage280</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage281</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage282</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage283</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage284</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage285</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage286</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage287</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage288</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage289</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage290</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage291</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage292</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage293</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage294</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage295</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage296</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage297</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage298</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage299</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage300</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage301</formula>[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪曙4(3H)-基]乙醛(实施例126(e))([(3R，4S)-4-羟基-3-吡咯烷基]曱基}氨基曱酸苯基曱基酯6，7-二氢-5H-吡喃并[2，3-(1]嘧啶-2-甲醛(制备例D)制备例A:4-氯-6，7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-d]嘧啶-2-曱酪(a)3-乙基l，l-二曱基1,1，3-丙烷三羧酸酯向丙二酸二曱酯(2.5g，18.9mmol)在无水THF(20ml)中的溶液中加入NaH(0.038g，0.95mmol,60%，在矿物油中)。将反应在环境温度下搅拌15分钟。在分离烧瓶中，将丙烯酸乙酯溶于无水THF(1ml)中，然后经30分钟将其滴加到所述丙二酸二曱酯溶液中。将该反应在环境温度下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于EtOAc(乙酸乙酯)中，用饱和NH4C1溶液和盐水洗涤。将有机相用Na2S04干燥，过滤，接着在真空中浓缩。粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到无色油状物形式的所需产物(1.68g，77%)。'H画R(400MHz，CDC13)51.24(t,JN7.07Hz,3H)，2.20(q,J=7.24Hz，2H),2.37(t，J=7.33Hz，2H)，3.47(t,J=7.33Hz，1H),3.70-3.75(m，6H),4.12(q,J=7.24Hz，2H)。(b)(2E)-3-苯基-2-丙烯脒将肉桂腈(25.0g,194mmol)溶于EtOH(乙醇)(200ml)中。该溶液冷却至0°C,并将HC1气体鼓入溶液中30分钟。将该溶液在环境温度下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于EtOH(100ml)中，冷却至0。C，并通过滴液漏斗滴加NH3/MeOH(7M，69ml,484mmol)的溶液。一旦加入，将溶液温热至环境温度，接着将得到的NH4C1滤出。所述溶液在真空中浓缩，得到的白色固体在没有进一步纯化的情况下就使用(26g粗产物)。LCMS:m/z147.4(Mtf)。(c)3-H-羟基-6-氧代J-[(E)J-苯基乙烯基]-1,6-二氢-5-嘧啶基}丙酸乙酯将3-乙基l，l-二曱基1，1，3-丙烷三羧酸酯(1.65g，7.11mmol)和(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(1.04g,7.11mmol)在EtOH(36ml)中混合。加入三乙胺(1.98ml，14.2mmo1)，所述溶液加热回流3小时，LCMS表明没有变化。将所述溶液冷却至室温，并用NaOMe的MeOH溶液(l.Oml，5.33mmol，25-30%wt溶液)处理，接着将所述溶液再回流4小时。加入另外部分的NaOMe的MeOH溶液(1.0ml，5.33mmol,25。/。wt溶液)，接着将所述溶液回流16小时。随后，生成黄色沉淀，将该黄色沉淀滤出，母液用1NHCl酸化至pH2，接着将所述溶液在真空中进行浓缩。将得到的物质与该黄色固体合并，在没有进一步纯化的情况下就使用。LCMS:m/z315.2(MH+)。("3-{4，6-二氯-2-[(￡)-2-苯基乙烯基]_5-嘧啶基}丙酸乙酯将粗3-(4-羟基-6-氧代-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-l，6-二氢-5-嘧啶基〉丙酸乙酯溶于P0C13(25ml)中,接着将N，N-二曱基苯胺(0.9ml，7.1mmol)緩慢加入到该溶液中。然后，所述反应加热回流2小时。冷却至环境温度后，将得到的溶液小心地并且緩慢地加入到冰水中以猝灭过量的P0C13。将混合物用EtOAc(3x)萃取，用Na2S04干燥，过滤，接着在真空中浓缩。然后，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到黄色固体形式的所需产物(0.48g,19%,两步)。LCMS:m/z351.4(Mtf)。(e)3-(4,6-二氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基卜l-丙醇在-78。C下，向在THF(10ml)中的3-(4，6-二氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸乙酯(0.35g，1.04mmol)中加入1N氢化铝锂的THF溶液(2.0ml，2.0mmol)。所述反应在氮气中搅拌1小时，接着温热至0。C。在0。C下2小时后，通过加入5ml甲醇和2ml水终止反应。反应在真空中浓缩，残余物在EtOAc和盐水之间进行分配。水层用EtOAc(3x)萃取，用Na2S04干燥，过滤并在真空中浓缩，得到黄色固体形式的产物(275mg，86%)，其在没有进一步纯化的情况下就使用。LCMS:m/z309.0,311.0(MH+)。①4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6,7-二氢-5H-吡喃并[2，3-d]嘧啶向在DMF(4ml)中的3-{4,6-二氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基)-l-丙醇(275mg,0.89mmol)中加入K2C03(0.50g，3.6mmol)。将所述悬浮液温热至60。C,并在氮气中搅拌16小时。将反应冷却至室温，浓缩以除去大部分DMF,接着将残余物在EtOAc和水之间进行分配。所述水层进一步用EtOAc(2x)萃取，用盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到黄色固体形式的所需产物(0.21g，88%)。LCMS:m/z272.9OfflT)。(g)4-氯-6,7-二氢-5H-吡喃并[2，3-d]嘧啶-2-曱醛将4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6，7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶(0.21g，0.79mmol)溶于1,4-二哺烷/水的2:1溶液(6ml)中，并冷却至0°C。加入NaI04(0.50g，2.4mmol)和催化的OsO4(0.25ml，4%水溶液)，然后将所述溶液在环境温度下搅拌2小时。用水(10ml)稀释反应溶液，并用EtOAc(4x)萃取。将有机层合并，用Na2S04干燥，过滤，接着在真空中浓缩。然后，所述粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用DCM-MeOH(90:10)洗脱，得到灰白色固体形式的所需化合物(0.055g,36%)。制备例B:顺式-4-口-[(3RS,5SR)-3-(氨基甲基)-5-(甲氧基)-l-哌啶基]乙基}-6-(曱氧基)他啶并[2，3七]吡嗪-3(411)-酉同(a)顺式-(3RS，5SR)-3-[(l,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)曱基]-5-羟基-1-哌啶羧酸苯基曱基酯在(TC下，向在10mlTHF中的顺式-(3RS,5SR)-3-{[(1,1-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基》-5-[(l，3-二氧代-l,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)曱基]-l-哌啶羧酸苯基曱基酉旨(制备参见实施例l:3《e))(0.92g,1.8mmol)中力口入IN四丁基氟化铵的THF溶液(4ml，4.0mmol)。将反应在氮气中搅拌，同时经2小时温热至室温。将反应在EtOAc和饱和NH4C1水溶液之间进行分配。分离有机相，用饱和NaHC03水溶液、盐水洗涤，用Na2S04干燥，接着在减压下浓缩。粗残余物用硅胶色语纯化，使用5-100%EtOAc/己烷梯度洗脱，得到无色油状物形式的所需化合物(380mg;54%)。MS(ES+)m/z395.1(MH")。(b)顺式-(3RS,5SR)-3-[(1，3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)曱基]-5-(曱氧基)-1-哌啶羧酸苯基曱基酯向在5mlCH2Cl2中的顺式-(3RS,5SR)-3-[(l,3-二氧代-l，3-二氢-2H-异吲咮-2-基)曱基]-5-羟基-1-哌啶羧酸苯基曱基酯(380mg，0.96mmol)中力口入碘甲烷(lml,16.1mmol)和Ag20(1.15g,5.0mmo1)。将反应在室温下在氮气中搅拌48小时。反应混合物通过Celite⑧垫过滤，所述垫用25mlCH2C12洗涤，接着在减压下浓缩。粗残余物用硅胶色谱纯化，使用10-100%EtOAc/己烷梯度洗脱，得到无色油状物形式的所需化合物(210mg;53%)。MS(ES+)m/z409.3(MH+)。(c)顺式-2-{[(31^,5811)-5-(曱氧基)-3-哌啶基]曱基}-旧-异吲哚-1,3(2印-二酮向在EtOH(20ml)中的顺式-(3RS,5SR)-3-[(l，3-二氧代-l,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)曱基]-5-(曱氧基)-l-哌啶羧酸苯基曱基酯(210mg，0.51mmol)中加入304Pd/C(50mg;10%)。该反应在Parr装置上在45psiH2下氢化3小时。氢气用N2置换，接着将所述溶液通过Celite⑧垫过滤以除去催化剂，所述催化剂用额外的EtOH(50ml)洗涤。然后，在减压下浓缩滤液，得到无色油状物形式的所需化合物(125mg;90%)，其在没有进一步纯化的情况下就使用。MS(ES+)m/z274.9(MHT)。(d)2-[((3RS,5SR)-5-(甲氧基)-H2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基》-3-哌咬基)曱基]-lH-异吲哚-1,3(2H)-二酮向在MeOH(1ml)和CHC13(5ml)中的顺式-2-{[(3RS,5SR)-5-(甲氧基)-3-哌啶基]曱基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮(125mg，0.43mmol)中加入[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2，3七]吡嗪-4(3印-基]乙醛(制备参见实施例U6(e))(100mg;0.50mmol),接着将该反应在室温下在N2中搅拌4小时。加入Na(OAc)3BH(210mg;1.0mmol),接着将所述反应在室温下在氮气中再搅拌14小时。该反应在饱和NaHC03水溶液(5ml)和CH2C12(20ml)之间进行分配，水层进一步用CH2C12(20ml)萃取，接着将合并的有机层用Na2S04干燥。除去溶剂，粗残余物用硅胶色谱纯化，使用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脱，得到无色油状物形式的所需化合物(110mg;55%)。MS(ES+)m/z478.2(MH+)。(e)顺式-4-{2-[(3RS,5SR)-3-(氨基曱基)-5-(甲氧基)-1-哌啶基]乙基}-6-(甲氧基)p比啶并卩,3-b]吡溱-3(4H)-酮向在EtOH(5ml)中的2-[((3RS，5SR)-5-(曱氧基)-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3七]吡嗪-4(3印-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]-111-异吲哚-1，3(211)-二酮(110mg,0.23mmol)中加入无水肼(0.5ml，15.0mmo1)。将所述反应温热至40°C，并在氮气中搅拌24小时。该反应通过Celite⑧垫过滤，滤液在EtOAc(50ml)和水(10ml)之间进行分配。所述水层进一步用EtOAc(2x25ml)萃取，接着将合并的有机层用Na2S04干燥。除去溶剂，得到褐色固体形式的所需化合物(62mg;77%)，其在没有进一步纯化的情况下就使用。MS(ES+)m/z348.0(Mg)。制备例C:[7-(曱氧基)-2-氧代-ipH)-喹喔啉基]乙醛(a)7-(曱氧基)-2(1H)-喹喔啉酮和6-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮将4-(曱氧基)-1，2-苯二胺(10g，72.5mmol)和乙醛酸乙酯(50%的曱苯溶液，15.2ml，74.2mmol)在乙醇(400ml)中的混合物加热回流2小时，冷却并冷冻过夜。滤出固体，用冰冷的乙醇洗涤，干燥，得到7-(甲氧基)-2(111)-p奎喔啉酮和6-(曱氧基)-2(lH)-p奎喔啉酮的混合物(大约1:1比值，9.99g)。该液体浓缩，在冰中冷却，得到第二批混合异构体(约2:1比值)，将其收集，如前所述进行洗涤并干燥(l.llg)。(b)7-(曱氧基)-2-(2-丙烯-l-基氧基)喹喔啉(0-烯丙基l)和6-(曱氧基)-2-(2-丙烯-l-基氧基)喹喔啉(0-烯丙基2)将7-(曱氧基)-2(1H)-喹喔啉酮和6-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮的混合物(11.1g，63.1mmol)与烯丙基碘(6.25ml，69.6mmol)和碳酸钾(26.2g,189.8mmol)—起在二曱基曱酰胺(200ml)中在室温下搅拌2.5小时，然后蒸发。将残余物溶于二氯曱烷和水中，接着分离相。有机相用二氯曱烷萃取，接着将有机馏分干燥并蒸发。二氧化硅色语纯化，用0-100%醚/石油醚洗脱，首先得到O-烯丙基异构体1(1.18g，9。/。)，接着得到0-烯丙基异构体2(1.99g，15%),最后得到两种N-烯丙基异构体7-(甲氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮和6-(曱氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮的混合物(9.18g，67%)。(c)7-(甲氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹喔啉酮将所述O-烯丙基异构体1(1.18g,5.45mmol)与四(三苯基膦)合钇(O)(120mg)—起在曱苯(25ml)中加热回流3小时。残余物进行二氧化硅色谱纯化，用50-100%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-p奎喔啉酮(1.03g，87%)。(d)标题化合物将7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮(1.03g，4.75mmol)和高碘酸钠(4.68g，21.8mmol)在2-丁醇(20ml)和水(40ml)中的混合物用四氧化锇(4%水溶液，l.lml)处理，接着将该混合物搅拌3.75小时。蒸除丁醇，残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取，然后用二氯甲烷/THF萃取。将萃取液干306燥并蒸发，残余物进行二氧化硅色语纯化，用50-100%乙酸乙@旨/己烷洗脱，得到所述醛(0.68g,66%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z219(Mtf),237([M+H20]H+),233(MCH3+):251([M+MeOH]H+)。制备例D:6,7-二氢-5H-吡喃并[2，3-d]嘧啶-2-曱醛(a)5-0羟基丙基)-2-[(E)J-苯基乙烯基]-4(lH)-嘧啶酮向在无水乙醚(20ml)中的5-戊内酯(2.0g;20mmol)中加入甲酸乙酯(l.6ml;21mmol)和氢化钠(l.Og,，60%w:w,在油中的分散体，25mmol)。将反应在室温下在氮气中搅拌45分钟。加入(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(2.92g;20mmol)在EtOH(25ml)中的溶液，然后，将所述混合物加热到70°C并在此温度下搅拌4小时。将所述反应冷却至室温，加入水(50ml)，接着将该混合物用EtOAc(2x200ml)萃取。合并的有机萃取液用Na2S04干燥，除去溶剂，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脱。将含有产物的馏分浓缩，得到所需化合物(2.3g,45%)。MS(ES+)m/z257(MPf)。(b)2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6，7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶向在THF(20ml)中的5-(3-羟基丙基)-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-4(lH)-嘧啶酮(1.0g;4.0mmol)中加入三苯膦(1.6g;6.0mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(l.Og;6.0mmol)。将反应在室温下在氮气中搅拌14小时。将所述反应在水(20ml)和EtOAc(100ml)之间进行分配，接着将水相进一步用EtOAc(2x50ml)萃取。合并的有机萃取液用Na2S04干燥，除去溶剂，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用0-2.5%MeOH在DCM中梯度洗脱，得到所需化合物(0.81g;84%)。MS(ES+)m/z239(MEf")。(c)6,7-二氢-5H-吡喃并[2，3-d]嘧啶-2-甲醛将2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6,7-二氢-5H-吡喃并[2，3-d]嘧啶(0.5g，2.1mmol)溶于DCM(20ml)中，接着在-78。C下向反应中鼓入0315分钟。然后，鼓入氮气IO分钟以除去过量的03，该反应用二曱疏醚(2.0ml，32.2mmol)终止。反应温热至室温，并再搅拌14小时。然后，除去所有溶剂，得到所需化合物(0.28g;80%),其在没有进一步纯化的情况下就使用。MS(ES+)m/z165(MH+)。制备例E:2-氧代-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-7-曱醛(a)3-(羟基曱基)-6-曱基-2(lH)-p比啶酮将2-羟基-6-甲基p比咬-3-羧酸(2g,13mmol)溶于无水THF(80ml)中，接着将这种溶液冷却至-7(TC。然后，经20分钟，加入LiADHU(32ml，32mmol)。将反应混合物温热至室温，然后在70。C加热1小日于。冷却至0。C后，向反应混合物中加入H20(2ml)、10%NaOH(4ml)，最后加入H20(2ml)。所述反应混合物在室温下搅拌1小时。加入Na2S04(6g)，接着将混合物再搅拌30分钟，过滤并用MeOH洗涤。将所述滤液浓縮至干，得到固体形式的所需产物Pg，100%)。LCMS(ES+)m/z140(Mtf)。(b)6-甲基-2-氧代-l,2-二氢-3-口比啶曱醛将3-(羟基曱基)-6-曱基-2(lH)-吡啶酮(2.0g，13mmol)溶于CH2C12(80ml)、THF(80ml)和MeOH(5ml)中，加入MnO"3.7g,43mmol)。将反应混合物在57。C下加热18小时。该反应通过Cdite⑧垫过滤并浓缩，得到固体(1.8g，90%)。LCMS(ES+)m/z138(MH+)。(c)7-曱基-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-酮向在Ac20(3ml)中的6-曱基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶曱醛(318mg,2.3mmol)中加入Et3N(1ml)。将反应在120。C下加热18小时。反应浓缩，得到的物质溶于MeOH中并负载到硅胶上，接着蒸发。通过硅胶柱层析纯化，使用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱(0-100。/。EtOAc),得到固体形式的所需产物(80mg,30%)。LCMS(ES+)m/z162(JVfflT)。(d)标题化合物在微波反应小瓶中，向7-甲基-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-2-酮(160mg，0.98mmol)在1,4-二-恶烷(12ml)中的溶液中加入Se02(328mg，3.0mmol)。将该反应管瓶封端，接着将该混合物在微波中在160°C下加热90分钟。该反应用DCM稀释，通过Celite⑧垫过滤并浓缩。将得到的物质溶于DCM中并负载到硅胶塞上，接着蒸发。通过硅胶柱层析纯化，使用DCM/MeOH梯度洗脱(0-100。/。MeOH)，得到浅黄色固体形式的所需产物(120mg，40%)。LCMS(ES+)m/z176OfflT)。制备例F:7-氧代-6,7-二氢-lH-嘧啶并[5,4-b][l,4f恶。秦-2-曱醛(a)2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4(lH)-嘧啶酮将NaH(0.38g,9.5mmo1,60%,石蜡油)緩慢加入到(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酸乙S旨(通过羟基乙酸乙酯用3，4-二氢-2H-吡喃和TsOH处理制得)(1.0g，5.3mmol)和无水曱酸乙酯(3.9g，53mmol)的THF(20ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后在65。C下加热45分钟。该反应混合物浓缩至干，得到浅黄色固体。将该固体加入到(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(0.78g，5.3mmol)的MeOH/EtOH(20ml/20ml)溶液中，接着将该混合物在80°C下加热4小时。将得到的物质倒入到含有硅胶(3g)的DCM(10ml)中并蒸发。通过硅胶柱层析纯化，使用MeOH/DCM梯度(0-10%)洗脱，得到浅黄色固体形式的所需产物(lg,63%)。LCMS:m/z299(MH^。(b)2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4-嘧啶基三氟曱磺酸酯向2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4(lH)-嘧啶酮(2.04g，6.84mmol)在DCM(25ml)中的悬浮液中加入吡啶(1.22ml，15.05mmol)。冷却至-78。C后，緩慢滴加三氟曱磺酸酐(1.38ml，8.2mmol)。将反应在-78。C下维持10分钟，随后冷却浴用冰-水浴代替，接着将反应再搅拌0.5小时。将反应混合物倒入到水中，并将水相用DCM萃取。然后，有机相用水、饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤。该有机相用Na2S04干燥，过滤，在真空中浓缩，得到暗微红色油状物，其直接用于下一步中。LCMS:m/z431.0(NfflT)。(c)2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4-嘧啶胺在6(TC下，将粗2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4-嘧啶基三氟甲磺酸酯(6.8mmol)与0.5M氨的1，4-二哺烷溶液(136ml)在加压反应器中反应24小时。该反应在真空中浓缩，残余物溶于DCM中并用水、饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤。将有机相用Na2S04干燥，过滤，接着浓缩。粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用MeOH/DCM梯度洗脱，得到褐色固体形式的所需产物(1.28g,63%,两步)。LCMS:m/z298.0(MH^。(d)l氨基J-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶醇，盐酸盐将2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4-嘧啶胺(1.28g，4.3mmol)悬浮在MeOH(25ml)中，接着在50。C油浴中加热直到充分溶解为止。向此溶液中加入4MHC1的1，4-二p恶烷溶液(0.11ml，0.43mmol)，接着将该反应在50。C下加热1.5小时。在这时候，LCMS表明有小的进展，因此加入另夕卜1.1ml的4MHCl/l,4-二"恶烷并继续加热3小时。将反应冷却至室温，生成白色沉淀。在真空中除去溶剂，得到的褐色固体形式在高真空中干燥过夜，得到1.08g(100%，HC1盐的形式)。这种物质在没有进一步纯化的情况下就使用。LCMS:m/z214.0(MH+)。(e)2-[(E)-2-苯基乙烯基]-lH-嘧啶并[5,4-b][l,4]哺嗪画7(6H)-酮在室温下，向4-氨基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶醇盐酸盐(250mg，1.0mmol)在无水乙醇(5ml)中的悬浮液中加入A又丁醇钾(224mg，2.0mmo1)。搅拌5分钟后，滴加溴乙酸乙酯(O.llml,l.Ommol)，并将反应搅拌18小时。蒸除溶剂，将残余物溶于10%MeOH-CHCl3和少量水中。分离各层，水相用10%MeOH-CHCl3(3x)萃取。将合并的有机萃取液浓缩，得到的固体用EtOAc研制。过滤收集白色固体，得到106mg(42%)。310LCMS:m/z254,0(MH^。(f)标题化合物向2-[(E)-2-苯基乙烯基]-lH-嘧啶并[5，4-b][l,4f恶嗪-7(6H)-酮(106mg，0.418mmol)在1,4-二嚅烷(12ml)和水(3ml)中的悬浮液中加入NaI04(357mg,1.67mmol)和Os04(0.1ml,4%wt水溶液)，并将该反应混合物在室温下进行搅拌。2小时后，加入另外3ml的1，4-二哺烷和180mg的NaI04。总共7.5小时后，将该反应封端并贮存在水箱中过周末。温热至室温后，加入另外的OsO4(0.1ml，4。/。wt水溶液)，接着将该反应再搅拌4小时。蒸除溶剂，得到白色固体，并将其溶于DCM和水中。水层用10%MeOH-DCM(6x)萃取。合并的有机萃取液用Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到浅褐色固体(92mg)，其不用进一步纯化。LCMS:m/z180.0(MH+)。制备例G:7-氧代-5,6，7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-曱醛(a)a-曱酰基戊二酸二乙酯钠盐由戊二酸二乙基酯和曱酸乙酯在金属钠存在下在乙醚中根据文献(J.Bigs,P.Sykes,J.C7ze腦'ca/5bc/e/y(1959),1849-55)所述的方法制备。获得固体(28g;45%)。LCMS(ES+)m/z238(MJT)。(b)3-{4-羟基-2_[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸乙酯将a-曱酰基戊二酸二乙酯钠盐(lg,4.2mmol)和实施例126(g)制得的(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(0.61g，4.2mmol)在EtOH(20ml)和MeOH(10ml)中混合，并加热回流12小时。除去溶剂，得到的固体用乙醚研制，接着过滤，得到黄色固体形式的所需产物(0.75g，56%)。含有另外产物的母液没有分离。LCMS(ES+)m/z299(Mf)。(c)3-H-氯J-[(E)-l苯基乙烯基卜5-嘧啶基}丙酸乙酯将在P0C13(30ml)中的3-(4-羟基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基〉丙酸乙酯(11.6g,38.9mmol)在120。C下加热4小时。在真空中除去溶剂。然后，粗残余物用硅胶柱层析纯化，使用EtOAc/己烷(30-50。/。)梯度洗脱，得到黄色固体形式的所需化合物(6.6g,53%)。LCMS(ES+)m/z317(Mf)。(d)2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮在室温下，向320ml密封的烧瓶中加入3-(4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸乙酯(6.6g，20.83mmol)和氨的MeOH溶液(59.5ml，417mmol，7M溶液)。将该烧瓶密封，接着该反应在110。C下加热7小时。3小时后，析出固体。然后，该反应在室温下搅拌过夜，接着再加热5小时。将反应混合物通过布氏漏斗过滤，接着将得到的固体用乙醇洗涤并干燥。获得固体(2g，36.3%)。LCMS(ES+)m/z252(MH^。(e)7-氧代-5，6,7,8-四氢吡啶并[2,3-(1]嘧啶-2-甲醛向圆底烧瓶中加入在DMF(10ml)和曱醇(10ml)中的2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(600mg,2.39mmol)。在室温下，将臭氧鼓入该溶液20分钟，接着用氮气流吹扫过量的臭氧。加入二曱硫醚(l.77ml，23.9mmol)，接着将该反应在室温下搅拌24小时。蒸除溶剂，将得到的固体溶于20%MeOH-DCM中。粗产物加入到硅胶柱中并用0-20%MeOH-DCM洗脱。收集馏分，得到标题化合物(400mg，95%收率)。LCMS(ES+)m/z177(MP^)。NMR(400MHz，DMSO-^)52.6(t,2H),3.0(t,2H),8.7(s,lH)，9.8(s,lH)，10.27(brs,1H)。实施例254:(+/-)1-(2-{3-(氨基曱基)-4-[(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮异构体1三盐酸盐(a)外消旋4-羟基-l-(苯基曱基)-3-哌啶羧酸乙基酯(顺式和反式的混合向4-氧代-1-(苯基曱基)-3-哌啶羧酸乙基酯盐酸盐(56.2g，190mmol)在曱醇(11)中的溶液中加入三乙胺(31.8ml，230mmol)，接着将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后，在冰冷却下，分批加入硼氢化钠(24.0g，630mmol)，然后将该反应在室温下搅拌4.5小时。加入5NHCl溶液(200ml)，4妾着将该混合物蒸发。所述含水残余物用碳酸氢钠水溶液碱化并用9:1二氯曱烷:曱醇混合物萃取数次。将萃取液干燥，蒸发，得到顺反异构体混合物形式的产物(44.3g，89%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z264(Mlf)。(b)外消旋4-羟基-1-(苯基曱基)-3-哌啶羧酸向4-羟基-1-(苯基曱基)-3-哌啶羧酸乙基酯(30g,114.4mmol)在THF/水(800ml/80ml)中的溶液中加入2N氢氧化钠溶液(126ml)。所述反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用5N盐酸溶液将pH值调节到7。将所述混合物减少至小体积。该残余物用10%曱醇/二氯曱烷萃取，滤出固体并用10%曱醇/二氯曱烷萃取数次。从该萃取液中分离出小体积的水相。将此水相蒸发至干，残余物如同上述萃取。将所有有机萃取液蒸发，得到所述产物(25.8g，96%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z236(Mtf)。(c)外消旋4-羟基-1-(苯基曱基)-3-哌啶曱酰胺向4-羟基-1-(苯基曱基)-3-哌啶羧酸(12g)和三乙胺(3.53ml，25.5mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(60ml)中的溶液中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.48g，25.6mmol)和N-[3-(二曱氨基)丙基]-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.54g，56.2mmol)。搅拌5-10分钟后，加入碳酸氢铵(15.3g,204mmol)。所述反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，在减压下除去溶剂，将残余物溶于碳酸氢钠水溶液和二氯曱烷中。水相用9:1二氯曱烷:曱醇萃取。将有机层干燥，接着蒸发。残余物硅胶色谱分离，用10-20%甲醇/二氯曱烷洗脱，得到所需化合物(4.15g，35%)。不纯的馏分再次色谱纯化，进一步得到产物(1.02g)。MS(+ve离子电喷雾)m/z235(MH"，80%),257(100%)。(d)外消旋3-(氨基甲基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶醇向4-羟基-1-(苯基曱基)-3-哌啶曱酰胺(5.62g，23.9mmol)在THF(65ml)中的悬浮液中滴加硼烷-曱基硫醚络合物(2M的THF溶液，26.4ml,52.8mmol)。在室温下搅拌0.5小时后，所述反应混合物在80。C下加热1.5小时。加入甲醇(16ml),并继续加热0.5小时。将混合物蒸发，残余物进行硅胶色谱分离，用10-30%(2M氨水/曱醇)/二氯甲烷洗脱，得到所述产物(2.67g，51%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z221(MH+)。(e)外消旋{[4-羟基-1-(苯基曱基)-3-哌啶基]甲基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将3-(氨基甲基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶醇(2.67g,12.1mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，然后，加入焦碳酸二叔丁酯(2.67g，12.2mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。所述反应混合物在室温下搅拌4小时。蒸除溶剂，残余物进行硅胶色语分离，用0-20%(2M氨水/曱醇)/二氯曱烷洗脱，得到所述产物(3.12g，81%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z321(Mf),265(失去C4H8)。(f)外消旋{[4-羟基-3-哝啶基]曱基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在氢气中在室温下，将{[4-羟基-1-(苯基曱基)-3-哌啶基]曱基}氨基甲酸1，1-二曱基乙基酯(3.7g,11.56mmol)在曱醇(70ml)中的溶液与20%氢氧化钯/碳(潮湿，0.7g)—起搅拌过夜。通过硅藻土过滤后，蒸除曱醇，得到所需产物(2.65g，100%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z231(MHT)。(g)外消旋(U-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]4-羟基-3_哌啶基}曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将外消旋{[4-羟基-3-哌咬基]曱基}氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(2.65g，11.56mmol)和7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基乙醛(制备参见实施例3《c》(2.39g，11.6mmol)在二氯曱烷(75ml)和曱醇(3.8ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.39g,34.67mmol),并继续搅拌4小时。加入碳酸氬钠水溶液以使其碱化，接着分离相。水相用10%曱醇/二氯曱烷萃取两次，接着将有机馏分干燥并蒸发。二氧化硅色谱纯化，用0-20%甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到该产物(3.32g，68%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z421(Mlf)。(h)外消旋({1-[2-(7_氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-氧代-3-哌啶基}曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯经5分钟，向外消旋({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-羟基-3-哌啶基}曱基)氨基甲酸1，l-二曱基乙基酯(2.0g,4.76mmol)在无水二氯曱烷(120ml)中的溶液中分批加入Dess-Martin高碘烷(l，l,l-三(乙酰氧基)-l，l-二氢-1,2-苯并硤氧杂环戊烯-3-(lH)-酮，3.03g,7.12mmol)。该混合物搅拌1小时，然后加入10%亚為乾酸钠水溶液(70ml)和^s友酸氢钠水溶液(60ml)，并继续搅拌0.5小时。分离相，接着水相用二氯甲烷萃取两次。将有机馏分干燥并蒸发，残余物进行二氧化硅色谱纯化，用50-100%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物(1.35g,68%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z441(MNa+)，459([M+H20]Na+)。(i)外消旋((4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙基]-3-哌啶基}曱基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯异构体1和2将外消旋{1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-氧代-3-哌啶基}甲基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(1.35g，3.23mmol)和(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺(0.54g,3.23mmol,由2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱醇(合成参见WO2004002490，实施例6(b))通过与二苯基磷酰基叠氮化物和1，8二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在甲苯中在0。C-室温下反应，接着在5%钯/碳糊状物在200:1乙醇/乙酸中氢化得到315的叠氮化物而制备)在二氯曱烷(30ml)和曱醇(3ml)中的混合物与3A分子筛一起搅拌l小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.05g，9.69mmol)并在室温下继续搅拌。6小时后，加入更多的硼氢化物(0.20g)，过夜后，加入更多的胺(0.20g)和硼氢化物(0.80g)。再搅拌6小时后，加入碳酸氢钠水溶液，并分离各相。水相用10%曱醇/二氯曱烷萃取两次，接着将有机馏分干燥并蒸发。二氧化硅色谱分离，用0-20%曱醇/二氯曱烷洗脱，首先得到主要产品(异构体l，1.12g,61%)，接着次要产物(异构体2，0.10g，5%的良好纯度，加0.17g较低纯度)。MS(+ve离子电喷雾)m/z569(MH+)。G)标题化合物向在二氯曱烷(2ml)和曱醇(lml)中的外消旋((4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-3-哌啶基}曱基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯异构体1(0.05g，0.09mmol)中滴加4M氯化氢的1，4-二哺烷溶液(2ml),接着将该混合物在室温下搅拌2.5小时，然后蒸发，得到标题化合物(50mg)。MS(+ve离子电喷雾)m/z469(Mtf)。实施例257:(+/-)1-(2-{3-(氨基曱基)-4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮异构体2三盐酸盐向在二氯曱烷(2ml)和曱醇(lml)中的外消旋((4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-3-哌啶基}曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯异构体2(约80%纯度，0.05g,0.09mmol)中滴加4M氯化氢的1,4-二哺烷溶液(2ml)，接着将该混合物在室温下搅拌2.5小时，然后蒸发。残余物用碳酸氢钠水溶液处理，并用10%曱醇/二氯甲烷萃取若干次。将萃取液干燥，接着蒸发。产物用二氧化硅色谱纯化，用0-30。/。(2M氨的曱醇溶液)/二氯曱烷洗脱，得到标题化合物的游离;咸(29mg,62%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z469(MHT)。将在二氯曱烷中的标题化合物的游离碱用0.4M氯化氢的1,4-二哺烷溶液(0.46ml)处理，蒸除溶剂，得到三盐酸盐(42mg)。实施例258:外消旋1-[2-(4-氨基-3-{[(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]曱基H-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮三盐酸盐(a)1-[2-(3-{[(2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]曱基)-4-羟基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮将外消旋(0-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-羟基-3-哌啶基〉曱基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(制备参见实施例254(h))(1.3g,3.14mmol)用在二氯曱烷(30ml)中的三氟乙酸(12ml)在室温下处理1.5小时。除去溶剂，用乙醚研制，并用在10%曱醇/二氯曱烷中的MP-碳酸盐树脂处理，除去溶剂后，得到l-(2-[3-(氨基曱基)-4-羟基-l-哌咬基]乙基卜7-氟-2(lH)-喹喔啉酮(1.31g,约77%纯度)。将此物质与2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例2(c)或WO03/087098,实施例19(d))(0.52g,3.14mmol)和3A分子筛在1:1氯仿/甲醇(80ml)中加热回流过夜，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.28g，15mmo1)，接着将该混合物在室温下搅拌8小时。用碳酸氢钠水溶液碱化，用10%甲醇/二氯曱烷萃取并二氧化硅色谱纯化，用0-20%曱醇/二氯甲烷洗脱，然后用0-20Q/c)(2M氨水/曱醇)/二氯曱烷洗脱，得到所述产物(0.57g，37%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z470(MH^)。(b)(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(U-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-氧代-3-哌啶基)曱基)氨基甲酸l，l-二曱基317乙基酯将l-[2-(3-([(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1印-喹喔啉酮(0.54g,1.15mmol)和焦碳酸二叔丁酯(0.27g，1.2mmol)在二氯曱烷(20ml)中在室温下搅拌过夜。所述混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，除去溶剂，残余物二氧化硅色谱纯化，用0-10o/。曱醇/二氯曱烷洗脱，得到(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)({1-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-羟基-3-哌啶基〉甲基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯的两种异构体(总计0.527g，80%)。将此物质与Dess-Martin高碘烷(l，l，l-三(乙酰氧基)-l，l-二氢-l，2-苯并碘氧杂环戊烯-3-(lH)-酮，0.59g，1.39mmol)—起在二氯曱烷(25ml)中在室温下搅拌2.25小时。所述混合物用亚硫酸钠和碳酸氢钠水溶液(每种15ml)处理0.5小时。分离各相，水相用二氯曱烷萃取，有机馏分蒸发，得到残余物，将该残余物二氧化硅色谱纯化，用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱，其次用0-10%曱醇/乙酸乙酯洗脱，得到所述产物(90.23g，44%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z568(Mtf)。(c)(H-氨基-l-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-3_哌啶基}曱基)(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3《]吡啶-7-基曱基)({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-氧代-3-哌啶基}甲基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(0.23g,0.41mmol)和乙酸铵(0.31g，4.1mmol)在1:1二氯曱烷/甲醇(10ml)中的混合物搅拌4小时，接着加入三乙酰氧基硼氬化钠(0.53g,2.5mmol)。继续搅拌两晚，在第一晚后再加入硼氬化物(如上)，接着过7小时后再加入另外一份硼氢化物。用碳酸氢钠碱化，用10%曱醇/二氯曱烷萃取，有机馏分蒸发并进行二氧化硅色谱纯化，用0-20%(2M氨水/曱醇)/二氯曱烷洗脱，得到产物(0.11g,47%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z569(MH"")。(d)标题化合物将(H-氨基-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-3-哌啶基〉曱基)(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(0.10g，0.21mmol)用在二氯曱烷中的三氟乙酸通过部分(a)的一般方法处理。用MP-碳酸盐树脂处理并除去溶剂后，粗物质进行二氧化硅色谱纯化，用0-20%(2M氨水/曱醇)/二氯曱烷洗脱，得到第二洗脱的化合物的游离碱产物。将此物质进一步用自动HPLC纯化，带质谱检测馏分收集(mass-directedfraction-collection)(监测的Mw为468)。洗脱液蒸发后，残余物用过量0.4M氯化氢的1,4-二嗝烷溶液和曱醇处理。蒸除溶剂，得到所述标题三盐酸盐(30mg)。MS(+ve离子电喷雾)m/z469(MlT)。表6:实施例282-307由指定的起始物质通过实施例121(c)-(e)的一般方法制备。实施例号测试形式结构起始物质(制备参见参考实施例)282游离碱MS(ES+)m/z403(MH+)(2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙醛(可由1,5-二氮杂萘-2(1H)-西同(Reference:J.Chem.Soc.,212-214,1956)*,其首先用氲化钠处理，然后用烯丙基碘处理，得到1-(2-丙烯-1-基)-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮,然后其用Os04/NaI04处理，得到标题化合物)。4-哌。定基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯l-苯并呋喃-2-甲醛(商购得到)283游离^威MS(ES+)m/z420(MH+)(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙醛(实施例2(d))4-哌咬基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯l-苯并呋喃-2-曱醛284游离碱MS(ES+)m/z432(MH+)kA。l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮可如实施例12中所述获得(a-b)"l-苯并呋喃-2-曱醛(商购得到)285游离》咸MS(ES+)m/z433(MH+)《"^COkA。[7-(曱氧基)-2陽氧代-1，5-二氮杂萘-1(2印-基]乙醛(为曱基半缩醛的形式)(实施例ll(e))<table>tableseeoriginaldocumentpage321</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage322</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage323</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage324</column></row><table>(MH+)4-哌。定基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑-6-曱醛(商购得到)304游离》成MS(ES+)m/z464(MH+)0'乂,N、、0'NN、O[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙醛(为曱基半缩醛的形式)(实施例ll(e))4-哌。g氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并喁。秦-7-曱醛(商购得到)_305游离碱MS(ES+)m/z461(MH+)o、N■01-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮可如实施例12中所述获得(a-b"2-氧代-1,2，3，4-四氢-7-喹啉曱醛(参考WO2006137485Alp.225,段295)_306游离^威MS(ES+)m/z462(MH+)、o,M、、NO[7-(甲氧基)-2-氧代-1,5-二氮杂萘-1(2印-基]乙醛(为曱基半缩眵的形式)(实施例ll(e))4-旅。定基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯2_氧代-1,2，3，4-四氢-"7-喹啉曱醛(商购得到)325<table>tableseeoriginaldocumentpage326</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage327</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage328</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage329</column></row><table>生物学活性抗菌活性测试全细胞抗菌活性通过肉汤微稀释法测定，使用ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute(CLSI)推荐的方法，文件M7-A7,"MethodsforDilutionSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically"。在0.016-16mcg/mL的范围内的一系列的两倍稀释液中测试化合物。评价化合物对选自下列的革兰氏阳性生物体的活性金黄色葡萄球菌(Stop/^/ococczw月申炎《连3求菌(S^-eptococcwspwewmom'ae)，酉良腺4连3求菌(5V，tococcwsp"ge"es),粪肠球菌(五"敏ococcms^/^cato)和尿肠球菌另外，评价化合物对选自下列的革兰氏阴性生物体的活性流感嗜血菌(7/iaemo^/n7w5/"y7wewzae),粘月莫炎莫4立氏菌(iWoraxe〃ac"to;T/za/^),大肠才干菌C&c/zen:'c/H'i3co//),铜纟录布支单刀包菌(尸i^W(i(9wowflWaen/g7'"ofl)，奇异变形菌(/Vo/ew5/w/ra6/to)，4曼月市军团菌(丄eg/owe〃a/wewwo尸/n7a),月市炎衣原体(C7z/am_y"'Za/wewwom'ae),阴沟肠4干菌(￡>^eraZacferc/oacae),产气肠4干菌(￡>zter。6cte^"mgew^),肺炎克雷伯氏菌(iT/eZw/e〃a戶e訓om.ae)、嗜麦芽糖寡养单月包菌(5fewo/ra//2omowasma/to//n'/Za)和月申炎才支原体(Afycop/cwma戶6M附om'ag)。该侵肺性军团病菌(丄.p"eMmop&7a)隔离群对于肉汤微稀释法使用改良的CLSI方法进行测试。对于此试3全，化合物以系列双倍稀释在0.03-32mcg/ml的浓度范围内进行测试。在緩冲酵母肉汤中制得每一测试隔离群的接种物，并调节到相当于0.5McFarland标准品的密度。接种后，将该微量滴定板在37。C下培养72小时。对于肺炎衣原体(C.jW7eMwop/zz7a)隔离群，将储备液解冻，并在CCM(衣原体培养基)中稀释，得到含有1x104包合形成单位(inclusionformingunits)/ml(IFUs/ml)的接种物。将该接种物的100(il等分试样加入到微量滴定板的所有孔中，所述微量滴定板含有生长至铺满的HEp-2(人上皮(咽部)细胞系)细胞。微量滴定板以1700g离心1小时，然后在35。C在5。/oC02中培养1小时。然后，将IO(H效升稀释的测试化合物(在CCM/环己酰亚胺中2-倍稀释系列制得)加入到该微量滴定板中。在35。C在5%C02中培养72小时后，该微量滴定板用鼠科单克隆荧光素-辄合的抗体(murinemonoclonalfluorescein-conjugatedantibody)(KallestadCat#532RocheBiomedicalProducts)根据厂家的教导进行染色。当染色时，IFUs生成苹果绿，当以100x放大倍数观察时，可看见相反的红色的染色的HEp-2细胞。MIC定义为IFU看不见时的化合物的最小浓度。肺炎枝原体(Mpwewmom'ae)MIC使用Tanner和Wu[1992]所述的方法进行测定。改变此方法以使该挑战接种物的近似滴定度为预定的，并在103-105cfu/ml的耐受性下将该试验的目标设定为104cfu/ml。测量最小抑制浓度(MIC)作为抑制可见的生长的化合物的最小浓度。使用镜像读数器(mirrorreader)来辅助确定MIC端点。所列的本申请中所确定的每个实施例以至少一种示例性盐形式进行测定。除非另有说明，所列实施例具有MICS2pg/ml的抗至少一种上面所列生物体菌抹，除实施例156、274和303(其具有MIC28吗/ml)以及实施例"3(其具有MIC=16)ug/m)抗至少一种上面所列生物体的菌抹外，以及实施例272在^16(ig/ml时没有表现出抗所列生物体的活性。对于上面所列的每一生物体的至少一种菌抹，至少一个实施例具有MIC|ug/ml。Tanner,A.C.和WU,C.C.1992.AdaptationofsensitivebrothmicrodilutiontechniquetoantimicrobialsusceptibilitytestingofJV^cop/oymaga〃/5ep/7.c廳.v4W朋D^ases,36,74-717.结核分枝杆菌QWvco6acgn'"mm6ercw/ay&)H37Rv抑制测试每一测试化合物的最小抑制浓度(MIC)的测定在96孔平底、聚苯乙烯微量滴定板中进行。在纯DMSO中，从400pM开始，进行十次两倍药物稀释。将5jal这些药物溶液加入到95|ilMiddlebrook7H9培养基中(该板的列A-H，行I-IO)。异烟肼用作阳性对照，由160吗mr'开始制备8次两倍稀释的异烟肼，将5|ul此对照曲线加入到95plMiddlebrook7H9中(Difco参考目录271310)+ADC培养基(BectonDickinson参考目录211887)(行11，列A-H)。将5|il纯DMSO加入到行12中(生长和空白对照)。将所述接种物标准化至约lxl07cfii/ml,并在Middlebrook7H9+ADC培养基和0.025%吐温80(SigmaP4780)中以1:100稀释，得到H37Rv菌抹的最终接种物(ATCC25618)。将100pl此接种物加入到整个板中，但G-12和H-12孔(空白对照)除外。将所有板放在封闭箱中以避免周围孔干燥，并将它们在37。C下不摇动的情况下培养6天。通过将一片刃天青(resazurin)(用于牛奶测定的刃天青片剂；参考330884YVWRInternationalLtd)溶解在30ml无菌PBS(磷酸盐緩冲盐水)中，制得刃天青溶液。将25此溶液加入到每孔中。48小时后，测量荧光(SpectramaxM5MolecularDevices,激发530nm，发射590nm)以测定MIC值。结核分枝杆菌(^fycoZ)flcteW"m^6grcM/os/s)H37Rv抑制测试的结果实施例2、4-13、15A、16-23、25-28、31、34-39、41、43、45、46A、49、51B、53、56、57、64、65、73、74、77、78、80、83、86-89、91、94-97、100、101、106、107、109、U0、114、U6、H9-122、129、131、134-136、138-141A、144、147-149、158、159、162、164A、165、170A、171、173、177、179、180、182、188-190、193-194、205、209、211、212、217-219、225、226、228、232、237、244、251、254、257、258、265、266、270、271、273、274、276、278和282-307在结核分枝杆菌H37Rv抑制试验中进行测试。实施例2、4-13、15A、16-21、27、34、37-39、45、46A、51B、53、57、65、73、74、77、80、88、89、94、95、106、107、109、110、114、116、120、122、129、131、134-136、138、139、144、147-149、158、162、164A、165、170A、171、173、179、180、182、l卯、193、205、209、211、212、217-219、225、226、228、237、244、273、276、278、282-290、292-298、300、302、304-306表现出4.0|iig/ml或更低的MIC值。实施例4-6、8、10-13、15A、16、18、19、21、27、34、39、45、46A、65、73、77、80、88、89、94、95、106、107、109、110、114、116、122、129、135、136、139、144、147-149、162、164A、165、170A、171、173、179、182、190、205、209、211、212、217-219、228、237、244、273、276、278、283-286、290、292-298、300、304-306表现出1.7吗/ml或更低的MIC值。权利要求1.式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂合物或N-氧化物其中Z1、Z2、Z3和Z4中的两个独立地是CR1c或N，且其余的独立地是CR1c；或或者Z3和Z4一起表示S，以及Z1和Z2之一是CR1c或N，且另一个独立地是CR1c；R1a、R1b和R1c独立地选自氢；卤素；氰基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；任选被(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基所取代的羟基；(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基；羟基(C1-6)烷基；任选被1个或2个(C1-6)烷基、甲酰基、(C1-6)烷基羰基或(C1-6)烷基磺酰基N-取代的氨基；或氨基羰基，其中该氨基任选被(C1-4)烷基所取代；或R1a、R1b和R1c中的两个在相邻碳原子上可以一起形成亚乙二氧基基团；R2是氢或(C1-4)烷基，或R2与R6一起形成如下面所定义的Y；A是基团(i)其中R3如R1a、R1b和R1c所定义，或者R3是氧代基团或氨基甲基，且n是1或2；或A是基团(ii)W1、W2和W3是CR4R8；或W2和W3是CR4R8以及W1表示W3和N之间的化学键，X是O、CR4R8或NR6；一个R4如R1a、R1b和R1c所定义，且其余的R4和R8是氢，或者一个R4和R8一起是氧代基团，且其余的R4和R8是氢；R6是氢或(C1-6)烷基，或R6与R2一起形成Y；R7是氢；卤素；任选被(C1-6)烷基取代的羟基；或(C1-6)烷基；Y是CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C＝O)；CR4R8；CR4R8(C＝O)；或(C＝O)CR4R8；或当X是CR4R8时，R8和R7一起表示化学键；U选自CO和CH2，以及R5是任选取代的双环碳环或杂环体系(B)在每个环中含有至多四个杂原子，其中环(a)和(b)中的至少一个是芳香环；当其为芳香环的部分时，X1是C或N，或当其为非芳香环的部分时，X1是CR14；当其为芳香环或非芳香环的部分时，X2是N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或当其为非芳香环的部分时，X2还可以是CR14R15；X3和X5独立地是N或C；Y1是0-4个原子的连接基，当其为芳香环或非芳香环的部分时，其中各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或当其为非芳香环的部分时，Y1还可以为CR14R15；Y2是2-6个原子的连接基，当其为芳香环或非芳香环的部分时，Y2的各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14，或当其为非芳香环的部分时，Y2还可以为CR14R15；R14和R15各自独立地选自H；(C1-4)烷硫基；卤素；羧基(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；任选被(C1-4)烷基单-或二-取代的氨基或氨基羰基；或R14和R15可以一起表示氧代基团；R13各自独立地是H；三氟甲基；任选被羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、卤素或三氟甲基取代的(C1-4)烷基；(C2-4)链烯基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-6)烷基磺酰基；氨基羰基，其中该氨基任选被(C1-4)烷基单或二取代；x各自独立地是0、1或2。2.权利要求1的化合物，其中每个R"、R"和Rk独立地是氢、曱氧基、曱基、乙基、氰基或卤素。3.权利要求2的化合物，其中R"是甲氧基、氰基、氟、氯或溴，且R'b和R'e是氢。4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R"是氢。5.前述权利要求中任一项的化合物，其中U是CH2。6.前述权利要求中任一项的化合物，其中ZZ是N,且Z1、ZS和Z"各自独立地是CR、Z和ZS是N，且Z^口Z"虫立地是CR";^和ZA—起是S，且Z^口Z"虫立地是CRk;Z3和Z4—起是S，且Zi是CRk和z4是N;Z'和ZZ是N，且Z"和Z"虫立地是CR1、7.权利要求6的化合物，其中RS选自6-取代的2H-吡啶并[3,2-b][l,4;r恶嗪-3(4H)-酮2,3-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基[1，3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶_6-基3，4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基6-取代的2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮6-取代的7-氯-2H-吡啶并[3，2-b][l，4f恶嗪-3(4H)-酉同6，7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基6,7-二氢[l,4]氣硫杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶并[5,4-b][l,4f恶嗪-7(6H)-酮2-取代的5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮。8.权利要求6或7的化合物，其中A是基团(ia),其中n是1,和R:是氬或羟基，或A是3-羟基吡咯烷-4-基曱基或4-羟基哌淀-3-基曱基。9.权利要求1-5中任一项的化合物，其中115是其中y3是CH2或0;和R'G独立地选自氢、卣素、(C^)烷基和(d-6)烷氧基。10.权利要求1-5中任一项的化合物，其中RS选自6/7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒。秦-3-基6,7-二氢[l,4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶并[5，4-b][l,4]嚅嗪-7(6H)-酮2-取代的5,6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酮。11.权利要求9或IO的化合物，其中Z'、Z2、Z3和Z4各自独立地是CR、Z'是N,且Z2、^和Z"各自独立地是CR'e;Z2是N，且Z1、Z3和Z4各自独立地是CR^Z3是N,且Z1、Z2和Z4各自独立地是CR";Z^口^是N,且ZZ和Z"虫立地是CR";Z"和ZS是N,且21和24独立地是011^ZS和Z"是N,且Zi和zS独立地是CR、Z^口Z"—起是S，且Zi和Z^虫立地是CR、Z3和Z4—起是S，且Z'是CR"和Z4是N;Z'和Z2是N,且Z3和Z4独立地是CR1、12.权利要求9-11中任一项的化合物，其中A是基团(ia),其中n是l，且R3是氬或羟基，或A是3-羟基吡咯烷-4-基甲基或4-羟基哌啶-3-基甲基。13.权利要求1-5中任一项的化合物，其中A是4-羟基哌啶-3-基曱基。14.权利要求13的化合物，其中RS选自6-取代的2H-吡啶并[3，2-b][1,4]-恶。秦-3(4H)-酮2，3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基6-取代的2H-吡咬并[3，2-b][，4]遙。秦-3(4H)-酮6-取代的7-氯-2H-吡啶并Ob][l,4]伊恶嗪J(4H)-西同6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基6,7-二氢[l,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶并[5，斗-b][l,4;r恶。秦-7(6H)-酉同2-取代的5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮。15.权利要求13或14的化合物，其中Z'、Z2、z3和Z"各自独立地是CR'e;Z"是N,且Z2、23和24各自独立地是0^;Z'是N,且Z'、ZS和Z"各自独立地是CR^ZS是N,且Z1、ZZ和Z"各自独立地是CR1^Z"和ZS是N,且ZZ和Z"虫立地是CR、ZS和^是N,且zi和zA独立地是CRk;ZS和Z"是N,且zi和zM虫立地是CR、^和ZA—起是S,且Z'和Z"独立地是CR人^和ZA—起是S，且Z'是CR"和ZA是N;Z'和Z"是N，且ZS和Z"独立地是CR1、16.化合物，其选自l-(2-(4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)^(lH)-喹啉酮1-(2-{4-[(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3《]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1印-喹啉酮1-(2-{4-[(2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-5-氟J(lH)-喹啉酮7-氟-l-(2-(4-[([l，3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-2(1印-喹啉酮6-[(仏[2_(7—氟_2—氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基)曱基]-2H-吡啶并[3,2-b〗[l,4]嗝嗪-3(4H)-酮1-(2-{4-[(6,7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-;氟J(lH)-喹啉酮1-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-01吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-1,5-二氮杂萘J(lH)-酮1-(2-(4-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酮1-(2-(4-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮1-(2-(4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基》乙基)-7-氟-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酉同1-(2-{4-[(2，3-二氬[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-l，5-二氮杂萘J(lH)-酮1-(2-{4-[(6，7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮-(2-{4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮1-(2-{4-[(6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)_2-氧代-1,2-二氢-7-喹啉曱腈1-(2-{4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-2-氧代-l,2-二氢-7-喹啉甲腈1-(2-{4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮1-(2-{4-[(6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3《]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基〉乙基)-7-(曱氧基)-l，8-二氮杂萘-2(lH)-酉同6-([(l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]曱基)-2H-吡啶并[3，2-b][l，4r恶嗪-3(4H)-酉同6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1,5-二氮杂萘-1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][l,4r恶嗪-3(4H)-酮1-(2-{4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟J(lH)-喹喔啉酮l-(2-(4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-7-(曱氧基)-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮1-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-6-氟-2(1H)-喹喔啉酮1-(2-{4-[(6,7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-8-乙基-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(1:)-酮1-(2-{4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-8-乙基-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(1印-酮10-(2-{4-[(2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮10丽(2-{4-[(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]喹啉-9(10H)-酉同5-(2-{4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-甲腈8-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氧代-7,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-甲腈5-(2-(4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-甲腈5-(2-{4-[(6，7-二氢[l，4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氢-l,5-二氮杂萘-3-甲腈7-溴-1-(2-{4-[(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-0|吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基)乙基)p比啶并[2，3-b]吡。秦-2(lH)-酮1-(2-{4-[(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-01吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5/7-二氟-2(lH)-喹啉酮l-(2-(4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5,7-二氟-2(1印-喹啉酮6-[({1-[2_(7_氟-2_氧代-1pH)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)甲基]-211-吡啶并[3，2-b][1,4]噻。秦-3(4H)-酮1-(2-{4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟吡啶并P，:3-b〗吡嗪-2(1印-酮1-(2-{4-[(6/7-二氢-5H-吡喃并[2,3-c]哒嗪J-基甲基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮4-(2-(4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-(曱氧基)p比啶并[2,3-b]吡嗪-3(^H)-酮l-(2-H-[(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮1-(2-{4-[(2，3-二氬吹喃并[2，3-c]吡啶-5-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔淋酮l-(2-(4-[(6,7-二氲[l,4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-;氟J(lH)-喹鬼啉酮l-(2-((3R，4S)-4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]—3-羟基-1-哌啶基}乙基)-7-氟-1,5-二氮杂萘-2(111)-酮l-(2-((3R,4S)-4-[(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-羟基-1-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酉同1-(2-{4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-6，7-二氟-2(旧)-喹喔啉酮6-{[(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基)-4-哌啶基)氨基]曱基}-211-吡啶并j3，lb][l^]P恶嗪-3(々H)-酮4-(2-(4-[(6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-6-(甲氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-西同1-(2-{4-[(6，7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)-2(1H)-喹喔啉酮1-(2-{4-[(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3七]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1印-喹喔啉酮1-(2-{4-[(6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3《]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6，7-二氟J(lH)-喹喔啉酮7-氯-6-([(((3S,化)-l-[2-(7-氟-1氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4_羟基-3-吡咯烷基l曱基)氨基]甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]嚅嗪-3(4H)-酮l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(lH)-酮6-(([((3R,4R)-4-羟基-l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基卜3-p比咯烷基)曱基]氨基}甲基)-211-吡啶并[3,2-15][1,4]噻嗪-3(411)-酮6-(([((3R,4R)-4-羟基-l-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2印-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基)曱基)-2H-p比啶并[3J-b][l,q嚅溱-3(4H)-酉同6-(([((3R,4R)-4-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基H-吡咯烷基)甲基]氨基)甲基)JH-吡啶并[3;b][M]嗝嗪-3(4H)-酮富马酸盐6-(U((3R,4R)-4-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基〉-;3-吡咯烷基)曱基]氨基)曱基)-2H-吡啶并[3，2-b][l，化塞嗪-3(斗H)-酉同l-(2-((3S,4R)-4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-3-羟基-1-哌啶基}乙基)-7_氟-1,5-二氮杂萘-^1H)-酉同10-(2-{4-[(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3画c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氟-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮7-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]噻嗪-2(3H)-酉同7-氟-1-[2-(4-{[(7-氧代-1,5，6，7-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)乙基]-2(lH)-喹喔啉酮6-氯—4-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-1，2,4_苯并三。秦-3(4印-酮1-氧化物6-(([((3S,4S)-4-羟基-1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2印-喹啉基]乙基}-3-他咯烷基)曱基]氨基》曱基)-ZH-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-30H)-酉同7-氯-6-({[((3S，4S)-4-羟基-1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2H)-喹啉基]乙基卜3-p比咯烷基)曱基]氨基)曱基)-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]嗝嗪-3(4H)-酮3-([(K;3S^s)-i-p-(7-氟j-氧代-ipH)-喹啉基)乙基H-羟基-;3-吡咯烷基)曱基)氨基]甲基}-5H-哒嗪并[3,4_b][1，4]噻嗪-6(7H)-酮l-[2-((3S，4S)-3-{[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-吡咯烷基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹啉酮3-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔淋基)乙基]-4-哌啶基)氨基)曱基]-5H-哒嗪并[3，4-b][1,4]噻嗪-6(7H)-酮l-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]—3-羟基-l-哌啶基)乙基)-7-(曱氧基)-l，5-二氮杂萘-2(m)-酉同l-[2-((3S,4S)-3-([(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-吡咯烷基)乙基]-7-(曱氧基)-1,5-二氮杂萘-2(1印-酮6-({[((3S,4S)-4-羟基-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][l,4r恶嗪-3(4H)-酮富马酸盐6-(([((3S,4S)-4-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基)甲基)-2H-吡啶并[3;b][l，4]噻。秦-3(4H)-酮1-[2-((3S,4S)-3-([(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-吡咯烷基)乙基]-7-(曱氧基)-l,5-二氮杂萘-2(lH)-酉同7-氯-6-({[((3S，4S)-4-羟基-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基}-3-p比咯烷基)曱基]氨基)曱基)-21^比啶并[3，2-1)][1，4]嚅嗪-3(4印-酮6-(([((3S)-l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-1,5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基)-3-吡咯烷基)甲基]氨基)曱基)-2H-吡啶并[3,2-b][l,司嚅嗪-3(4H)-酮6-(([((3S,4S)-4-羟基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基)曱基)-2H-p比啶并[3,2-b][l,4]嗜嗪-3(4H)-酉同1-[2-((3S，4S)-3-([(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基》-4-羟基-l-p比咯烷基)乙基]-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮l-[2-((3S,4S)-3-U(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-l-p比咯烷基)乙基]-7-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮6-([(K3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基〉曱基)氨基]甲基)JH-吡啶并[3,2七][1,4]噻嗪-3(4印-酉同6-([(K3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基〉曱基)氨基]曱基}JH-吡啶并[3,2_b][1,4]嚅嗪-3(4H)-酮6-([(((3R，4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基)JH-吡啶并[3，2-13][1，4]噹嗪-3(4印-酮6-{[({(3R，4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-他咯烷基〉曱基)氨基]甲基}-2:-吡啶并[3,2-1)][1,4]噻嗪-3(4印-酮6-{[({(3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基)JH-吡啶并[3,2-b][l,4]嚅嗪-30H)-酉同6-{[({(3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基)-2H-吡啶并[3》b][l，司噻嗪-;30H)-酮7-氯-6-([(((3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基)乙基]-4-羟基-3-吡咯烷基}甲基)氨基]甲基卜ZH-吡啶并[3，2-b][l,4;r恶嗪-3(4H)-酉同1-[2-((3S,4S)-3-([(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基〗曱基}-4_羟基—1—吡咯烷基)乙基]-7-氟-1,5-二氮杂萘J(lH)-酮1-(2-{4-[(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-0)吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮1-(2-{4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-5-(曱氧基)-2(出)-喹啉酮5-氯-3-(2-{4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮1-(2-{4_[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氟[1，3]噻唑并[5，4七]吡啶-2(1印-酮6-([(((:5S)-l-[l(7-氟-2-氧代-lpH)-喹啉基)乙基]-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基}-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]嚅嗪-3(4H)-酮6-({[((2S)-4-{2-[7-(甲氧基)-2-氧代-1,5-二氮杂萘-1(2印-基]乙基}-2-吗啉基)曱基]氨基)甲基)^H-p比啶并[3,2-1)][1，4]噻嗪-3(4印-酮7-氯-6-({[((2S)-4-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮杂萘-l(2H)-基〗乙基)—2-吗啉基)曱基]氨基)曱基)-2H-p比啶并[3，2-b][l，4;r恶嗪-3(4H)-酮l-[2-((2S)-2-([(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-吗啉基)乙基]-7-(曱氧基)-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮7-氯-6-(([((3S)-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l，5-二氮杂萘-l(2H)-基]乙基)-3-哌啶基)曱基]氨基)曱基)-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]伊恶嗪-3(4H)-酮7-氯-6-{[({(")-1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-3-哌啶基}曱基)氨基]甲基—2H-吡啶并[3，2-b][l,4r恶嗪-3(4H)-酮5-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基》乙基)-3-(曱氧基)p比啶并[2，3-b〗吡嗪-6(5H)-酮5-(2-(4-[(6，7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-3-(甲氧基)p比啶并[2，lb]吡嗪-6(5H)-酮富马酸盐l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-了-氟-l,5-二氮杂萘J(lH)-酮5-氧化物7-氟-l-(2-(4-[([l,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-1,5-二氮杂萘-2(1印-酮5_氧化物4-(2-{4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-6-(曱氧基)-1,2，4-苯并三溱-3(4印-酮1-(2-(4-[(2,3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-7-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮2-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-1H-嘧啶并[5，4-b][1,4]P恶嗪-7(6H)-酮4-氯-2-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-1H-嘧啶并[5，4-b][1，4f恶嗪-7(6H)-酉同2-([(l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代p比啶并[2,3-b]p比嗪-4(3H)-基]乙基卜4-哌啶基)氨基]曱基卜5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮4-氯-2_{[(1-{2-[6-(甲氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]p比嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]曱基}-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酮4-曱基-2-{[(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基〗乙基}_4—哌啶基)氨基]曱基}_5,6-二氢吡啶并[2,3-化密啶-7(1印-酮4-(甲氧基)-2-{[(1-卩-[6-(曱氧基)-3-氧代口比啶并[2,3七]吡嗪-4(3印-基]乙基}—4-哌啶基)氨基]甲基)-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮7-氟-2-氧代-l-[2-(4-([(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l,4f恶嗪-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)乙基]-1,2-二氢-4-喹啉曱腈1-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-01吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-4-喹啉曱腈1-(2-{4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-l氟4-曱基J(lH)-奮啉酮1-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-4-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮2-(([((3S)-1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基}曱基)-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酉同顺式-7-氯-6-([(((3RS,5RS)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-5-羟基-3-哌啶基}曱基)氨基]甲基)-2H-l,4-苯并哺嗪-3(4H)-酉同6-({[((3S,4R)-4-羟基-l-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代p比啶并[2，3-b]p比嗪-4(3H)-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]噻嗪-3(4H)-酮6-({[((3S,4R)-4-羟基-l-{2-[6-(甲氧基)-3-氧代吡啶并[2，3-b〗吡嗪-4(3H)-l3基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶并p;b][l,司嚅嗪-3(4印-酮4-[2-((3S,4R)-3-([(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基卜^羟基-l-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并p,3-b]吡嗪-3(4H)-酉同l-[2-((3S,4R)-3-([(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1H)-喹啉酮6-([(((3S,4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-哌啶基}曱基)氨基]曱基}-SH-吡啶并[3》b][l，4r恶嗪-3(々H)-酮l-[2-((3R，4S)-3-([(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基卜4_羟基-l-哌咬基)乙基H-氟J(lH)-喹啉酮6-([(((3R,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羟基-3-哌啶基}曱基)氨基]曱基}-之H-吡啶并[3,2_b][1,4]哺嗪-3(4H)-酮(+/-)1-(2-{3-(氨基曱基)-4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1H)-喹喔啉酮异构体1(+/-)1-(2-{3-(氨基曱基)-4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-0]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮异构体2外消旋1-[2-(4-氨基-3-{[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1H)-喹喔啉酮；或表1-7的i"壬一化合物的游离》威；或任一上述化合物的可药用盐。17.l-(2-(4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮或其可药用盐。18.1-(2-{4-[(6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二盐酸盐；1-(2-{4-[(6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-0]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)々-氟J(lH)-喹喔啉酮苯曱酸盐；1-(2-{4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮富马酸盐；l-(2-(4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)_7-氟-^1H)-喹喔啉酮盐酸盐1-(2-(4-[(6,7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮柠檬酸盐；或1-(2-{4-[(6，7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟J(lH)-喹喔啉酮L-酒石酸盐。19.4-[2-((3S,4S)-3-([(2，3-二氩[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-吡咯烷基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮或其可药用盐。20.4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羟基-1-吡咯烷基)乙基]-6-(甲氧基)吡啶并[2,3-bp比嗪-3(4H)-酮二盐酸盐；或4-[2-((3S，4S)-3-([(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]曱基}-4-羟基-l-吡咯烷基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮笨曱酸盐。21.治疗哺乳动物的细菌感染的方法，该方法包括向有此治疗需要的哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。22.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物的细菌感染的药物中的用途。23.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用载体。全文摘要双环含氮化合物以及它们用作抗菌剂的用途。文档编号C07D491/04GK101516889SQ200780034963公开日2009年8月26日申请日期2007年7月18日优先权日2006年7月20日发明者乔斯·M·菲安多罗曼,伊斯雷尔·彭德雷克,史蒂文·达布斯,尼尔·D·皮尔逊,张立华,戴维·T·戴维斯,戴维·巴罗斯,朱利亚·卡斯特罗皮切尔,杰拉尔德·布鲁克斯,格雷厄姆·E·琼斯,罗伯特·A·戴恩斯,艾伦·J·亨尼西,艾拉里亚·乔达诺,莫德斯托·J·雷缪南布兰科,蒂莫西·J·迈尔斯,詹姆斯·B·霍夫曼,贾森·A·罗西,路易斯·巴利尔申请人:葛兰素集团有限公司