专利名称：新的萘基哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些新的萘基哌嗪衍生物和它们的加成盐，以及它们的制备方法。这些化合物呈现5-羟色胺能的和中枢多巴胺能的活性并且用于作为精神抑制药物。
解释精神分裂症的生化基础的最广泛认可的理论认为在大脑的mesolimb系统中多巴胺能活性增加，传统的精神抑制药物的药理学效力与它们对D2受体的亲和力相关(Science1976，1982，481-483)。还进一步提出(J.Pharm.Exp.Ther.，1989，251，238-246)在非典型的精神抑制药物里对5HT2受体的高亲和力应该是这类非典型精神抑制药物的药理作用有益效果的缘由。此外还发现(J.Neurol.Transm.，1983，57，255)5HT1A拮抗剂能够逆转氟哌啶醇引发的僵住症。因此具有5HT1A，5HT2和D2受体亲和力的化合物相当于非典型精神抑制药物(Advances in Med.Chem.，3，1995，1-55)。
欧洲专利EP0329168描述了一些具有治疗精神病活性的1，4-二取代的哌嗪，其中1-取代基是具有酰胺或酰亚胺官能的二环杂环，而4-取代基是一个杂环。
US4983606公开了一组具有抗-血小板凝聚、抗-血管痉挛和抗-增生活性的化合物，它们带有通过一个碳链连结到苯基(苯甲酰基)哌嗪或苯基(苯甲酰基)哌啶片段上的2，3-二氮杂萘酮基。
J.Med.Chem.1994，37，1060-1062描述了一些新的具有D2、D3、5HT1A和α1A受体高亲和力的芳基哌嗪，赋予它们令人关注的精神抑制的性质，此外还呈现低的引起锥体外系效应的作用。最后，专利WO93/16073描述了一些具有D2和5HT2受体拮抗剂性质的芳基哌啶和芳基哌嗪，用于治疗精神病。
本发明涉及一些新的式(I)的萘基哌嗪衍生物和它们与药物学可接受酸的加成盐，
其中R1和R2互相相同或不同，可以是氢、短链烷基、卤素、硝基、氨基、酰氨基和短链烷氧基；n值可以在2-5之间；而R3可以是甲氧基、氢原子和氟原子。
这里所述的化合物，与上文提到的出版物里谈及的那些实质上是不同的，由于存在萘基哌嗪片段，它们赋予这些化合物以药物学特性，使之具有5HT1A和5HT2受体的高亲和力。这些新化合物也具有D2受体的高亲和力，因此作为非典型精神抑制药物是有用的。
式(I)的化合物的制备可以使用传统的方法按照各种合成路线进行a)缩合式(II)化合物与式(III)的哌嗪化合物
式II中R1和R2具有式(I)中指定的意义而Z是氯或溴。
这个反应在惰性溶剂里，在碱的存在下，在20℃和反应混合物的沸点之间的温度范围内进行。
所使用的溶剂的例子有二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
所使用的碱可以是碱性碳酸盐或碳酸氢盐，例如K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3或诸如吡啶或三乙胺之类的叔胺。
通过往反应混合物里加入催化剂量的碱性碘化物，例如KI可以增加反应速度。
式(III)的哌嗪通过将双(2-氯乙基)胺与相应的萘基胺反应来制备。在前述的缩合阶段里作为原料使用的通式(II)的化合物是通过将通式(IV)
化合物与烷基二卤化物在强碱，例如在诸如二甲基甲酰胺或四氢呋喃之类的质子惰性溶剂里的NaH，或与在二甲基甲酰胺里的固体氢氧化钾存在下，在室温和100℃之间的温度下进行反应来制备，式中R1和R2前文已经定义过了。
通式(IV)的化合物通过合适的2-甲酰苯甲酸与水合肼反应来制备。
另一方面，通式(II)可以通过用氯或溴取代在式(V)的化合物里的羟基来制备。
这种取代反应可以在0℃-反应混合物的沸点之间的温度下，通过用氯化氢、溴化氢处理，或通过有机或无机酰基卤，例如亚硫酰氯、乙二酰氯，在惰性溶剂例如氯仿、二氯甲烷，或甲苯中，或使用酰基氯作为溶剂来处理。
通式(V)的化合物本身可以按照在Chimie The rapeutique，1967，2，250-253的说明来制备。
如上文说明的那样，新的通式(I)的化合物显示SNC活性，尤其是在5HT1A和5HT2和D2受体的水平上。
药物学受体结合研究进行结合研究以确定这些化合物对5H1A和5HT2和D2受体的亲和力。
5HT1A受体从雄和雌Wistar鼠取出的大脑皮层在0.32M(1∶10g/mL)蔗糖缓冲液里匀浆并以900g(10分钟，4℃)离心分离。收集上清液并以48000g(25分钟，4℃)离心分离。这样得到的沉淀在50mM(pH7.5，1∶10，g/mL)冷TRIS缓冲液中再悬浮、匀化，在37℃培育15分钟并以48000g(25分钟，4℃)再次离心分离。最终的沉淀在冷SNAYDER缓冲液(1∶4，g/mL)中再悬浮、匀化并保存在-70℃的5mL的容器里。
为了做代替试验，使用100μL的放射性配体(最终浓度2nM)、100μL不同试验浓度的代替产品和750μL在SNAYDER与pargilin里的1∶32的膜悬浮液。体积用50μL的SNAYDER增加至1mL。使用5-羟色胺(5HT)10μM以确定非-特异性结合。
5HT2受体从雄和雌Wistar鼠取出的额叶前部皮层在0.25M(1∶10g/mL)蔗糖缓冲液里匀浆并以1080g(10分钟，4℃)离心分离。把上清液撇到一边，将沉淀在同样缓冲液里(1∶5g/mL)再悬浮并在相同的条件下再次离心分离。二种上清液的混合物用50mM(pH7.7)TRIS缓冲液增加至1∶40(g/mL)，并以35000g(10分钟，4℃)离心分离。这样得到的沉淀在冷TRIS缓冲液(1∶40，g/mL)k再悬浮并以35000g(10分钟，4℃)再次离心分离。最终的沉淀在冷TRIS缓冲液(1∶10，g/mL)中再悬浮、匀化并保存在-70℃的5mL的容器里。
为了做代替试验，使用100μL的放射性配体(最终浓度0.5-1nM)、100μL不同试验浓度的代替产品和750μL在TRIS缓冲液里的1∶50(0.54mg/mL，15mg新鲜的组织)的膜悬浮液。体积用50μL的TRIS/10％乙醇增加至1mL。用Metisergide1μM确定非特异性结合。代替剂、放射性配体和Metisergide稀释液都用10％乙醇(v/v)的TRIS缓冲液制备。
D2受体从雄和雌Wistar鼠取出的纹状体在50mM(pH7.7，1∶50g/mL)TRIS缓冲液里匀浆并以47800g(10分钟，4℃)离心分离。除去上清液并将沉淀在同样缓冲液里(1∶50g/mL)再悬浮，在37℃培育10分钟并在相同的条件下再次离心分离。这样得到的最终沉淀在含有120mM NaCl+5mM KCl+2mM CaCl2+1mM MgCl2+0.01％g/mL抗坏血酸的冷TRIS缓冲液50mM(pH7.4，1∶10，g/mL)中再悬浮并在-70℃以2.5mL等分试样保存。随后进行膜稀释(1∶100-1∶300)并且采用Lowry法测定蛋白量。
为了做代替试验，使用100μL的放射性配体(最终浓度1-2nM)、100μL不同试验浓度的代替产品和750μL在上述的(含盐的)TRIS+10μMpargilin缓冲液里的1∶150(0.39-0.43蛋白，mg/mL)的膜悬浮液。体积用50μL上述的TRIS增加至1mL。使用1μM Butachlamol以确定非-特异性结合，加入到(100μL)空白组里。代替剂、放射性配体和Butachlamol稀释液都用TRIS(含盐的)缓冲液+pargilin制备。试样在25℃培育60分钟。
本发明描述的产物显示出对这三种试验受体高(毫微摩尔范围)的亲和力，使它们具有潜力作为精神抑制药物。
以下的实施例进一步提供本发明的详细内容，但本发明不限于这些实施例。
实施例12-(4-溴丁基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮(phthalazinone)将少量(2.5g，60mmol)在矿物油里的60％NaH分散体加到冷却至0℃的在二甲基甲酰胺(100mL)里的1(2H)-2，3-二氮杂萘酮(7.3g，50mmol)溶液中。将反应混合物放置至室温并不断地搅拌1小时。然后一次性加入1，4-二溴丁烷(18mL，150mmol)并在室温下搅拌反应混合物4小时。将反应混合物浇到碎冰块上，用乙醚萃取(二次)，有机萃取物用无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。通过蒸馏除去过量的二溴乙烷，得到的剩余物通过快速色谱法(CH2Cl2)纯化，生成一种油(11.6g，产率83％)，根据其色谱参数证实为标题产物。
实施例22-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮将在乙腈(50mL)里的10mg KI和2-(4-溴丁基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮(1.7g，6mmol)、1-萘基哌嗪(1.3g，6mmol)、K2CO3(0.84g，6mmol)的混合物回流4小时。当加热之后在减压下除去溶剂，并将剩余物分别置于二氯甲烷和水之中；水相用二氯甲烷(二次)萃取。收集有机萃取物，用无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。得到的剩余物用快速(CH2Cl2/MeOH97∶3)柱纯化，生成2-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮(1.7g)。用盐酸化乙醇处理生成一种白色固体，将它在甲醇里再结晶，生成标题化合物的一氢氯化物，具有高于260℃的熔点。
实施例32-(2-羟乙基)-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮将2-羟乙基hydracine(4.2g，55mmol)加入到在乙醇(100mL)中的6-甲酰基-3，4-二甲氧基苯甲酸(10.5g，50mmol)溶液里。将反应混合物回流3小时，然后在减压下除去溶剂。生成的剩余物用乙醚处理生成一种白色固体，通过过滤收集，生成2-(2-羟乙基)-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮(9.2g，产率76％)。M.P.＝176-179℃。
实施例42-(2-氯乙基)-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮将亚硫酰氯(15mmol)加入到在氯仿(50mL)中的2-(2-羟乙基)-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮(2.5g，10mmol)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。减压下除去溶剂，得到的固体用己烷处理、过滤，并通过快速色谱法(CH2Cl2)纯化，生成2-(2-氯乙基)-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮(2.2g，产率81％)。M.P.＝178-181℃。
实施例52-[2-(4-萘基哌嗪-1-基)-乙基]6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮将在乙腈(50mL)里的2-(2-氯乙基)-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮(1.6g，6mmol)、1-萘基哌嗪(1.3g，6mmol)，K2CO3(0.84g，6mmol)和KI(10mg)的混合物回流7小时。当加热之后在减压下除去溶剂，并在二氯甲烷和水中分布；水相用二氯甲烷(二次)萃取。收集有机萃取物，用无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。得到的剩余物用快速色谱法(CH2Cl2/MeOH97∶3)纯化，生成2-[2-(4-萘基哌嗪-1-基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮(1.5g)。用盐酸化乙醇处理生成一种白色固体，将它在甲醇里再结晶，生成标题化合物的一氢氯化物，具有高于260℃的熔点。
权利要求
1.新的通式(I)的萘基哌嗪衍生物
其中R1和R2互相相同或不同，可以是氢、短链烷基、卤素、硝基、氨基、酰氨基和短链烷氧基；n值可以在2-5之间；而R3可以是甲氧基、氟原子和氢原子。
2.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
3.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[3-(4-萘基哌嗪-1-基)-丙基]-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
4.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[2-(4-萘基哌嗪-1-基)-乙基]-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
5.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
6.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[2-(4-萘基哌嗪-1-基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
7.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-7-硝基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
8.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-7-氨基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
9.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-7-乙酰氨基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
10.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[3-(4-萘基哌嗪-1-基)-丙基]-7-硝基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
11.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-(7-甲氧基萘基)-哌嗪-1-基)-丁基]-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
12.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[3-(4-(7-甲氧基萘基)-哌嗪-1-基)-丙基]-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
13.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-(7-甲氧基萘基)-哌嗪-1-基)-丁基]-7-硝基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
14.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[3-(4-(7-甲氧基萘基)-哌嗪-1-基)-丙基]-7-硝基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
15.根据权利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-(7-甲氧基萘基)-哌嗪-1-基)-丁基]-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮构成的化合物。
16.根据权利要求1-15的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括式(I)化合物与药物学可接受的酸的加成盐。
17.根据权利要求1-15的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于使用式(I)的化合物作为精神抑制药物。
全文摘要
描述了一种新的通式(Ⅰ)的萘基哌嗪衍生物,其中R1和R2互相相同或不同,可以是氢、短链烷基、卤素、硝基、氨基、酰氨基和短链烷氧基;n值可以在2—5之间;而R3可以是甲氧基、氟原子和氢原子,它们与药物学可接受的酸的加成盐。这种化合物呈现对5－羟色胺5HT,5HT
文档编号A61K31/502GK1197067SQ9810944
公开日1998年10月28日 申请日期1998年4月16日 优先权日1997年4月16日
发明者A·奥扎莱斯维尼罗, N·加西亚多明古兹 申请人:西班牙化工品与医药产品生产股份公司