新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪的制作方法

专利名称：新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的芳基-与杂芳基哌嗪、涉及这些化合物作为药物组合物的用途，涉及包含这些化合物的药物组合物，还涉及采用这些化合物和组合物的治疗方法。本发明化合物对组胺H3受体显示高的选择性结合亲和性，表明具有组胺H3受体拮抗、反激动或激动活性。其结果是，这些化合物可用于治疗涉及组胺H3受体的疾病和障碍。
背景技术：
若干年前早已知道组胺H3受体的存在，该受体是目前新药物开发的兴趣所在。最近，人类组胺H3受体已被克隆。组胺H3受体是一种突触前自身受体，位于中枢与外周神经系统、皮肤和器官中，例如肺、肠，主要是脾和胃肠道。最近有证据提示，H3受体显示内在的组成型活性，体外以及体内均是如此(也就是说，在没有激动剂的存在下也是有活性的)。充当反激动剂的化合物能够抑制这种活性。组胺H3受体已被证明调节组胺以及其他神经递质的释放，例如血清素和乙酰胆碱。组胺H3受体拮抗剂或反激动剂因此将被预期增加这些神经递质在脑中的释放。相反，组胺H3受体激动剂引起组胺生物合成的抑制和组胺以及其他神经递质释放的抑制，例如血清素和乙酰胆碱。这些发现提示了组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂可能是神经元活动的重要介质。因此，组胺H3受体是新治疗剂的重要目标。
以前已经公开过与本发明化合物相似的化合物，参见J.Med.Chem.1999，42，336，J.Med.Chem.1992，35，2369，DE 2804096，J.Org.Chem.1996，61，3849，Bull.Soc.Chim.Fr.1969，319，WO 00/66578，WO 99/21845和J.Med.Chem.1968，11(6)，1144-1150。不过，这些参考文献既没有公开、也没有提示这些化合物可能具有组胺H3受体拮抗或激动活性。
若干出版物公开了组胺H3激动剂和拮抗剂的制备和用途。它们大多数是咪唑衍生物。不过，最近已经描述过一些组胺H3受体的无咪唑配体(例如参见Linney et al.，J.Med.Chem.2000，43，2362-2370；US 6,316,475，WO 01/66534和WO 01/74810)。不过，这些化合物在结构上不同于本发明化合物。
鉴于本领域对组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂的兴趣，与组胺H3受体相互作用的新颖化合物将对本领域作出非常可取的贡献。本发明基于下列发现而为本领域提供这样一种贡献，即一类新颖的芳基-与杂芳基-哌嗪对组胺H3受体具有高的特异性亲和性。
由于它们与组胺H3受体的相互作用，本发明化合物可用于治疗广泛的病症和障碍，其中与组胺H3受体的相互作用是有益的。因而，这些化合物例如可以用于治疗中枢神经系统、外周神经系统、心血管系统、肺系统、胃肠系统和内分泌系统的疾病。
定义在这里和本说明书全文所给出的结构式中，下列术语具有所示含义。
术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
本文所用的术语“烷基”代表饱和的直链或支链烃基，具有所示数量的碳原子。因而，本文所用的术语“C1-3-烷基”、“C1-8-烷基”和“C1-10-烷基”代表饱和直链或支链烃基，分别具有1至3个碳原子、1至8个碳原子和1至10个碳原子。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本文所用的术语“烯基”代表直链或支链烃基，具有所示数量的碳原子和至少一条双键。因而，本文所用的术语“C2-8-烯基”和“C2-10-烯基”代表直链或支链烃基，分别具有2至8个碳原子和2至10个碳原子以及至少一条双键。这类基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等。
本文所用的术语“炔基”代表直链或支链烃基，具有所示数量的碳原子和至少一条叁键。因而，本文所用的术语“C2-8-烷基”代表直链或支链烃基，具有2至8个碳原子和至少一条叁键。这类基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、2-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基等。
本文所用的术语“支链C4-6-烷基”代表饱和的支链烃基，具有4至6个碳原子。典型的支链C4-8-烷基包括但不限于1-甲基丙基、叔丁基、1-乙基丙基、1，1-(二甲基)丙基、异戊基、1-乙基丁基、1，1-(二甲基)丁基、1，1-(二甲基)戊基、1-乙基戊基、1，1-(二甲基)己基、1-乙基己基等。
本文所用的术语“支链C4-6-烯基”代表支链烃基，具有4至6个碳原子和至少一条双键。典型的支链C4-6-烯基包括但不限于1-乙基丙-2-烯基、1，1-(二甲基)丙-2-烯基、1-乙基丁-3-烯基、1，1-(二甲基)丁-2-烯基、1，1-(二甲基)戊-3-烯基、1-乙基戊-2-烯基、1，1-(二甲基)戊-3-烯基、1，1-(二甲基)己-3-烯基、1-乙基己-4-烯基等。
本文所用的术语“支链C4-6-炔基”代表支链烃基，具有4至6个碳原子和至少一条叁键。典型的支链C4-6-炔基包括但不限于1-乙基丙-2-炔基、1，1-(二甲基)丙-2-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1，1-(二甲基)丁-2-炔基、1，1-(二甲基)戊-3-炔基、1-乙基戊-2-炔基、1，1-(二甲基)戊-3-炔基、1，1-(二甲基)己-3-炔基、1-乙基己-4-炔基等。
本文所用的术语“C1-6-烷氧基”表示原子团-O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定义的。代表性实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
本文所用的术语“C2-10-烷酰基”表示原子团-C(＝O)C1-9-烷基，其中C1-9-烷基代表饱和的直链或支链烃基，具有1至9个碳原子。代表性实例有乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基”表示原子团-NH-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定义的。代表性实例有甲氨基、乙氨基、异丙氨基、正丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基等。
本文所用的术语“二-C1-6-烷基氨基”表示原子团-N(C1-6-烷基)2，其中C1-6-烷基是如上所定义的。应当被理解的是，C1-6-烷基可以是相同或不同的。代表性实例有二甲氨基、甲乙氨基、二乙氨基、二异丙氨基、二正丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基等。
本文所用的术语“C3-5-环烷基”代表单环碳环基团，具有3至8个碳原子。代表性实例有环丙基、环丁基、环戊基等。
按照相同的方式，本文所用的术语“C3-6-环烷基”和“C3-8-环烷基”代表单环碳环基团，分别具有3至6个碳原子和3至8个碳原子。
本文所用的术语“C3-7-环烯基”代表单环碳环的非芳族基团，具有3至7个碳原子和至少一条双键。代表性实例有环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
按照相同的方式，本文所用的术语“C3-6-环烯基”代表单环碳环的非芳族基团，具有3至6个碳原子和至少一条双键。
本文所用的术语“C3-6-环烷基-C1-3-烷基”表示原子团-C1-3-烷基-C3-6-环烷基，其中C3-6-环烷基和C1-3-烷基是如上所定义的。
本文所用的术语“C3-6-环烯基-C1-3-烷基”表示原子团-C1-3-烷基-C3-6-环烯基，其中C3-6-环烯基和C1-3-烷基是如上所定义的。
本文所用的术语“C3-8-环烷氧基”表示原子团-O-C3-8-环烷基，其中C3-8-环烷基是如上所定义的。代表性实例有环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本文所用的术语“C4-9-环烷酰基”表示原子团-C(＝O)-C3-8-环烷基，其中C3-8-环烷基是如上所定义的。代表性实例有环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基、环辛基羰基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基磺酰基”表示原子团-S(＝O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定义的。代表性实例有甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基等。
本文所用的术语“C1-6-烷硫基”表示原子团-S-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定义的。代表性实例有甲硫基、乙硫基、异丙硫基、正丙硫基、丁硫基、戊硫基等。
本文所用的术语“C3-8-杂环基”表示饱和的3至8元单环，含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。代表性实例有吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基等。
本文所用的术语“C4-9-杂环烷酰基”表示原子团-C(＝O)-C3-8-杂环基，其中C3-8-杂环基是如上所定义的。代表性实例有吖丙啶基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃基羰基等。
本文所用的术语“芳基”打算包括碳环芳族环系，例如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基等。芳基也打算包括上面列举的碳环系统的部分氢化衍生物。这类部分氢化衍生物的非限制性实例有1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。
本文所用的术语“芳氧基”表示原子团-O-芳基，其中芳基是如上所定义的。非限制性实例有苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基、芴氧基、茚氧基等。
本文所用的术语“芳酰基”表示原子团-C(＝O)-芳基，其中芳基是如上所定义的。非限制性实例有苯甲酰基、萘甲酰基、蒽基羰基、菲基羰基、芴基羰基、茚基羰基等。
本文所用的术语“芳基氨基”表示原子团-NH-芳基，其中芳基是如上所定义的。非限制性实例有苯基氨基、萘基氨基、蒽基氨基、菲基氨基、芴基氨基、茚基氨基等。
本文所用的术语“杂芳基”打算包括杂环芳族环系，含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等。杂芳基也打算包括上面列举的杂环系统的部分氢化衍生物。这类部分氢化衍生物的非限制性实例有2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氢茚基、二氢吲哚基、噁唑烷基、噁唑啉基、氧氮杂基等。
本文所用的术语“杂芳氧基”表示原子团-O-杂芳基，其中杂芳基是如上所定义的。
本文所用的术语“杂芳酰基”表示原子团-C(＝O)-杂芳基，其中杂芳基是如上所定义的。
本文所用的术语“杂芳基氨基”表示原子团-NH-杂芳基，其中杂芳基是如上所定义的。
某些上述所定义的术语可能在结构式中出现一次以上，在这种情况下每一术语应当彼此独立地被定义。
“芳基-C1-6-烷基”、“芳基-C1-6-烷氧基”等表示如上所定义的C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，被如上所定义的芳基取代，例如 本文所用的术语“可选被取代的”意味着有关基团是未取代的或者被一个或多个所指定的取代基取代。当有关基团被一个以上取代基取代时，取代基可以是相同的或不同的。
本文所用的术语“治疗”表示出于对抗疾病、障碍或病症的目的而对患者所作的管理和护理。该术语打算包括疾病、障碍或病症进展的延缓、症状与并发症的减轻或缓解、和/或疾病、障碍或病症的治愈或消除。所要治疗的患者优选地是哺乳动物，特别是人类。
发明说明本发明涉及通式(I)化合物 其中(i)R1代表·支链C4-8-烷基、支链C4-8-烯基或支链C4-8-炔基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代，·C3-5-环烷基、C3-7-环烯基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C3-6-环烯基-C1-3-烷基，它们可以可选地在任意位置被一个或多个卤素取代基取代，A代表 或 或者(ii)R1代表乙基、正丙基或异丙基，和A代表 Z和X独立地代表-N＝、-CH＝、-CF＝或-C(CF3)＝，W代表-N＝或-CR3＝，Y代表-N＝或-CR4＝，
R2a、R2b、R3和R4独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷氧基、氰基、硝基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基或-C(＝O)NR4aR4b，其中R4a和R4b独立地是氢、C1-6-烷基或芳基-C1-6-烷基，·C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C3-8-杂环基或C4-9-杂环烷酰基，它们可以可选地在任意位置被一个或多个取代基取代，取代基选自芳基、杂芳基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-6-烷氧基，芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基和C3-8-环烷基，·芳酰基、杂芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基氨基或杂芳基氨基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自芳基、杂芳基、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基和羟基，·或者R2a、R2b、R3和R4中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥，其条件是该化合物必须不是

或 及其任意非对映体或对映体或互变形式、包括它们的混合物，或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，R1是支链C4-8-烷基、C3-5-环烷基或C3-6-环烷基-C1-3-烷基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代。
在另一种实施方式中，R1是支链C4-8-烷基、C3-5-环烷基或C3-6-环烷基-C1-3-烷基。
在另一种实施方式中，R1是1，1-(二甲基)丙基、1-乙基丙基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基或1-环丙基-1-甲基乙基。
在另一种实施方式中，R1是1-乙基丙基、环丙基甲基、环丙基或环戊基。
在另一种实施方式中，R1是支链C4-8-烷基或C3-5-环烷基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代。
在另一种实施方式中，R1是支链C4-8-烷基或C3-5-环烷基。
在另一种实施方式中，R1是1-乙基丙基、环丙基或环戊基。
在另一种实施方式中，R1是异丙基。
在另一种实施方式中，A是
或 其中R2a、R2b、R3和R4是如式(I)所定义的。
在另一种实施方式中，A是 其中R2a、R3和R4是如式(I)所定义的。
在另一种实施方式中，A是 其中R2a、R3和R4是如式(I)所定义的。
在另一种实施方式中，A是 其中R2a、R2b、R3和R4是如式(I)所定义的。
在另一种实施方式中，R2a、R2b、R3和R4独立地选自·氢、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基或C4-9-杂环烷酰基，或者·芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或芳酰基，它们可以可选地如式(I)所定义被取代。
在另一种实施方式中，R2a、R2b、R3和R4独立地选自·氢、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基或C4-9-杂环烷酰基，·苯基-C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷氧基或苯甲酰基，它们可以可选地被一个或两个取代基取代，取代基选自卤素和C1-6-烷氧基。
在另一种实施方式中，R2a、R2b和R4是氢，R3不是氢。
在另一种实施方式中，R3是卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及通式(I1)化合物 其中A是如式(I)或上述实施方式任意一种所定义的。
在另一种实施方式中，本发明涉及通式(I2)化合物 其中A是如式(I)或上述实施方式任意一种所定义的。
在另一种实施方式中，本发明涉及通式(I3)化合物 其中R1是·支链C4-8-烷基、支链C4-8-烯基或支链C4-8-炔基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代，·C3-5-环烷基、C3-7-环烯基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C3-6-环烯基-C1-3-烷基，它们可以可选地在任意位置被一个或多个卤素取代基取代，·乙基、正丙基或异丙基，R2a、R2b、R3和R4是如式(I)所定义的。
在另一种实施方式中，本发明涉及选自如下的化合物4-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯酚，1-环戊基-4-[4-(4-氟苄氧基)苯基]哌嗪，1-(3-氯苯基)-4-环戊基哌嗪，1-[4-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯基]乙酮，1-(3，4-二氯苯基)-4-(1-乙基丙基)哌嗪，{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}苯基甲酮，1-(4-苄基苯基)-4-(1-乙基丙基)哌嗪，环丙基-{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}甲酮，(2-氯苯基)-{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}甲酮，{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-(4-氟苯基)甲酮，1-环戊基-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪，1-环戊基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪，1-环戊基-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪，2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]喹啉，7-氯-4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]喹啉，[4-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯基]-(3，4-二甲氧基苯基)甲酮，[4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]苯基甲酮，2-(4-环戊基哌嗪-1-基)喹喔啉，2-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)喹喔啉，[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基甲酮，2-(4-环戊基哌嗪-1-基)喹啉，2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)喹啉，{6-[4-(1-环丙基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯基甲酮，
{4-[4-(1-环丙基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}苯基甲酮，{4-[4-(1-环丙基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}苯基甲醇，[4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]-(4-氟苯基)甲酮，{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}-(4-氟苯基)甲酮，2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹啉，2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-4-三氟甲基喹啉，2-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-4-三氟甲基喹啉，[4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]苯基甲酮，[4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]-(3-氟-4-甲氧基苯基)-甲酮，{6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯基甲酮，{2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-4-基}苯基甲酮，{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-(4-羟基苯基)甲酮，{6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}哌啶-1-基-甲酮，N-苄基-6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-N-甲基烟酰胺，2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基喹啉，6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基烟酰胺，{6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-(4-氟苯基)甲酮，2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-4-甲基喹啉，2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-5，6，7，8-四氢喹啉，2-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉，2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉，2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-6-氟-4-甲基喹啉，2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-三氟甲基喹啉，2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-丙基喹啉，2-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉，及其任意非对映体或对映体或互变形式、包括它们的混合物，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及通式(I”)化合物 其中R1代表·支链C4-8-烷基、支链C4-8-烯基或支链C4-8-炔基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代，·C3-5-环烷基、C3-7-环烯基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C3-6-环烯基-C1-3-烷基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代，A代表 或 Z和X独立地代表-N＝、-CH＝、-CF＝或-C(CF3)＝，W代表-N＝或-CR3＝，Y代表-N＝或-CR4＝，R2、R3和R4独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷氧基或氰基，或·C2-10-烷酰基或C4-9-环烷酰基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自芳基、杂芳基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-6-烷氧基，芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基和C3-8-环烷基，或·芳酰基、杂芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基氨基或杂芳基氨基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自芳基、杂芳基、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基和羟基，其条件是该化合物必须不是

或 及其任意非对映体或对映体或互变形式、包括它们的混合物，或其药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，R1是支链C4-8-烷基、C3-5-环烷基或C3-6-环烷基-C1-3-烷基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代。
在另一种实施方式中，R1是支链C4-8-烷基、C3-5-环烷基或C3-6-环烷基-C1-3-烷基，例如1，1-(二甲基)丙基、1-乙基丙基、环丙基甲基、环丙基、环丁基或环戊基，例如1-乙基丙基、环丙基甲基或环戊基。
在另外一种实施方式中，R1是支链C4-8-烷基或C3-5-环烷基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代，例如支链C4-8-烷基或C3-5-环烷基，例如1-乙基丙基或环戊基。
在进一步的实施方式中，A是 或
其中R2、R3和R4是如式(I”)所定义的。
在另一种实施方式中，A是 其中R2、R3和R4是如式(I”)所定义的。
在进一步的实施方式中，A是 其中R2、R3和R4是如式(I”)所定义的。
在一种实施方式中，R2、R3和R4独立地选自·氢、羟基、卤素、三氟甲基、C2-10-烷酰基或C4-9-环烷酰基，或者·芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或芳酰基，它们可以可选地如式(I”)所定义被取代。
在另一种实施方式中，R2、R3和R4独立地选自·氢、羟基、卤素、三氟甲基、C2-10-烷酰基或C4-9-环烷酰基，·苯基-C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷氧基或苯甲酰基，它们可以可选地被一个或两个取代基取代，取代基选自卤素和C1-6-烷氧基。
在另外一种实施方式中，R2和R4都是氢，R3不是氢。
在另外一种实施方式中，本发明涉及通式(I1)化合物 其中A是如式(I”)或上述实施方式任意一种所定义的。
在另外一种实施方式中，本发明涉及通式(I2)化合物
其中A是如式(I”)或上述实施方式任意一种所定义的。
因此，本发明在另一方面涉及用作药物组合物的通式(I)化合物及其任意非对映体或对映体或互变形式、包括它们的混合物，或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式(I)化合物或其任意非对映体或对映体或互变形式、包括它们的混合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
此外，本发明涉及通式(I’)化合物 其中R1代表·C1-8-烷基、C2-8-烯基或C2-8-炔基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代，·C3-5-环烷基、C3-7-环烯基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C3-6-环烯基-C1-3-烷基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代，A代表 或 Z和X独立地代表-N＝、-CH＝、-CF＝或-C(CF3)＝，W代表-N＝或-CR3＝，
Y代表-N＝或-CR4＝，R2a、R2b、R3和R4独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-a-环烷氧基、氰基、硝基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基或-C(＝O)NR4aR4b，其中R4a和R4b独立地是氢、C1-6-烷基或芳基-C1-6-烷基，或·C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C3-8-杂环基或C4-9-杂环烷酰基，它们可以可选地在任意位置被一个或多个取代基取代，取代基选自芳基、杂芳基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-6-烷氧基，芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基和C3-8-环烷基，或者·芳酰基、杂芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基氨基或杂芳基氨基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自芳基、杂芳基、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基和羟基，·或者R2a、R2b、R3和R4中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥，及其任意非对映体或对映体或互变形式、包括它们的混合物，或其药学上可接受的盐在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗涉及组胺H3受体的障碍和疾病。
本发明在另一方面提供通式(II)化合物 其中
R2是氢或C1-4-烷基，(i)R1代表·支链C4-6-烷基、支链C4-6-烯基或支链C4-6-炔基，其条件是R1不是异丁基，·C3-5-环烷基、C3-7-环烯基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C3-6-环烯基-C1-3-烷基，·R1和R2一起构成C3-6-亚烷基桥，和A代表 或 或者(ii)R1代表·乙基、正丙基或异丙基，·R1和R2一起构成C3-6-亚烷基桥，和A代表 或 R3是氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、芳基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基、氰基、硝基、C1-6-烷硫基或C1-6-烷基磺酰基，Z和X独立地代表-N＝、-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(CN)＝或-C(CF3)＝，W代表-N＝或-C(R10)＝，Y代表-N＝或-C(R11)＝，
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3、氨基、氰基、硝基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C3-8-杂环基或C4-9-杂环烷酰基、C4-9-杂环烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基、杂芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基氨基或杂芳基氨基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，·或者R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-亚烷基-O-桥，R14和R15独立地是氢、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基，或者R14和R15可以一起构成C3-6-亚烷基桥，R16独立地选自芳基、杂芳基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、NR19R20和C1-6-烷氧基，R17独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基和C3-8-环烷基，R18独立地选自芳基、杂芳基、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基和羟基，R19和R20独立地是氢或C1-6-烷基，R19和R20可以一起构成C3-6-亚烷基桥，其条件是该化合物必须不是


或 及其任意非对映体或对映体或互变形式、包括它们的混合物，或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，R1是支链C4-6-烷基、C3-5-环烷基或C3-6-环烷基-C1-3-烷基，其条件是R1不是异丁基。
在本发明的另一方面，R1是1，1-(二甲基)丙基、1-乙基丙基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基或1-环丙基-1-甲基乙基。
在本发明的另一方面，R1是1-乙基丙基、环丙基甲基、环丙基或环戊基。
在本发明的另一方面，R1是支链C4-6-烷基或C3-5-环烷基，其条件是R1不是异丁基。
在本发明的另一方面，R1是1-乙基丙基、环丙基或环戊基。
在本发明的另一方面，Z是-C(H)＝、-N＝或-C(F)＝。
在本发明的另一方面，Z是-C(H)＝或-N＝。
在本发明的另一方面，Z是-C(H)＝。
在本发明的另一方面，Z是-N＝。
在本发明的另一方面，X是-C(H)＝、-N＝或-C(F)＝。
在本发明的另一方面，Z是-C(H)＝或-N＝。
在本发明的另一方面，Z是-C(H)＝。
在本发明的另一方面，Z是-N＝。
在本发明的另一方面，W是-N＝。
在本发明的另一方面，W是-C(R10)＝。
在本发明的另一方面，Y是-N＝。
在本发明的另一方面，Y是-C(R11)＝。
在本发明的另一方面，R2是氢。
在本发明的另一方面，R2是C1-4-烷基。
在本发明的另一方面，R2是甲基或乙基。
本发明在另一方面提供通式(III)化合物 其中A和R3是如通式(II)化合物所定义的。
在本发明的另一方面，R3是氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、芳基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基、氰基或硝基。
在本发明的另一方面，R3是氢、卤素、羟基、三氟甲基、C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、氰基或硝基。
在本发明的另一方面，R3是氢、卤素、羟基、三氟甲基、C1-6-烷基或氰基。
在本发明的另一方面，R3是氢、卤素或C1-6-烷基。
在本发明的另一方面，R3是氢或甲基。
在本发明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3、氨基或氰基，·C1-10-烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C3-8-杂环基或C4-9-杂环烷酰基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基、杂芳酰基、芳氧基、杂芳氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，·或者R5、R6、R7、R8、R9中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-亚烷基-O-桥。
在本发明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3或氰基，·C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基或芳基-C1-6-烷基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基或芳氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R5、R6、R7、R8、R9中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-亚烷基-O-桥。
在本发明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地代表·氢、卤素或氰基，·C1-10-烷基或C1-6-烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基，可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基或芳氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R5、R6、R7、R8、R9中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-亚烷基-O-桥。
在本发明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地代表·氢、卤素或氰基，·甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-6-烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基，可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基或芳氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R5、R6、R7、R8、R9中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-亚烷基-O-桥。
在本发明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地代表·氢、卤素或氰基，·C1-10-烷基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基，可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基或芳氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R5、R6、R7、R8、R9中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-亚烷基-O-桥。
在本发明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地代表·氢、卤素或氰基，·C1-10-烷基或甲氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基，可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基或芳氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R5、R6、R7、R8、R9中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-亚烷基-O-桥。
在本发明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地代表·氢、卤素或氰基，·C1-10-烷基或C1-6-烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·苯基，可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，
·芳酰基或芳氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R5、R6、R7、R8、R9中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-亚烷基-O-桥。
在本发明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地代表·氢、卤素或氰基，·C1-10-烷基或C1-6-烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基，可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·-C(＝O)-苯基或芳氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R5、R6、R7、R8、R9中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-亚烷基-O-桥。
在本发明的另一方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地代表·氢、卤素或氰基，·C1-10-烷基或C1-6-烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基，可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基或-O-苯基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R5、R6、R7、R8、R9中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-亚烷基-O-桥。
在本发明的另一方面，R1是乙基或异丙基。
在本发明的另一方面，R1是异丙基。
在本发明的另一方面，R1是乙基。
在本发明的另一方面，R1和R2一起构成C3-4-亚烷基桥。
在本发明的另一方面，R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C3-8-杂环基或C4-9-杂环烷酰基、C4-9-杂环烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基，可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，·或者R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥。
在本发明的另一方面，R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C3-8-杂环基或C4-9-杂环烷酰基、C4-9-杂环烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基，可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥。
在本发明的另一方面，R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C4-9-杂环烷酰基或C4-9-杂环烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基、芳基-C1-6-烷基或芳基-C1-6-烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基，可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥。
在本发明的另一方面，R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基或C4-9-杂环烷酰基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，
·芳基，可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基，可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥。
在本发明的另一方面，R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15，·甲基、乙基、丙基或C4-9-杂环烷酰基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基，可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基，可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥。
在本发明的另一方面，R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基、哌啶-烷酰基或吡咯烷-烷酰基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基，可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基，可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥。
在本发明的另一方面，R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基或C4-9-杂环烷酰基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·苯基，可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基，可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥。
在本发明的另一方面，R14和R15独立地是甲基、乙基或苄基。
在本发明的另一方面，R16是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-6-烷氧基。
在本发明的另一方面，R17是卤素、羟基、三氟甲基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基或氰基。
在本发明的另一方面，R17是卤素、三氟甲基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺酰基。
在本发明的另一方面，R18是C1-10-烷基、卤素、三氟甲基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基和羟基。
在本发明的另一方面，R18是卤素、C1-6-烷氧基和羟基。
本发明在另一方面提供根据式(II)或(III)的化合物作为药物组合物的用途。在本发明的另一方面，药物组合物可以包含至少一种根据式(II)或(III)的化合物作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明在另一方面提供单位剂型的这样一种药物组合物，包含约0.05mg至约1000mg、优选约0.1mg至约500mg、尤其优选约0.5mg至约200mg的根据式(II)或(III)的化合物。
本发明在另一方面提供通式(II’)化合物 其中R2是氢或C1-4-烷基，R1代表·C1-8-烷基、C2-8-烯基或C2-8-炔基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代，·C3-5-环烷基、C3-7-环烯基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C3-6-环烯基-C1-3-烷基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代，·R1和R2一起构成C3-6-亚烷基桥，A代表 或
R3是氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、芳基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基、氰基、硝基、C1-6-烷硫基或C1-6-烷基磺酰基，Z和X独立地代表-N＝、-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(CN)＝或-C(CF3)＝，W代表-N＝或-C(R10)＝，Y代表-N＝或-C(R11)＝，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3、氨基、氰基、硝基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C3-8-杂环基或C4-9-杂环烷酰基或C4-9-杂环烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基、杂芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基氨基或杂芳基氨基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，·或者R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-亚烷基-O-桥，R14和R15独立地是氢、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基，或者R14和R15可以一起构成C3-6-亚烷基桥，R16独立地选自芳基、杂芳基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、NR19R20和C1-6-烷氧基，R17独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基和C3-8-环烷基，
R18独立地选自芳基、杂芳基、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基和羟基，R19和R20独立地是氢或C1-6-烷基，R19和R20可以一起构成C3-6-亚烷基桥，及其任意非对映体或对映体或互变形式、包括它们的混合物，或其药学上可接受的盐在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗涉及组胺H3受体的障碍和疾病。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗其中抑制H3组胺受体具有有益效果的疾病和障碍。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物具有组胺H3拮抗活性或组胺H3反激动活性。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于减少体重。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗超重或肥胖。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于抑制食欲或用于诱发饱满感。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于预防和/或治疗涉及超重或肥胖的障碍和疾病。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于预防和/或治疗进食障碍，例如食欲过盛和过食症。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗IGT。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗2型糖尿病。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于延缓或防止IGT发展为2型糖尿病。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于延缓或防止非胰岛素需求型2型糖尿病发展为胰岛素需求型2型糖尿病。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗其中刺激H3组胺受体具有有益效果的疾病和障碍。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物具有组胺H3激动活性。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗变应性鼻炎、溃疡或食欲缺乏。
本发明在另一方面提供如上所定义的通式(II’)化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗阿尔茨海默氏病、嗜眠症或注意涣散症。
本发明在另一方面提供治疗涉及H3组胺受体的障碍或疾病的方法，该方法包括在需要时对受治疗者给以有效量的如上所定义的通式(II’)化合物或者包含这样一种化合物的药物组合物。
本发明在另一方面提供治疗涉及H3组胺受体的障碍或疾病的方法，其中如上所定义的通式(II’)化合物的有效量为每天约0.05mg至约2000mg、优选约0.1mg至约1000mg、尤其优选约0.5mg至约500mg。
本发明在另一方面提供治疗涉及组胺H3受体的疾病和障碍的方法，该方法包括在需要时对受治疗者给以有效量的式(I)化合物或者其任意非对映体或对映体或互变体形式、包括它们的混合物或其药学上可接受的盐或者包含它们的药物组合物。
本发明在一方面涉及具有组胺H3受体拮抗活性或反激动活性的化合物，它们因此可以用于治疗多种其中组胺H3受体阻滞是有益的病症和障碍。
本发明在另一方面涉及具有组胺H3受体激动活性的化合物，它们因此可以用于治疗多种其中组胺H3受体活化是有益的病症和障碍。
在优选的发明实施方式中，本发明化合物用于制备减少体重的药物组合物。
在优选的发明实施方式中，本发明化合物用于制备治疗超重或肥胖的药物组合物。
在另一优选的发明实施方式中，本发明化合物用于制备抑制食欲或诱发饱满感的药物组合物。
在进一步优选的发明实施方式中，本发明化合物用于制备预防和/或治疗涉及超重或肥胖的障碍和疾病的药物组合物，例如动脉粥样硬化、高血压、IGT(葡萄糖耐量异常)、糖尿病(尤其是2型糖尿病(NIDDM(非胰岛素依赖型糖尿病)))、异常脂肪血症、冠心病、胆囊疾病、骨关节炎和各种类型的癌症(例如子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠的癌症)。
在进一步优选的发明实施方式中，本发明化合物用于制备预防和/或治疗进食障碍的药物组合物，例如食欲过盛和过食症。
在进一步优选的发明实施方式中，本发明化合物用于制备治疗IGT的药物组合物。
在进一步优选的发明实施方式中，本发明化合物用于制备治疗2型糖尿病的药物组合物。这类治疗尤其包括出于延缓或防止IGT发展为2型糖尿病以及延缓或防止非胰岛素需求型2型糖尿病发展为胰岛素需求型2型糖尿病的目的所进行的治疗。
本发明化合物还可以用于治疗气道障碍，例如气喘，用作抗泻剂，和用于调制胃酸分泌。
此外，本发明化合物可以用于治疗与睡眠调节和失眠有关的疾病，和用于治疗嗜眠症和注意涣散症。
而且，本发明化合物可以用作CNS刺激剂或镇静剂。
本发明化合物还可以用于治疗与癫痫有关的病症。另外，本发明化合物可以用于治疗晕动病和眩晕。此外，它们可以用作下丘脑-垂体分泌调节剂、抗抑郁剂、脑循环调制剂，和用于治疗肠易激综合征。
此外，本发明化合物可以用于治疗痴呆和阿尔茨海默氏病。
本发明化合物还可以用于治疗变应性鼻炎、溃疡或食欲缺乏。
本发明化合物此外可以用于治疗偏头痛，参见McLeod et al.，TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287(1998)，43-50，用于治疗心肌梗塞，参见Mackins et al.，Expert Opinion onInvestigational Drugs 9(2000)，2537-2542。
在进一步的发明方面，用本发明化合物治疗患者是与饮食和/或锻炼相结合的。
在进一步的发明方面，本发明化合物是与一种或多种其他活性物质按任意适合比例联合给药的。这类其他活性剂可以选自抗肥胖药、抗糖尿病剂、抗血脂异常剂、抗高血压剂、由糖尿病所致或与之有关的并发症的治疗剂、和由肥胖所致或与之有关的并发症与障碍的治疗剂。
因而，在进一步的发明方面，本发明化合物是与一种或多种抗肥胖药或食欲调节剂联合给药的。
这类药物可以选自下组CART(可卡因苯丙胺调节的转录)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、MC3(黑皮质素3)激动剂、orexin拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促皮质素释放因子)激动剂、CRF BP(促皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂、urocortin激动剂、β3肾上腺素能激动剂(例如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140)、MSH(促黑激素)激动剂、MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊肽)激动剂、血清素再摄取抑制剂(例如氟西汀、帕罗克塞或西酞普兰)、血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合型血清素与去甲肾上腺素能化合物、5HT(血清素)激动剂、铃蟾肽激动剂、神经节肽拮抗剂、生长激素、生长因子(例如催乳素或胎盘催乳素)、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺素释放激素)激动剂、UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调制剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂、PPAR(过氧化物酶体增殖物活化受体)调制剂、RXR(类视黄酸X受体)调制剂、TRβ激动剂、AGRP(刺豚鼠相关性蛋白)抑制剂、阿片样物质拮抗剂(例如纳曲酮)、exendin-4、GLP-1和睫状神经营养因子。
在一种发明实施方式中，抗肥胖药是瘦素。
在另一种实施方式中，抗肥胖药是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在另一种实施方式中，抗肥胖药是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一种实施方式中，抗肥胖药是西布曲明。
在进一步的实施方式中，抗肥胖药是奥利司他。
在另一种实施方式中，抗肥胖药是马吲哚或芬特明。
在另一种实施方式中，抗肥胖药是苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯或ecopipam。
在更进一步的方面，本发明化合物是与一种或多种抗糖尿病剂联合给药的。
有关的抗糖尿病剂包括胰岛素、胰岛素类似物与衍生物，例如公开在下列文献中的那些EP 0 792 290(Novo Nordisk A/S)，例如NεB29-十四烷酰des(B30)人胰岛素；EP 0 214 826和EP 0 705 275(NovoNordisk A/S)，例如AspB28人胰岛素；US 5,504,188(Eli Lilly)，例如LysB28ProB29人胰岛素；EP 0 368 187(Aventis)，例如Lantus，它们都引用在此作为参考文献；GLP-1衍生物，例如公开在WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中的那些，引用在此作为参考文献，以及口服有效的降血糖剂。
口服有效的降血糖剂优选地包含咪唑啉类；磺酰脲类；双胍类；氯茴苯酸类；噁二唑烷二酮类；噻唑烷二酮类；胰岛素致敏剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂；作用于ATP依赖型β-细胞钾通道的药物，例如钾通道开放剂，例如公开在WO 97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474(Novo NordiskA/S)中的那些，引用在此作为参考文献；或米格列奈；或钾通道阻滞剂，例如BTS-67582、纳格列奈；高血糖素拮抗剂，例如公开在WO 99/01423和WO 00/39088(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中的那些，引用在此作为参考文献；GLP-1激动剂，例如公开在WO00/42026(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中的那些，引用在此作为参考文献；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂；PTP酶(蛋白质酪氨酸磷酸酶)抑制剂；参与糖异生和/或糖原分解刺激的肝酶抑制剂；葡萄糖摄取调制剂；GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂；改变脂质代谢的化合物，例如抗血脂异常剂；降低食物摄取的化合物；PPAR(过氧化物酶体增殖物活化受体)；RXR(类视黄酸X受体)激动剂，例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在一种发明实施方式中，本发明化合物是与胰岛素或胰岛素类似物或衍生物联合给药的，例如NεB29-十四烷酰des(B30)人胰岛素、AspB28人胰岛素、LysB28ProB29人胰岛素、Lantus或者包含它们中的一种或多种的混合制备物。
在进一步的发明实施方式中，本发明化合物是与一种磺酰脲联合给药的，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齐特(glicazide)或格列本脲。
在另一种发明实施方式中，本发明化合物是与一种双胍联合给药的，例如甲福明。
在另外一种实施方式中，本发明化合物是与一种美格列奈联合给药的，例如瑞格列奈或纳格列奈。
在另一种发明实施方式中，本发明化合物是与一种噻唑烷二酮胰岛素致敏剂联合给药的，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮、伊格列酮(isaglitazone)、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174或者公开在WO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy′s Research Foundation)中的化合物，引用在此作为参考文献。
在另一种发明实施方式中，本发明化合物可以与一种胰岛素致敏剂联合给药，例如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或者公开在WO 99/19313、WO 00/50414、WO00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193(Dr.Reddy′s ResearchFoundation)和WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)中的化合物，引用在此作为参考文献。
在进一步的发明实施方式中，本发明化合物是与一种α-葡萄糖苷酶抑制剂联合给药的，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。
在另一种发明实施方式中，本发明化合物是与一种作用于β-细胞的ATP依赖型钾通道的药物联合给药的，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、BTS-67582或瑞格列奈。
在另外一种发明实施方式中，本发明化合物可以与纳格列奈联合给药。
在另外一种实施方式中，本发明化合物是与一种抗高血脂剂或抗血脂剂联合给药的，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝特、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素。
在另外一种发明实施方式中，本发明化合物是与一种抗血脂剂联合给药的，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝特、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素。
在发明的另一方面，本发明化合物是与一种以上上述化合物联合给药的，例如甲福明与一种磺酰脲，例如格列本脲；一种磺酰脲与阿卡糖；纳格列奈与甲福明；阿卡波糖与甲福明；一种磺酰脲、甲福明与曲格列酮；胰岛素与一种磺酰脲；胰岛素与甲福明；胰岛素、甲福明与一种磺酰脲；胰岛素与曲格列酮；胰岛素与洛伐他汀；等等。
此外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压剂联合给药。抗高血压剂的实例是β-阻滞剂，例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米；和α-阻滞剂，例如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。进一步可以参考RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995。
应当理解，本发明化合物与饮食和/或锻炼、一种或多种上述化合物和可选的一种或多种其它活性物质的任意适合的组合都被视为属于本发明的范围。
本发明化合物可以是手性的，意味着，任意所分离的对映体、纯净或部分纯化的对映体或其外消旋混合物都包括在本发明的范围内。
此外，当在分子中存在双键或者完全或部分饱和的环系或者一个以上不对称中心或者旋转性受限的键时，可以生成非对映体。任意所分离的非对映体、纯净或部分纯化的非对映体或其混合物都包括在本发明的范围内。
此外，一些本发明化合物可以存在不同的互变形式，任意化合物所能够生成的互变形式都包括在本发明的范围内。
本发明还涵盖本发明化合物的药学上可接受的盐。这类盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵与烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的进一步实例包括在J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列举的药学上可接受的盐，引用在此作为参考文献。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁的盐等。铵与烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。
作为药学上可接受的酸加成盐还包括本发明化合物所能够生成的水合物。
酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物而获得。在替代方式中，可以将游离碱溶于含有适当的酸的适合的溶剂，蒸发溶剂或者分开盐与溶剂，从而分离盐。
利用本领域技术人员熟知的方法，本发明化合物可以与标准的低分子量溶剂生成溶剂化物。这类溶剂化物也被涵盖在本发明的范围内。
本发明还涵盖本发明化合物的前体药物，它们在给药后，在变为活性药理学物质之前经历代谢过程的化学转化。一般而言，这类前体药物将是本发明化合物的功能衍生物，它们容易体内转化为所需式(I)化合物。适合的前体药物衍生物的常规选择与制备工艺例如描述在″Designof Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
本发明还涵盖本发明化合物的活性代谢产物。
本发明化合物与组胺H3受体相互作用，因此可用于治疗多种其中组胺H3受体相互作用是有益的病症和障碍。
药物组合物本发明化合物可以单独给药或者与药学上可接受的载体或赋形剂联合给药，分单剂或多剂。根据本发明的药物组合物可以这样配制，按照常规技术，例如公开在RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中的那些，使用药学上可接受的载体或稀释剂以及任意其他已知的助剂和赋形剂。
药物组合物可以被具体配制成用于借助任意适合途径给药，例如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途径，口服途径是优选的。将被领会的是，优选的途径将依赖于受治疗者的一般条件与年龄、所治疗病症的属性和所选择的活性成分。
用于口服给药的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊剂、片剂、糖锭剂、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂。在适当时，它们可以带有包衣，例如肠溶衣，或者它们可以按照本领域熟知的方法被这样配制，以提供活性成分的控制释放，例如持续或延长的释放。
用于口服给药的液体剂型包括溶液、乳液、混悬液、糖浆剂和酏剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌的水性与非水性可注射溶液、分散体、混悬液或乳液，以及无菌的粉剂，在使用前再生为无菌的可注射溶液或分散体。药库注射制剂也被涵盖在本发明的范围内。
其他适合的给药剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂、植入物等。
典型的口服剂量在约0.001至约100mg/kg体重每天的范围内，优选约0.01至约50mg/kg体重每天，更优选约0.05至约10mg/kg体重每天，分一剂或多剂给药，例如1至3剂。精确的剂量将依赖于给药的频率与方式、受治疗者的性别、年龄、体重与一般条件、所治疗病症和所治疗任何伴发疾病的属性与严重性和本领域技术人员显而易见的其他因素。
借助本领域技术人员已知的方法，制剂可以适宜地呈现单位剂型。典型的用于口服给药的单位剂型每天一或多次，例如每天1至3次，可以含有0.05至约1000mg、优选约0.1至约500mg、更优选约0.5mg至约200mg。
就肠胃外途径而言，例如静脉内、鞘内、肌内和相似的给药，典型的剂量是口服给药所采用的剂量的大约一半。
本发明化合物一般采用游离物质或其药学上可接受的盐。一个实例是具有游离碱实用性的化合物的酸加成盐。当式(I)化合物含有游离碱时，这类盐是按照常规方式制备的，将式(I)游离碱的溶液或混悬液用化学当量的药学上可接受的酸处理，例如无机和有机酸。代表性实例在上文提到过。具有羟基的化合物的生理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适合阳离子的组合，例如钠或铵离子。
就肠胃外给药而言，可以采用新颖的式(I)化合物在无菌水溶液、含水丙二醇或者芝麻或花生油中的溶液。如果必要的话，这类水溶液应当被适当缓冲，液体稀释剂首先被足量盐水或葡萄糖赋予等渗性。水溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射。所采用的无菌水性介质都是容易为本领域技术人员已知的工艺所获得的。
适合的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例有乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯或水。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何持续释放材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独的或者与一种蜡混合。将新颖的式(I)化合物与药学上可接受的载体结合在一起所构成的药物组合物然后容易以多种适合于所公开的给药途径的剂型给药。借助药学领域已知的方法，制剂可以适宜地呈现单位剂型。
适合于口服给药的本发明制剂可以呈现离散的单元，例如胶囊或药片，每一单元含有预定量的活性成分，并且可以包括适合的赋形剂。这些制剂可以是粉剂或颗粒剂、在水性或非水性液体中的溶液或混悬液或者水包油型或油包水型乳剂。
如果使用固体载体用于口服给药，那么制备物可以被压片、以粉末或颗粒形式置于硬明胶胶囊中或者它可以是糖锭剂或锭剂的形式。固体载体的量将在大范围内变化，但是通常将是约25mg至约1g。
如果使用液体载体，那么制备物可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂或无菌可注射液体的形式，例如水性或非水性液体混悬液或溶液。
典型的片剂可以借助常规压片技术制备，可以含有片心活性化合物(游离化合物或其盐) 5.0mg乳糖Ph.Eur.67.8mg微晶纤维素(Avicel) 31.4mgAmberliteIRP88*1.0mg硬脂酸镁Ph.Eur.q.s.
包衣羟丙基甲基纤维素 约9mgMywacett 9-40T**约0.9mg
*Polacrillin钾NF，片剂崩解剂，Rohm and Haas**酰化甘油单酯，用作膜衣增塑剂如果需要的话，本发明药物组合物可以包含式(I)化合物与其它的药理活性物质的组合，例如上文所述那些。
实施例实施例中，下列术语打算具有下列通用含义DIPEA二异丙基乙胺DMSO二甲基亚砜THF四氢呋喃HPLC(方法A)NMR光谱是在Bruker 300MHz和400MHz仪器上记录的。HPLC-MS是在Perkin Elmer仪器(API 100)上进行的。所用柱子是X-Terra C18，5μm，50×3mm，洗脱是这样进行的，在1.5ml/min下，在室温下，使用5％至90％乙腈/水/0.01％三氟乙酸的梯度，在7.5分钟内。
HPLC(方法B)反相分析是利用214与254nm下的UV检测、在218TP54 4.6mm×150mm C-18二氧化硅柱上进行的，在42℃下以1ml/min洗脱。将柱子用5％乙腈、85％水和10％的0.5％三氟乙酸水溶液平衡，用从5％乙腈、85％水与10％的0.5％三氟乙酸溶液到90％乙腈与10％的0.5％三氟乙酸溶液的线性梯度洗脱，历经15分钟。
HPLC(方法C)RP分析是利用装有Waters 2487双波段检测器的Alliance Waters2695系统进行的。UV检测是利用Symmetry C18，3.5μm，3.0mm×100mm柱收集的。用5-90％乙腈、90-0％水与5％三氟乙酸(1.0％)水溶液的线性梯度洗脱，历经8分钟，流速1.0mL/min。
通用工艺(A)通用工艺(A)可以用于制备通式(Ia)化合物
其中-CH(R20R21)代表乙基、异丙基、支链C4-6-烷基、支链C4-6-烯基、支链C4-6-炔基、C3-5-环烷基、C3-7-环烯基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C3-6-环烯基-C1-3-烷基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代。
向单取代的哌嗪(15.2mmol)在适合的溶剂、例如THF中的混合物加入酮或醛(22.6mmol)、水、乙酸(45.0mmol)、然后是NaCNBH3(18mmol)。将混合物在55℃下搅拌5.5小时(酮)或者在室温下搅拌过夜(醛)，然后在减压下浓缩。加入饱和NaHCO3水溶液(100ml)，混合物用溶剂萃取，例如乙酸乙酯(3×40ml)。合并萃取液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。可以如下将残余物转化为适当的盐，例如盐酸盐，与一种酸、例如1摩尔含水盐酸、乙醇和甲苯共同蒸发，残余物然后经过重结晶纯化。
通用工艺(B)通式(I)化合物可以借助通用工艺(B)制备 将单取代的哌嗪(2.00mmol)、DMSO(1.0ml)、适合的芳基或杂芳基卤化物(2.00mmol)与一种碱、例如DIPEA(0.20ml)的混合物在100℃下搅拌1小时，然后在120℃下搅拌18小时。加入水和碳酸钾，混合物用溶剂萃取，例如乙酸乙酯(3×20ml)。同通用工艺(A)进行分离和纯化。
非商业上可得到的取代的2-氯喹啉是如文献所述制备的F.Effenberger，W.Hartmann，Chemische Berichte 1969，102，3260-3267。
通用工艺(C)通式(I)化合物可以借助通用工艺(C)制备 式I化合物可以这样制备，从适合的单取代的哌嗪和适合的芳基溴开始，在适合的催化剂的存在下，例如三(二亚苄基丙酮)二钯，在适合的溶剂中，例如甲苯，在适合的温度下，例如在0℃与150℃之间。
实施例14-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯酚 向1-(4-羟基苯基)哌嗪(2.70g，15.2mmol)的THF(28ml)悬液加入环戊酮(1.90ml，22.6mmol)、水(0.15ml)、乙酸(2.70ml，45.0mmol)、然后是NaCNBH3(18ml，1M THF溶液，18mmol)。将混合物在55℃下搅拌5.5小时，然后在减压下浓缩。加入饱和NaHCO3水溶液(100ml)和乙酸乙酯(40ml)，将混合物过滤。将所得固体重新悬浮在甲醇(30ml)中，加热至回流，在室温下放置过夜。过滤，在减压下干燥，得到标题化合物(1.82g，49％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m，2H)，1.49(m，2H)，1.60(m，2H)，1.79(m，2H)，2.43(m，1H)，2.51(m，4H)，2.92(m，4H)，6.62(d，J＝8Hz，2H)，6.77(d，J＝8Hz，2H)，8.78(s，1H)；HPLC-MSm/z 247(MH+)；Rf2.70min.
实施例21-环戊基-4-[4-(4-氟苄氧基)苯基]哌嗪
向氢氧化钾(0.165g，2.95mmol)的乙醇(4ml)悬液加入4-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯酚(0.25g，1.02mmol)。10分钟后，加入4-氟苄基氯(0.18ml，0.22g，1.51mmol)，将混合物在70℃下搅拌5小时。加入饱和NaHCO3水溶液(20ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并萃取液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。从甲醇(4ml)中重结晶，得到0.125g(35％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m，2H)，1.50(m，2H)，1.62(m，2H)，1.81(m，2H)，2.45(m，1H)，2.51(m，4H)，2.99(m，4H)，5.00(s，2H)，6.87(m，4H)，7.19(t，J＝8Hz，2H)，7.46(m，2H)；HPLC-MSm/z 355(MH+)；Rf4.73min.
实施例31-(3-氯苯基)-4-环戊基哌嗪 从1-(3-氯苯基)-哌嗪开始，如实施例1所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m，2H)，1.50(m，2H)，1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，2.45(m，1H)，2.51(m，4H)，3.14(m，4H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，6.88(m，2H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)；HPLC-MSm/z265(MH+)；Rf3.88min.
实施例41-[4-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯基]乙酮
从1-(4-乙酰基苯基)-哌嗪开始，如实施例1所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.88(m，8H)，2.45(s，3H)，2.45(m，1H)，2.51(m，4H)，3.31(m，4H)，6.95(d，J＝8Hz，2H)，7.79(d，J＝8Hz，2H)；HPLC-MSm/z 273(MH+)；Rf3.25min.
实施例51-(3，4-二氯苯基)-4-(1-乙基丙基)哌嗪 从1-(3，4-二氯-苯基)哌嗪和3-戊酮开始，如实施例1所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(t，J＝7Hz，6H)，1.28(m，2H)，1.45(m，2H)，2.19(m，1H)，2.56(br s，4H)，3.12(br s，4H)，6.91(m，1H)，7.09(br s，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)；HPLC-MSm/z 301(MH+)；Rf4.25min.
实施例6{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}苯基甲酮盐酸盐
将1-(3-戊基)哌嗪(0.31g，2.00mmol)、DMSO(1.0ml)、4-氟二苯酮(0.40g，2.00mmol)与DIPEA(0.20ml)的混合物在100℃下搅拌1小时，然后在120℃下搅拌18小时。加入水(50ml)和碳酸钾(2g)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并萃取液，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将粗产物重新溶于乙醇(10ml)和1M含水HCl(4ml)，在减压下浓缩溶液。与乙醇和甲苯共同蒸发后，残余物固化，从乙腈(100ml)中重结晶。得到0.20g(27％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(m，6H)，1.62(m，2H)，1.89(m，2H)，3.04-3.27(m，3H)，3.48(m，4H)，4.05(m，2H)，7.08(m，2H)，7.51(m，2H)，7.65(m，5H)，10.75(br s，1H)；HPLC-MSm/z337(MH+)；Rf4.27min.
实施例71-(4-苄基苯基)-4-(1-乙基丙基)哌嗪盐酸盐 将{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}苯基甲酮盐酸盐(77mg，0.21mmol)、三氟乙酸(2.0ml)与三乙基甲硅烷(0.5ml)的混合物在60℃下搅拌20小时。在减压下浓缩混合物，与水和碳酸钾混合。混合物用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并萃取液，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将粗产物重新溶于乙醇和1M含水HCl，在减压下浓缩溶液。与乙醇和甲苯共同蒸发后，残余物固化。得到45mg(61％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.64(m，2H)，1.89(m，2H)，3.04-3.23(m，5H)，3.48(m，2H)，3.72(m，2H)，3.85(s，2H)，6.93(d，J＝8Hz，2H)，7.10-7.30(m，7H)，10.05(brs，1H)；HPLC-MSm/z 323(MH+)；Rf4.93min.
实施例8
环丙基-{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}甲酮盐酸盐 从4-氟苯基(环丙基)酮开始，如实施例6所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(m，10H)，1.64(m，2H)，1.89(m，2H)，2.82(br s，1H)，3.04-3.23(m，3H)，3.49(m，4H)，4.04(m，2H)，7.07(d，J＝8Hz，2H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，10.95(brs，1H)；HPLC-MSm/z301(MH+)；Rf4.03min.
实施例9(2-氯苯基)-{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}甲酮盐酸盐 从4-氟苯基-(2-氯苯基)酮开始，如实施例6所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.64(m，2H)，1.88(m，2H)，3.08-3.23(m，3H)，3.50(m，4H)，4.06(m，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.31(m，1H)，7.48(m，1H)，7.50-7.61(m，4H)，10.85(br s，1H)；HPLC-MSm/z 371(MH+)；Rf4.43min.
实施例10{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-(4-氟苯基)甲酮盐酸盐
从4，4′-二氟二苯酮开始，如实施例6所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.66(m，2H)，1.89(m，2H)，3.08-3.25(m，3H)，3.41-3.53(m，4H)，4.05(m，2H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，7.38(m，2H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，7.76(m，2H)，10.80(br s，1H)；HPLC-MSm/z 355(MH+)；Rf4.37min.
实施例111-环戊基-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪 从1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪开始，如实施例1所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m，2H)，1.50(m，2H)，1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，2.45-2.51(m，5H)，3.52(m，4H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.71(t，J＝8Hz，1H)；HPLC-MSm/z 300(MH+)；Rf4.10min.
实施例121-环戊基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪
从1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪开始，如实施例1所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(m，2H)，1.50(m，2H)，1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，2.45-2.52(m，5H)，3.58(m，4H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，7.78(br d，J＝8Hz，1H)，8.39(s，1H)；HPLC-MSm/z 300(MH+)；Rf3.87min.
实施例131-环戊基-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪 从1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪开始，如实施例1所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.29-1.65(m，6H)，1.80(m，2H)，2.45(m，1H)，2.52(m，4H)，3.18(m，4H)，7.16(m，1H)，8.02(m，1H)，8.49(m，1H)；HPLC-MSm/z 300(MH+)；Rf3.70min.
实施例142-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]喹啉盐酸盐 从2-氯喹啉开始，如实施例6所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.99(t，J＝7Hz，6H)，1.65(m，2H)，1.94(m，2H)，3.12(br s，1H)，3.33(m，2H)，3.57(m，2H)，3.93(m，2H)， 4.83(m，2H)，7.44-7.58(m，2H)，7.76(m，1H)，7.92(m，1H)，8.25(br s，1H)，8.42(m，1H)，11.20(br s，H)；HPLC-MSm/z 284(MH+)；Rf3.03min.
实施例15
7-氯-4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]喹啉盐酸盐 从4，7-二氯喹啉开始，如实施例6所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(t，J＝7Hz，6H)，1.67(m，2H)，1.95(m，2H)，3.15(br s，1H)，3.30-3.70(m，4H)，4.05(m，2H)，4.20(m，2H)，7.32(m，1H)，7.73(m，1H)，8.28(m，2H)，8.83(m，1H)，11.35(br s，H)；HPLC-MSm/z 318(MH+)；Rf3.13min.
实施例16[4-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯基]-(3，4-二甲氧基苯基)甲酮盐酸盐 从4′-氟-3，4-二甲氧基二苯酮开始，如实施例6所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.65-1.90(m，4H)，2.02(m，2H)，3.05-3.40(m，4H)，3.55(m，3H)，3.81(s，3H)，3.88(s，3H)，4.08(m，2H)，7.10(m，3H)，7.29(m，2H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，10.78(br s，1H)；HPLC-MSm/z 395(MH+)；Rf3.03min.
实施例17[4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]苯基甲酮盐酸盐
从3，4，5-三氟二苯酮开始，如实施例6所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.65-1.90(m，4H)，2.02(m，2H)，3.15(m，2H)，3.50-3.71(m，7H)，7.42(m，2H)，7.58(m，2H)，7.68-7.78(m，3H)，10.90(br s，1H)；HPLC-MSm/z371(MH+)；Rf2.77min.
实施例182-(4-环戊基哌嗪-1-基)喹喔啉盐酸盐 从2-氯喹喔啉开始，使用丙腈作为溶剂，如实施例6制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.64-1.90(m，4H)，2.02(m，2H)，3.15(m，2H)，3.42-3.65(m，5H)，4.71(m，2H)，7.49(m，1H)，7.67(m，2H)，7.88(br d，J＝8Hz，1H)，8.91(s，1H)，10.92(br s，1H)；HPLC-MSm/z 283(MH+)；Rf1.70min.
实施例192-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)喹喔啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.41(m，2H)，0.66(m，2H)，1.18(m，1H)，3.02(m，2H)，3.13(m，2H)，3.52-3.69(m，4H)，4.71(m，2H)，7.48(m，1H)，7.66(m，2H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，8.90(s，1H)，11.17(br s，1H)；HPLC-MSm/z 269(MH+)；Rf1.73min.
实施例20[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基甲酮盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ1.45-2.08(m，14H)，3.06(m，2H)，3.38-3.61(m，9H)，4.44(m，2H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，8.19(d，J＝1Hz，1H)；HPLC-MSm/z(MH+).
使用1-(6-氯烟酰基)哌啶(Thunus，Ann.Pharm.Fr.1977，35，197)，同实施例6制备该化合物(通用工艺B)。
实施例212-(4-环戊基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，2H)，1.82(m，2H)，1.96(m，2H)，2.09(m，2H)，3.25(m，2H)，3.55-3.70(m，5H)，4.83(m，2H)，7.46-7.60(m，2H)，7.80(m，1H)，7.94(m，1H)，8.13(m，1H)，8.42(m，1H)，11.52(br s，1H)；HPLC-MSm/z282(MH+)；Rf0.34min.
从2-氯喹啉开始，同实施例6制备该化合物。
实施例222-(4-环戊基哌嗪-1-基)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)喹啉盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(m，2H)，1.63-1.86(m，4H)，1.98(m，2H)，3.05(m，2H)，3.33-3.52(m，5H)，3.75(m，2H)，3.82(s，3H)，3.91(s，3H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.13(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，7.49(brs，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.15(s，1H)，11.29(brs，1H)；HPLC-MSm/z 418(MH+)；Rf3.40min.
实施例23{6-[4-(1-环丙基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯基甲酮盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.48-0.62(m，4H)，1.22-1.39(m，7H)，3.14(m，2H)，3.69(m，4H)，4.64(m，2H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.61-7.72(m，3H)，8.00(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，8.52(d，J＝1Hz，1H)，11.27(br s，1H)；HPLC-MSm/z350(MH+)；Rf3.03min.
从2-氯-5-苯甲酰基吡啶(T.D.Penning et al.，J.Med.Chem.2000，43，721-735)开始，同实施例6制备该化合物。
实施例24{4-[4-(1-环丙基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}苯基甲酮盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.48-0.63(m，4H)，1.23-1.40(m，7H)，3.18(m，2H)，3.56(m，2H)，3.69(m，2H)，3.84(m，2H)，7.42(m，2H)，7.58(m，2H)，7.66-7.76(m，3H)，10.90(br s，1H)；HPLC-MSm/z 385(MH+)；Rf3.73min.
实施例25{4-[4-(1-环丙基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}苯基甲醇盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.47-0.61(m，4H)，1.23-1.34(m，7H)，3.12(m，2H)，3.29(m，2H)，3.65(m，4H)，5.66(m，1H)，6.08(m，1H)，7.06(m，2H)，7.19-7.40(m，5H)，10.40(br s，1H)；HPLC-MSm/z 387(MH+)；Rf3.40min.
用硼氢化钠还原实施例24，制备该化合物。
实施例26[4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]-(4-氟苯基)甲酮盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.40(m，2H)，0.66(m，2H)，1.13(m，1H)，3.02-3.23(m，5H)，3.52-3.68(m，5H)，7.40(m，4H)，7.82(m，2H)，10.55(br s，1H)；HPLC-MSm/z 375(MH+)；Rf2.78min.
使用3，4，5，4′-四氟二苯酮，同实施例6制备该化合物。原料是借助氟苯与3，4，5-三氟苯甲酰氯的Friedel Crafts酰化作用制备的。
实施例27{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}-(4-氟苯基)甲酮盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.68(m，2H)，1.88(m，2H)，3.06-3.26(m，3H)，3.52(m，4H)，3.75(m，2H)，7.41(m，4H)，7.82(m，2H)，10.31(br s，1H)；HPLC-MSm/z 391(MH+)；Rf3.00min.
实施例282-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.99(t，J＝7Hz，6H)，1.66(m，2H)，1.91(m，2H)，3.11(m，1H)，3.29(m，2H)，3.56(m，4H)，3.88(s，3H)，3.92(s，3H)，4.72(m，2H)，7.31-7.43(m，2H)，7.82(br s，1H)，8.30(br s，1H)，10.95(br s，1H)；HPLC-MSm/z 344(MH+)；Rf2.00min.
从2-氯-6，7-二甲氧基喹啉(Pettit，Can.J.Chem.1964，42，1764)开始，同实施例6制备该化合物。
实施例292-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-4-三氟甲基喹啉盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ0.99(t，J＝7Hz，6H)，1.65(m，2H)，1.91(m，2H)，3.08(m，1H)，3.19(m，2H)，3.52(m，2H)，3.75(m，2H)，4.77(m，2H)，7.48(t，J＝7Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.88(m，2H)，11.19(br s，1H)；HPLC-MSm/z 352(MH+)；Rf3.70min.
从2-氯-4-三氟甲基喹啉制备该化合物。原料是如文献所述制备的R.D.Westland et al.J.Med.Chem.1973，16，319-327。
实施例302-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-4-三氟甲基喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.40(m，2H)，0.67(m，2H)，1.14(m，1H)，3.01-3.16(m，4H)，3.46(m，2H)，3.64(m，2H)，3.87(s，3H)，4.66(m，2H)，7.16(br s，1H)，7.43(dd，J＝7Hz，1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.73(d，J＝7Hz，1H)，10.70(br s，1H)；HPLC-MSm/z366(MH+)；Rf3.63min.
实施例31[4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]苯基甲酮盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.40(m，2H)，0.67(m，2H)，1.14(m，1H)，3.03-3.20(m，4H)，3.60(m，6H)，7.40(m，2H)，7.58(m，2H)，7.70(m，3H)，10.60(br s，1H)；HPLC-MSm/z 357(MH+)；Rf3.53min.
实施例32-(3-氟-4-甲氧基苯基)-甲酮盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.41(m，2H)，0.65(m，2H)，1.15(m，1H)，3.06(m，2H)，3.18(m，2H)，3.50-3.70(m，6H)，3.95(s，3H)，7.33(t，J＝8Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.60(m，2H)，10.79(brs，1H)；HPLC-MSm/z 405(MH+)；Rf3.67min.
实施例33{6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯基甲酮盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.65(m，2H)，1.90(m，2H)，3.02-3.22(m，3H)，3.49-3.69(m，4H)，4.60(m，2H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.68(m，3H)，7.99(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，8.50(d，J＝1Hz，1H)，10.90(brs，1H)；HPLC-MSm/z338(MH+)；Rf3.00min.
实施例34{2-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-4-基}苯基甲酮盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.63(m，2H)，1.85(m，2H)，3.12(m，3H)，3.47(m，4H)，4.43(m，2H)，6.91(d，J＝6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.58(t，J＝8Hz，2H)，7.70-7.84(m，3H)，8.33(d，J＝6Hz，1H)，10.43(br s，1H)；HPLC-MSm/z 338(MH+)；Rf2.97min.
从2-氯-4-苯甲酰基吡啶制备该化合物，原料是借助苯与2-氯-4-氯代羰基吡啶的Friedel-Crafts酰化作用制备的。
实施例35{4-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-(4-羟基苯基)甲酮盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.65(m，2H)，1.92(m，2H)，3.05-3.25(m，3H)，3.35-3.55(m，4H)，4.02(m，2H)，6.89(d，J＝8Hz，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，10.36(s，1H)，10.60(br s，1H)；HPLC-MSm/z 353(MH+)；Rf2.13min.
实施例36{6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}哌啶-1-基-甲酮盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.50(m，4H)，1.63(m，4H)，1.89(m，2H)，3.05-3.20(m，3H)，3.50(m，8H)，4.46(m，2H)，7.04(m，1H)，7.70(m，1H)，8.18(br s，1H)，10.90(br s，1H)；HPLC-MSm/z 345(MH+)；Rf2.27min.
实施例37N-苄基-6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-N-甲基烟酰胺盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7Hz，6H)，1.63(m，2H)，1.88(m，2H)，2.89(s，3H)，3.09(m，3H)，3.50(m，4H)，4.45(m，2H)，4.62(br s，2H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.41(m，5H)，7.78(m，1H)，8.28(br s，1H)，10.78(br s，1H)；HPLC-MSm/z381(MH+)；Rf3.10min.
实施例382-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.66(m，2H)，1.92(m，2H)，3.11(m，1H)，3.31(m，2H)，3.57(m，2H)，3.82(m，2H)，3.88(s，3H)，4.74(m，2H)，7.41(br s，2H)，7.53(m，1H)，8.12(br s，1H)，8.34(br s，1H)，10.95(br s，1H)；HPLC-MSm/z314(MH+)；Rf2.17min.
实施例396-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基烟酰胺盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.83(m，2H)，3.05(m，3H)，3.34(s，3H)，3.43(m，4H)，4.35(m，2H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，7.21(m，3H)，7.31(m，2H)，7.42(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，8.01(d，J＝1Hz，1H)，10.54(br s，1H)；HPLC-MSm/z 367(MH+)；Rf2.90min.
实施例40{6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-(4-氟苯基)甲酮盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7Hz，6H)，1.62(m，2H)，1.83(m，2H)，3.10(m，3H)，3.45-3.65(m，4H)，4.55(m，2H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.78(dd，J＝8Hz，4Hz，2H)，7.96(dd，J＝8Hz，1Hz，1H)，8.48(d，J＝1Hz，1H)，10.85(br s，1H)；HPLC-MSm/z 356(MH+)；Rf2.40min.
实施例412-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-4-甲基喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.64(m，2H)，1.92(m，2H)，2.69(s，3H)，3.12(m，1H)，3.32(m，2H)，3.57(m，2H)，3.94(m，2H)，4.86(m，2H)，7.53(br s，2H)，7.80(m，1H)，8.01(m，1H)，8.32(br s，1H)，11.20(br s，1H)；HPLC-MSm/z 298(MH+)；Rf1.26min.
实施例422-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.50-2.03(m，8H)，2.63(m，2H)，2.90(m，2H)，3.00-3.33(m，3H)，3.50(m，2H)，3.75(m，2H)，4.48(m，2H)，7.13(br s，1H)，7.75(br s，1H)，11.10(br s，1H)；HPLC-MSm/z 288(MH+)；Rf1.83min.
从2-氯-5，6，7，8-四氢喹啉(S.C.Zimmerman，Z.Zeng，J.Org.Chem.1990，55，4789-5791)制备该化合物。
实施例432-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.41(m，2H)，0.66(m，2H)，1.18(m，1H)，3.02(m，2H)，3.13(m，2H)，3.52-3.69(m，4H)，3.85(s，3H)，4.71(m，2H)，7.41(br s，2H)，7.53(m，1H)，8.12(br s，1H)，8.34(br s，1H)，11.38(br s，1H)；HPLC-MSm/z 298(MH+)；Rf1.87min.
实施例442-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，J＝7Hz，6H)，3.28(m，2H)，3.53(m，3H)，3.80(m，1H)，3.85(s，3H)，4.85(m，2H)，7.43(br s，2H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，8.27(br s，1H)，8.34(br s，1H)，8.40(d，J＝8Hz，1H)，11.60(br s，1H)；HPLC-MSm/z 286(MH+)；Rf1.77min.
实施例452-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-6-氟-4-甲基喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7Hz，6H)，1.64(m，2H)，1.92(m，2H)，2.67(s，3H)，3.12(m，1H)，3.32(m，2H)，3.57-4.00(m，4H)，4.85(m，2H)，7.57(br s，2H)，7.68(m，1H)，7.82(m，1H)，8.33(br s，1H)，11.10(br s，1H)；HPLC-MSm/z 316(MH+)；Rf1.92min.
从2-氯-6-氟-4-甲基喹啉制备该化合物，原料是这样制备的4-氟苯胺的乙酰乙酰化，继之以酸介导的环闭合和借助磷酰氯处理将所得喹诺酮转化为氯喹啉。
实施例462-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.19(m，2H)，3.52(m，3H)，3.72(m，2H)，4.79(m，2H)，7.45(m，2H)，7.68(m，1H)，7.86(m，1H)，8.03(m，1H)，8.31(m，1H)，11.45(br s，1H)；HPLC-MSm/z 256(MH+)；Rf1.47min.
实施例472-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.20(br s，2H)，2.86(br s，1H)，3.25-3.75(m，4H)，3.85(s，3H)，4.09(m，2H)，4.73(m，2H)，7.41(m，2H)，7.55(m，1H)，8.14(m，1H)，8.37(m，1H)，11.51(br s，1H)；HPLC-MSm/z284(MH+)；Rf1.80min.
实施例482-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲氧基喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.17(m，2H)，3.52(m，3H)，3.68(m，2H)，4.79(m，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.68(br d，J＝7Hz，1H)，7.91(br s，1H)，8.04(br s，1H)，8.35(br d，J＝7Hz，1H)，11.28(br s，1H)；HPLC-MSm/z 340(MH+)；Rf3.04min.
实施例496-氯-2-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.14(br s，2H)，2.88(br s，1H)，3.25-3.70(m，6H)，4.67(m，2H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.91(br s，1H)，8.18(brd，J＝8Hz，1H)，10.75(br s，1H)；HPLC-MSm/z 288(MH+)；Rf1.77min.
实施例502-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲氧基喹啉盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.15(br s，2H)，2.88(br s，1H)，3.20-3.70(m，6H)，4.68(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.59(br d，J＝8Hz，1H)，7.82(m，2H)，8.27(d，J＝8Hz，1H)，10.89(br s，1H)；HPLC-MSm/z 338(MH+)；Rf2.24min.
实施例512-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-8-三氟甲基喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.10(m，2H)，3.51(m，5H)，4.72(m，2H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.95(br d，J＝7Hz，1H)，8.05(br d，J＝7Hz，1H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)，10.66(br s，1H)；HPLC-MSm/z 324(MH+)；Rf3.08min.
实施例522-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.12(m，2H)，3.50-3.68(m，5H)，4.78(m，2H)，7.52(d，J＝7Hz，1H)，7.88(m，2H)，8.26(br s，1H)，8.36(d，J＝7Hz，1H)，10.95(br s，1H)；HPLC-MSm/z 324(MH+)；Rf2.11min.
实施例532-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-丙基喹啉盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.31(d，J＝7Hz，6H)，1.66(sext，J＝7Hz，2H)，2.70(t，J＝7Hz，2H)，3.23(m，2H)，3.48-3.90(m，5H)，4.81(m，2H)，7.52(m，1H)，7.63(m，1H)，7.70(br s，1H)，8.09(br s，1H)，8.34(br s，1H)，11.35(br s，1H)；HPLC-MSm/z 298(MH+)；Rf1.97min.
实施例546，8-二氟-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.09(m，2H)，3.51(m，5H)，4.66(m，2H)，7.45-7.58(m，3H)，8.18(d，J＝7Hz，1H)，10.92(br s，1H).
实施例558-氟-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.09(m，2H)，3.52(m，5H)，4.70(m，2H)，7.24(m，1H)，7.40(m，2H)，7.59(d，J＝7Hz，1H)，8.20(d，J＝7Hz，1H)，10.84(br s，1H).
实施例562-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-三氟甲基喹啉盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.19(br s，2H)，2.88(br s，1H)，3.20-3.70(m，6H)，4.73(m，2H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.88(m，2H)，8.26(br s，1H)，8.33(d，J＝8Hz，1H)，11.12(brs，1H)；HPLC-MSm/z 322(MH+)；Rf2.41min.
实施例572-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-丙基喹啉盐酸盐 1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.18(br s，2H)，1.66(sext，J＝7Hz，2H)，2.69(t，J＝7Hz，2H)，2.85(br s，1H)，3.30-3.75(m，6H)，4.72(m，2H)，7.51(m，1H)，7.62(m，1H)，7.69(br s，1H)，7.97(br s，1H)，8.33(br s，1H)，11.20(br s，1H)；HPLC-MSm/z296(MH+)；Rf1.97min.
实施例582-(4-乙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 也可以参照S.Cacchi et al.，SynLett 1997，1400-1402。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7Hz，3H)，3.15(m，4H)，3.55-3.85(m，4H)，4.81(m，2H)，7.47(m，1H)，7.53(m，1H)，7.74(m，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.40(br s，1H)，11.34(brs，1H)；HPLC-MSm/z 242(MH+)；Rf1.04min.
实施例59(通用工艺(B))3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-苯基-哒嗪，盐酸盐
从1-异丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-苯基哒嗪开始，按照通用工艺(B)制备该化合物。
1H NMR(D2O)δ1.46(d，6H)；3.28(m，2H)；3.48(m，2H)；3.64-3.84(m，3H)；4.57(m，2H)；7.63-7.72(m，4H)；7.90(m，2H)；8.12(d，1H)；HPLC-MSm/z＝283.2(M+1)；Rt＝1.52min.
实施例60(通用工艺(B))3-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲磺酰基-苯基)-哒嗪 从1-环戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(4-甲磺酰基-苯基)-哒嗪开始，按照通用工艺(B)制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.80(m，6H)，1.92(m，2H)；2.56(quint，1H)；2.66(dd，4H)；3.10(s，3H)；3.97(dd，4H)；6.99(d，1H)；7.69(d，1H)；8.03(d，2H)；8.20(d，2H)；HPLC-MSm/z＝387.0(M+1)；Rt＝2.20min.
实施例61(通用工艺(B))3-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲磺酰基-苯基)-哒嗪 从1-环戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(4-甲磺酰基-苯基)-哒嗪开始，按照通用工艺(B)制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.15(q，2H)；0.57(m，2H)；0.92(m，1H)；2.34(d，2H)；2.69(dd，4H)；3.10(s，3H)；3.80(dd，4H)；7.01(d，1H)；7.70(d，1H)；8.03(d，2H)；8.21(d，2H)；HPLC-MSm/z＝373.4(M+1)；Rt＝2.04min.
实施例62(通用工艺(B))3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲磺酰基-苯基)-哒嗪 从1-异丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(4-甲磺酰基-苯基)-哒嗪开始，按照通用工艺(B)制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.01(d，6H)；2.57(m，4H)；2.71(m，1H)；3.26(s，3H)；3.67(m，4H)；7.39(d，1H)；8.02(d，2H)；8.06(d，1H)；8.30(d，2H)；HPLC-MSm/z＝360.8(M+1)；Rt＝1.43min.
实施例63(通用工艺(B))3-(4-氯-苯基)-6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-哒嗪，二盐酸盐 从1-异丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的6-氯-3-(4-氯-苯基)-4-甲基-哒嗪开始，按照通用工艺(B)制备该化合物。
1H NMR(D2O)δ1.08(d，6H)；2.10(s，1H)；3.01(m，2H)；3.23(m，2H)；3.28-3.44(m，3H)；4.31(broad d，2H)；7.27(d，2H)；7.34(d，2H)；7.58(s，1H)；HPLC-MSm/z＝331.1(M+1)；Rt＝3.1min.
C18H23N4Cl，2HCl
计算值C53.54 H6.24 N13.88实测值C53.34 H6.31 N13.70.
实施例64(通用工艺(B))3-(4-氯-苯基)-6-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-4-甲基-哒嗪，盐酸盐 从1-环戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的6-氯-3-(4-氯-苯基)-4-甲基-哒嗪开始，按照通用工艺(B)制备该化合物。
1H NMR(D2O)δ1.29-1.60(m，6H)；1.91(m，2H)；2.12(s，3H)；3.00(m，2H)；3.24(m，2H)；3.36(m，1H)；3.51(broad d，2H)；4.29(broad d，2H)；7.29(d，2H)；7.36(d，2H)；7.60(s，1H)；HPLC-MSm/z＝357.1(M+1)；Rt＝3.25min.
C20H25N4Cl，2HCl计算值C55.89 H6.33 N13.04实测值C55.83 H6.47 N12.93.
实施例65(通用工艺(B))3-(4-氯苯基)-6-(4-环戊基哌嗪-1-基)-哒嗪 从1-环戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(4-氯-苯基)-哒嗪开始，如实施例6所述制备该化合物。得到标题化合物的游离碱。
1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.81(m，6H)，1.91(m，2H)，2.56(q，1H)，2.66(dd，4H)，3.74(dd，4H)，6.96(d，J＝9.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)；HPLC-MS(Method #)m/z＝343(M+1)；Rt＝2.93min.
实施例66(通用工艺(B))3-(4-环戊基哌嗪-1-基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-哒嗪，二盐酸盐 从1-环戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-哒嗪开始，如实施例6所述制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.45-2.15(m，8H)，3.17(m，2H)，3.40-3.77(m，5H)，3.92(s，3H)，7.34(t，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝9.8Hz，1H)，7.85-8.05(m，2H)，8.29(d，J＝9.8Hz，1H)，11.75(bs，1H)；HPLC-MSm/z＝357(M+1)；Rt＝2.47min.
实施例67(通用工艺(B))3-(4-环戊基哌嗪-1-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-哒嗪 从1-环戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-哒嗪开始，如实施例6所述制备该化合物。得到标题化合物的游离碱。
1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.65(m，4H)，1.73(m，2H)，1.91(m，2H)，2.55(q，1H)，2.66(t，4H)，3.72(t，4H)，3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，6.93(d，1H)，6.97(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.86(d，1H)；HPLC-MSm/z＝370(M+1)；Rt＝1.90min.
实施例68(通用工艺(B))3-(4-氯苯基)-6-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-哒嗪
从1-环丙基甲基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(4-氯苯基)-哒嗪开始，如实施例6所述制备该化合物。得到标题化合物的游离碱。
1H NMR(CDCl3)δδ0.46(m，2H)，0.88(m，2H)，1.33(m，1H)，2.90(d，2H)，3.1-3.5(m，4H)，4.1-4.35(m，4H)，7.05(d，1H)，7.46(d，2H)，7.72(d，1H)，7.95(d，2H)；HPLC-MSm/z＝329(M+1)；Rt＝2.11min.
实施例69(通用工艺(B))[名称] 从1-环戊基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(4-三氟甲基苯基)-哒嗪开始，如实施例6所述制备该化合物。得到标题化合物的游离碱。
1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.65(m，4H)，1.65-1.80(m，2H)，1.92(m，2H)，2.55(q，1H)，2.65(t，4H)，3.76(t，4H)，6.99(d，1H)，7.67(d，1H)，7.72(d，2H)，8.12(d，2H)；HPLC-MS)m/z＝377(M+1)；Rt＝2.68min.
实施例70(通用工艺(B))3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-(4-三氟甲基苯基)-哒嗪 从1-异丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(4-三氟甲基苯基)-哒嗪开始，如实施例6所述制备该化合物。得到标题化合物的游离碱。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d，6H)，2.8-4.2(m，9H)，7.47(d，1H)，7.85(d，2H)，8.12(d，1H)，8.28(d，2H)；HPLC-MSm/z＝351(M+1)；Rt＝2.51min.
实施例71(通用工艺(B))3-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-6-(4-三氟甲基苯基)-哒嗪 从1-环丙基甲基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(4-三氟甲基苯基)-哒嗪开始，如实施例6所述制备该化合物。得到标题化合物的游离碱。
1H NMR(CDCl3)δ0.15(m，2H)，0.57(m，2H)，0.92(m，1H)，2.33(d，2H)，2.69(t，4H)，3.79(t，4H)，7.00(d，1H)，7.67(d，1H)，7.72(d，2H)，8.12(d，2H)；HPLC-MSm/z＝363(M+1)；Rt＝2.65min.
实施例72(通用工艺(B))3-(4-氯苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-哒嗪 从1-异丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(4-氯苯基)-哒嗪开始，如实施例6所述制备该化合物。得到标题化合物的游离碱。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d，6H)，2.68(t，4H)，2.75(q，1H)，3.73(t，4H)，6.97(d，1H)，7.43(d，2H)，7.61(d，1H)，7.94(d，2H)；HPLC-MSm/z＝317(M+1)；Rt＝2.03min.
实施例73(通用工艺(B))3-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-哒嗪
从1-环丙基甲基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-哒嗪开始，如实施例6所述制备该化合物。得到标题化合物的游离碱。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.40(m，2H)，0.65(m，2H)，1.15(m，1H)，2.8-3.7(m，10H)，3.90(s，3H)，7.29(t，1H)，7.47(d，1H)，7.88(d，1H)，7.93(d，1H)，8.06(d，1H)；HPLC-MSm/z＝343(M+1)；Rt＝1.90min，实施例74(通用工艺(B))3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-哒嗪 从1-异丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-哒嗪开始，如实施例6所述制备该化合物。得到标题化合物的游离碱。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d，6H)，2.70(m，4H)，2.80(q，1H)，3.74(m，4H)，3.94(s，3H)，6.96(d，1H)，7.04(t，1H)，7.57(d，1H)，7.72(d，1H)，7.78(m，1H)；HPLC-MSm/z＝331(M+1)；Rt＝1.57min.
实施例75(通用工艺(B))3-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-哒嗪，二盐酸盐 从1-异丙基哌嗪和如J.Heterocycl.Chem.，15，881(1978)所述制备的3-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-哒嗪开始，如实施例6所述制备该化合物。得到标题化合物的游离碱。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，6H)，3.17(q，1H)，3.3-4.1(m，6H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，4.56(d，2H)，7.09(d，1H)，7.62(d，1H)，7.68-7.73(m，2H)，8.23(d，1H)，11.35(s，1H)；HPLC-MSm/z＝343(M+1)；Rt＝1.50min.
实施例76(通用工艺(B))(9a-R)-2-(6-三氟甲氧基喹啉-2-基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪盐酸盐 利用通用工艺(B)，从(9a-R)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-6-三氟甲氧基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.65(m，1H)，1.65-2.08(m，5H)，2.93(m，1H)，3.18(m，1H)，3.25-3.55(m，4H)，3.71(m，1H)，4.85(m，2H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.19(br s，1H)，8.39(d，J＝8Hz，1H)，11.60(br s，1H)；HPLC-MSm/z 352(MH+)；Rt＝2.67min.
实施例77(通用工艺(B))7-氟-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-甲基喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2-氯-7-氟-6-甲基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，J＝7Hz，6H)，2.38(s，3H)，3.26(m，2H)，3.54(m，3H)，3.83(m，2H)，4.88(br s，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，H)，8.09(br s，1H)，8.35(d，J＝8Hz，1H)，11.57(br s，1H)；HPLC-MSm/z287(MH+)；Rt＝1.47min.
实施例78(通用工艺(B))7-氯-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2，7-二氯喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3，23(m，2H)，3.53(m，3H)，3.79(m，2H)，4.87(br s，2H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，8.26(br s，1H)，8.38(d，J＝8Hz，1H)，11.50(br s，1H)；HPLC-MSm/z289(MH+)；Rt＝1.61min.
实施例79(通用工艺(B))6-氟-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2-氯-6-氟喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.22(m，2H)，3.53(m，3H)，3.79(m，2H)，4.85(br s，2H)，7.55-7.70(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，8.26(br s，1H)，8.36(d，J＝8Hz，1H)，11.52(br s，1H)；HPLC-MSm/z 274(MH+)；Rt＝1.21min.
实施例80(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-7-氟-6-甲基喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-7-氟-6-甲基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.20(m，2H)，2.36(s，3H)，2.87(m，1H)；3.25-4.15(m，6H)，4.74(br s，2H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.80(m，2H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)，11.36(br s，1H)；HPLC-MSm/z 287(MH+)；Rt＝1.47min.
实施例81(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-7-氟-6-甲氧基喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-7-氟-6-甲氧基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.18(m，2H)，2.88(m，1H)，3.25-4.10(m，6H)，3.93(s，3H)，4.64(br s，2H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.73(br s，1H)，8.24(d，J＝8Hz，1H)，11.11(br s，1H)；HPLC-MSm/z 301(MH+)；Rt＝1.37min.
实施例82(通用工艺(B))7-氟-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2-氯-7-氟-6-甲氧基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.16(m，2H)，3.45-4.05(m，5H)，3.93(s，3H)，4.72(m，2H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.83(br s，1H)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，11.13(br s，1H)；HPLC-MSm/z 303(MH+)；Rt＝1.41min.
实施例83(通用工艺(B))(9a-R)-2-(7-氟-6-甲氧基喹啉-2-基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪盐酸盐
利用通用工艺(B)，从(9a-R)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-7-氟-6-甲氧基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.08(m，5H)，2.93(m，1H)，3.20(m，1H)，3.25-3.55(m，4H)，3.73(m，1H)，4.81(m，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)，11.59(br s，1H)；HPLC-MSm/z 315(MH+)；Rt＝1.41min.
实施例84(通用工艺(B))(9a-R)-2-(6-三氟甲基喹啉-2-基)八氢吡啶并[1，2-]吡嗪盐酸盐 利用通用工艺(B)，从(9a-R)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-6-三氟甲基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.05(m，5H)，2.92(m，1H)，3.20(m，1H)，3.30-3.55(m，4H)，3.70(m，1H)，4.88(m，2H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，8.15(br s，1H)，8.31(s，1H)，8.43(d，J＝8Hz，1H)，11.60(br s，1H)；HPLC-MSm/z 335(MH+)；Rt＝2.27min.
实施例85(通用工艺(B))7-氟-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2-氯-7-氟喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.19(m，2H)，3.45-4.20(m，5H)，4.84(m，2H)，7.32(m，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.95(m，1H)，8.35(m，1H)，11.35(br s，1H)；HPLC-MSm/z274(MH+)；Rt＝1.31min.
实施例86(通用工艺(B))6-氯-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2，6-二氯喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.19(m，2H)，3.45-3.80(m，5H)，4.82(m，2H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.07(br s，1H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，11.38(br s，1H)；HPLC-MSm/z290(MH+)；Rt＝1.64min.
实施例87(通用工艺(B))6-异丙基-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2-氯-6-异丙基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(d，J＝7Hz，6H)，1.32(d，J＝7Hz，6H)，3.05(sept，J＝7Hz，1H)，3.26(m，2H)，3.40-3.95(m，5H)，4.86(m，2H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.21(br s，1H)，8.42(d，J＝8Hz，1H)，11.55(br s，1H)；HPLC-MSm/z 298(MH+)；Rt＝1.87min.
实施例88(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-异丙基喹啉盐酸盐
利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-6-异丙基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.20(m，2H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)，2.86(br s，1H)，3.04(sept，J＝7Hz，1H)，3.25-3.85(m，5H)，4.15(brs，1H)，4.74(m，2H)，7.53(m，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.06(br s，1H)，8.38(m，1H)，11.41(br s，1H)；HPLC-MSm/z(MH+)；Rt＝min.
实施例89(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.19(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.30-3.80(m，6H)，4.74(m，2H)，7.45(m，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，8.02(br s，1H)，8.38(m，1H)，11.22(br s，1H)；HPLC-MSm/z(MH+)；Rt＝min.
实施例90(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6，7-二甲氧基喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-6，7-二甲氧基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.20(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.25-3.75(m，6H)，3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.66(m，2H)，7.25-7.50(m，3H)，8.24(br s，1H)，11.38(br s，1H)；HPLC-MSm/z 314(MH+)；Rt＝1.27min.
实施例91(通用工艺(B))
2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6，7-二甲氧基喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2-氯-6，7-二甲氧基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，J＝7Hz，6H)，3.25(m，2H)，3.45-4.00(m，5H)，3.87(s，3H)，3.91(s，3H)，4.80(m，2H)，7.39(m，2H)，7.96(br s，1H)，8.34(br s，1H)，11.50(br s，1H)；HPLC-MSm/z 316(MH+)；Rt＝1.27min.
实施例92(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-7-氟喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-7-氟喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.22(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.30-3.80(m，6H)，4.79(m，2H)，7.34(m，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.85(br s，1H)，7.96(m，1H)，8.37(m，1H)，11.55(br s，1H)；HPLC-MSm/z 271(MH+)；Rt＝1.24min.
实施例93(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6，8-二氟喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-6，8-二氟喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.19(m，2H)，2.87(brs，1H)，3.20-3.70(m，6H)，4.63(m，2H)，7.48(m，3H)，8.19(d，J＝8Hz，1H)，11.11(br s，1H)；HPLC-MSm/z290(MH+)；Rt＝2.27min.
实施例94(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-氟喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-6-氟喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.21(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.30-3.80(m，6H)，4.73(m，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，8.09(br s，1H)，8.33(d，J＝8Hz，1H)，11.42(br s，1H)；HPLC-MSm/z 272(MH+)；Rt＝1.27min.
实施例95(通用工艺(B))7-氯-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2，7-二氯喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.20(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.25-3.75(m，6H)，4.72(m，2H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.94(br s，1H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，11.29(br s，1H)；HPLC-MSm/z288(MH+)；Rt＝1.71min.
实施例96(通用工艺(B))(9a-R)-2-喹啉-2-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪盐酸盐
利用通用工艺(B)，从(9a-R)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.10(m，5H)，2.92(m，1H)，3.25(m，1H)，3.35-3.90(m，5H)，4.90(m，2H)，7.49(m，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，8.32(br s，1H)，8.46(m，1H)，11.69(br s，1H)；HPLC-MSm/z 268(MH+)；Rt＝1.07min.
实施例97(通用工艺(B))(9a-R)-2-(6-氯喹啉-2-基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪盐酸盐 利用通用工艺(B)，从(9a-R)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪和2，6-二氯喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.05(m，5H)，2.93(m，1H)，3.18(m，1H)，3.25-3.55(m，4H)，3.68(m，1H)，4.90(m，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.07(br s，1H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，11.47(br s，1H)；HPLC-MSm/z302(MH+)；Rt＝1.81min.
实施例98(通用工艺(B))(9a-R)-2-(7-氟-6-甲基喹啉-2-基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪盐酸盐 利用通用工艺(B)，从(9a-R)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-7-氟-6-甲基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.10(m，5H)，2.36(s，3H)，2.92(m，1H)，3.23(m，1H)，3.30-3.60(m，4H)，3.80(m，1H)，4.87(m，2H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.36(d，J＝8Hz，1H)，11.77(br s，1H)；HPLC-MSm/z300(MH+)；Rt＝1.54min.
实施例99(通用工艺(B))(9a-R)-2-(6-丙基喹啉-2-基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪盐酸盐 利用通用工艺(B)，从(9a-R)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-6-丙基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.40-1.55(m，1H)，1.60-2.10(m；7H)，2.70(t，J＝7Hz，2H)，2.92(m，1H)，3.24(m，1H)，3.30-3.85(m，5H)，4.88(m，2H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.28(br s，1H)，8.41(m，1H)，11.69(br s，1H)；HPLC-MSm/z 309(MH+)；Rt＝2.27min.
实施例100(通用工艺(B))2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹喔啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2-氯喹喔啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.13(m，2H)，3.45-3.65(m，5H)，4.75(m，2H)，7.48(m，1H)，7.66(m，2H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，8.91(s，1H)，11.15(br s，1H)；HPLC-MSm/z257(MH+)；Rt＝1.25min.
实施例101(通用工艺(B))[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]苯基甲酮盐酸盐
利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和4-氟二苯酮制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.16(m，2H)，2.92(br s，1H)，3.30-3.40(m，4H)，3.56(brs，2H)，4.09(m，2H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.60-7.75(m，5H)，10.82(br s，1H)；HPLC-MSm/z307(MH+)；Rt＝2.00min.
实施例102(通用工艺(B))[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3，5-二氟苯基]苯基甲酮盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和3，4，5-三氟二苯酮制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.16(m，2H)，2.96(br s，1H)，3.30-3.75(m，8H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.58(t，J＝8Hz，2H)，7.65-7.78(m，3H)，10.90(br s，1H)；HPLC-MSm/z 343(MH+)；Rt＝2.29min.
实施例103(通用工艺(B))2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5，6，7-三甲氧基喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2-氯-5，6，7-三甲氧基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.21(m，2H)，3.45-3.85(m，5H)，3.82(s，3H)，3.93(s，3H)，3.99(s，3H)，4.78(m，2H)，7.31(m，1H)，7.56(m，1H)，8.31(m，1H)，11.36(br s，1H)；HPLC-MSm/z 346(MH+)；Rt＝1.22min.
实施例104(通用工艺(B))
2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5，6，7-三甲氧基喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-5，6，7-三甲氧基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.22(m，2H)，2.87(br s，1H)，3.30-4.10(m，6H)，3.83(s，3H)，3.93(s，3H)，4.00(s，3H)，4.76(m，2H)，7.33(m，1H)，7.65(br s，1H)，8.34(m，1H)，11.62(br s，1H)；HPLC-MSm/z344(MH+)；Rt＝1.46min.
实施例105(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-三氟甲硫基喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-6-三氟甲硫基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.20(m，2H)，2.86(br s，1H)，3.20-3.70(m，6H)，4.75(m，2H)，7.53(m，1H)，7.86(m，2H)，8.20-8.40(m，2H)，11.28(br s，1H)；HPLC-MSm/z 354(MH+)；Rt＝2.61min.
实施例106(通用工艺(B))7-氯-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2，7-二氯-6-甲氧基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.16(m，2H)，2.88(m，1H)，3.25-3.70(m，6H)，3.94(s，3H)，4.62(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.96(br s，1H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，10.98(br s，1H)；HPLC-MSm/z 318(MH+)；Rt＝1.80min.
实施例107(通用工艺(B))5，7-二氯-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2，5，7-三氯喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.19(m，2H)，2.86(m，1H)，3.20-3.65(m，6H)，4.69(m，2H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.68(s，1H)，8.30(d，J＝8Hz，1H)，11.24(br s，1H)；HPLC-MSm/z 322(MH+)；Rt＝2.78min.
实施例108(通用工艺(B))1-环丙基-4-[5-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]哌嗪盐酸盐 所需的2-氯-5-(4-三氟苯基)吡啶是如R.Church，R.Trust，J.D.Albright，and D.Powell，J.Org.Chem.1995，60，3750-3758所述制备的，按照下列方式在10℃下，向从二甲基甲酰胺(5.98g，0.082mol)和磷酰氯(22.5g，0.146mol)制备的Vilsmeier试剂溶液加入4-(三氟甲基)苯基乙酸(6.64g，0.033mol)。将混合物在70℃下搅拌8小时。冷却至环境温度后，将混合物缓慢加入到冰水混合物中(温度＜10℃)，然后缓慢加入Na2CO3溶液直至达到pH11。向碱性混合物加入甲苯(125ml)，将所得混合物回流1.5小时。冷却至环境温度后，分离水层，用甲苯(100ml)萃取。合并有机层，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。使所得固体从二氯甲烷与庚烷的混合物中重结晶，得到6.98g(87％)3-二甲氨基-2-(4-三氟甲基苯基)丙烯醛，为黄色晶体，mp.97℃。
1H NMR光谱(CDCl3)δ9.10(s，1H)，7.57(m，2H)，7.32(m，2H)，6.95(s，1H)，2.85(s，6H)；RF(SiO2，氯仿/甲醇95∶5)0.34.
向甲醇钠(3.64g，0.068mol)的甲醇(68ml)溶液加入氰基乙酰胺(6.95g，0.082mol)和前述产物(6.98g，0.029mol)。将混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后回流8小时。在此期间沉淀出黄色固体。将反应混合物用水(75ml)稀释，用10％含水盐酸酸化。滤出黄色固体，用水、乙醇、二乙醚、然后用己烷洗涤。得到2-羟基-5-(4-三氟甲基苯基)烟腈(6.66g，87％)，为黄色固体，mp.235-242℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(m，1H)，7.91(m，1H)，7.66(m，4H)；RF(SiO2，氯仿/甲醇95∶5)0.18.
向乙酸(100ml)与浓盐酸(70ml)的混合物加入前述产物(6.66g，0.025mol)。将反应混合物回流18小时，用水(200ml)稀释，冷却至室温，同时搅拌。滤出固体，用水、然后用50％含水乙醇洗涤，得到5.42g(77％)2-羟基-5-(4-三氟甲基苯基)烟酸，为浅灰色固体，mp.305-315℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(d，1H)，8.43(d，1H)，7.96(m，2H)，7.81(m，2H)；RF(SiO2，氯仿/甲醇95∶5)0.13.
将前述产物(5.42g，0.019mol)与新鲜蒸馏的喹啉(50ml)的混合物在215℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至环境温度，加入庚烷(250ml)。滤出固体，用庚烷洗涤，从二氯甲烷与庚烷的混合物中重结晶，得到3.92g(86％)2-羟基-5-(4-三氟甲基苯基)吡啶，mp.178-182℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.79(dd，2H)，7.68(d，3H)，7.52(d，2H)，6.73(d，1H)；RF(SiO2，氯仿/甲醇95∶5)0.23.
将磷酰氯(27.6g，0.18mol)与前述产物(3.92g，0.016mol)的混合物在105℃下搅拌10小时。在减压下蒸发过量磷酰氯，残余物用甲苯(75ml)汽提一次。向残余物加入水(75ml)和二氯甲烷(75ml)，分离二氯甲烷层，水相用二氯甲烷(75ml)萃取。合并萃取液，用水、然后用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到2.95g(72％)2-氯-5-(4-三氟甲基苯基)吡啶，为浅褐色晶体，mp.98-101℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.62(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.66(m，2H)，7.75(m，2H)；RF(SiO2，氯仿/甲醇95∶5)0.94.
如通用工艺(B)所述，将该产物用1-环丙基哌嗪处理，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.13(m，2H)，2.85(m，1H)，3.25-3.75(m，6H)，4.51(m，2H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，2H)，7.89(d，J＝8Hz，2H)，8.05(m，1H)，8.59(m，1H)，10.56(br s，1H)；HPLC-MSm/z348(MH+)；Rt＝2.77min.
实施例109(通用工艺(B))3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(4-三氟甲基苯基)哒嗪盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和3-氯-6-(4-三氟甲基苯基)哒嗪制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.19(m，2H)，2.89(m，1H)，3.30-3.70(m，6H)，4.61(m，2H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，8.29(d，J＝8Hz，2H)，11.11(br s，1H)；HPLC-MSm/z349(MH+)；Rt＝2.40min.
实施例110(通用工艺(B))
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-[1，3]二氧戊环并[4，5-g]喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和6-氯[1，3]二氧戊环并[4，5-g]喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.15(m，2H)，2.88(m，1H)，3.20-3.70(m，6H)，4.59(m，2H)，6.17(s，2H)，7.29(m，3H)，8.13(m，1H)，10.80(br s，1H)；HPLC-MSm/z 298(MH+)；Rt＝0.68min.
实施例111(通用工艺(B))6-环己基-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-6-环己基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.10-1.55(m，8H)，1.70-1.93(m，4H)，2.65(m，1H)，2.86(m，1H)，3.30-3.70(m，6H)，4.72(m，2H)，7.50(m，1H)，7.66(m，1H)，7.72(m，1H)，7.99(br s，1H)，8.35(br s，1H)，11.29(br s，1H)；HPLC-MSm/z 336(MH+)；Rt＝2.55min.
实施例112(通用工艺(B))6-环己基-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2-氯-6-环己基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.55(m，8H)，1.31(d，J＝7Hz，6H)，1.70-1.93(m，4H)，2.65(m，1H)，3.23(m，2H)，3.50-3.85(m，3H)，4.80(m，2H)，7.51(m，1H)，7.67(m，1H)，7.73(m，1H)，8.08(br s，1H)，8.36(br s，1H)，11.31(br s，1H)；HPLC-MSm/z 338(MH+)；Rt＝2.50min.
实施例113(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6，7-二甲氧基-3-甲基喹啉盐酸盐 所需的2-氯-6，7-二甲氧基-3-甲基喹啉是按照TetrahedronLetters 1979，4885所公开的工艺制备的，按照下列方式向3，4-二甲氧基苯胺(4.70g，30.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入吡啶(8.0ml，3当量)，然后滴加丙酰氯(3.5ml，40.5mmol)。在室温下搅拌1小时又50分钟后，将混合物倒入水(200ml)与浓盐酸(8ml)的混合物中。分离各相，水相用二氯甲烷萃取一次。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到6.89g油，几分钟后结晶。从乙酸乙酯与庚烷的混合物中重结晶，得到3.60g(49％)N-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺，为深色晶体。
将该酰基苯胺(2.1g，10.0mmol)与DMF(1.1ml，15mmol)混合，在室温下向该混合物滴加POCl3(6.5ml，70mmol)。当加入结束时，将混合物在75℃下搅拌2小时。将混合物倒入冰水(100ml)中，搅拌30分钟，过滤。固体用甲苯和乙腈汽提，得到1.60g(67％)2-氯-6，7-二甲氧基-3-甲基喹啉，为固体。如通用工艺(B)所述，将该产物用1-环丙基哌嗪处理，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.23(m，2H)，2.42(s，3H)，2.94(m，1H)，3.40-4.50(m，8H)，3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，7.29(s，1H)，7.48(br s，1H)，8.12(br s，1H)，11.24(br s，1H)；HPLC-MSm/z 328(MH+)；Rt＝1.63min.
实施例114(通用工艺(B))6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-[1，3]二氧戊环并[4，5-g]喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和6-氯[1，3]二氧戊环并[4，5-g]喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.40(m，2H)，3.45-4.00(m，5H)，4.72(m，2H)，6.21(s，2H)，7.34(m，2H)，7.62(br s，1H)，8.21(m，1H)，11.12(br s，1H)；HPLC-MSm/z 300(MH+)；Rt＝0.65min.
实施例115(通用工艺(B))[3，5-二氟-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮盐酸盐 利用通用工艺(B)，借助1-异丙基哌嗪与3，4，5-三氟苯甲酸胡椒脂的反应制备该化合物。该反应得到两种产物，即本实施例和实施例121。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，1.40-1.62(m，6H)，3.09(m，2H)，3.20-3.65(m，11H)，7.12(m，2H)，10.42(br s，1H)；HPLC-MSm/z 352(MH+)；Rt＝3.75min.
实施例116(通用工艺(B))(9a-R)-2-(6，7-二甲氧基喹啉-2-基)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪盐酸盐
利用通用工艺(B)，从(9a-R)八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-6，7-二甲氧基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.05(m，5H)，2.93(m，1H)，3.22(m，1H)，3.25-3.60(m，4H)，3.65-4.20(m，1H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，4.79(m，2H)，7.40(m，2H)，8.00(br s，1H)，8.33(br s，1H)，11.55(br s，1H)；HPLC-MSm/z 328(MH+)；Rt＝0.97min.
实施例117(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-5，6，7，8-四氢喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.17(m，2H)，1.67-1.82(m，4H)，2.62(m，2H)，2.75-2.95(m，3H)，3.20-3.65(m，6H)，4.37(m，2H)，7.02(br s，1H)，7.63(br s，1H)，11.10(br s，1H)；HPLC-MSm/z 258(MH+)；Rt＝0.62min.
实施例118(通用工艺(B))[5-氯-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基甲酮盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和5，6-二氯烟酸胡椒脂制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.12(m，2H)，1.45-1.65(m，6H)，2.96(m，1H)，3.30-3.60(m，10H)，3.96(m，2H)，7.89(s，1H)，8.27(s，1H)，10.68(br s，1H)；HPLC-MSm/z 349(MH+)；Rt＝1.50min.
实施例119(通用工艺(B))
(9a-R)-[6-(八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基甲酮盐酸盐 利用通用工艺(B)，从(9a-R)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪和6-氯烟酸胡椒脂制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，3H)，1.60(m，2H)，1.78-1.98(m，3H)，2.90-3.25(m，4H)，3.30-3.50(m，5H)，3.74(m，6H)，4.50(m，2H)，7.02(d，J＝7Hz，1H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，8.19(s，1H)，10.86(br s，1H)；HPLC-MSm/z329(MH+)；Rt＝1.31min.
实施例120(通用工艺(B))[6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基甲酮盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和6-氯烟酸胡椒脂制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.17(m，2H)，1.51(m，4H)，1.60(m，2H)，2.87(m，1H)，3.20-3.60(m，10H)，4.47(m，2H)，7.01(d，J＝7Hz，1H)，7.67(d，J＝7Hz，1H)，8.21(s，1H)，11.04(br s，1H)；HPLC-MSm/z315(MH+)；Rt＝1.22min.
实施例121(通用工艺(B))[3，4-二氟-5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮盐酸盐
利用通用工艺(B)，借助1-异丙基哌嗪与3，4，5-三氟苯甲酸胡椒脂的反应制备该化合物。该反应得到两种产物，即本实施例和实施例115。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，1.40-1.65(m，6H)，3.12-3.62(m，13H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，7.09(m，1H)，11.09(br s，1H)；HPLC-MSm/z 352(MH+)；Rt＝3.95min.
实施例122(通用工艺(B))[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌啶-1-基-甲酮盐酸盐 利用通用工艺(B)，借助1-异丙基哌嗪与4-氟-3-三氟甲基苯甲酸胡椒脂制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，1.40-1.65(m，6H)，3.05(m，1H)，3.15(m，1H)，3.28(m，8H)，3.52(m，3H)，7.57(br d，J＝8Hz，1H)，7.68(br s，1H)，7.71(br d，J＝8Hz，1H)，10.39(br s，1H)；HPLC-MSm/z 384(MH+)；Rt＝4.21min.
实施例1232-(4-环丙基-3-甲基-哌嗪-1-基)-6，7-二甲氧基-喹啉盐酸盐 如Gillaspy，M.L.；Lefker，B.A.；Hada，W.A.；and Hoover，D.J.in Tetrahedron Lett.1995，36(41)，7399-7402所述，借助6，7-二甲氧基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉的还原性环丙基化作用制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，1H)，0.99(m，2H)，1.40(m，1H)，1.55(d，J＝7Hz，3H)，2.76(m，1H)，3.30-3.80(m，5H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，4.65-4.83(m，2H)，7.38(br s，2H)，7.82(br s，1H)，8.31(br s，1H)，11.30(br s，1H)；HPLC-MSm/z328(MH+)；Rt＝3.09min.
实施例124(通用工艺(B))[6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]吡咯烷-1-基-甲酮盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和6-氯烟酸pyrrolidide制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，1.15(m，2H)，1.84(m，4H)，2.88(m，1H)，3.15-3.60(m，10H)，4.49(m，2H)，7.00(d，J＝7Hz，1H)，7.83(d，J＝7Hz，1H)，8.38(s，1H)，10.91(br s，1H)；HPLC-MSm/z301(MH+)；Rt＝1.22min.
实施例125(通用工艺(B))2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-甲腈盐酸盐 向3，3-二乙氧基丙酸乙酯(62g，326mmol)与水(100ml)的混合物加入NaOH(16.0g)，同时搅拌。在110℃下搅拌(打开烧瓶)。40分钟后，混合物是均匀的，中断加热，使混合物冷却至室温。将混合物酸化(大约35ml浓HCl，pH3-2)，萃取(4×二氯甲烷)。合并萃取液，用盐水洗涤(1×50ml)，干燥(硫酸镁)，浓缩。得到48g油。
向该油滴加亚硫酰氯(80ml)。将混合物在回流(80℃)下搅拌1小时30分钟。小心地浓缩后，残余物称重为48g(理论重量应为43g)。使酰氯保持在-20℃下过夜。
将该产物与二氯甲烷(70ml)混合，将该溶液的5/7(大约230mmol)加入到4-溴苯胺(34.5g，201mmol)与吡啶(50ml)的二氯甲烷(150ml)溶液中，将混合物在室温下摇动过夜。将混合物过滤，所得固体用二氯甲烷洗涤，干燥，得到21g N-(4-溴苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，为无色固体。向滤液加入水(700ml)与浓盐酸(50ml)的混合物。摇动后沉淀出固体，滤出，用二氯甲烷和AcOEt洗涤，干燥。得到另外14.4g产物。将滤液萃取(3×二氯甲烷)，用盐水洗涤一次，干燥，浓缩。得到另外18g产物。总收率53.4g。
将该产物(58.8g，218mmol)与冰冷的浓硫酸(390ml)混合，将混合物先在0℃下搅拌15分钟(直至几乎全部丙烯酰胺溶解)，再在室温下搅拌4小时。然后将混合物倒入冰水(3L)中，放置过夜。将混合物过滤，固体用水洗涤。借助乙腈、乙醇和二氯甲烷，将固体转移至烧瓶中，在减压下浓缩悬液。将残余物重新悬浮在乙腈(300ml)中，加热至回流，在室温下放置过夜。过滤，在减压下干燥固体，得到31.3g(64％)6-溴-2-喹诺酮，为黄色固体。
将该喹诺酮(6.28g，28.0mmol)与氰化铜(I)(5.02g，56.1mmol)和NMP(15ml)混合，将混合物在回流(202℃)下搅拌6小时，然后在室温下搅拌过夜。加入水(150ml)，将混合物过滤，固体用水洗涤。将固体重新悬浮在1N盐酸(200ml)中，加入氯化铁(III)六水合物(17.8g)。将所得混合物在室温下搅拌3天，过滤，将固体用水洗涤一次，用乙醇汽提，在减压下干燥，得到4.33g(91％)6-氰基-2-喹诺铜，为灰色固体。如通用工艺(B)所述，将该产物用POCl3、再用1-异丙基哌嗪处理，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.10(m，2H)，3.52(m，5H)，4.79(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.73(br s，1H)；HPLC-MSm/z 281(MH+)；Rt＝1.62min.
实施例126(通用工艺(B))3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-苯基哒嗪盐酸盐
利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和3-氯-6-苯基哒嗪制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，2H)，1.22(m，2H)，2.88(br s，1H)，3.37(m，2H)，3.59(m，4H)，4.57(m，2H)，7.53(m，3H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，8.06(m，2H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，11.47(br s，1H)；HPLC-MSm/z281(MH+)；Rt＝1.43min.
实施例127(通用工艺(B))3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)哒嗪盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和3-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)哒嗪制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.22(m，2H)，2.88(br s，1H)3.36(m，2H)，3.60(m，4H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，4.53(m，2H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，8.37(d，J＝8Hz，1H)，11.43(br s，1H)；HPLC-MSm/z341(MH+)；Rt＝1.45min.
实施例128(通用工艺(B))7-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g]喹啉 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和7-氯-2，3-二氢[1，4，]二氧杂环己烯并[2，3-g]喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(d，J＝7Hz，6H)，2.67(hept，J＝7Hz，1H)，3.33(s，4H)，3.56(m，4H)，4.29(m，4H)，6.95(s，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)；HPLC-MSm/z 314(MH+)；Rt＝1.14min.
实施例1292-(4-环丙基-3-甲基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 如Gillaspy，M.L.；Lefker，B.A.；Hada，W.A.；and Hoover，D.J.in Tetrahedron Lett.1995，36(41)，7399-7402所述，借助2-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉的还原性环丙基化作用制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，1H)，1.00(m，2H)，1.41(m，1H)，1.56(d，J＝7Hz，3H)，2.76(m，1H)，3.25-3.80(m，5H)，4.81(m，2H)，7.44(br s，1H)，7.55(m，1H)，7.72(m，1H)，7.88(m，1H)，8.11(br s，1H)，8.37(br s，1H)，11.40(br s，1H)；HPLC-MSm/z268(MH+)；Rt＝1.18min.
实施例130(通用工艺(B))6-环丙基甲氧基-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2-氯-6-(环丙基甲氧基)喹啉制备该化合物。所需的2-氯-6-(环丙基甲氧基)喹啉是用POCl3处理6-(环丙基甲氧基)-2-喹诺酮所制备的。6-(环丙基甲氧基)-2-喹诺酮是从对应的6-羟基喹诺酮制备的，在二甲基甲酰胺中，在催化量碘化钠的存在下，用(溴甲基)环丙烷和碳酸钾处理。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.35(m，2H)，0.60(m，2H)，0.82(m，2H)，1.20(m，2H)，1.28(m，1H)，2.87(br s，1H)， 3.25-4.20(m，6H)，3.92(d，J＝7Hz，2H)，4.70(m，2H)，7.30-7.60(m，3H)，8.08(br s，1H)，8.32(br s，1H)，11.37(br s，1H)；HPLC-MSm/z324(MH+)；Rt＝1.94min.
实施例131(通用工艺(B))2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-吡唑-1-基喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2-氯-6-(1-吡唑基)喹啉制备该化合物。所需的2-氯-6-(1-吡唑基)喹啉是用POCl3处理6-(1-吡唑基)-2-喹诺酮所制备的。6-(1-吡唑基)-2-喹诺酮是按照下列方式制备的将6-溴-2-喹诺酮(3.58g，16.0mmol)、DMF(15ml)、吡唑(1.66g，24.4mmol)、碳酸钾(3.33g，24.1mmol)与碘化铜(I)(0.76g，3.99mmol)的混合物在160℃下搅拌22小时。加入水(300ml)，充分研制后，将混合物过滤，固体用水洗涤。将固体用EtOH汽提，重新悬浮在乙腈与乙醇的混合物(100ml，1∶1)中，加热至回流，保持在室温下过夜。过滤，用一点乙腈洗涤，在减压下干燥，得到1.7g(50％)6-(1-吡唑基)-2-喹诺酮，为金属绿色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，J＝7Hz，6H)，3.10-3.70(m，7H)，4.81(m，2H)，6.60(m，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.09(m，1H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.38(d，J＝8Hz，1H)，8.58(m，1H)，11.11(br s，1H)；HPLC-MSm/z322(MH+)；Rt＝1.67min.
实施例132(通用工艺(B))2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-醇盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和2-氯-6-羟基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.15-3.90(m，7H)，4.79(m，2H)，7.22(m，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.35(d，J＝8Hz，1H)，10.17(brs，1H)，11.41(br s，1H)；HPLC-MSm/z 272(MH+)；Rt＝0.40min.
实施例133(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-甲腈盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-6-氰基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.15(m，2H)，2.87(brs，1H)，3.20-3.65(m，6H)，4.74(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，8.24(d，J＝8Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.88(brs，1H)；HPLC-MSm/z279(MH+)；Rt＝1.43min.
实施例134(通用工艺(B))(9a-R)-2-(八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)喹啉-6-甲腈盐酸盐 利用通用工艺(B)，从(9a-R)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪和2-氯-6-氰基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，1H)，1.65-2.00(m，5H)，2.85-3.65(m，7H)，4.80(m，2H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)，8.37(s，1H)，11.31(br s，1H)；HPLC-MSm/z293(MH+)；Rt＝1.72min.
实施例135(通用工艺(B))
4-氯-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-苯基哒嗪盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和4，6-二氯-3-苯基哒嗪制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，3.13(m，2H)，3.40-3.65(m，5H)，4.63(m，2H)，7.50(m，3H)，7.63(m，2H)，7.78(s，1H)，11.01(br s，1H)；HPLC-MSm/z317(MH+)；Rt＝2.11min.
实施例136(通用工艺(B))3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)哒嗪盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和3-氯-6-(3-三氟甲基苯基)哒嗪制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.22(m，2H)，2.89(br s，1H)，3.35(m，2H)，3.59(m，4H)，4.63(m，2H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.84(m，1H)，8.32(d，J＝8Hz，1H)，8.40(m，2H)，11.40(br s，1H)；HPLC-MSm/z 349(MH+)；Rt＝2.43min.
实施例1371-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-基]乙酮盐酸盐
在四氢呋喃中将2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-甲腈用过量溴化甲基镁处理，制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，2.65(s，3H)，3.18(m，2H)，3.40-3.80(m，5H)，4.82(m，2H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.91(br s，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，8.40(d，J＝8Hz，1H)，8.54(s，1H)，11.16(br s，1H)；HPLC-MSm/z298(MH+)；Rt＝1.47min.
实施例138(通用工艺(B))3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-苯基哒嗪-4-甲腈盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和3-氯-6-苯基哒嗪-4-甲腈制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，J＝7Hz，6H)，3.23(m，2H)，3.50-3.75(m，5H)，4.46(m，2H)，7.55(m，3H)，8.13(d，J＝7Hz，2H)，8.72(s，1H)，10.67(br s，1H)；HPLC-MSm/z 308(MH+)；Rt＝2.16min.
实施例139(通用工艺(B))6-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉 利用通用工艺(B)，从1-异丙基哌嗪和6-溴-2-氯喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(d，J＝7Hz，6H)，2.52(m，4H)，2.69(sept，J＝7Hz，1H)，3.68(m，4H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.60(dd，J＝1Hz，8Hz，1H)，7.93(d，J＝1Hz，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H).
实施例140(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-吡唑-1-基喹啉盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-6-吡唑-1-基喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.22(m，2H)，2.88(m，1H)，3.30-3.80(m，6H)，4.79(m，2H)，6.61(m，1H)，7.59(d，J＝6Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.10-8.30(m，2H)，8.34(s，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，8.59(s，1H)，11.47(br s，1H)；HPLC-MSm/z320(MH+)；Rt＝1.64min.
实施例141(通用工艺(B))7-氯-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-醇盐酸盐 利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2，7-二氯-6-羟基喹啉制备该化合物。所需的2，7-二氯-6-羟基喹啉是这样制备的，在二氯甲烷中用三溴化硼进行2，7-二氯-6-甲氧基喹啉的脱甲基作用，后者是从3-氯-4-甲氧基苯胺制备的，如F.Effenberger and W.Hartmann inChemische Berichte 1969，102，3260-3267所述。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.14(m，2H)，2.88(m，1H)，3.20-3.80(m，6H)，4.61(m，2H)，7.32(s，1H)，7.42(m，1H)，7.96(m，1H)，8.21(m，1H)，10.65(br s，1H)，10.84(br s，1H)；HPLC-MSm/z304(MH+)；Rt＝1.06min.
实施例142[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-基]-(4-氟苯基)甲酮盐酸盐 在四氢呋喃中将2-(4-环丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-甲腈用过量溴化(4-氟苯基)镁处理，制备该产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(m，2H)，1.14(m，2H)，2.89(m，1H)，3.25-3.90(m，6H)，4.77(m，2H)，7.44(m，3H)，7.76(m，1H)，7.86(m，2H)，7.98(m，1H)，8.21(s，1H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)，10.65(br s，1H)；HPLC-MSm/z376(MH+)；Rt＝2.61min.
实施例143(通用工艺(B))环丙基-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-基]甲酮盐酸盐 在四氢呋喃中将2-(4-环丙基哌嗪-1-基)喹啉-6-甲腈用过量溴化环丙基镁处理，制备该产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.07(m，4H)，1.18(m，2H)，2.88(m，1H)，3.00(quint，J＝7Hz，1H)，3.30-3.70(m，6H)，4.76(m，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.82(br s，1H)，8.18(d，J＝8Hz，1H)，8.37(d，J＝8Hz，1H)，8.66(s，1H)，11.05(br s，1H)；HPLC-MSm/z322(MH+)；Rt＝1.98min.
实施例144(通用工艺(B))2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(4-氟苄氧基)喹啉盐酸盐
利用通用工艺(B)，从1-环丙基哌嗪和2-氯-6-(4-氟苄氧基)喹啉制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，2H)，1.20(m，2H)，2.87(m，1H)，3.30-3.80(m，6H)，4.70(m，2H)，5.18(s，2H)，7.25(t，J＝8Hz，2H)，7.54(m，5H)，8.08(br s，1H)，8.33(m，1H)，11.34(brs，1H)；HPLC-MSm/z 378(MH+)；Rt＝2.53min.
实施例1456-环己-1-烯基-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉盐酸盐 将6-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)喹啉用丁基锂、再用环己酮处理，制备该产物。酸处理后，叔醇经历消去作用，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，1.60-1.80(m，4H)，2.22(m，2H)，2.45(m，2H)，3.23(m，2H)，3.45-4.00(m，5H)，4.78(m，2H)，6.34(m，1H)，7.50(m，1H)，7.86(m，2H)，7.98(br s，1H)，8.34(m，1H)，11.06(br s，1H)；HPLC-MSm/z336(MH+)；Rt＝2.50min.
实施例146(通用工艺(C))1-(联苯-3-基)-4-(环戊基)哌嗪 将3-溴联苯(300mg，1.28mmol)、1-环戊基哌嗪(238mg，1.54mmol)、叔丁醇钠(173mg，1.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(12mg，0.01mmol)与外消旋2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(24mg，0.04mmol)在甲苯(11ml)中的混合物在氮下混合在密封的反应容器中。在密封的反应容器中，将反应混合物在80℃下搅拌3天。将其冷却至室温，用水洗涤(2×10ml)。合并有机层，用1N盐酸萃取(2×20ml)。合并水性萃取液，用1N氢氧化钠水溶液调至碱性，用叔丁基甲基醚萃取(3×20ml)。叔丁基甲基醚层经过硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到220mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，两组信号，宽信号)δ1.35-1.85(m，6H)；1.95(m，2H)；2.55(m，1H)；2.70(m，4H)；3.30(m，4H)；6.95(d，1H)；7.05(d，1H)；7.15(s，1H)；7.35(t，2H)；7.45(t，2H)；7.60(d，2H).HPLC方法B在10.45分钟时洗脱如下将标题化合物转化为它的盐酸盐将其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氢的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶剂。
实施例147(通用工艺(C))1-环戊基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]哌嗪 如关于1-(联苯-3-基)-4-(环戊基)哌嗪所述，使用1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷代替3-溴联苯，合成86mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)；1.75(m，2H)；1.85(m，4H)；2.00(m，4H)；3.10(m，6H)；3.40-3.70(m，9H)；4.30(t，2H)；7.00(AB，4H)；10.80(br，1H)；11.10(br，1H).HPLC方法C在2.24分钟时洗脱。MS计算值[M+H]+344；实测值344。
如下将标题化合物转化为它的盐酸盐，将其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氢的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶剂。
实施例148(通用工艺(C))1-(联苯-4-基)-4-(环戊基)哌嗪 如关于1-(联苯-3-基)-4-(环戊基)哌嗪所述，使用4-溴联苯代替3-溴联苯，合成180mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(m，8H)；2.55(m，1H)；2.70(m，4H)；3.20(m，4H)；7.00(d，2H)；7.30(m，1H)；7.40(t，2H)；and 7.55(m，together 4H)，HPLC方法C在4.52分钟时洗脱。
如下将标题化合物转化为它的盐酸盐，将其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氢的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶剂。
实施例149(通用工艺(C))[3-(4-(环戊基)哌嗪-1-基)苯基]-(4-氟苯基)甲酮 如关于1-(联苯-3-基)-4-(环戊基)哌嗪所述，使用3-溴-4’-氟二苯酮代替3-溴联苯，合成300mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(m，2H)；1.60(m，2H)；1.75(m，2H)；1.90(m，2H)；2.55(quintet，1H)；2.70(m，4H)；3.30(m，4H)；7.15(m，4H)；7.35(m，2H)；7.85(m，2H).HPLC方法C在4.22分钟时洗脱。MS计算值[M+H]+353；实测值353。
如下将标题化合物转化为它的盐酸盐，将其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氢的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶剂。
下列化合物也属于本发明的范围
药理学方法下列体外结合测定法能够测定化合物与组胺H3受体相互作用的能力。
结合测定法I将大鼠大脑皮质在冰冷的K-Hepes，5mM MgCl2pH7.1缓冲液中均质化。两次差速离心后，将后一吐弃块重新悬浮在含有1mg/ml杆菌肽的新鲜Hepes缓冲液中。将膜悬液的等分试样(400μg/ml)在25℃下与30pM[125I]-iodoproxifan(一种已知的组胺H3受体拮抗剂)和不同浓度供试化合物培育60分钟。培育是这样终止的，用冰冷的培养基稀释，继之以迅速通过用0.5％聚乙烯亚胺预处理1小时的Whatman GF/B滤器过滤。利用Cobra II自动γ计数器计数滤器上所保留的放射性。滤器的放射性与供试化合物的结合亲和性间接成比例。借助非线性回归分析，分析结果。
结合测定法II将H3受体激动剂配体R-α-甲基[3H]组胺(RAMHA)与离体大鼠皮质细胞膜在25℃下培育1小时，继之以通过Whatman GF/B滤器过滤培育物。利用β计数器测量滤器上所保留的放射性。
将雄性Wistar大鼠(150-200g)斩首，快速切取大脑皮质，立即冷冻在干冰上。将组织保存在-80℃下直至膜制备。在膜制备期间，将组织一直保存在冰上。利用Ultra-Turrax均质化器将大鼠大脑皮质在10体积(w/w)冰冷的Hepes缓冲液(20mM Hepes，5mM MgCl2pH7.1(KOH)+1mg/ml杆菌肽)中均质化30秒。将组织匀浆在140g下离心10分钟。将上清液转移至新的试管，在23000g下离心30分钟。将吐弃块重新悬浮在5-10ml Hepes缓冲液中，均质化，在23000g下离心10分钟。这种短离心步骤重复两次。最后一次离心后，将吐弃块重新悬浮在2-4mlHepes缓冲液中，测定蛋白质浓度。将膜用Hepes缓冲液稀释至蛋白质浓度为5mg/ml，等分，贮存在-80℃下备用。
在试管中混合50μl供试化合物、100μl膜(200μg/ml)、300μl Hepes缓冲液和50μl R-α-甲基[3H]组胺(1nM)。将所要测试的化合物溶于DMSO，进一步在H2O中稀释至所需浓度。将放射性配体和膜稀释在Hepes缓冲液+1mg/ml杆菌肽中。将混合物在25℃下培育60分钟。培育是这样终止的，加入5ml冰冷的0.9％NaCl，继之以迅速通过用0.5％聚乙烯亚胺预处理1小时的Whatman GF/B滤器过滤。将滤器用2×5ml冰冷的NaCl洗涤。向每只滤器加入3ml闪烁鸡尾酒试剂，利用PackardTri-Carb β计数器测量所保留的放射性。利用Windows程序GraphPadPrism，GraphPad Software，USA，借助结合曲线(最少6个点)的非线性回归分析计算IC50值。
结合测定法III借助PCR克隆人H3受体，亚克隆至pcDNA3表达载体中。通过转染H3表达载体至HEK 293细胞，并且使用G418选择H3克隆体，生成稳定表达H3受体的细胞。在37℃和5％CO2下，将人H3-HEK 293克隆体培养在含有glutamax、10％胎牛血清、1％青霉素/链霉抗生物素和1mg/mlG418的DMEM(GIBCO-BRL)中。在收获前，将融合细胞用PBS清洗，与Versene(蛋白酶，GIBCO-BRL)培育大约5分钟。将细胞用PBS和DMEM冲洗，将细胞悬液收集在试管中，在Heraeus Sepatech Megafuge 1.0中、在1500rpm下离心5-10分钟。将吐弃块重新悬浮在10-20体积Hepes缓冲液(20mM Hepes，5mM MgCl2，pH7.1(KOH))中，利用Ultra-Turrax均质化器均质化10-20秒。将组织匀浆在23000g下离心30分钟。将吐弃块重新悬浮在5-10ml Hepes缓冲液中，利用Ultra-Turrax均质化5-10秒，在23000g下离心10分钟。在该离心步骤之后，将膜吐弃块重新悬浮在2-4ml Hepes缓冲液中，利用注射器或特氟隆均质化器均质化，测定蛋白质浓度。将膜用Hepes缓冲液稀释至蛋白质浓度为1-5mg/ml，等分，保存在-80℃下备用。
将膜悬液的等分试样在25℃下与30pM[125I]-iodoproxifan(一种对H3受体具有高亲和性的已知化合物)和不同浓度供试化合物培育60分钟。培育是这样终止的，用冰冷的培养基稀释，继之以迅速通过用0.5％聚乙烯亚胺预处理1小时的Whatman GF/B滤器过滤。利用Cobra II自动γ计数器计数滤器上所保留的放射性。滤器的放射性与供试化合物的结合亲和性间接成比例。借助非线性回归分析，分析结果。
在测试时，本发明式(I)化合物一般对组胺H3受体显示高结合亲和性。
优选地，正如一项或多项测定法所测定的，根据本发明的化合物的IC50值小于10μM，更优选小于1μM，进而更优选小于500nM，例如小于100nM。
功能测定法I采用表达人H3受体的HEK 293细胞的膜，借助体外功能测定法测定化合物与组胺H3受体相互作用、充当激动剂、反激动剂和/或拮抗剂的能力。
借助PCR克隆H3受体，亚克隆至pcDNA3表达载体中。通过转染H3表达载体至HEK 293细胞中，并且使用G418选择H3克隆体，生成稳定表达H3受体的细胞。在37℃和5％CO2下，将人H3-HEK 293克隆体培养在含有glutamax、10％胎牛血清、1％青霉素/链霉抗生物素和1mg/mlG418的DMEM中。
将H3受体表达细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤一次，用Versene(GIBCO-BRL)收获。加入PBS，将细胞在188g下离心5分钟。将细胞吐弃块重新悬浮在刺激缓冲液中至浓度为1×106细胞/ml。利用FlashPlatecAMP测定法(NENTMLife Science Products)测量cAMP的蓄积。测定一般是如厂商所述进行的。简而言之，向Flashplate每孔加入50μl细胞悬液，其中还含有25μl 40μM异丙肾上腺素以刺激cAMP的生成，和25μl供试化合物(单独的激动剂或反激动剂，或者激动剂与拮抗剂的组合)。测定可以按照“激动剂模式”进行，这意味着向细胞加入单独的递增浓度的供试化合物，测量cAMP。如果cAMP上升，那么它是一种反激动剂；如果cAMP没有改变，那么它是一种中性拮抗剂；如果cAMP下降，那么它是一种激动剂。测定也可以按照“拮抗剂模式”进行，这意味着加入递增浓度的供试化合物以及递增浓度的已知H3激动剂(例如RAMHA)。如果化合物是一种拮抗剂，那么它的递增浓度导致H3激动剂剂量响应曲线向右偏移。每孔中的最终体积为100μl。将供试化合物溶于DMSO，用H2O稀释。将混合物摇动5分钟，在室温下放置25分钟。用每孔100μl“检测混合物”终止反应。然后将平板用塑料密封，摇动30分钟，放置过夜，最后在Cobra II自动γTop计数器中计数放射性。利用GraphPad Prism，借助剂量响应曲线(最少6个点)的非线性回归分析计算EC50值。借助Schild图分析计算Kb值。
功能测定法II借助名为[35S]GTPγS测定法的功能测定法测定化合物与人H3受体结合和相互作用、充当激动剂、反激动剂和/或拮抗剂的能力。该测定法通过催化α-亚单位上鸟苷5’-二磷酸(GDP)被鸟苷5’-三磷酸(GTP)置换，测量G蛋白的活化。与GTP结合的G蛋白离解为两个亚单位，GαGTP和Gβγ，它们继而调节细胞内酶和离子通道。GTP被Gα亚单位(GTP酶)迅速水解，G蛋白失活，准备进入新的GTP置换周期。
为了研究配体诱导的G蛋白偶联受体(GPCR)因G蛋白的鸟嘌呤核苷酸置换增加而活化的功能，测定了[35S]-鸟苷-5 ’-O-(3-硫代)三磷酸[35S]GTPγS的结合，它是GTP的非水解类似物。如下可以体外监测该过程，将含有G蛋白偶联受体H3的细胞膜与GDP和[35S]GTPγS培育。细胞膜是从稳定表达人H3受体的CHO细胞获得的。将细胞用PBS洗涤两次，用PBS+1mM EDTA，pH7.4收获，在1000rpm下离心5分钟。利用Ultra-Turrax均质化器将细胞吐弃块在10ml冰冷的Hepes缓冲液(20mMHepes，10mM EDTA pH7.4(NaOH))中均质化30秒，在20,000rpm下离心15分钟。在该离心步骤之后，将膜吐弃块重新悬浮在10ml冰冷的Hepes缓冲液(20mM Hepes，0.1mM EDTA pH7.4(NaOH))中，如上所述均质化。该工艺重复两次，最后一次均质化步骤除外，测定蛋白质浓度，将膜稀释至蛋白质浓度为2mg/ml，等分，保存在-80℃下备用。
为了研究反激动剂/拮抗剂的存在和效力，加入H3受体激动剂配体R-α-甲基组胺(RAMHA)。测量供试化合物抵消RAMHA作用的能力。在研究激动剂的作用时，不向测定介质加入RAMHA。将供试化合物在测定缓冲液(20mM HEPES，120mM NaCl，10mM MgCl2pH 7.4(NaOH))中稀释至不同浓度，继之以加入10-8nM RAMHA(仅在检查反激动剂/拮抗剂的情况下)、3μM GDP、2.5μg膜、0.5mg SPA珠粒和0.1nM[35S]GTPγS，在室温下轻微摇动培育2小时。将平板在1500rpm下离心10分钟，利用Top计数器测量放射性。借助非线性回归分析结果，测定IC50值。
RAMHA和其他H3激动剂刺激[35S]GTPγS与表达H3受体的膜的结合。在拮抗剂/反激动剂试验中，测量递增量供试化合物抑制通过10-8MRAMHA增加[35S]GTPγS结合的能力，表现为放射性信号的减少。所测定的拮抗剂IC50值是这种化合物抑制10-8M RAMHA作用达50％的能力。在激动剂试验中，测量递增量供试化合物的能力，表现为放射性信号的增加。所测定的激动剂EC50值是这种化合物增加信号达10-5M RAMHA所得最大信号的50％的能力。
优选地，正如一项或多项测定法所测定的，根据本发明的拮抗剂和激动剂的IC50/EC50值小于10μM，优选小于1μM，进而更优选小于500nM，例如小于100nM。
开放笼子的计划饲喂大鼠模型利用体内开放笼子的计划饲喂大鼠模型测定本发明化合物减少体重的能力。
从Mφllegrd Breeding and Research Centre A/S(Denmark)购买Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠，大小约1.5至2月龄，体重约200-250g。在到达后，允许它们适应几天，然后放置在单独的开放的塑料笼子中。使它们习惯于每天食物(Altromin pelleted rat chow)在笼子中仅存在7个小时，从07.30至14.30，历时一周。水是自由获取的。随着食物的消耗在7至9天后达到稳定，动物准备投入使用。
每只动物仅用一次，以避免处置之间的延时效应。在试验期间，在开始前30分钟将化合物腹膜内或口服给药。向一组动物给以不同剂量的供试化合物，向对照组动物给以载体。在给药后1、2和3小时监测食物和水的摄取。
任何副作用都可以被迅速发现(桶状滚动、浓密的毛等)，因为动物被限制在透明的塑料笼子中，能够进行连续的监测。
权利要求
1.通式(II)化合物 其中R2是氢或C1-4-烷基，(i)R1代表·支链C4-6-烷基、支链C4-6-烯基或支链C4-6-炔基，其条件是R1不是异丁基，·C3-5-环烷基、C3-7-环烯基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C3-6-环烯基-C1-3-烷基，·R1和R2一起构成C3-6-亚烷基桥，和A代表 或 或者(ii)R1代表·乙基、正丙基或异丙基，·R1和R2一起构成C3-6-亚烷基桥，和A代表 或 R3是氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、芳基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基、氰基、硝基、C1-6-烷硫基或C1-6-烷基磺酰基，Z和X独立地代表-N＝、-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(CN)＝或-C(CF3)＝，W代表-N＝或-C(R10)＝，Y代表-N＝或-C(R11)＝，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3、氨基、氰基、硝基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C3-8-杂环基或C4-9-杂环烷酰基、C4-9杂环烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基、杂芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基氨基或杂芳基氨基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，·或者R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-亚烷基-O-桥，R14和R15独立地是氢、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基，或者R14和R15可以一起构成C3-6-亚烷基桥，R16独立地选自芳基、杂芳基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、NR19R20和C1-6-烷氧基，R17独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基和C3-8-环烷基，R18独立地选自芳基、杂芳基、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基和羟基，R19和R20独立地是氢或C1-6-烷基，R19和R20可以一起构成C3-6-亚烷基桥，其条件是该化合物必须不是 或 及其任意非对映体或对映体或互变形式、包括它们的混合物，或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是支链C4-6-烷基、C3-5-环烷基或C3-6-环烷基-C1-3-烷基，其条件是R1不是异丁基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1是1，1-(二甲基)丙基、1-乙基丙基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基或1-环丙基-1-甲基乙基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是1-乙基丙基、环丙基甲基、环丙基或环戊基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1是支链C4-6-烷基或C3-5-环烷基，其条件是R1不是异丁基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1是1-乙基丙基、环丙基或环戊基。
7.根据权利要求1至6任意一项的化合物，其中Z是-C(H)＝、-N＝或-C(F)＝。
8.根据权利要求7的化合物，其中Z是-C(H)＝或-N＝。
9.根据权利要求8的化合物，其中Z是-C(H)＝。
10.根据权利要求8的化合物，其中Z是-N＝。
11.根据权利要求1至10任意一项的化合物，其中X是-C(H)＝、-N＝或-C(F)＝。
12.根据权利要求11的化合物，其中Z是-C(H)＝或-N＝。
13.根据权利要求12的化合物，其中Z是-C(H)＝。
14.根据权利要求12的化合物，其中Z是-N＝。
15.根据权利要求1至14任意一项的化合物，其中W是-N＝。
16.根据权利要求1至14任意一项的化合物，其中W是-C(R10)＝。
17.根据权利要求1至16任意一项的化合物，其中Y是-N＝。
18.根据权利要求1至16任意一项的化合物，其中Y是-C(R11)＝。
19.根据权利要求1至18任意一项的化合物，其中R2是氢。
20.根据权利要求1至18任意一项的化合物，其中R2是C1-4-烷基。
21.根据权利要求20的化合物，其中R2是甲基或乙基。
22.根据权利要求1的通式(III)化合物 其中A和R3是如权利要求1所定义的。
23.根据权利要求1至22任意一项的化合物，其中R3是氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、芳基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基、氰基或硝基。
24.根据权利要求2 3的化合物，其中R3是氢、卤素、羟基、三氟甲基、C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、氰基或硝基。
25.根据权利要求24的化合物，其中R3是氢、卤素、羟基、三氟甲基、C1-6-烷基或氰基。
26.根据权利要求25的化合物，其中R3是氢、卤素或C1-6-烷基。
27.根据权利要求25的化合物，其中R3是氢或甲基。
28.根据权利要求1至27任意一项的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3、氨基或氰基，·C1-10-烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C3-8-杂环基或C4-9-杂环烷酰基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基、杂芳酰基、芳氧基、杂芳氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R5、R6、R7、R8、R9中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-烷基-O-桥。
29.根据权利要求28的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3或氰基，·C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基或芳基-C1-6-烷基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基或芳氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R5、R6、R7、R8、R9中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-烷基-O-桥。
30.根据权利要求28的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地代表·氢、卤素或氰基，·C1-10-烷基或C1-6-烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基，可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基或芳氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R5、R6、R7、R8、R9中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-烷基-O-桥。
31.根据权利要求30的化合物，其中C1-10-烷基代表甲基、乙基、丙基或异丙基。
32.根据权利要求30的化合物，其中C1-6-烷氧基代表甲氧基、乙氧基或丙氧基。
33.根据权利要求32的化合物，其中C1-6-烷氧基代表甲氧基。
34.根据权利要求30的化合物，其中芳基代表苯基。
35.根据权利要求30的化合物，其中芳酰基代表-C(＝O)-苯基。
36.根据权利要求30的化合物，其中芳氧基代表-O-苯基。
37.根据权利要求1的化合物，其中R1是乙基或异丙基。
38.根据权利要求37的化合物，其中R1是异丙基。
39.根据权利要求37的化合物，其中R1是乙基。
40.根据权利要求39的化合物，其中R1和R2一起构成C3-4-亚烷基桥。
41.根据权利要求37至40任意一项的化合物，其中R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C3-8-杂环基、C4-9-杂环烷酰基、C4-9-杂环烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基，可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥。
42.根据权利要求41的化合物，其中R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C3-8-杂环基或C4-9-杂环烷酰基、C4-9-杂环烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基，可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥。
43.根据权利要求42的化合物，其中10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基、C1-6-烷氧基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C4-9-杂环烷酰基或C4-9-杂环烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基、芳基-C1-6-烷基或芳基-C1-6-烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基，可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥。
44.根据权利要求43的化合物，其中R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、三氟甲基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基或C4-9-杂环烷酰基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基，可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基，可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，或者R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥。
45.根据权利要求44的化合物，其中C1-10-烷基代表甲基、乙基或丙基。
46.根据权利要求44的化合物，其中C4-9-杂环烷酰基代表哌啶-烷酰基或吡咯烷-烷酰基。
47.根据权利要求44的化合物，其中芳基代表苯基。
48.根据权利要求1至47任意一项的化合物，其中R14和R15独立地是甲基、乙基或苄基。
49.根据权利要求1至48任意一项的化合物，其中R16是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-6-烷氧基。
50.根据权利要求1至49任意一项的化合物，其中R17是卤素、羟基、三氟甲基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基或氰基。
51.根据权利要求50的化合物，其中R17是卤素、三氟甲基、C1-6-烷氧基或C1-6烷基磺酰基。
52.根据权利要求1至51任意一项的化合物，其中R18是C1-10-烷基、卤素、三氟甲基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基和羟基。
53.根据权利要求52的化合物，其中R18是卤素、C1-6-烷氧基和羟基。
54.根据在先权利要求1至53任意一项的化合物作为药物组合物的用途。
55.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至53任意一项的化合物作为活性成分、以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
56.根据权利要求55的药物组合物，为单位剂型，包含约0.05mg至约1000mg、优选约0.1mg至约500mg、尤其优选约0.5mg至约200mg根据权利要求1至53任意一项的化合物。
57.通式(II’)化合物 其中R2是氢或C1-4-烷基，R1代表·C1-8-烷基、C2-8-烯基或C2-8-炔基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代，·C3-5-环烷基、C3-7-环烯基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C3-6-环烯基-C1-3-烷基，它们可以可选地被一个或多个卤素取代基取代，·R1和R2一起构成C3-6-亚烷基桥，A代表 或 R3是氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、芳基、芳基-C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基、氰基、硝基、C1-6-烷硫基或C1-6-烷基磺酰基，Z和X独立地代表-N＝、-C(H)＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(CN)＝或-C(CF3)＝，W代表-N＝或-C(R10)＝，Y代表-N＝或-C(R11)＝，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地代表·氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SCF3、氨基、氰基、硝基或-C(＝O)NR14R15，·C1-10-烷基、C2-10-烯基、C3-8-环烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、C2-10-烷酰基、C4-9-环烷酰基、C3-8-杂环基或C4-9-杂环烷酰基、C4-9-杂环烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自R16的取代基取代，·芳基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个选自R17的取代基取代，·芳酰基、杂芳酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基氨基或杂芳基氨基，它们可以可选地被一个或多个选自R18的取代基取代，·或者R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中相邻位置的两个一起构成C1-6-亚烷基桥或-O-C1-6-亚烷基-O-桥，R14和R15独立地是氢、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基，或者R14和R15可以一起构成C3-6-亚烷基桥，R16独立地选自芳基、杂芳基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、NR19R20和C1-6-烷氧基，R17独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基和C3-8-环烷基，R18独立地选自芳基、杂芳基、C1-10-烷基、C3-8-环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷氧基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基和羟基，R19和R20独立地是氢或C1-6-烷基，R19和R20可以一起构成C3-6-亚烷基桥，及其任意非对映体或对映体或互变形式、包括它们的混合物，或其药学上可接受的盐在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗涉及组胺H3受体的障碍和疾病。
58.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗其中抑制H3组胺受体具有有益效果的疾病和障碍。
59.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物具有组胺H3拮抗活性或组胺H3反激动活性。
60.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于减少体重。
61.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗超重或肥胖。
62.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于抑制食欲或诱发饱满感。
63.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于预防和/或治疗涉及超重或肥胖的障碍和疾病。
64.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于预防和/或治疗进食障碍，例如食欲过盛和过食症。
65.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗IGT。
66.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗2型糖尿病。
67.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于延缓或防止IGT发展为2型糖尿病。
68.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于延缓或防止非胰岛素需求型2型糖尿病发展为胰岛素需求型2型糖尿病。
69.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗其中刺激H3组胺受体具有有益效果的疾病和障碍。
70.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物具有组胺H3激动活性。
71.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗变应性鼻炎、溃疡或食欲缺乏。
72.如权利要求57所定义的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗阿尔茨海默氏病、嗜眠症或注意涣散症。
73.治疗涉及H3组胺受体的障碍或疾病的方法，该方法包括在需要时对受治疗者给以有效量的如权利要求57所定义的化合物或者根据权利要求55或56的药物组合物。
74.根据权利要求73的方法，其中化合物的有效量为每天约0.05mg至约2000mg、优选约0.1mg至约1000mg、尤其优选约0.5mg至约500mg。
全文摘要
新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪、这些化合物作为药物组合物的用途、包含这些化合物的药物组合物和采用这些化合物与组合物的治疗方法。这些化合物对组胺H3受体显示高的选择性结合亲和性，表明具有组胺H3受体拮抗、反激动或激动活性。其结果是，这些化合物可用于治疗涉及组胺H3受体的疾病和障碍。
文档编号A61K31/4985GK1628109SQ03803360
公开日2005年6月15日 申请日期2003年2月5日 优先权日2002年2月5日
发明者R·霍尔威格, F·Z·多沃德, H·斯蒂芬森, I·彼得森, B·佩施克 申请人:诺沃挪第克公司