专利名称：Pkc的取代的2－吡咯烷酮激活剂的制作方法
蛋白质激酶在细胞发生、分化和转化的各个方面发挥重要的调节功能。蛋白质激酶C(PKC)是无受体丝氨酸-苏氨酸蛋白质激酶的最大基因家族之一。自从10多年前Nishizuka和合作者(Kikkawa等，生物化学杂志，257，13341(1982))发现PKC，并鉴定它为佛波醇酯的主要受体(Ashendel等，癌症研究，43，4333(1983))以来，发现大量生理学信号传递机制与这种酶有关。对PKC的越来越多的关注来源于它独特的能力，即体外可以由甘油二酯(和其佛波醇酯类似物)激活，它是一种效应子，其形成通过生长和分化因子的作用与磷酸脂的周转相偶联。
PKC基因家族目前包括11个基因，它们分成4个小组1)传统的PKCα，β1，β2(β1和β2是同一基因的交替接合形式)和γ，2)新型PKCδ，ε，η，和θ，3)非典型的PKCξ，λ，η和τ，和4)PKCμ。PKCμ类似于新型PKC的异构体，但区别在于具有推定的跨膜区(Blobe等综述，癌症转移综述，13，411(1994))；Hug等，生化杂志，291，329(1993)；kikkawa等，生化年度综述，58，31(1989))。α，β1，β2和γ异构体为Ca2+，磷酸酯和二酰基甘油依赖型，代表传统的PKC异构体，而其它异构体由磷酸酯和二酰基甘油激活，但不依赖于Ca2+。所有异构体包括5个可变区(V1-V5)，α，β和γ异构体包含4个高度保守的结构区(C1-C4)。除了PKCα，β和γ的所有异构体缺少C2区，λ，η和τ异构体在二酰基甘油结合的C1区中还缺少两个富含半胱氨酸的锌指区中的一个。C1区还含有在所有异构体中均高度保守的假底物(pseudosubstrate)序列，该序列通过封闭底物结合位点，形成失活的酶构型，而发挥自动调节功能(House等，科学，238，1726(1987))。
由于这些结构特征，认为大量的PKC异构体在生理应答的信号传导中(Nishizuka，癌症，10，1892(1989))，以及在肿瘤转化和分化中(Glazer，蛋白质激酶C，J.F.Kuo编辑，牛津大学出版社(1994)171-198)发挥十分特殊的作用。
从药理学观点，PKC已成为抗癌药设计的焦点(Gescher，英国癌症杂志，66，10(1992))。PKCαcDNA的反义表达(Ahmad等，神经外科，35，904(1994))或PKCα的低聚脱氧核苷酸(S-oligo)硫代磷酸酯的反义表达显示了靶向PKC从而抑制A549肺肿瘤细胞(Dean等，生物化学杂志，269，16416(1994))和U-87成胶质细胞瘤细胞增殖的效能。然而哪种异构体对肿瘤增殖最重要，不同的PKC异构体在例如细胞增殖和细胞凋亡等重要细胞生长过程中起何种作用还不清楚。
有关12-O-四癸酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA)的研究提供了大量其促进肿瘤形成的信息。在皮肤致癌作用的两阶段模型中，据信起始子与DNA结合，肿瘤启动子例如TPA与膜相关高度亲合受体(非常可能是蛋白质激酶C)非共价结合。因此，TPA、以及熟知的杀鱼菌素、lyngbyatoxin、海兔毒素作为甘油二酯类似物，与蛋白质激酶C的甘油二酯位点结合，从而激活该激酶。
由于PKC在促进肿瘤形成和信号传导中起主要作用，因此认为PKC是癌症治疗的焦点。致癌基因(例如src、ras、和sis)加快磷脂酰肌醇的周转；细胞原癌基因(包括myc和fos)的转录由PKC介导；PKC调节转录激活子蛋白c-jun的活性，刺激多药物抗性系统。越来越多的证据表明特定的PKC异构体在生物过程中发挥不同的、有时相反的作用，从而为药理学发展指出两个方向。其一是设计PKC的特异性(优选同工酶特异性)抑制剂。该研究因为这样的事实而变得复杂，即催化区不是表现PKC同种型特异性的主要区域。另一项研究是研制同工酶选择性、定点调节性PKC激活剂。它可以提供一种用相反生物学效应压制其它信号传导途径的效应的方法。换句话说，通过在急剧激活后诱导PKC下调，可以使PKC激活剂发挥长期拮抗作用。Dpp(12-脱氧佛波醇13-苯乙酰酯)和bryostatin是PKC同工酶选择性激活剂的实例。bryostatin目前在临床实验中用作抗癌药。已经清楚bryostatin与PKC的调节区结合，并激活该酶。在小鼠皮肤中，它们是肿瘤形成第一阶段的强效抑制剂，是肿瘤形成完成后的中度抑制剂。
不断需要研制能够激活PKC的新化合物。这些化合物可能有利于，例如，选择性杀死癌症细胞。
本发明提供了某种取代的2-吡咯烷酮，它是PKC激活剂。因此本发明提供了如结构式I的本发明化合物
其中R1和R2分别独立地为(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C15)烯基，杂芳基(C2-C15)烯基，芳基(C2-C15)炔基，杂芳基(C2-C15)炔基，芳基(C1-C15)烷氧基，杂芳基(C1-C15)烷氧基，芳基(C1-C15)烷酰基，杂芳基(C1-C15)烷酰基，芳基(C1-C15)烷酰氧基或杂芳基(C1-C15)烷酰氧基；其中R1或R2任选地被1个或更多个(例如1，2，3或4)独立地选自下组的取代基取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf；其中R1或R2的任何一个芳基或杂芳基可任选地通过二价(C2-C7)烷烯基链在非芳环碳上取代，形成(C3-C8)螺环烷基；每个Ra独立地是氢或(C1-C6)烷基；每个Rb和Rc独立地是氢或(C1-C10)烷基；或Rb和Rc同它们连接的氮为5-6元杂芳环；和每个Re和Rf独立地是氢，(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷酰基，苯基，苯甲基，或苯乙基；或Re和Rf同它们连接的氮为5-6元杂芳环；或它们药学可接受的盐。
本发明同时提供了含有本发明化合物的药物组合物，制备本发明化合物的方法，制备可用于合成本发明化合物的新的中间体的方法，和含有本发明化合物用药的治疗方法。
本发明同时提供了一种用于医学治疗(优选用于癌症治疗)的结构式I的化合物，以及结构式I的化合物在制造用于治疗癌症(例如肿瘤)的药物中的应用。
可合理地断定引起下调的PKC的同种型选择性、非肿瘤促进性激活剂可以通过引发癌症细胞的程序性死亡用于治疗癌症。可以通过靶向癌症细胞中过表达的那些同种型，或者通过细胞毒药物例如1-β-D-阿拉伯糖呋喃胞嘧啶与适当的基于PKC的信号传递受体协同作用，实现对肿瘤细胞的选择性杀伤。
由于它们激活PKC的能力，本发明化合物还可以作为研究PKC基因家族的体外或体内生理学功能和效果的药理学工具。
附图的详细描述
图1图示了本发明代表化合物的制备。
图2图示了本发明代表化合物的制备。
图3图示了本发明代表化合物的制备。
图4图示了结构式I化合物的制备和用于制备结构式I化合物的中间体。
图5图示了结构式I化合物的制备和用于制备结构式I化合物的中间体。
图6图示了用于制备结构式I化合物的中间体。
除非另有描述，使用以下定义。卤素为氟，氯，溴或碘。烷基，烷氧基等指直链和支链基团；但是涉及到某一特定基团如“丙基”则只含有直链基团，而支链异构体如“异丙基”特殊指出。芳基指苯基或具有大约9-10个环原子的单边稠双环碳环基，其中至少一个环为芳环。杂芳基包括通过含五到六个环原子的单环芳环的环碳连接的基团，所述环原子含有碳和1-4个选自下组的杂原子非过氧化的氧，硫，和N(Rx)，其中Rx为缺省或为氢，氧，(C1-C4)烷基，苯基或苯甲基，还包括来自上述原子的约8-10个环原子的单边稠双环杂环，特别是苯衍生物或通过稠合丙烯，环丙烷，或环丁烷双基得到的基团。
本领域技术人员将可以认识到本发明化合物可以存在一个或更多的手性中心，可被分离出光学活性体和外消旋型。一些化合物表现出多态性。应该理解本发明包括任何本发明化合物的外消旋型，光学活性体，多晶型或立体异构体或它们的混合物，它们都具有本文描述的有用性质，本领域熟知如何制备光学活性体(例如通过重结晶技术溶解外消旋型，通过从光学活性起始物合成，通过手性合成，或通过使用手性固定相色谱分离)，以及如何应用本文描述的实验或应用其它本领域熟知的实验测定化合物激活PKC的能力。优选的本发明化合物的绝对构型为上面所示的结构式I。
下面所列的具体的和优选的基团、取代基和范围的取值只是为了说明；它们不排除其它定义的取值或在定义的基团和取代基取值范围内的其它值。
具体地，(C1-C15)烷基可以为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，戊基，3-戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基；(C1-C6)烷基可以为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，3-戊基，或己基；(C2-C15)烯基可以为乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，4-辛烯基，5-辛烯基，6-辛烯基，7-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，4-壬烯基，5-壬烯基，6-壬烯基，7-壬烯基，8-壬烯基，1-癸烯基，2-癸烯基，3-癸烯基，4-癸烯基，5-癸烯基，6-癸烯基，7-癸烯基，8-癸烯基，9-癸烯基，1-十一烷烯基，2-十一烷烯基，3-十一烷烯基，4-十一烷烯基，5-十一烷烯基，6-十一烷烯基，7-十一烷烯基，8-十一烷烯基，9-十一烷烯基，10-十一烷烯基，1-十二烷烯基，2-十二烷烯基，3-十二烷烯基，4-十二烷烯基，5-十二烷烯基，6-十二烷烯基，7-十二烷烯基，8-十二烷烯基，9-十二烷烯基，10-十二烷烯基，11-十二烷烯基，1-十三烷烯基，2-十三烷烯基，3-十三烷烯基，4-十三烷烯基，5-十三烷烯基，6-十三烷烯基，7-十三烷烯基，8-十三烷烯基，9-十三烷烯基，10-十三烷烯基，11-十三烷烯基，12-十三烷烯基，1-十四烷烯基，2-十四烷烯基，3-十四烷烯基，4-十四烷烯基，5-十四烷烯基，6-十四烷烯基，7-十四烷烯基，8-十四烷烯基，9-十四烷烯基，10-十四烷烯基，11-十四烷烯基，12-十四烷烯基，13-十四烷烯基，1-十五烷烯基，2-十五烷烯基，3-十五烷烯基，4-十五烷烯基，5-十五烷烯基，6-十五烷烯基，7-十五烷烯基，8-十五烷烯基，9-十五烷烯基，10-十五烷烯基，11-十五烷烯基，12-十五烷烯基，13-十五烷烯基，14-十五烷烯基，(C2-C6)烯基可以为乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基；(C2-C15)炔基可以为乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，3-庚炔基，4-庚炔基，5-庚炔基，6-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，3-辛炔基，4-辛炔基，5-辛炔基，6-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，3-壬炔基，4-壬炔基，5-壬炔基，6-壬炔基，7-壬炔基，8-壬炔基，1-癸炔基，2-癸炔基，3-癸炔基，4-癸炔基，5-癸炔基，6-癸炔基，7-癸炔基，8-癸炔基，9-癸炔基，1-十一烷炔基，2-十一烷炔基，3-十一烷炔基，4-十一烷炔基，5-十一烷炔基，6-十一烷炔基，7-十一烷炔基，8-十一烷炔基，9-十一烷炔基，10-十一烷炔基，1-十二烷炔基，2-十二烷炔基，3-十二烷炔基，4-十二烷炔基，5-十二烷炔基，6-十二烷炔基，7-十二烷炔基，8-十二烷炔基，9-十二烷炔基，10-十二烷炔基，11-十二烷炔基，1-十三烷炔基，2-十三烷炔基，3-十三烷炔基，4-十三烷炔基，5-十三烷炔基，6-十三烷炔基，7-十三烷炔基，8-十三烷炔基，9-十三烷炔基，10-十三烷炔基，11-十三烷炔基，12-十三烷炔基，1-十四烷炔基，2-十四烷炔基，3-十四烷炔基，4-十四烷炔基，5-十四烷炔基，6-十四烷炔基，7-十四烷炔基，8-十四烷炔基，9-十四烷炔基，10-十四烷炔基，11-十四烷炔基，12-十四烷炔基，13-十四烷炔基，1-十五烷炔基，2-十五烷炔基，3-十五烷炔基，4-十五烷炔基，5-十五烷炔基，6-十五烷炔基，7-十五烷炔基，8-十五烷炔基，9-十五烷炔基，10-十五烷炔基，11-十五烷炔基，12-十五烷炔基，13-十五烷炔基，14-十五烷炔基；(C1-C10)烷氧基可以为甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，3-戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，壬氧基，癸氧基，十一烷氧基，十二烷氧基，十三烷氧基，十四烷氧基，十五烷氧基；(C1-C15)烷酰基可以为乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，壬酰基，癸酰基，十一烷酰基，十二烷酰基，十三烷酰基，十四烷酰基，十五烷酰基；(C1-C15)烷酰氧基可以为甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，己酰氧基，庚酰氧基，辛酰氧基，壬酰氧基，癸酰氧基，十一烷酰氧基，十二烷酰氧基，十三烷酰氧基，十四烷酰氧基，十五烷酰氧基；和(C3-C8)环烷基可以为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基。芳基可以为苯基，茚基，5，6，7，8-四氢萘基，或萘基；和杂芳基可以为呋喃基，咪唑基，四唑基，吡啶基，(或它的N-氧化物)，噻吩基，嘧啶基(或它的N-氧化物)，吲哚基，或喹啉基(或它的N-氧化物)。
R1具体可以为(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基；其中R1可任选地被1个或更多个(例如1，2，3或4)独立地选自下组的取代基取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1还可以为(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，或(C1-C15)烷酰氧基；其中R1可任选地被1个或更多(例如1，2，3或4)独立地选自下组的取代基取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1还具体可以为被1，2或3个独立选自下组的取代基任选取代的芳基卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R1还具体可以为被1，2或3个独立选自下组的取代基任选取代的苯基或萘基卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R1还具体可以为被选自下组的取代基任选取代的苯基或萘基卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R1还具体可以为芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C6)烯基，杂芳基(C2-C6)烯基，芳基(C2-C6)炔基，杂芳基(C2-C6)炔基；其中R1的任何芳基或杂芳基可以被1个或更多(例如1，2，3或4)独立选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1还具体可以为芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C6)烯基，杂芳基(C2-C6)烯基，芳基(C2-C6)炔基，杂芳基(C2-C6)炔基；其中R1的任何芳基或杂芳基可以被卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf任选取代。
R1还具体可以为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基可被1个或更多(例如1，2，3或4)独立选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1还具体可以为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基可以被卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf任选取代。
R1还具体可以为芳基，其中芳基可被1个或更多(例如1，2，3或4)独立选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1还具体可以为芳基，其中所述的芳基可以被卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf任选取代。
R1还具体可以为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基可被1个或更多(例如1，2，3或4)独立选自下组的取代基取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1还具体可以为苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可被1个或更多(例如1，2，3或4)独立选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烯基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1还具体可以为苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可以被卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf任选取代。
R1还具体可以为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基可以被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基取代，还可以被1或2个卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf任选取代。
R1还具体可以为苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可以被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基取代(优选在4-位)，还可以被1或2个卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NRaRf任选取代。
R1更具体可以为被1，2或3独立选自下组的取代基任选取代苯基或萘基卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf；Ra可以为氢或(C1-C6)烷基。
另外R1更具体可以为苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可以被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基或(C1-C15)烷酰氧基任选取代(优选在4位)。
另外R1更具体可以为苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可以被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基或(C2-C15)炔基任选取代(优选在4位)。
另外R1更具体可以为被(C8-C15)烷基，(C8-C15)烯基，(C8-C15)炔基，(C8-C15)烷氧基，(C8-C15)烷酰基或(C8-C15)烷酰氧基取代的苯基(优选在4位)。
另外R1更具体可以为被(C7-C10)烷基，(C7-C10)烯基，(C7-C10)炔基，(C7-C10)烷氧基，(C7-C10)烷酰基或(C7-C10)烷酰氧基取代(优选在4位)的芳基(例如苯基，5，6，7，8-四氢萘基或萘基)。
另外R1更具体可以为萘基，其可以被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基或(C1-C15)烷酰氧基任选取代(优选在4位)。
另外R1更具体可以为5，6，7，8-四氢萘基，其可以被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基或(C1-C15)烷酰氧基任选取代，和5，6，7，或8位可以被二价(C2-C7)烷烯基链任选取代，形成(C3-C8)螺环烷基。
R1优选为壬苯基，苯基，1-萘基，4-己酰氧萘-1-基，4-壬酰氧萘-1-基，4-(1-己炔基)萘-1-基，7，7-二甲基-4-壬酰氧基-5，6，7，8-四氢萘-1-基，4-壬酰氧基-5，6，7，8-四氢萘-1-基，4-己酰氧基-5，6，7，8-四氢萘-1-基，4-壬酰氧基-7-螺环丙基-5，6，7，8-四氢萘-1-基，或3-苯基。
R2具体可以为(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，或(C1-C10)烷酰氧基，其可以被1，2，或3个独立选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R2还具体可以为(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，或(C1-C10)烷酰氧基，其可以被选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R2还具体可以为(C1-C10)烷基，其可以被1，2，或3个独立选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R2还具体可以为(C1-C10)烷基，其可以被选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R2还具体可以为(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C15)烯基，杂芳基(C2-C15)烯基，芳基(C2-C15)炔基，杂芳基(C2-C15)炔基，芳基(C1-C15)烷氧基，杂芳基(C1-C15)烷氧基，芳基(C1-C15)烷酰基，杂芳基(C1-C15)烷酰基，芳基(C1-C15)烷酰氧基或杂芳基(C1-C15)烷酰氧基；其中所述的R2可以被1个或更多(例如1，2，3或4)独立选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，和NReRf。
R2还具体可以为(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，或(C1-C15)烷酰氧基；其中所述的R2可以被1个或更多(例如1，2，3或4)独立选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，和NReRf。
R2还具体可以为(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，或(C2-C15)炔基；其中所述的R2可以被1个或更多(例如1，2，3或4)独立选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，和NReRf。
R2更具体可以为(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，或(C2-C15)炔基。
R2还更具体可以为(C1-C15)烷基。
R2还更具体可以为(C1-C6)烷基。
R2优选为异丙基或3-戊基。
式I优选的化合物为(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-(4-壬苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮；(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-苯基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮；(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-(1-萘基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮；(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-(4-己酰氧萘-1-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮；(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-(4-壬酰氧萘-1-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮；或(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-[4-(庚炔-1-基)萘-1-基]-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮；或它们药学上可接受的盐。
该化合物具体为式I的化合物，其中R1为芳基；和R2为(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，或(C1-C15)烷酰氧基；或它们药学上可接受的盐。
化合物优选为式I的化合物，其中R1为芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C6)烯基，或杂芳基(C2-C6)烯基；R2为(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，或(C1-C15)烷酰氧基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，或杂芳基(C1-C6)烷基；其中R1或R2可以被1，2，或3个独立选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf；Ra为氢或(C1-C6)烷基；Rb和Rc分别独立为氢或(C1-C10)烷基；或Rb和Rc同它们连接的氮形成5-6元杂环，例如吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代环；Re和Rf为分别独立的氢，(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷酰基，苯基，苯甲基，或苯乙基；Re和Rf同它们连接的氮形成5-6元杂环，例如吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代环；或它们药学上可接受的盐。
式I的化合物为优选化合物，其中R1任意被苯基或萘基取代，R2为异丙基；或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了式I化合物的制备方法，作为进一步的实施方案。该制备方法通过下列步骤图示说明，其中除另有限定外，一般基团的含义如上面给出的那样。式1的化合物可以从吡咯烷酮氮上接有一个适当的氮保护基团的相应的式1化合物通过脱氮保护得到。例如，可以利用类似于实施例1中描述的条件通过对相应的叔丁氧羰基(BOC)保护的吡咯烷酮进行脱保护制备式1的化合物。合适的氮保护基团是本领域公知的(见Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.“有机合成保护基团”第二版，1991，纽约，John Wiley&sons，Inc.)。
式1的化合物可以从式1的羟甲基接有适当的羟基保护基团的相应化合物通过羟基保护基团的脱保护制备。例如，可以利用类似于实施例1描述的条件通过对相应的叔丁基二甲基硅烷基(TBS)保护的醇进行脱保护制备式1的化合物。适当的羟基保护基团是本领域公知的(见Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.“有机合成保护基团”第二版，1991，纽约，John Wiley&sons，Inc.)。
式I化合物可以利用本领域公知的方法从式II的相应丙酮化合物通过除去丙酮化制备
其中R1和R2可以分别为本文定义的式1化合物中R1和R2的任意取值。例如，可以利用类似于实施例6中描述的方法从式II的丙酮化合物制备式1的化合物。
制备本发明化合物的方便的中间体是式II的丙酮化合物。可以利用类似于图1说明的合成路线方便地制备式II的中间体。用溴-异戊酰氯对D-丝氨酸甲酯进行酰化，随后用2，2-二甲氧基丙烷在存在催化量酸的条件下保护游离羟基和氨基，得到式(6)的化合物。用DIBAL于-70℃对甲酯进行选择性还原得到醛，它可以用Grignard试剂(R1MgBr)处理。得到的仲醇可以用NMO、4埃分子筛和催化量的四丙基铵perruthenate(TPAP)氧化，得到式7a的酮。SmI2介导的Reformatsky-型反应得到吡咯烷酮(8)，其绝对和相对立体化学结构已有描述。可以利用Barton反应除去叔醇，得到具有期望的顺-C3’/C4’构型的式II的中间体。
中间体8b的Barton反应可能不能高产率地得到除去羟基基团的反转的C-4构型产物。然而，如图1所示，用三氟化二乙基氨基硫(DAST)对叔醇氟化，得到化合物9，它具有顺式关系的萘基和异丙基。在氮气条件下用5％的钯/碳的甲醇液处理9b，得到脱苯甲基化/脱氟化的化合物10b，它是可以通过酰化或烷化得到本发明化合物的式II化合物。
本发明化合物还可以通过类似于本文实施例中描述的方法制备。如图2所示，可以利用本领域已知方法从L-谷氨酸制备适当保护的化合物(1)。存在TMSCL和HMP条件下共轭加成铜酸盐，引入取代的R1(如图2所示的4-溴苯基)，从而得到化合物2。用丙酮缩合丁间醇醛得到叔醇，它可以用Burgess试剂脱水，形成内环和外环烯烃的混合物。在碱性条件下对内环烯烃异构化得到内酰胺3。用TBAF除去硅烷基，随后在存在10％钯/碳条件下对双键进行羟基定向异源催化加氢作用得到具有需要的C3’/C4-顺式相对立体构型的化合物。在室温下，无水二氯甲烷中用三氟乙酸对吡咯烷酮氮脱保护，得到本发明的化合物(4a)。可以按照上述合成程序通过钯催化与所需的炔进行偶联反应制备R1为具有炔基取代的芳基的本发明化合物(例如化合物4b)。例如，如实施例1，d部分所述。
还可以利用一般的合成路线按照图4和5的说明制备式1的化合物。因此，本发明还提供了式III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII或XIII的中间体，其中R1和R2可以为本文定义的式I化合物的相应基团的任意值，具体值，更具体值，或优选值，以及这些中间体的制备方法。如式XI和XII所示，Pg代表适当的羟基保护基团，Pg’代表适当的氮保护基团。适当羟基和氮保护基团是本领域公知的(见Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.“有机合成保护基团”第二版，1991，纽约，John Wiley&sons，Inc.)。
另外，可以利用类似于图6说明的方法制备式I的化合物。式16的中间体可以通过用标准条件烷化式13(图3)的化合物制备。可以用碘化钠和叔丁基次氯酸盐碘化化合物16，得到式17的化合物，它可以通过除去羟基和氮保护基团转化成为式I的化合物。可以在存在三乙基氨和催化的Pd(OAc)2/PPh3条件下在甲醇中用碳的单氧化物处理式17的碘化物，使其转化成为式18的相应的酯。酯18的还原得到相应的醇，它可以在Swern条件下氧化，得到式20的醛。对式20的化合物进行Wittig反应，随后还原的产生双键，得到式22的化合物。
式18的酯中间体还可以通过酯水解，随后用(PhO)2P(O)N3和苯甲醇进行Curtius重排，转化成为式19的保护的胺。然后可以通过除去Cbz基团制备相应的式21的胺。
可以通过在标准条件下除去式16-18和20-22化合物的TBS和Boc保护基团转化成为式I的化合物。
需要说明的是上述合成方法中使用的起始物质已有商业提供或在科学文献中已有报道。
当式I的化合物足够酸或碱以至于形成稳定的无毒性酸盐或碱盐时，该化合物以盐的形式施用是适当的。药学上可接受的盐的例子为用形成生理可接受阴离子(例如，甲苯磺酸盐，甲基磺酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，丙二酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，安息香酸盐，抗坏血酸盐，α-酮戊二酸盐，和α-甘油磷酸盐)的酸形成的有机酸盐。也可以形成适当的无机酸盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
可以利用本领域公知的标准方法得到药理可接受的盐，例如通过使足够碱性的化合物例如氨与具有药理可接受的阴离子的适当的酸反应得到。也可以使用羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。
式I的化合物可以配制成药物组合物，对哺乳动物例如人类患者给药，剂型可以是适合选择的给药途径(即，口服或非肠道)的多种形式，可以通过静注，肌注、局部或皮下途径给药。
因此，本发明化合物可以与药学上可接受载体例如惰性稀释液或可同化的食用载体组合系统给药，例如口服。也可以将他们包封于硬壳或软壳凝胶胶囊中，可以压成片剂，或者可以直接混合到患者饮食的食物中。对于口服治疗给药，可以将活性化合物与一种或多种赋形剂混合，以可吸收的片剂，口含片，锭剂，胶囊，酏剂、悬浮液、糖浆、成化饼干等形式使用。该组合物和制剂应该至少含有％的活性化合物。组合物和制剂的该百分比当然可以改变，可以约为给定的单位剂型重量的2-60％。该用于治疗的组合物中活性化合物的量为将被得到的有效剂量值。
片剂，锭剂，丸剂，胶囊等还可以加入下列物质粘合剂剂例如黄蓍胶，阿拉伯树胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；分散剂例如玉米淀粉，土豆淀粉，褐藻酸等；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖，果糖，乳糖或阿斯巴甜或者调味剂例如薄荷，冬青油，或樱桃香精。当单位剂型是胶囊时，除了上面类型的物质，还可以含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。当对固体单位剂型进行包衣或其它物理形式的改变时，可以含有各种其它材料。例如，可以用明胶，石蜡，虫漆或糖等给片剂，丸剂，或胶囊包衣。糖浆或酏剂可以含有活性化合物，作为甜味剂的蔗糖或果糖，作为防腐剂的甲基或丙基parabens，调色剂和调味剂例如樱桃或橘子香精。当然，制备单位剂型中用到的任何材料应该是药学上可接受的，在应用量基本上无毒的材料。另外，活性化合物可以组合入缓释制剂或设施。
活性化合物还可以通过灌输或注射静脉或腹膜内给药。可以制备活性化合物及其盐的水溶液，其中可以任意混合非离子表面活性剂。也可以制备甘油、液体聚乙二醇、醋酸甘油酯及其混合物，以及油中的分散液。在储藏和应用的一般条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适合注射或灌输的药物剂型可以包括含有活性成分的水溶液或分散液或无菌粉末，该粉末含有任意地包封于脂质体中的活性成分，它调整成为无菌可注射或可注入的溶液或分散液的即用制剂。在所有情况下，最终剂型必须是在生产和储藏条件下稳定的无菌液体剂型。液体载体可以是溶剂或液体分散介质，包括，例如，水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，液体聚乙二醇等)，植物油，非离子甘油酯，以及它们的适当混合物。可以通过，例如形成脂质体，在分散条件下维持需要的颗粒大小，或使用表面活性剂保持合适的流动性。可以由各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如parabens，氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等产生抑制微生物活性的作用。某些情况下，优选包括等渗剂，例如糖，缓冲液湖氯化钠。可以在组合物中加入延缓吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶延长可注射组合物的吸收。
通过将所需量的活性成分加到适当的含有各种上面列举的其它成分的溶剂中，如果需要，随后过滤除菌，制备无菌注射液。如果是用于制备无菌注射液的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，产生含有活性成分和前面无菌过滤溶液中存在的所有添加的所需成分的粉末。
对于局部给药，可以用本化合物的纯化形式，即为液体。然而，通常需要将它们与皮肤学可接受的载体混合配制成组合物或制剂，对皮肤给药，它们可以是固体或液体。
有用的固体载体包括研细的滑石粉、黏土、微晶纤维素、二氧化硅、矾土等。有用的液体载体包括水、乙醇、乙二醇或水-乙醇/乙二醇的混合物，其中存在的化合物可以任意地由非离子表面活性剂辅助以有效浓度溶解或分散。对于一种给定的应用，可以加入佐剂例如芳香剂和其它抗菌剂，以优化性质。可以将得到的液体组合物作用于吸收垫，用作侵渍绷带和其它织物，或用泵型或气溶胶喷洒器喷洒到作用区。
还可以与液体载体一起使用增稠剂，例如合成聚合物、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、修饰纤维素、或修饰的矿物质，以形成直接用于用户皮肤的可涂布的软膏、凝胶、油膏、肥皂等。
Jacquen等(美国专利号4608392)，Geria(美国专利号4992478)，Smith等(美国专利号4559157)和Wortzman(美国专利号4820508)公开了用于将式I化合物输送到皮肤的有用的皮肤组合物的例子。
可以在动物模型中比较各式1化合物的体外活性和体内活性确定其有用的剂量。从小鼠和其它动物的有效剂量推断人的有效剂量的方法是本领域已知的；例如，参见美国专利号4938949。
通常，液体组合物例如洗液中式I化合物的浓度将为约0.1-25wt％，优选约0.5-10％wt％。半固体或固体组合物例如凝胶或粉末中的浓度约为0.1-5wt％，优选约0.5-2.5wt％。注射、灌输、或摄取的单剂量通常在50-1500mg范围内，可以每日给药1-3次，对成人来说约为0.5-50mg/kg。
因此，本发明包括一种药物组合物，它含有如本文前面描述的式I的化合物或其药学上可接受盐，以及与其混合的药学上可接受载体。本发明的一个优选实施例提供了一种药物组合物，它适合口服，局部给药或非肠道给药，它含有有效量的治疗哺乳动物病理性细胞增殖，具体地说是人类癌症(例如实体瘤和白血病)的一种或多种式I的化合物。
本发明化合物激活PKC的能力可以用本文描述的药理模型或者用本领域已知的其它药理模型确定。
本发明代表化合物激活PKC的能力通过类似于A.Kozikowski等(医学化学杂志，1997，4，1316-1326)描述的方法确定。结果如表1所示。
表1
由于本发明化合物激活PKC的能力，它们可以用于治疗涉及PKC活性的并需要激活PKC的疾病或状况。例如，本发明的化合物可以用于治疗这样的疾病或状况，其特征在于哺乳动物细胞的病理性增殖，例如，人类癌症(例如实体瘤和白血病)。本发明化合物可以用于治疗自体免疫性疾病和炎症。
因此，本发明包括给哺乳动物使用药物有效量的式I化合物或其药学上可接受盐来调节所述哺乳动物中的PKC的方法。本发明还提供了给患有细胞病理性增殖病症的哺乳动物使用有效量的式I化合物或其药学上可接受盐治疗特征在于该哺乳动物细胞病理性增殖病症的方法。
下面将通过下列非限制性实施例说明本发明，这些实施例除非另有说明NMR光谱需要质子频率为300MHz，用CDCl3作溶剂。用Me4Si(δ＝0.00ppm)或CHCl3(δ＝7.26ppm)作内标报告1H的化学迁移，用CHCl3(δ＝77.00ppm)或TMS(δ＝0.00ppm)作内标报告13C的化学迁移。在电子冲击离子化模式中70eV下得到质谱。室温测定旋光。
实施例实施例1.(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-(4-壬苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(4b)100μl的CF3COOH加入到无水二氯甲烷。15分钟后，溶液倒入NaHCO3冷的饱和溶液中，用二氯甲烷提取。浓缩后，通过TLC纯化得到5.8mg最终产物(93.5％)；IR光谱3300，2956，1691cm-1；[α]D＝+5.59°(c＝0.84 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.14(br.s，4H)，6.68(s，1H，OH)，3.74(br.d，1H，J＝11.1Hz)，3.64(td，1H，J＝7.5，2.4Hz)，3.47(dd，1H，J＝10.5，7.5Hz)，3.00(br.t，1H，J＝9.0Hz)，2.72(br.d，2H，2H，J＝11.2，3.6Hz)，2.58(t，2H，J＝7.5Hz)，2.21(m，1H)，1.60(br.t，2H，J＝7.2Hz)，1.26(br.s，12H)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)，0.88(t，3H，J＝6.3Hz)，0.79(d，3H，J＝6.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ178.10，141.91，138.93，128.84×2，127.74×2，64.37，62.33，54.94，44.32，35.54，31.88，31.40，29.54，29.49，29.35，29.31，27.70，22.67，19.97，18.58，14.11；MS359(M+，0.96)，328，286，159，145，117，57，44(100)分析为C23H37NO2理论C，76.83H，10.37N，3.90实际C，76.77H，10.49N，3.91中间体制备如下。a.N-Boc-4-(4-溴苯基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡咯烷-2-酮
在19mg CuI(0.1mmol)和1ml Me2S的10ml THF混合溶液中在通氮条件下加入4-溴苯基溴化镁(3.08mmol)。搅拌20分钟后，加入91μl的HMPA(5.1mmol)和610μl的TMSCl(4.8mmol)。再搅拌10分钟后，于-20℃向反应混合物中加入10ml未饱和的内酰胺(1.85mmol)的无水THF溶液。在-20℃至0℃下连续搅拌3小时，然后将混合物倒入NH4Cl冷的饱和溶液中，用乙醚提取。浓缩后，通过发光硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝15/1)纯化得到623mg油状产物(70％)；IR光谱1789，1752，1714，1310，1154，836，778cm-1；m.p.92-93℃[α]D＝-20.2°(c＝0.92 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.46(d，2H，J＝8.4Hz，2Ar-H)，4.02(m，1H，CHN)，3.99(dd，1H，J＝10.5，3.9Hz，OCH)，3.80(dd，1H，J＝10.5，1.5Hz，OCH)，3.42(d，1H，J＝9.6Hz，ArCH)，3.16(dd，1H，J＝17.4，9.6Hz，CHC(O))，2.48(dd，1H，J＝17.4，2.4Hz，CHC(O))，1.53(s，9H，t-Bu of Boc)，0.91(s，9H，t-Bu-Si)，0.08，0.07(2s，3H each，2MeSi)；13C NMR(CDCl3)δ173.70，149.80，143.23，132.14×2，128.08×2，120.93，83.28，66.55，63.60，39.80，38.30，28.06×3，25.82×3，18.18，-5.51×2；MS412(M+l-BuO，2.48)，328，286，57(100)分析为C23H35BrNO4Si理论C，54.54 H，7.07N，2.89实际C，54.93 H，7.23 N，2.88
在88mg无水Mg(ClO4)2(1.0mmol)3ml THF溶液和633μl六甲基二硅氮烷(HMDSA)(3mmol)混悬液中，在-78℃、通氮条件下加入n-BuLi(1.20ml，3.0mmol)。20分钟后加入BOC保护的吡咯烷酮2(0.455mmol)4ml THF溶液。搅拌1小时后，在-78℃加入500μl无水丙酮(5mmol)。混合物在-78℃搅拌5小时，倒入冰水中，用乙醚提取，MgSO4干燥。挥发和硅胶色谱分离得到178mg白色糊状叔醇(72％)和30mg起始产物(14％)；IR光谱3483，2930，2780，1780，1724，1304，1155，836，778cm-1；[α]D＝-5.38°(c＝0.69 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.49(d，2H，J＝8.4，2Ar-H)，7.14(d，2H，J＝8.4，2Ar-H)，4.62(m，1H，OH)，4.15(dd，1H，J＝10.8，3.0Hz)，3.75(br.dd，1H，J＝9.1，1.2Hz，OCH)，3.48(dd，1H，J＝10.8，1.2Hz)，3.33(dd，1H，J＝10.8，8.4Hz)，2.95(d，1H，J＝10.8Hz)，1.55(s，9H，t-Bu ofBoc)，0.90(s，9H，t-Bu-Si)，0.06，0.04(2s，3H each，2MeSi)；13C NMR(CDCl3)δ175.60，149.67，140.73，132.23×2，129.81×2，121.34m 83.79，72.31，65.22，59.14，58.76，40.89，28.54，28.07×3，25.81×3，25.14，18.24，-5.41，-5.47；
在通氮条件下，向241mg叔醇(0.445mmol)3ml无水苯溶液中，加入423mg Burgess试剂(4eq.)。得到的溶液在60℃搅拌2小时，然后通过短硅胶柱过滤得到226.8mg(97.45)的无色油状洗脱产物(2个几何异构体)。通过和5滴DBU甲苯溶液在碱性条件下回流2小时，进行异构化。通过发光硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/15)得到烯烃(216mg，93％超过两步)；IR光谱1776，1731 1709，1657，1309，1156，837，777cm-1；m.p.109-110℃[α]D＝-70.48°(c＝1.36 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.43(d，2H，J＝8.4Hz，2Ar-H)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz，2Ar-H)，3.98(br.s，1H)，3.85(m，2H)3.68(dd，1H，J＝10.8，6.6Hz)，2.33(s，3H，vinyl Me)，1.66(s，3H，vinyl Me)，1.51(s，9H，t-Bu of Boc)，0.89(s，9H，t-Bu-Si)，0.06，0.05(2s，3Heach，2MeSi)；13C NMR(CDCl3)δ166.70，151.51，150.74，142.41，131.92×2，128.68×2，126.88，120.60，82.75，64.05，63.81，43.82，28.10×3，25.69×3，24.18，20.33，18.05，-5.43，-5.57；MS452(M+l-BuO，1.64)，412，410，368，366，280，128，57(100)分析为C25H38BrNO4Si理论C，57.24 H，7.30N，2.67实际C，57.55 H，7.15 N，2.66
在氩气下，向c步骤得到的烯烃(189mg，0.36mmol)，PdCl2(PPh3)2(26mg，0.036mmol)和Et3N(1ml)混合物中，加入壬炔和CuI(4mg，0.02mmol)，溶液立即变黑。在80℃搅拌3小时后，通过乙酸乙酯-己烷(1/30)发光色谱洗脱，得到173.5mg(85％)混合物。通过和在2ml THF中的0.5ml TBAF搅拌1.5小时，进行脱甲硅基。然后加入10ml水，混合物用乙酸乙酯提取(2×20ml)，Na2SO4干燥。挥发和柱色谱得到主要醇(69.2mg，96％)；IR光谱3300，2243(W)，1745，1694 1659，1273，1253，860，792，760cm-1；[α]D＝-36.45°(c＝1.1 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.33(d，2H，J＝8.1Hz，2Ar-H)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz，2Ar-H)，6.13(s，1H，OH)，4.13(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，3.99(dd，1H，J＝10.5，7.8Hz)，3.80(br.s，1H)，3.57(br.t，1H，J＝5.4Hz)，2.39(t，2H，J＝6.9Hz)，2.31(s，3H，vinyl Me)，1.56(s，3H，vinylMe)，1.48(s，9H，t-Bu of BOC)，1.44(m，2H)，1.30(br.s，6H，3CH2)，0.89(br.t，3H，J＝6.9Hz，Me)，13C NMR(CDCl3)δ170.95，153.11，148.24，142.39，132.09×2，126.81×2，125.25，122.77，90.70，82.80，80.07，69.15，57.95，47.02，31.73，28.86，28.81，28.72，27.68×3，23.94，22.61，19.72，19.38，14.08；MS453(M+l-BuO，0.46)，397，322，165，141，57，44(100)
20mg主要醇(0.044mmol)和含超过5mg 10％Pd/C的2ml乙醇溶液放置过夜，进行氢化。过滤和浓缩后，得到异丙基产物(21mg，100％)；IR光谱3300，1956，1744，1702，1714，1369，1277，859cm-1；m.p.55-56℃[α]D＝+24.60°(c＝0.62 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.14(s，4H)，5.91(br.s，1H，OH)，4.21(dd，1H，J＝10.8，2.4Hz)，3.86(dd，1H，J＝10.8，7.8Hz)，3.73(dt，1H，J＝7.8，2.4Hz)，2.97(t，1H，J＝8.4Hz)，2.68(dd，1H，J＝9.9，3.3Hz)，2.58(t，2H，J＝7.8Hz)，2.22(m，1H)，1.59(m，2H)，1.46(s，9H，t-Bu)，1.30-1.26(m，12H)，0.98(d，3H，J＝6.9Hz)，0.88(t，3H，J＝6.9Hz)，0.79(d，3H，J＝6.9Hz)，13C NMR(CDCl3)δ177.00，153.22，142.16，138.17，128.94×2，127.69×2，82.81，68.04，59.15，54.40，44.90，53.53，31.87，31.37，29.51，29.47，29.33，29.29，27.65×4，22.66，19.84，18.55，14.10；MS459(M+，0.58)，444，360，341，328，272，145，57，43(100)分析为C28H45BrNO4理论C，73.16H，9.87 N，3.05实际C，73.17 H，9.66 N，3.06.
步骤a必要的起始产物可以采用本领域熟知的方法，从L-谷氨酸方便地制备。实施例2(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-苯基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(4a)采用类似于实施例1中描述的方法和步骤，除了步骤a中使用的4-溴苯基溴化镁改为苯基溴化镁，制得标题的化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.26-7.34(s，5H)，6.63(br.s，1H，OH)，3.75(br.d，1H，J＝10.8Hz)，3.67(td，1H，J＝7.5，2.7Hz)，3.49(br.dd，J＝10.8，5.7Hz)，3.05(dd，1H，J＝9.9，8.4Hz)，2.75(dd，1H，J＝9.9，3.6Hz)，2.61(br.s，1H，NH)，2.23(m，1H)，0.98(d，3H，J＝6.6Hz)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ177.85，133.92，132.65，129.12，127.98，126.67，125.83，122.89，76.58，65.29，58.41，51.54，42.77，27.06，22.37，18.57；MS m/z 283(M+，35.0％)，252(100％)，210(76.5％)，43(83.0％).实施例3(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-(1-萘基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(4a)采用类似于实施例6中描述的方法，步骤g的必要丙酮化合物裂解得到标题化合物；[α]D＝+282.4°(c＝0.15 in CHCl3)；IR3360，1682，1070cm-1；1HNMR(CDCl3)δ7.98(d，1H)，7.9(br.d，1H)，7.81(d，1H)，7.44-7.60(m，4H)，6.70(br.s，1H)，4.47(td，1H)，4.21(t，1H)，3.90(m，1H)，3.60(m，1H)，2.97(dd，1H)，2.61(br.t，1H)，1.36(m，1H)，0.87(d，3H)，0.83(d，3H)；
向4.67g(30mmol)D-丝氨酸甲酯盐酸盐的150mL氯仿溶液中，加入8.4mL的Et3N(60mmol)。10分钟后，逐滴加入6.0g(30mmol)溴代异戊酰氯化物。反应混和物在室温下剧烈搅拌36小时后，分别用50mL水和50mL盐水洗。溶液用无水MgSO4干燥，然后减压挥发。通过乙酸乙酯-己烷(V/V＝1/1)硅胶柱色谱，得到6.77g白色固体羟基酰胺(产率80％)。分析计算为C9H16BrNO4(282.13)C，38.31 H，5.72 N，4.96实际C，38.23 H，5.66 N，5.09.
7.15g羟基酰胺(25.3mmol)，7mL二甲氧基丙烷(DMP)和70mg p-甲苯亚磺酸(TsOH)的70mL苯溶液回流30分钟。苯溶液缓慢蒸馏至最终体积为20mL时，加入2mL DMP和50mL苯，回流1小时。到此时TLC显示已几乎没有起始产物残留。然后反应混合物通过具有4A分子筛索格利特萃取器回流，反应通过TLC监控。得到的溶液冷却，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，MgSO4干燥。浓缩后残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷＝2/7)纯化，得到黄色油状丙酮化合物(4.06g，50％)；IR2976，1752，1660，1413，1204，839cm-1；1HNMR(CDCl3)δ4.81(dd，1H of md，J＝6.6，3.3Hz，CHBrC(O))，4.51(dd，1H of MD，J＝6.0，4.2Hz，CHBrC(O))，4.28-4.06(m，2H+1H，of md，OCH2+NCH)，3.89(d，1H of MD，J＝9.3Hz，NCH)，3.84(s，3H of MD，OMe)，3.76(s，3H of md，OMe)，2.43(m，1H，of md，CHMe2)，2.26(m，1H，of MD，CHMe2)，1.76(br.s，3H，Me)，1.70(s，3H of md，Me)，1.59(s，3H of MD，Me)，1.20(d，3H of md，J＝6.6Hz，Me)，1.18(d，3H ofMD，J＝2.2Hz，Me)，1.08(s，3H of md，J＝6.6Hz，Me)，1.01(s，3H of MD，J＝6.6Hz，Me)，13C NMR(CDCl3)(主要非对映异构体)δ170.05，165.95，97.33，66.92，59.48，54.25，52.98，33.06，24.52，23.14，20.51，19.54；MS m/z308/306(M+-Me，5/5％)，144(100％)，100(37.5％).分析计算为C12H20BrNO4(322.20)C，44.73 H，6.26 N，4.35实际C，44.59 H，6.32 N，4.31.
在通氮条件下，向2.75g甲酯(8.54mmol)的60ml无水CH2Cl2溶液中，逐滴加入11mL 1.0M的DIBAL己烷溶液，用干冰/丙酮冷却，以维持内部温度低于-70℃。得到的溶液在-78℃下搅拌1.5小时后，缓慢加入5mL甲醇。在-70℃下再搅拌30分钟后，将溶液倒入50mL 1N盐酸水溶液中，混合物由100mL二氯甲烷提取。有机相用30mL盐水洗涤，MgSO4干燥。浓缩后残渣用乙酸乙酯-己烷(V/V＝2/5)柱色谱洗脱，纯化得到2.17g醛基化合物(87％)。
α-萘基溴化镁由1.55g 1-溴萘(7.5mmol)和180mg镁在无水THF中制得。在-78℃、通氮条件下，向730mg醛基化合物(2.5mmol)的20mLTHF溶液中加入格利雅试剂。在-78℃下搅拌30分钟后，反应混合物缓慢加热到0℃，在0℃再反应20分钟后，加入10mL 1N HCl水溶液。加入70mL乙醚有机相分别用30ml水、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥。浓缩后通过乙酸乙酯-己烷(V/V＝1/7到1/5)硅胶发光柱色谱，得到白色泡沫状粗的仲醇混合物(780mg，74％)。
在通氮条件下，向仲醇(770mg，1.83mmol)，321mg N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)(2.74mmol)，和含1.80g 4A分子筛能量的4mL二氯甲烷和400μl乙腈溶液仲，加入TPAP(50mg)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，用短硅胶柱过滤。滤液浓缩后，残渣通过乙酸乙酯-己烷(V/V＝1/5)硅胶发光柱色谱纯化，得到白色泡沫状的酮基化合物(560mg，73％)。IR1693，1643，1415，1233，1073，913，801，779，731cm-1；1HNMR(CDCl3)(主产物)δ7.40-8.46(m，7H，7Ar-H)，5.76(dd，1H，J＝8.4，3.6Hz，CHBrC(O))，3.89-4.35(m，3H，OCH2+NH)，2.45(m，1H，CH Me2)，1.95(s，3H，Me)，1.77(s，3H，Me)，1.25(d，3H，J＝6.3Hz，Me)，1.23(d，3HD，J＝6.3Hz，Me)；13C NMR(CDCl3)δ198.76，166.78，134.52，133.74，132.74，128.39，128.08，127.82，126.64，125.71，125.22，124.50，94.98，66.00，64.60，52.40，33.39，28.13，26.64，21.09，19.88；MS m/z 338(M+-HBr，11.8％)，264，262，155，127，100(100％).
在通氮条件下，向552mg(1.32mmol)酮基化合物和10mg无水FeCl3的10mL THF溶液中，缓慢加入40mL SmI2的0.1M THF溶液。再加入2mL HMPA，混合物在室温下搅拌30分钟后，加入10mL冰水。反应混合物通过硅藻土过滤，在滤液中加入50mL乙醚。有机相分别用50ml水和盐水洗涤，MgSO4干燥。浓缩后产物通过乙酸乙酯-己烷(V/V＝1/5)硅胶发光柱色谱纯化，得到叔醇白色结晶(390mg，87％)。(560mg，[α]D＝+24.60°(c＝0.62 in CHCl3)；IR3407，1674，1263，1038，805，779cm-1；1HNMR(CDCl3)δ7.40-8.15(m，7H，7Ar-H)，4.72(dd，1H，J＝10.2，6.0Hz，OCH)，3.76(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz，OCH)，3.32(d，1H，J＝3.6Hz，NCH)，2.47(t，1H，J＝4.8Hz，CHC(O))，2.40(m，1H，CHMe2)，2.37(d，1H，J＝2.4Hz，OH)，1.48(s，3H，3Me)，1.28(m，9H，3Me)；13C NMR(CDCl3)δ170.78，137.15，134.74，131.61，129.99，129.40，126.34，126.21，125.92，124.76，124.71，90.83，79.53，70.15，66.23，64.06，27.33，26.67，22.83x2，19.00；MSm/z 339(M+，0.89％)，321(M-H2O，0.76％)，281，197，169，155(100％)，127.69
在0℃、通氮条件下，向63mg NaH(1.65mmol，60％在矿物油中)的2mL无水THF溶液中，加入100mg步骤d的叔醇(296μmol)的3mLTHF溶液。在0℃下搅拌30分钟后，加入二硫化碳(96μl(1.65μl)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟后，加入200μl碘代甲烷(3.0mmol)。2小时后，反应混合物倒入10ml冰水中，用30ml乙醚提取。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥。浓缩后，通过硅胶发光色谱，得到白色泡沫状的黄原酸盐(68mg，54％)。
68mg黄原酸盐(159μmol)，102μl Bu3SnH(354μmol)，和10mgAIBN的4ml无水苯溶液，在通氮下回流过夜。挥发后，残渣溶于30ml乙醚中，KF水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥。通过硅胶色谱(1/4乙酸乙酯-己烷作为洗脱液)，得到无色油状(70％)丙酮化合物(35.9mg)；[α]D＝+284.4°(c＝0.23 in CHCl3)；IR1689cm-1；MS m/z 323(M+，16.0％)，308(44.0％)，196(86.0％)，181(100％)。实施例4(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-(4-己酰氧萘-1基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(11b)应用类似于实施例6描述的方法，步骤d必要的丙酮化合物裂解得到标题化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.92-8.01(m，2H)，7.60(m，2H)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，6.60(s，1H，OH)，4.42(br.t，1H，J＝6.3Hz)，4.18(t，1H，J＝8.7Hz)，3.88(br.d，1H，J＝11.1Hz)，3.58(m，1H)，2.94(dd，1H，J＝3.6，9.0Hz)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.52(br.s，1H，NH)，1.87(m，2H)，1.32-1.55(m，5H)，0.90-0.82(m，9H，3Me)；MS m/z 397(M+，2.64％)，299(56.6％)，268，212，43(100％)，
应用类似于实施例3描述的方法，步骤a-d，除了步骤c应用的萘基溴化镁改为苯甲氧基萘基溴化镁，制备4-苯甲氧基中间体；[α]D＝+254.8°(c＝0.85 in CHCl3)；IR3413，1674，1264，1089，769，731cm-1；1HNMR(CDCl3)δ8.55(m，1H)，8.46(m，1H)，7.37-7.54(m，8H)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，5.26(br.s，2H，OCH2ph)，4.71(dd，1H，J＝5.7，9.9Hz)，3.78(dd，1H，J＝5.7，8.4Hz)，3.27(d，1H，J＝3.6Hz)，2.58(t，1H，J＝9.3Hz)，2.46(m，1H)，2.22(s，1H，OH)，1.48(s，3H，Me)，1.25-1.30(m，9H，3Me)；13CNMR(CDCl3)δ170.92，154.97，136.53，132.72，129.21，128.61，128.09，127.43，126.79，126.67，126.09，125.33，125.08，123.13，103.49，90.71，79.24，70.154，66.308，64.028，27.22，26.62，22.87，22.80，18.99；MS m/z 445(M+，1.19)，387，261，91(100).
在-78℃、通氮条件下，向50mg叔醇(112μmol)的2mL二氯甲烷溶液中，加入DAST(44μl，336μmol)。然后将混合物加热到室温，继续反应2小时。得到的混合物在20mL二氯甲烷和10mL水中分布。分离有机相，用盐水洗涤，MgSO4干燥。挥发和硅胶色谱(2/9乙酸乙酯-己烷作为洗脱液)，得到含氟化合物(80％)；[α]D＝+200.7°(c＝0.54 inCHCl3)；IR1697，1368，1078，1030，836，766，735cm-1；1HNMR(CDCl3)δ8.45(br.d，1H，J＝7.8Hz)，8.27(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31-7.61(m，8H)，6.81(d，1H，J＝8.1Hz)，5.28(AB.q，2H，J＝12.0Hz)，5.17(dt，1H，JH-F＝22.5(d)，7.8(t)Hz)，4.17(m，2H)，3.67(dd，1H，J＝20.1，3.6Hz)，1.77(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，1.42(m，1H，CHMe2)，0.88(d，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.78(d，3H，J＝6.9Hz，Me)；13C NMR(CDCl3)δ170.67，156.01，136.43，132.70，128.68，128.18，127.56，127.39，125.81，125.57，125.49，125.08(d，J＝6.0Hz)，123.00，103.23，70.24，66.21，65.92，65.58，62.14(d，J＝9.3Hz)，27.11(d，J＝7.0Hz)，26.81，23.01，22.13，17.95；MS m/z 447(M+，2.28％)，427，320，91(100％).
40mg的氟苯甲氧基衍生物(89.4mol)和40mg 5％Pd/c的3mL甲醇在氢气、室温下搅拌14小时。得到的混悬液过滤浓缩。硅胶色谱得到白色泡沫状(90％)的醇类化合物(275mg)；[α]D＝+245.3°(c＝0.45 inCHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ8.30(br.d，1H，J＝7.5Hz)，7.88(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50-7.60(m，2H)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)，6.82(d，1H，J＝7.8Hz)，6.16(s，1H，OH)，4.99(ddd，1H，J＝5.4，9.3，14.7Hz)，4.22(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.10(m，1H)，3.55(d，1H，J＝8.7Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.6，8.7Hz)，1.80(s，3H，Me)，1.61(s，3H，Me)，1.40(m，1H，CHMe2)，0.86(d，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.79(d，3H，J＝6.9Hz，Me)；13C NMR(CDCl3)δ171.82，151.50，133.16，127.18，125.34，125.00，124.28，123.59，122.92，122.78，107.52，91.53，69.76，62.61，59.32，45.83，27.04，26.83，23.81，22.30，18.67；MS m/z 339(M+，24.7％)，212(100％)，197(51.1％).
在通氮条件下，向4.0mg萘酚(11.8μmol)的20μl的无水嘧啶溶液中，加入己酰氯(10.6μl，60μmol)。反应混合物室温下搅拌过夜。得到的溶液用30mL乙醚稀释，5mL 1N HCl和盐水洗涤，MgSO4干燥。浓缩和TLC纯化得到酯类化合物(4.8mg，93％)；1HNMR(CDCl3)δ7.95(m，2H)，7.57(m，2H)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，4.99(ddd，1H，J＝5.7，9.0，14.7Hz)，4.22(dd，1H，J＝5.7，8.7Hz0，4.14(t，1H，J＝9.0Hz)，3.54(t，1H，J＝8.4Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.6，8.7Hz)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，1.87(t，2H，J＝7.5Hz)，1.79(s，3H，Me)，1.60(s，3H，Me)，1.35-1.55(m，5H)，0.96(t，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.87(d，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.79(d，3H，J＝6.9Hz，Me)；13C NMR(CDCl3)δ172.27，171.23，146.29，133.13，130.41，127.22，126.57，123.34，122.14，117.27，91.55，69.70，62.45，59.37，46.05，34.38，31.36，27.06，26.83，24.74，23.77，22.36，18.64，13.95；MSm/z 437(M+，3.1％)，339，212(100％)197，43.实施例5(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-(4-壬酰氧萘-1基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(11c)应用类似于实施例6描述的方法，必要的丙酮化合物(下面制备)裂解得到标题化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.92-8.01(m，2H)，7.60(m，2H)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，6.65(s，1H，OH)，4.42(br.t，1H，J＝6.3Hz)，4.18(t，1H，J＝8.7Hz)，3.88(br.d，1H，J＝11.1Hz)，3.58(m，1H)，2.94(dd，1H，J＝3.6，9.0Hz)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.58(br.s，1H，NH)，1.87(m，2H)，1.30-1.55(m，11H)，0.90-0.82(m，9H，3Me)；MS m/z 439(M+，4.75％)，299(100％)，268，212，57，43.
丙酮化合物中间体制备如下应用类似于实施例4步骤d描述的方法，除了其使用的己酰氯替换为壬酰氯，制备标题化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.95(m，2H)，7.57(m，2H)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，4.99(ddd，1H，J＝5.7，9.0，14.7Hz)，4.22(dd，1H，J＝5.7，8.7Hz0，4.14(t，1H，J＝9.0Hz)，3.54(t，1H，J＝8.4Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.6，8.7Hz)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，1.87(t，2H，J＝7.5Hz)，1.79(s，3H，Me)，1.60(s，3H，Me)，1.35-1.55(m，11H)，0.88(br.t，6H，J＝6.9Hz，2Me)，0.79(d，3H，J＝6.9Hz，Me)；13C NMR(CDCl3)δ172.28，171.26，146.29，133.14，130.41，127.22，126.57，123.34，122.16，117.28，91.56，69.71，62.47，59.37，46.05，34.43，31.81，29.25，29.22，29.15，27.07，26.83，25.61，23.77，22.66，22.29，18.64，14.11；MS m/z 479(M+，1.98％)，339，212(100％)197，57，43.实施例6(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-[4-(庚炔-1-基)萘-1基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(11d)在室温、通氮条件下，向下面步骤b的3.0mg庚炔衍生物(7.2μmol)和10μl 1，2-乙烷双硫醇的400μl无水二氯甲烷溶液中，加入4μlBF3·Et2O(14.5μmol)。7分钟后，加入1mL NaHCO3饱和水溶液，混合物用20mL乙酸乙酯提取。浓缩后TLC纯化得到2.16mg标题化合物(80％)；1HNMR(CDCl3)δ8.44(m，1H)，7.98(m，1H)，7.60(m，3H)，7.44(d，2H，J＝7.8Hz)，6.50(s，1H，OH)，4.42(br.t，1H，J＝5.7Hz)，4.19(t，1H，J＝9.0Hz)，3.87(br.d，1H，J＝10.8Hz)，3.59(m，1H)，2.94(dd，1H，J＝3.6，9.0Hz)，2.57(t，2H，J＝6.9Hz)，2.31(br.s，1H，NH)，1.72(m，2H)，1.30-1.60(m，5H)，0.96(t，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.85(d，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.82(d，3H，J＝6.9Hz，Me)(m，9H)；MS m/z 377(M+，100％)，346，304，209，43.
庚炔衍生物中间体制备如下
在-78℃、通氮条件下，搅拌14.0mg萘酚衍生物(41.3μmol)和200μl 2，6-二甲基吡啶的200μl无水二氯甲烷溶液中，加入220μl三氟甲烷磺酸酐溶液(166μmol，0.74M二氯甲烷溶液)。30分钟后，在-78℃下将反应混合物倒入5mL 1N HCl中，用30mL乙醚提取。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥。浓缩和TLC纯化得到相应的三氟化合物(triflate)(13.6mg，70％)；1HNMR(CDCl3)δ8.14(m，1H)，8.01(m，1H)，7.71(m，2H)，7.46(q，2H，J＝8.1Hz)，4.99(ddd，1H，J＝5.7，9.3，14.7Hz)，4.22(dd，1H，J＝5.4，8.4Hz)，4.16(t，1H，J＝9.0Hz)，3.55(t，1H，J＝8.4Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.6，8.4Hz)，1.79(s，3H，Me)，1.60(s，3H，Me)，1.26(m，1H)，0.86(d，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.79(d，3H，J＝6.9Hz，Me)；MS m/z 471(M+)，456，344，211(100％).
在通氩条件下，向5.6mg triflate，1mg PdCl2(PPh3)2的100μl Et3N，和100μl DMF的混合物中，加入20μl的1-庚炔和0.5mg的CuI。得到的溶液在50℃下搅拌过夜，然后在20mL乙醚和5mL水中分配。浓缩后，经TLC纯化后得到产品为庚炔衍生物(3.0mg，61％)；1HNMR(CDCl3)δ8.42(m，1H)，7.93(m，1H)，7.60(m，3H)，7.42(d，2H，J＝7.5Hz)，5.00(ddd，1H，J＝5.7，9.0，14.7Hz)，4.22(dd，1H，J＝5.7，8.7Hz)，4.16(t，1H，J＝9.3Hz)，3.54(t，1H，J＝8.4Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.6，8.7Hz)，2.57(t，2H，J＝7.2Hz)，1.78(s，3H，Me)，1.70(t，2H，J＝7.5Hz)，1.60(s，3H，Me)，1.30-1.55(m，5H)，0.96(t，3H，J＝6.9，Me)，0.84(d，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.77(d，3H，J＝6.9Hz，Me)；13C NMR(CDCl3)δ171.22，133.70，132.43，131.86，129.24，127.50，127.00，126.60，123.19，123.07，121.92，96.33，91.55，78.22，69.68，62.32，59.49，46.18，31.22，28.57，27.09，26.85，23.78，22.26，29.72，28.61，14.04；MS m/z 417(M+，35.5％)，290(100％)，84，43.实施例7(3R，4s，5s)-3-异丙基-4-(7，7二甲基-4-壬酰氧基-5，6，7，8-四氢萘-1基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(15a)14a的化合物在标准条件下通过四丁基铵氟化物处理，除去TBS保护基团，得到相应的主要醇。在类似于实施例1步骤e描述的条件下进行氢化，得到相应的异丙基化合物。其在标准条件下通过三氟乙酸处理，得到15a化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，6.24(br.s，1H)，3.69，3.59(br，AB q，2H，J＝10.8)，3.43(br t，1H，J＝8.7Hz)，2.75(dd，1H，J＝3.6，10.2Hz)，2.63-2.50(m，6H)，2.18(m，1H)，2.05(br s，1H)，1.77(m，2H)，1.60(br s，1H)，1.52(t，2H，J＝6.9Hz)，1.43-1.25(m，10H)，0.99(s，9H)，0.89(t，3H，J＝6.9Hz)，0.36(d，3H，J=7.2Hz)，；MSm/z 471(M+)．中间体14a化合物制备如下a.化合物12(图3，其中R”和R分别为甲基)的制备采用类似实施例1步骤a-c中描述的方法，只是4-溴苯基格利雅试剂改为格利雅试剂。
b.化合物12(260mg)和溶于8mL甲醇的40mg 10％Pd/C进行氢化，直到TLC检测不到(大约2小时)。反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩后得到化合物13(图3，其中R”和R分别为甲基)。
c.步骤b的(50mg)醇类化合物和溶于200μl嘧啶中的50μl壬酰氯进行酰化。柱色谱纯化得到无色油状14a化合物(93％)；[α]D＝-72.7°(c＝1.33 in CHCl3)；IR1759，1731，1709，1659cm-1；1HNMR(CDCl3)d6.87(d，1H，J＝7.8Hz)，6.75(d，1H，J＝7.8Hz)，4.13(br s，1H)，3.82(m，2H)，3.75(t，1H，J＝3.0Hz)，2.63-2.46(m，6H)，2.31(s，3H)，1.76(m，2H)，1.57(s，3H)，1.54(m，2H)，1.51(s，9H)，1.43-1.25(m，10H)，1.02，1.00(2s，3H each)，0.88(br s，12H)，0.68，0.15(d，3H)(2s，3H each)．实施例8(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-(4-壬酰氧基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(15b)采用类似于实施例7描述的方法，将化合物14b转化为15b1HNMR(CDCl3)δ7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，6.08(br.s，1H)，3.73(br d，1H，J＝11.1Hz)，3.61(m，1H)，3.45(m，2H)，2.76(m，3H)，2.56(m，4H)，2.18(m，1H)，1.96-1.68(m，7H)，1.50-1.26(m，10H)，1.00(d，3H，J＝6.9Hz)，0.89(t，1H，J＝6.9Hz)，0.79(d，1H，J＝6.9Hz)，；MS m/z 443(M+)，303(M+-壬酰基).
中间体14b化合物制备如下a.化合物12(图3，其中R”和R分别为甲基)的制备采用类似实施例1步骤a-c中描述的方法，只是4-溴苯基格利雅试剂改为格利雅试剂。
b.化合物12(260mg)和溶于8mL甲醇的40mg 10％Pd/C进行氢化，直到TLC检测不到(大约2小时)。反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩后得到化合物13(图3，其中R”和R分别为甲基)。
c.步骤b的(50mg)醇类化合物和溶于200μl嘧啶中的50μl壬酰氯进行酰化。柱色谱纯化得到14b化合物(93％).实施例9(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-(4-己酰氧基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(15b)采用类似于实施例7描述的方法，将化合物14c转化为15c；1HNMR(CDCl3)δ7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，6.09(br.s，1H)，3.73(br d，1H，J＝11.1Hz)，3.61(dt，1H，J＝3.3Hz(d)，6.9(t))，3.45(br t，2H，J＝7.5Hz)，2.76(m，3H)，2.58(m，4H)，2.18(m，1H)，1.96-1.68(m，7H)，1.50-1.32(m，4H)，1.00(d，3H，J＝6.9Hz)，0.95(t，1H，J＝7.2Hz)，0.80(d，1H，J＝6.9Hz)，；MS m/z 401(M+)，303(M+-己酰基).
中间体化合物14c的制备按照类似实施例8步骤c中描述的条件，通过将实施例8步骤b制备的化合物和己酰氯酰化。实施例10(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-(7-螺环丙基-4-壬酰氧基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(15d)采用类似于实施例7描述的方法，将化合物14d转化为15d；1HNMR(CDCl3)δ7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，6.09(br.s，1H)，3.67(br d，1H，J＝11.7Hz)，3.58(m，1H)，3.43-3.28(m，2H)，2.76-2.62(m，4H)，2.56(m，3H)，2.16(m，1H)，1.88(br s，1H)，1.75(m，2H)，1.60-1.24(m，10H)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz)，0.88(t，1H，J＝6.6Hz)，0.75(d，1H，J＝6.9Hz)，0.42(d，4H，J＝9.3Hz)；MS m/z 469(M+)，329(M+-壬酰基).
中间体14d化合物制备如下a.化合物12(图3，其中R”和R和它们连接的碳形成螺环丙基)的制备采用类似实施例1步骤a-c中描述的方法，只是4-溴苯基格利雅试剂改为格利雅试剂。
b.化合物12(图3，其中R”和R和它们连接的碳形成螺环丙基；260mg)和溶于8mL甲醇的40mg 10％Pd/C进行氢化，直到TLC检测不到(大约2小时)。反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩后得到化合物13(图3，其中R”和R和它们连接的碳形成螺环丙基)。
c.步骤b的(50mg)醇类化合物和溶于200μl嘧啶中的50μl壬酰氯进行酰化。柱色谱纯化得到无色油状的14d化合物。实施例11(3R，4S，5S)-3-(2-乙基丁-1-基)-4-(3-苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(15d)按照类似实施例1和其各步骤中描述的合成顺序，只是4-溴苯基格利雅试剂改为戊烷基格利雅试剂，步骤b中使用的丙酮改为2-乙基丁醛，制得标题化合物。[α]D＝+37.7°(c＝0.57 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.01(s，1H)，3.80(br s，1H)，3.63(d，1H，J＝8.1Hz)，3.40(m，2H)，2.22(m，1H)，1.86(dd，1H，J＝3.3，4.5Hz)，1.65(m，1H)，1.48-1.10(m，11H)，0.95-0.83(m，12H).
所有的出版物、专利和专利文件引入本文作为参考。参照各种具体的和优选的实施方案和技术已对本发明进行了描述。然而应理解在本发明精神和范围内，可以进行一些改变和调整。
权利要求
1.式I的化合物或它们药学上可接受的盐
其中R1和R2分别独立地是(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C15)烯基，杂芳基(C2-C15)烯基，芳基(C2-C15)炔基，杂芳基(C2-C15)炔基，芳基(C1-C15)烷氧基，杂芳基(C1-C15)烷氧基，芳基(C1-C15)烷酰基，杂芳基(C1-C15)烷酰基，芳基(C1-C15)烷酰氧基或杂芳基(C1-C15)烷酰氧基；其中R1或R2可以被1个或更多独立地选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf；其中R1或R2的任意一个芳基或杂芳基可任选地通过二价(C2-C7)烷烯基链在非芳环碳上取代，形成(C3-C8)螺环烷基；每个Ra可独立为氢或(C1-C6)烷基；每个Rb和Rc可独立为氢或(C1-C10)烷基；或Rb和Rc同它们连接的氮一起形成5-6元杂环；和每个Re和Rf可独立为氢或(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷酰基，苯基，苯甲基，或苯乙基；或Re和Rf同它们连接的氮一起形成5-6元杂环。
2.权利要求1的化合物，其中R1为(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，或(C1-C15)烷酰氧基；其中R1可任选地被1个或更多独立选自下组的取代基取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
3.权利要求1的化合物，其中R1为芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C6)烯基，杂芳基(C2-C6)烯基，芳基(C2-C6)炔基，杂芳基(C2-C6)炔基；其中R1的任何芳基或杂芳基任选地被1个或更多独立选自下组的取代基取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf；其中R1的任意芳基或杂芳基任选地通过二价(C2-C7)烷烯基链在非芳环碳上取代，形成(C3-C8)螺环烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基任选地被1个或更多独立选自下组的取代基取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C6)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
5.权利要求1的化合物，其中R1为苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，或(C1-C15)烷酰氧基取代，还可任选地被1或2个卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf取代。
6.权利要求1的化合物，其中R1为被(C7-C10)烷基，(C7-C10)烯基，(C7-C10)炔基，(C7-C10)烷氧基，(C7-C10)烷酰基或(C7-C10)烷酰氧基取代的苯基。
7.权利要求6的化合物，其中苯基在4位取代。
8.权利要求1的化合物，其中R1为被1个或更多的(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基或(C1-C15)烷酰氧基任选取代的萘基。
9.权利要求1的化合物，其中R1为被1个或更多的(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基或(C1-C15)烷酰氧基任选取代的5，6，7，8-四氢萘基，其5，6，7，或8位可以被二价(C2-C7)烷烯基链任选取代，形成(C3-C8)螺环烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R2为(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，或(C1-C15)烷酰氧基；其中所述的R2可以被1个或更多的独立选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，和NReRf。
11.权利要求1的化合物，其中R2为(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，或(C2-C15)炔基。
12.权利要求1的化合物，其中R2为异丙基。
13.权利要求1的化合物或它们药学上可接受的盐，其中R1为芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C6)烯基，或杂芳基(C2-C6)烯基；R2为(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，或(C1-C10)烷酰氧基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，或杂芳基(C1-C6)烷基；其中R1或R2任选地被1，2，或3个独立选自下组的取代基取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf；Ra为氢或(C1-C6)烷基；Rb和Rc分别独立地是氢或(C1-C10)烷基；或Rb和Rc同它们连接的氮形成5-6元杂环；Re和Rf为分别独立地是氢，(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷酰基，苯基，苯甲基，或苯乙基；或Re和Rf同它们连接的氮形成5-6元杂环。
14.权利要求1的化合物或它们的药学上可接受的盐，其中R1为芳基，其中所述的芳基可以被1个或更多的独立地选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)ORa，O C(＝O)NRbRc，和NReRf；R2为(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，或(C1-C15)烷酰氧基；其中所述的R2可以被1个或更多的独立选自下组的取代基任选取代卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，和NReRf。
15.化合物(3R，4S，5S)-3-异丙基-4-(4-壬酰氧萘-1-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮；或它们药学上可接受的盐。
16.一种药物组合物，含有权利要求1-15任意一项的化合物和与其混合的药学上可接受载体。
17.用于药物治疗的权利要求1-15任意一项的化合物。
18.权利要求17的化合物，其中药物治疗是对癌症的治疗。
19.权利要求1-15任意一项的化合物在生产治疗癌症的药物中的应用。
全文摘要
式Ⅰ的化合物,其中R
文档编号A61P43/00GK1271341SQ98808698
公开日2000年10月25日 申请日期1998年9月8日 优先权日1997年9月8日
发明者阿兰·P·科齐克斯基, 王少萌, 乔利新 申请人:乔治敦大学