一种控制“纳米粒”整体释放的渗透泵控释制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属药物制剂领域，涉及一种纳米粒的新的给药系统，具体涉及一种控制"纳 米粒"整体释放的给药系统，特别涉及一种控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 随着纳米技术的发展，越来越多的纳米粒在给药系统中得到了广泛的应用，尤其 是针对于一些吸收较差的药物分子，如难溶性药物、多肽蛋白质药物等。纳米粒是由天然或 合成高分子材料制成的粒径在l〇-l〇〇〇nm的固态胶体粒子，由于纳米粒的小尺寸效应，将 能增加在肠道粘膜表面的粘附，增加吸收时间，以及增加细胞旁路转运。另有研究显示，一 些纳米粒的材料本身具有较好的促进药物跨膜转运的能力，同时由于较小的粒径可以被肠 道上皮细胞直接摄取而吸收，也可以被M细胞吞噬而吸收，从而提高药物的口服生物利用 度。但是纳米粒的比表面积非常大，在胃肠道内的分散度也很大，导致药物的吸收很迅速， 使得药物在很短时间内达到很高的血药浓度，在重复给药后，会出现严重的峰谷波动现象， 导致副作用的发生。因此，研发能通过控制纳米粒在胃肠道内的暴露速率而减慢药物吸收 速度的给药系统已引起本领域研究人员的关注。
[0003] 传统的缓控释制剂主要是控制药物分子从制剂中释放的速度，从而减少血药浓度 的峰谷波动现象，主要类型包括有骨架型、膜控型以及渗透泵等类型，其中渗透泵型缓释制 剂对于药物释放的控制最为稳定，可以达到零级释放速率，使药物在体内的血药浓度更加 平稳，增加有效性，降低毒性。所述渗透泵制剂可制成渗透泵片以及渗透泵胶囊等类型，而 渗透泵片是最常见的剂型，有单室渗透泵片、双室渗透泵片以及多室渗透泵片之分，由于单 室渗透泵片处方及制备工艺相对简单，所以应用广泛。但是对于难溶性药物或难吸收药物 制成渗透泵片后，只能从体外释放速率上表现出零级释放特征，但是仍然不能解决体内吸 收问题，而通过纳米技术可以显著提高这些药物的口服吸收。本发明拟结合纳米技术和渗 透泵的优势既提高药物的口服生物利用度，又维持平稳的血药浓度。
[0004] 已有报道针对微乳设计了缓释给药系统，如采用HPMC骨架来达到微乳的缓慢释 放，从而延缓药物的吸收，但是缓释体系对于药物的释放控制不很稳定，前期释放较快，而 后期释放又较慢，而且微乳可能与HPMC遇水后形成凝胶，将会影响HPMC缓释片遇水后分散 成的微乳滴的大小，以致影响药物的吸收。中国专利CN1823743A和CN103054843A分别公 开了一种含难溶性药物的自微乳化渗透泵控释制剂及其制备方法，但是微乳乳化后形成的 是液滴，具有极大的变形性，而且具有和液体一样的流体动力学特征，而对于一些固态纳米 颗粒，其核心完全是固体，它们的流体动力学特征与液体完全不同，试图通过渗透泵控制纳 米颗粒的释放具有非常大的挑战性。
[0005] 综上所述，实现控制"纳米粒"的整体释放对于拓宽难溶性药物及难吸收药物在口 服药物领域的应用至关重要，本申请的发明人拟提供一种控制"纳米粒"整体释放的给药系 统，采用渗透泵技术控制"纳米粒"整体以零级释放速率释放。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于克服目前纳米粒在口服应用中存在的问题，提供一种可控制 "纳米粒"整体释放的缓控释体系，特别涉及一种控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂 及其制备方法。
[0007] 本发明的含有纳米粒渗透泵制剂，可供口服，适于工业化生产；该制剂在水介质中 能以零级释放速率将纳米粒子从渗透泵中释放出来，粒子粒径在l〇-l〇〇〇nm，在促进药物吸 收的同时也可减少血药浓度的峰谷波动。
[0008] 本发明的控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂，由载药纳米粒与渗透泵辅料 组成内容物或片芯；内容物装入胶囊，在片芯或胶囊外包一层包衣膜，可以在膜上打至少一 个小孔，或不打孔制备的制剂。
[0009] 具体而言，本发明的控制"纳米粒"整体释放的渗透泵制剂，其特征在于含有药物、 纳米粒材料、稀释剂、渗透压活性剂、助悬剂、粘合剂，制成片芯或颗粒装胶囊后，在外层包 衣，包衣材料包括成膜材料和致孔剂组成，包衣后打孔；
[0010] 本发明中，药物包含难溶性药物、多肽蛋白质药物等一些生物利用度较低的药物， 所述难溶性药物主要属于目前已被普遍接受的生物药剂学分类系统分类II和IV的难溶性 药物；
[0011] 所述难溶性药物选自1〇〇毫升的25°c的水中溶解度小于1克的药物，优选自免疫 抑制剂或他汀和贝特类降血脂药，最优选自环孢素A、非诺贝特、辛伐他汀，特别优选环孢素 A；
[0012] 但必须指出的是药物本身的化学结构并不是影响本发明的渗透泵制剂性质的决 定因素，本发明既适用于上述的难溶性药物，也适用于可制成纳米粒的多肽蛋白质药物。
[0013] 本发明中控制"纳米粒"整体释放的渗透泵制剂片芯或胶囊内容物包含含药纳米 粒、稀释剂、渗透压活性剂、助悬剂以及粘合剂，以上这些成分以片芯或胶囊内容物总重量 的百分比计：
[0014]
【主权项】
1. 一种控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂，其特征在于：由载药纳米粒与渗透 泵辅料组成内容物或片芯；内容物装入胶囊，在片芯或胶囊外包一层包衣膜，膜上打至少一 个小孔，或不打孔制成控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂制剂。
2. 根据权利要求1所述的控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂，其特征在于：所 述的渗透泵制剂片芯或胶囊内容物由纳米粒、稀释剂、渗透活性剂、助悬剂、粘合剂制成，以 片芯或胶囊内容物总重量的百分比计，为： 含药纳米粒10-70% 稀释剂 0-10% 渗透压活性物质0-20% 助悬剂 0-10% 粘合剂 1-3% 润滑剂 0. 1-3% 助流剂 0. 1-1% ; 所述的渗透泵制剂包衣材料包含成膜材料和致孔剂，以包衣材料总重的百分比计， 为： 成膜材料50-100% 致孔剂 0-60% 包衣增重1-5%。
3. 根据权利要求1所述的控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂，其特征在于：所 述药物是可制备成纳米粒的药物，包括生物利用度较低的难溶性药物或多肽蛋白质药物。
4. 根据权利要求3所述的控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂，其特征在于：所 述的难溶性药物选自100毫升的25°C的水中溶解度小于1克的药物。
5. 根据权利要求3所述的控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂，其特征在于：所 述的难溶性药物选自环孢素 A、非诺贝特或辛伐他汀。
6. 根据权利要求1所述的控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂，其特征在于：所 述纳米粒选自聚合物纳米粒、纳米脂质体、纳米乳剂、脂质纳米粒或纳米胶束。
7. 根据权利要求1所述的控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂，其特征在于：所 述的聚合物纳米粒材料选自PLGA、PLA、壳聚糖、海藻酸钠、PEG-PLA、树枝状聚合物或其混合 物； 所述的纳米脂质体的材料选自磷脂、胆固醇、胆盐或其混合物； 所述的纳米乳剂的材料选自油酸乙酯、亚油酸乙酯、LabrafilM1944CS、Arlacel80、 Arlacel86、CapmulMCM、Captex100 、Miglyol812、Miglyol840、Maisine、LabrafacCC 或其混 合物； 所述的脂质纳米粒的材料选自硬脂酸、棕榈酸、单硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、山 箭酸甘油酯、PrecirolAT05、Dynasanll4、油酸乙酯、亚油酸乙酯、Labrafil M1944CS、 Arlacel80、Arlacel86、CapmulMCM、CaptexlOO、Miglyol812、Miglyol840、Maisine、 LabrafacCC或其混合物； 所述的纳米胶束材料选自PEG-PLA、憐脂、胆盐、Poloxamer 188、Poloxamer407、PEG-PCL 或其混合物。
8. 根据权利要求2所述的控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂，其特征在于，所 述的稀释剂选自微晶纤维素、可压性淀粉、乳糖、淀粉、蔗糖、糊精或其混合物； 所述渗透压活性剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、葡萄糖或其混合物； 所述助悬剂选自聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其混 合物； 所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糊精或其混合物。
9. 根据权利要求2所述的控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂，其特征在于，所 述的包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯或其混合物； 所述的致孔剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二甲酯、甘油三醋酸酯或其混 合物。
10. 根据权利要求1所述的控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂，其特征在于：所 述的渗透泵片或胶囊中心至少打一直径在〇. 2-2_之间的小孔。
11. 根据权利要求1所述的控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂，其特征在于：所 述渗透泵制剂遇水后，片芯或胶囊内容物中的纳米粒以原有的形态从渗透泵小孔中释放出 来，粒径在IO-1000 nm，释放速度符合零级释放速率方程，其拟合曲线r 2大于0. 9。
12. 权利要求1所述的控制"纳米粒"整体释放的渗透泵控释制剂的制备方法，其特征 在于，其包括：取处方量的药物，首先制备成相应的纳米粒，纳米粒通过喷雾干燥或冷冻干 燥除去溶剂后，与渗透泵制剂辅料混合，通过制粒压片或粉末直接压片制成片剂或将相应 的粉末或颗粒装入胶囊，再对片剂或胶囊进行包衣后，激光打孔，制得纳米粒渗透泵制剂。
【专利摘要】本发明属药物制剂领域，涉及一种控制“纳米粒”整体释放的渗透泵控释系统及其制备方法。本发明将制得的纳米粒干燥成粉末后，与稀释剂、助悬剂、渗透压活性物质、粘合剂混合后制粒或不制粒，加入润滑剂和助流剂混合均匀填充胶囊或压片，包衣后在其表面激光打孔。本发明的渗透泵体系能控制“纳米粒”在胃肠内的暴露速度，提高难溶性及难吸收药物的生物利用度，减少体内血药浓度的波动。所述渗透泵制剂在体外能恒速释放纳米粒，经体内试验表明，制得的纳米粒渗透泵片能提高药物的生物利用度，以及形成平稳的血药浓度，延长有效血浓的维持时间。
【IPC分类】A61K31-216, A61K9-52, A61K45-00, A61K9-30, A61K38-13, A61K31-366, A61K9-44
【公开号】CN104666270
【申请号】CN201310631963
【发明人】戚建平, 吴伟, 田志强, 卢懿
【申请人】复旦大学
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年11月30日