一种埃索美拉唑镁包芯片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种埃索美拉唑镁包芯片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉唑为奥美拉唑的左旋异构体，是一种单一的光学异构体质子泵抑制剂， 用于治疗胃食管返流性疾病，还用于与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，愈合与 幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。其作用 机制类似于奥美拉唑，能有效地抑制胃酸分泌。埃索美拉唑的肝脏首过代谢更低，其全身生 物利用度比奥美拉唑高，对胃酸的抑制作用更持久、有效。由于埃索美拉唑在酸性条件下易 降解，其用于口服要求药物在胃部受到保护继而在肠道内释放吸收从而发挥药效，因此需 要将其制成肠溶制剂。埃索美拉唑镁肠溶片是埃索美拉唑的镁盐口服肠溶制剂。
[0003] 国内上市的埃索美拉唑镁肠溶片的商品名为"耐信"，是一种微丸片，即通过先制 备肠溶微丸再进行压片而得。其中，肠溶微丸的制备是通过流化床底喷技术，在空白丸芯的 基础上分别包覆药物、隔离包衣材料、肠溶包衣材料；压片工艺是将制得的肠溶微丸与直压 微晶纤维素等辅料混合后，采用直接压片工艺进行压片。微丸片的制备具有很大的技术难 度，第一是保证微丸在每个片剂中的均匀分布，第二是保证压片后微丸的包衣膜不被破坏。
[0004] 对于第一个难题，近年，辅料特性的改善以适应微丸压片的要求，压片机精密性的 提高以增加填充均匀性，使得微丸压片的均匀性有所提高。
[0005] 对于第二个难题，一般会采用提高微丸包衣材料中的增塑剂用量或改变增塑剂种 类以提高包衣膜的延展性的方法。专利CN1325300A公开了一种奥美拉唑肠溶微丸型片剂 的处方，采用了肠溶丙烯酸树脂Eudragit L30D-55,加入的增塑剂柠檬酸三乙酯用量高达 聚合物干重的30%，使制得的微丸适于压片。专利CN 102335433 A公开了一种可用于肠溶 微丸压片的包衣膜处方，在丙烯酸树脂包衣材料介入少量小分子增塑剂与大分子增塑剂协 同作用，能显著改善包衣膜的韧性。包衣膜延展性提高的同时，也降低了其最低成膜温度和 玻璃化转变温度，从而导致包衣难度增加。Abbaspour等在布洛芬缓释微丸型片剂的研究中 发现，不同用量柠檬酸三乙酯作为肠溶丙烯酸树脂Eudragit RS/RL(4 : 1)的增塑剂对衣 膜的机械性能有很大影响，随着增塑剂用量的增加，游离衣膜的延展系数增加而抗张强度 降低，衣膜的柔韧性显著改善；但增塑剂用量高于聚合物干重20%，微丸包衣和存放过程 中易相互粘连[Abbaspour MR，et al.Eur J Pharm Biopharm，2008,68(3) :747_759]。
[0006] 对于埃索美拉唑镁肠溶片，采用微丸压片技术的制备过程中，破碎的肠溶微丸会 破坏包衣膜的完整性，使药物在胃酸中降解，进而减少其在肠道中的释放量，影响药物疗 效。
[0007] 通过耐酸力测定可知，埃索美拉唑镁肠溶片市售产品"耐信"的平均微丸压片破碎 率为8. 1%。中国药典2010年版规定，肠溶制剂在酸中的释放量需小于10%，对于肠溶微 丸片意味着要求肠溶微丸压片破碎率小于10%。现有的技术手段虽然可以满足此要求，但 是对于进一步提高微丸的保护性以达到更低压片破碎率则较难实现。若能通过技术手段达 到更低的压片破碎率，则可提高对肠溶微丸的保护性，增加药物在肠道中的释放量，进而保 证药物疗效，保障患者用药的有效性和安全性。
[0008] 本发明旨在为降低埃索美拉唑镁肠溶微丸压片过程中肠溶层破碎率，提供一种方 案，从而解决肠溶微丸压片破碎率高的难题以及由此产生的影响药物疗效、药品质量、用药 有效性等一系列问题。
【发明内容】
[0009] 本发明人对埃索美拉唑镁肠溶微丸压片的破碎问题进行了广泛而深入的研究，积 累了大量而详实的实验数据，考察影响肠溶微丸压片破碎的各种因素，总结肠溶微丸压片 破碎的规律并探索其破碎机制，从而寻找降低微丸破碎率的方法。其中，由两个方面的研究 结果得出的肠溶微丸压片破碎规律，为创造性地完成本发明提供了理论依据和支持。
[0010] 第一个规律，随着片面微丸分布数量的减少，微丸压片破碎率变小。如本发明试验 例1所示，研究片面微丸的分布数量对埃索美拉唑镁肠溶微丸压片破碎率的影响。结果，在 考察范围内，片面微丸分布数量与微丸压片破碎率成正比，说明表面的微丸受到辅料的保 护不充分，压片时更易被破坏，而分布在内部的微丸因受到辅料的充分保护则很少被压破。 同时从另一个角度也可以看出，对于受压不破碎所需的包衣膜的柔韧性要求，内部微丸要 低于表面微丸。
[0011] 第二个规律，随着片剂硬度的降低，微丸的破碎率变小。如本发明试验例2所示， 研究片剂硬度对埃索美拉唑镁肠溶微丸压片破碎率的影响。结果，在考察范围内，在高硬度 情况下，微丸的破碎率较大；随着片剂硬度的降低微丸的破碎率减小；当片剂硬度小于50 牛顿时，可使微丸的破碎率小于2%。
[0012] 通过第一个规律可见，若能找到一种减少片面微丸分布数量的技术手段，则可以 实现很低的破碎率；但是，在压片过程中直接干预辅料的填充从而减少微丸在片面分布的 技术，很难在工业上规模实现。通过第二个规律可见，降低微丸片的硬度也是减少微丸压片 破碎率的一种途径；但是，单纯地降低片剂硬度可导致片剂脆碎度增加，如果脆碎度太高则 无法满足进一步包衣和包装的要求。因此，单独地分别通过两种规律得到的技术手段解决 微丸压片破碎率高的难题是无法实现的。
[0013] 本发明人创造性地发现，将微丸片作为芯片压制包芯片，可以同时实现上述两种 规律所期望的技术手段，协同利用上述两种规律，获得意想不到的较低微丸压片破碎率。首 先，压制低硬度的微丸片，因为微丸片作为芯片压制包芯片所需的硬度要求较低，故将微丸 片的硬度控制在较低的适宜范围，可满足微丸片进一步转运填充用于压制包芯片的脆碎度 要求，又可降低压片微丸破碎率。然后，将微丸片作为芯片压制高硬度包芯片，使其脆碎度 满足进一步包衣、包装的要求；同此芯片表面分布的微丸受到保护，亦可降低微丸的破碎 率。综合两方面的优势，通过上述技术手段可获得比市售产品更低的微丸压片破碎率，从而 完成本发明。
[0014] 本发明人还意外发现，采用上述包芯片方法制备埃索美拉唑镁肠溶片，在一定程 度上降低肠溶包衣膜中增塑剂的用量，亦可保证较低的微丸压片破碎率。如前文所述，对于 微丸压片技术，一般会采用提高微丸包衣材料中的增塑剂用量以增加包衣膜的延展性，对 于肠溶丙烯酸树脂Eudragit L30D-55,其增塑剂柠檬酸三乙酯用量需占聚合物干重的20 % 以上。如专利CN1325300A公开的一种奥美拉唑肠溶微丸型片剂的处方，朽1檬酸三乙酯用量 高达聚合物干重的30%。然而增塑剂用量增加，同时也增大包衣膜的黏性，微丸包衣和存 放过程中易相互粘连，提高了制备工艺的难度。本发明采用包芯片方法制备埃索美拉唑镁 肠溶片，肠溶微丸的制备中增塑剂柠檬酸三乙酯占肠溶丙烯酸树脂Eudragit L30D-55聚合 物干重的10%~20%，亦可保证较低的微丸压片破碎率，并减少肠溶包衣膜中增塑剂的用 量，降低了制备工艺的难度，避免了微丸包衣和存放过程中的粘连隐患。
[0015] 本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑镁包芯片用于制备埃索美拉唑镁肠溶片。
[0016] 本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑镁包芯片，为降低埃索美拉唑镁肠溶微丸 压片过程中肠溶层的破碎提供一种解决方案。
[0017] 本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑镁包芯片的制备方法。
[0018] 本发明的埃索美拉唑镁包芯片包括芯片和外周层，所述的芯片含有埃索美拉唑镁 肠溶微丸和医药领域可接受的辅料载体；所述的外周层含有医药领域可接受的辅料载体； 外周层将芯片紧固包裹。
[0019] 所述的埃索美拉唑镁包芯片的硬度满足进一步包衣、包装的要求，且不低于100 牛顿。
[0020] 所述的芯片的硬度满足作为包芯片中芯片的要求，且不高于50牛顿。芯片和外周 层的重量比例为1:0. 5~1:5,优选为1:2~1:4。
[0021] 所述的芯片中埃索美拉唑镁肠溶微丸和辅料载体的重量比例为1:1~1:5,优选 为 1:2 ~1:4。
[0022] 所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸为在惰性丸芯上包裹了载药层、隔离层和肠溶层。 载药层含有埃索美拉唑镁，还包括聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素中的一种或几种。隔 离层含有羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸 镁中的一种或几种。肠溶层含有肠溶材料、增塑剂、抗粘剂。
[0023] 所述的肠溶层中肠溶材料包括肠溶丙烯