一种用于局部晚期直肠癌治疗的控释药物制剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于局部晚期直肠癌治疗的控释药物制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002]大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年大约有接近一百万新发病例，同时至少五十万患者死亡。手术治疗是早期直肠癌患者的首选疗法，但直肠癌单纯手术治疗后有较高的复发率，而且有相当多的患者发现时已为晚期。
[0003]对于晚期患者进行单纯放疗或化疗的疗效均不理想，有必要研宄新的治疗方法，尤其是两者联合治疗。然而放疗与化疗的联合疗法会给患者带来较大的毒副作用，临床耐受不佳，影响了治疗效果，导致临床上中位生存时间和平均生存时间仍然不高，尚存在较大改进空间。
[0004]卡培他滨(商品名:希罗达)是一种氟尿嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药，临床用于晚期转移性乳腺癌，结、直肠癌以及其他实体瘤的治疗，具有良好的抗肿瘤作用和临床应用前景。
[0005]口服结肠靶向定位释药系统是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，只有达到回盲部位或结肠部位才能定位释放的一种新型控释系统。该系统具有高效的靶部位释药能力和减少的毒副作用。
[0006]结肠靶向定位释药对于需经大肠给药治疗的疾病有特殊的意义。普通口服制剂给药后，有些药物在到达结肠和直肠前就会被吸收或降解，而口服结肠定位释药可将药物直接送至结肠，药物能以较高浓度分散于整个结肠。结肠定位粘附微丸是在结肠定位给药系统的基础上，使制剂在一定时间范围内粘附于结肠黏膜表面并以一定速度释放出包裹于其内部的药物，达到提高药物局部浓度和生物有效性的目的。生物粘附剂作为药物载体，具有无毒性、良好的生物相容性、易与药物混合及良好的释药性能、价廉易得等特点，其来源有合成和天然来源等多种类型。
[0007]控释制剂是更为高级的药物载体，经过精细制备和控制，能够实现药物的定时定位释放。目前常见地有PH敏感载体，温度敏感载体等。聚四氟乙烯是一种常用的化工产品，其在接受射线照射后会出现机械性能的变化。加入聚四氟乙烯材料的药物载体变得对放射线敏感，其在接受放射线照射后，由于材料机械性能的改变而裂解释放出药物。这种对放射线敏感的药物载体尚未见诸报道。
[0008]综合现有技术的不足，本发明意欲制备一种用于局部晚期直肠癌治疗的控释药物制剂。
【发明内容】
[0009]本发明在于提供一种用于局部晚期直肠癌治疗的控释药物制剂的制备方法，该制剂以卡培他滨作为药物有效成分，使用放射线敏感的结肠革G向定位药物载体，制成控释药物制剂，与放射治疗联合应用，用于治疗局部晚期直肠癌。以提高治疗效果，降低毒副作用。
[0010]本发明的用于局部晚期直肠癌治疗的控释药物制剂为靶向小丸，其由内到外分别为载药丸芯层、粘附层、隔离层及包衣层，含有以下组分(重量百分比):
载药丸芯
卡培他滨10% -30%
填充剂10% -60%
聚四氟乙烯10%-20%
粘附剂10% -30%
粘合剂5% -15%
隔离层
蜡质材料载药丸重5%
抗粘剂蜡质材料重2%
包衣层
高分子包衣材料隔离丸重5% -15%
增塑剂高分子包衣材料重I % -30 %
润滑用辅料高分子包衣材料重I % -200 %
溶媒高分子包衣材料重3 % -200 %。
[0011]填充剂选如甲基纤维素、乙基纤维素。
[0012]粘附剂选自明胶、果胶、卡波姆、壳聚糖、海藻酸盐及白芨胶，本发明优选卡波姆、壳聚糖、海藻酸盐及白芨胶，更优选卡波姆、壳聚糖及白芨胶。
[0013]粘合剂优选水、乙醇、PVP及HPMC。
[0014]蜡质材料选自:硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、蜂蜡、十八醇、十六醇一种或几种，优选硬脂酸、十八醇及巴西棕榈蜡，更优选硬脂酸和十八醇。
[0015]抗粘剂选择滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、二氧化硅及硬脂酸镁一种或几种，优选滑石粉、微粉硅胶及硬脂酸镁。
[0016]包衣液选自丙稀酸树脂类选自Eudragit L100-55、Eudragit LlOCKEudragitSlOO和乙基纤维素选自Aquacoat和sulease，优选丙稀酸树脂类EudragitLlOO-55、Eudragit L100、Eudragit S100，浓度为 0.3%-3%。
[0017]增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇及蓖麻油一种或几种，优选柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯。
[0018]润滑剂选用滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、二氧化硅及硬脂酸镁一种或几种，优选滑石粉、十二烷基硫酸钠、二氧化硅及硬脂酸镁，更优选滑石粉和十二烷基硫酸钠。
[0019]溶媒选用水、乙醇、乙醇水溶液、PVP、HPMC, CMC-Na等一种或几种，优选水、乙醇水溶液及PVP。
[0020]本发明制备方法包括载药丸芯由离心造粒法和挤出滚圆法，优选挤出滚圆法，隔离层以载药微丸表面施行热熔融包衣，肠溶包衣包括包衣锅法和流化床法，优选流化包衣法。具体方法如下:
1.取处方量的卡培他滨、聚四氟乙烯、填充剂及粘附剂过120目筛混合均匀，加入适量粘合剂制备软材，将软材置挤出机制备载药微丸:挤出速度为25-30rpm，滚圆速度为38-45HZ，滚圆时间为10-35min。将挤出小丸置于烘箱中40°C下干燥12h;
2.然后将制备干燥微丸置于包衣锅中，称取处方量隔离包衣蜡质材料及抗粘剂，采用熔融包衣工艺，调节包衣温度为60-75°C ;包衣锅转速25-45r/min，少量多次加入蜡质材料及抗粘剂，并不断搅拌混匀；
3.称取处方量肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂及溶媒，采用流化包衣方法，调节包衣参数:风机转速30% -60%,包衣温度为25-55 °C，进风温度为30-60 °C，雾化压力0.2_08MPa;将包结肠衣小丸置于40°C烘箱中老化24h。
[0021]该制剂口服给予局部晚期直肠癌患者，配合病灶部位放疗使用。可以达到较好的抗肿瘤治疗效果，并且副作用较低，患者耐受良好。放疗优选采用15MV X射线常规照射，盆腔放射总剂量(TD) 46 ~ 50 Gy,缩野加量20~ 24 Gy。
[0022]本发明技术方案的优势
本发明提供的控释制剂口服给予患者，顺应性较好，经胃肠道吸收后，靶向定位粘附于结肠、直肠部位，联合放疗，使用放射线照射肿瘤病灶，放疗的同时，粘附于病灶周边的药物载体由于受到放射线照射而崩解，释放抗肿瘤活性成分卡培他滨，在病灶局部靶向发挥抗肿瘤作用。而其余分布于结直肠非病灶部位的载药载体则由于缺乏射线照射而无法崩解释药，正常被代谢排出体外，最大程度地使得发挥抗肿瘤作用的药物有效成分和放射线作用于肿瘤病灶，而尽量少地伤及正常组织，减少副作用。
【具体实施方式】
[0023]下面将进一步的详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
[0024]实施例1 载药丸芯
卡培他滨25%
乙基纤维素25%
聚四氟乙烯15%
十八醇12%
壳聚糖23%
隔离层
硬脂酸载药丸重5%
滑石粉硬脂酸重2%
包衣层
尤特奇SlOO隔离丸重5%
柠檬酸三乙酯尤