控制释放系统及其制造方法【专利说明】[0001]本申请是中国发明申请（发明名称：控制释放系统及其制造方法；【申请号】200780031633.7;申请日：20070810)的分案申请。
技术领域：
[0002]本发明涉及控制释放系统，其特别地用于口服给药具有pH依赖性溶解度特征的活性物质，以及其制造方法。[0003]发明背景[0004]通常已知，活性物质的控制释放使得通过降低推荐日摄取量而简化患者的给药方案，改良患者顺应性，减少例如与高血浆峰值相关的不利事件且改良活性物质的生物利用度。药物控制释放制剂调控所掺入的活性物质随时间的释放，且包含例如具有延长、持续、延迟、缓慢或延时释放的成分，从而达到由常规剂型如溶液或迅速溶解的即时释放剂型所不能提供的治疗性或便利性目标。[0005]-直存在改良已知释放系统以改良所含活性物质的有效性的需要。[0006]设计许多口服控制释放剂型以受控速率传递药物剂量来达成零级释放动力学。无关于剂型的类型，药物溶解度及因此的吸收在很大程度上视不断变化的胃肠道内的环境条件而定。许多药物为弱酸或弱碱，或其盐。因此，PH值对弱酸性或弱碱性化合物的溶出速率起着重要作用。因此，由此可见，例如含有弱碱性药物的口服释放固体剂型可能潜在性地导致生物利用度问题。随着药物进入小肠中，PH值升至pH5.5或更高。在此环境中，弱碱性药物的溶解度通常大幅降低，且此可能转变为体内释放和吸收的显著降低。因此，存在克服所述缺点的需要。[0007]在现有技术中，描述了提供控制释放系统的许多方法。多种专利申请涉及药物组合物，所述专利申请关注于活性物质含于芯中的事实。[0008]举例而言，EP0436370Al和US5395628描述了一种控制释放药物制剂，其包含：（a)含有药物活性物质和有机酸的芯和（b)在该芯表面上通过水性包衣不溶于水且略具透水性的含有三甲基铵-乙基的丙烯酸聚合物而形成的包衣膜。[0009]此外，WO00/19984和US6878387Bl涉及一种药物制剂，其由下列组成：（a)芯，其除了无机酸的盐（其比例在2.5至97重量％的范围内（以芯重量计））以外，还含有活性物质，任选赋形剂和常用药物添加剂；和（b)由下列各物组成的外膜包衣：一种或多种(甲基）丙烯酸酯共聚物，以及任选常用药物助剂，其中40至100重量％的（甲基）丙烯酸酯共聚物由93至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷酯和7至2重量％的于烷基中具有季铵基团的（甲基）丙烯酸酯单体组成。优选地，聚合物选自Eudragit*RS或EudragifRL0[0010]然而，在芯中含有活性物质的系统具有不足之处，此是因为其有效性并非一直可靠，且对活性物质溶解及释放的控制并非在每一情况下都足够令人满意。此外，许多活性物质在酸及痕量水的存在下或多或少地显示出显著的水解分解趋势。在个别情况下，甚至可能在活性物质与有机酸之间存在直接化学反应，例如酯形成反应。因此，药物制剂在储存时不能保持稳定。[0011]此外，在现有技术中已知图1所示的控制释放丸粒，其中其芯（1)中的盐的阴离子通过中间层（2)(调节层）与最外包衣层（4)(控制释放层）中的聚合物的阳离子基团相互作用。描述了此类组合物在体外释放期间影响经包衣的药物形式的释放。调节层（2)为中性聚合物层，如Eudragit?NE。将调节层（2)用药物层（3)层覆，且进一步用具有季铵离子的控制释放甲基丙烯酸酯聚合物（如Eudragit?RL/EudragiPRS)作为最外层（4)进行包衣。根据所设想的释放机制，芯（1)的离子与控制释放层（4)相互作用，导致最外层（4)的水合作用改变，其引起最外层（4)的渗透性发生变化。换言之，在最外层（4)中利用离子交换剂EudragitK_RS或RL的特性使得最外层的渗透性发生变化以控制药物溶解度。此类控制释放丸粒由Degussa，PharmaPolymers，Darmstadt以商标EUDRAM0DE?市售。[0012]然而，以上控制释放丸粒仅在体外进行了测试，且基于上述离子相互作用导致最外层渗透性变化的机制极为复杂，并不能使得控制释放系统可靠的控制。此外，不清楚体内系统的有效性。[0013]最后，US2005/0095293Al涉及具有基本上与胃pH值无关的活性物质生物利用度的药物组合物，其用于口服给药具有pH依赖性溶解度且剂量数在pH值>5时大于1的活性物质，其包含复数个在各情况下由下列各物合成的丸粒：a)芯材料；b)任选隔离层；c)活性物质层；和d)任选包衣层，其中该芯材料由一种或多种在20°C下具有大于lg/250ml的水溶解度的可药用有机酸组成，任选添加粘合剂或其它工艺助剂。[0014]然而，现有技术的所述系统的释放特征并非总是令人满意的。[0015]因此，本发明的目标为提供改良的控制释放药物系统，其避免了现有技术的不足之处，且使得药物活性物质的溶解和释放进行可靠的控制。此外，应当有可能调节活性物质的释放特性，其实际上与环境介质PH值无关。此外，应当提供一种制造该系统的方法。【
发明内容】[0016]令人惊讶地，已经发现释放系统的特定构造使得容易地控制并调整所需的释放特性成为可能，该配制原则使得释放特性与PH值无关。[0017]因此，本发明提供药物控制释放系统，其用于给药，尤其为口服给药具有pH依赖性溶解度的活性物质，该药物控制释放系统包含：[0018]a)包含一种或多种可药用pH值调节剂或由其组成的芯材料；[0019]b)任选隔离层；[0020]c)第一层，其具体地用于保护下面的层和/或用于进一步控制pH值调节剂的释放，所述第一层包含一种或多种可药用水不溶性聚合物或由其组成；[0021]d)包含至少一种具有pH依赖性溶解度的活性物质或由其组成的第二层；[0022]e)第三层，其优选为另一控制释放层，所述第三层包含一种或多种具有阴离子基团或不具有离子基团的可药用聚合物或由其组成；和[0023]f)任选第四层，例如以第二控制释放外包衣层，优选用于控制胃中的释放或非功能性包衣层的形式。[0024]因此，提供一种尤其用于口服给药一种或多种具有pH依赖性溶解度特征的活性物质的控制释放系统，该系统在很大程度上保证活性物质的非pH依赖性生物利用度。[0025]在本发明的范围内，术语"控制释放（controlledrelease)"应理解为与即时释放（immediaterelease)相反，活性成分是随时间时快时慢逐渐、持续地释放，但与pH值无关。具体地，该术语表示该系统在口服给药后不立即释放全部剂量的活性成分，且该配制使得峰值血浆浓度和/或给药频率得以降低。控制释放为由吸收端的pH值和/或芯的pH值调节剂（modifier)(无论首先应用哪个）引起的pH值控制释放。[0026]"系统"应当广义上理解为包含需要根据本发明的若干层的任何类型的配方、制剂或药物剂型。控制释放系统可为以下形式：丸粒、片剂、骨架片（matrixtablet)、微片剂(mini-tablest)、微胶囊或颗粒。该系统可直接给药或填充到另一种形式如胶囊中或与合适填充剂一起压制成片剂。[0027]层组合的结构、组成及构造使得有可能提供改良控制的释放系统，其避免了现有技术的不足之处。[0028]由于在本发明的控制释放系统的制剂中pH值调节剂与活性物质在空间上隔开，故其在储存时保持稳定，防止了PH值调节剂与活性物质之间不需要的相互作用。仅在口服给药本发明的控制释放系统后，PH值调节剂才溶解并产生可溶解活性物质的微环境。[0029]以下将详细描述任选的和必须的层。[0030]a)芯材料[0031]芯材料含有至少一种pH值调节剂。根据本发明，pH值调节剂不受限制，可使用任何能够提供改变PH值的已知的化学物质。通常，pH调节剂可选自一种或多种有机酸和/或有机碱和/或缓冲剂，或其混合物。选择PH值调节剂以控制活性物质的溶解度，即所选择的PH值调节剂的类型及所调节的pH值调节剂的量影响或引发活性物质的释放。因此，pH值调节剂的选择与待使用的活性物质密切相关。pH值调节剂控制待调节的活性物质的pH值；与现有技术相比，本发明的pH值调节剂对任何外层的渗透性均不具有影响。[0032]根据本发明的范围，有机酸、碱或缓冲剂不受限制，可采用药物中适用的任何酸、碱或缓冲剂。因此，PH值调节剂选自一种或多种可药用有机酸，一种或多种可药用碱，一种或多种可药用缓冲剂，其衍生物和混合物。[0033]本发明中所使用的术语"一种或多种"或"至少一种"表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种化合物或甚至更多种化合物。优选的实施方案包含1、2或3种所述当前第1页1 2 3 4