lloc)， 之^^-三氯乙氧羰基^!^。）， 邻硝基苯磺酰基（〇NBS)， 三苯甲基（Trt)， 4- 甲基三苯甲基（Mtt)，和 邻硝基苯磺酰基（0-NBS)。
7. 如任一前述权利要求所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其中1?2是： 9-荷基甲氧羰基（Fmoc)。
8. 如任一前述权利要求所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其中R3选自： _H， 叔丁基（tBu)， 2_氯三苯甲基（2-Cl-Trt)， 2,4-二甲氧基苄基（01?)， 苄基（Bn)， 2-苯基异丙基（2-Phipr)， 5- 苯基-3, 4-亚乙基二氧基噻吩甲基， 9-芴基甲基（Fm)， 4-(N-[l-(4, 4-二甲基-2, 6-二氧代环己亚基）-3-甲基丁基]-氨基）苄基（Dmab)， 甲基（Me)， 乙基（Et)， 氨基甲酰基甲基（Cam)， 烯丙基（A1)， 苯甲酰甲基（Pac)， 对硝基苄基（pNB)， 2-三甲基硅烷基乙基（TMSE)， (2-苯基-2-三甲基硅烷基）乙基（PTMSE)， 2-(三甲基硅烷基）异丙基（Tmsi)， 三甲基硅烷基（TMS)， 2, 2, 2-三氯乙基（Tee)， 对羟基苯甲酰甲基（PHP)， 4, 5-二甲氧基-2-硝基苄基（Dmnb)， 1，1-二甲基稀丙基（Dma)， 五胺钴（III)， 琥珀酰亚胺， 对硝基苯基， 五氟苯基，和 2, 4, 5-三氯苯基。
9. 如任一前述权利要求所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其中R3是： _H〇
10. 如任一前述权利要求所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其中n是3至11的 整数。
11. 如任一前述权利要求所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其中n选自：3和6。
12. 如权利要求1-11中任一项所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其中所述立构 中心*是（S)。
13. 如权利要求1-11中任一项所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其中所述立构 中七、*是（R)。
14. 如权利要求1-13中任一项所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其具有约90% 至100 %的化学纯度，任选地通过HPLC测定。
15. 如权利要求1-13中任一项所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其具有约90% 至100 %的光学纯度。
16. 如权利要求1-13中任一项所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其具有约95% 至100 %的光学纯度。
17. 如权利要求1-13中任一项所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其具有约90% 至100%的对映体过量。
18. 如权利要求1-13中任一项所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其具有约95% 至100%的对映体过量。
19. 如权利要求1所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其具有式（Ila):
(Ila)，其任选地具有约95 %至100 %的对映体过量。
20. 如权利要求1所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其具有式（lib):
(lib)，其任选地具有约95%至100%的对映体过量。
21. 如权利要求1所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其具有式（Ilia):
(Ilia)，其任选地具有约95%至100%的对映体过量。
22. 如权利要求1所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐，其具有式（Illb):
:IIIb)，其任选地具有约95%至100%的对映体过量。
23. -种制备如权利要求1所述的结晶的式（I)化合物或其结晶盐的方法，该方法包括 进行至少一个选自以下步骤的纯化步骤： 1)从一种或多种溶剂中结晶式（Xlb)的金属络合物
其中&是Ci-C3烷基、Ci-C3氘代烷基或Ci-C3卤代烷基，*和**各自独立地是立构中 心，且R'、R"、R"'、R""和R""'按照从R'至R""'环绕芳香环的顺序选自以下组合： H，H，Cl，Cl，H; F，F，F，F，F; F，F，OiPr，F，F; F，F，OMe，F，F; Cl，H，H，H，H;或H，H，Me，Me，H; 2) 将式（la)的化合物作为其HC1盐沉淀：
其中札是Ci-C3烷基、C「C3氘代烷基或CfC3卤代烷基，n是1至20的整数，且*是立 构中心； 3) 形成式（XlVb)的加成盐：
其中札是Ci-C3烷基、C「C3氘代烷基或C「C3卤代烷基，R2是氮保护基团，n是1至20 的整数，且*是立构中心；和/或 4) 从一种或多种溶剂，任选氯仿和己烷中结晶式（I)的化合物。
24. 如权利要求23所述的方法，其包括进行步骤2)、3)和4)。
25. 如权利要求23所述的方法，其包括步骤2)和4)。
26. -种制备多肽的方法，其包括用一种或多种如权利要求1所述的结晶的式（I)化合 物或其结晶盐制备该多肽。
27. 如权利要求23所述的方法，其中步骤1中式Xlb化合物的结晶用甲基叔丁醚进行。
28. 如权利要求23所述的方法，其中步骤1中式Xlb化合物的结晶用四氢呋喃和甲基 叔丁醚进行。
29. 如权利要求23所述的方法，其中步骤1中式Xlb化合物的结晶用乙酸异丙酯进行。
30. 如权利要求23所述的方法，其中步骤2中沉淀的式（la)的HC1盐进一步用乙腈结 晶。
31. 如权利要求23所述的方法，其中步骤2中沉淀的式（la)的HC1盐进一步用乙腈和 甲基叔丁醚结晶。
32. 如权利要求23所述的方法，其中步骤2中沉淀的式（la)的HC1盐进一步用乙酸异 丙醋结晶。
33. 如权利要求23所述的方法，其中步骤3在甲基叔丁醚中进行。
34. 如权利要求23所述的方法，其中步骤3在乙腈中进行。
35. 如权利要求23所述的方法，其中步骤4包括用四氢呋喃和甲基叔丁醚结晶式（I) 的CHA盐。
【专利摘要】本文提供了在它们的一条侧链上包含末端烯烃的结晶的α,α-二取代的氨基酸及其结晶盐，以及该α,α-二取代的氨基酸及其盐的任选结晶的卤化和氘化类似物；它们的制备方法，以及它们的使用方法。
【IPC分类】A61K31-198
【公开号】CN104812384
【申请号】CN201380059667
【发明人】K·达拉克, N·卡瓦哈塔, S·A·阿萨姆内
【申请人】爱勒让治疗公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年11月1日
【公告号】CA2887285A1, EP2914256A1, US20140128581, WO2014071241A1