一种药物组合物的制作方法
【专利说明】一种药物组合物
[0001] 概括而言，本发明涉及明胶软胶囊，特别是含有药物制剂的明胶软胶囊，所述药物 制剂包含游离酸形式的D-3多不饱和脂肪酸，所述明胶软胶囊用于治疗包括慢性炎症性 疾病、血脂异常、高甘油三脂血症、哮喘、躁郁症和肿瘤疾病在内的多种疾病。所述明胶软 胶囊特别应用于治疗：人"中度"高甘油三脂血症，即血浆甘油三酯浓度约为200至500mg/ dl (毫克/分升）且在接受抑制素（statin)治疗的人；或者人"重度"高甘油三脂血症，即 血浆甘油三酯浓度至少为500mg/dl的人。
[0002] 明胶是具有高分子量的水溶性蛋白质的非均匀混合物，所述蛋白质从许多胶原蛋 白的来源提取而来，如牛骨头和皮、猪皮或鱼皮。更广泛地讲，明胶分为两类，根据提取方式 而分为A型明胶和B型明胶。
[0003] 根据"明胶加工"（美国国家有机标准委员会技术顾问团审议；2002年3月1日）， A型明胶是通过酸预处理工艺提取的，并且猪明胶通常（但非必需）通过这种方法提取。在 猪明胶来自猪皮的情况下，所述猪皮通常是脱毛和脱脂的，且使得到的皮通过切碎机或碎 澄机（macerator)以将皮切成均勾尺寸。然后将所述皮在pH为1至4的食品级无机酸（例 如盐酸、磷酸或硫酸）中浸泡8至30小时。然后将所述酸处理的猪皮用水清洗以除去杂质 并用热水提取。将提取物通过阴离子-阳离子交换柱过滤以减少灰分和无机物含量。将所 述明胶提取物真空浓缩或超滤至浓度为15 %至35%，过滤并调节pH值至3. 5到6之间，然 后蒸发至50%的固体。将残留物冷冻、挤出、干燥并研磨至所需的粒子尺寸，然后包装。牛 A型明胶和鱼A型明胶也是已知的。
[0004] B型明胶是通过碱预处理工艺提取的，并且牛明胶通常是通过这种方法（同上）提 取的。将骨头粉碎、烹煮、离心并干燥。在提取明胶前将提取的骨头脱脂，并用4%至6%的 盐酸进行5至7天的去矿物质处理。将骨胶原用水反复清洗以除去杂质，然后用1%至4% 的石灰（氢氧化钙）浆料处理以将PH值调至约12并保持35至70天的搅拌时间，然后石 灰每周更换以除去非胶原组分。然后将所述骨胶原清洗并加入无机酸以中和过量的石灰并 调节PH值至3。在所有的清洗操作后的最终pH值在5至7之间。然后用去矿物质的热水 提取所述明胶。液态明胶溶液可通过纤维素/硅藻土片和框式过滤器过滤，并用阴离子-阳 离子树脂床去离子化。树脂溶液蒸发至15%至45%的浓度。将浓缩的明胶过滤，调节pH 值至5到7之间，消毒，冷却并风干。然后将其研磨至所需尺寸并包装。碱性工艺可能需要 多达20周。
[0005]明胶用于例如封装各种食品和营养补充品，特别是用于口服给药的药物制剂的药 品。可向明胶中加入塑化剂（如甘油）以生产明胶软胶囊。可用甲醛和其他醛类硬化明胶 胶囊，并使它们能够从胃通至肠。大部分的明胶软胶囊由B型明胶，尤其是牛B型明胶制得。 [0006]D-3 ( 即-3"或"n-3"）多不饱和脂肪酸，如顺式-5, 8, 11，14, 17-二十碳五烯 酸化20:511-3;1?4"也称作二十碳五烯酸）或顺式-4,7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸 (C22:6n-3 ;"DHA"又称二十二碳六烯酸），公知可用于治疗炎症性肠疾病（或"IBD"）（例 如参见EP0244832A、EP0289204A、EP0311091和W093/21912A，其公开内容以引用的方式引 入本文）。
[0007] W096/36329A(Buser等人；公开于1996年11月21日）示例了包含衍生自鱼油的 脂肪酸制剂（"Pur印a"）的明胶硬胶囊，所述脂肪酸制剂包含42. 4重量％游离酸形式的 EPA和19. 9重量％游离酸形式的DHA。所述制剂还包含其他游离脂肪酸，包括0. 5重量％ "〇22:5"（一种二十二碳五烯酸）。该文献没有规定022:5脂肪酸是〇-3多不饱和脂肪酸还 是D-6(即〃《-6〃或〃n-6〃）多不饱和脂肪酸。每个胶囊都涂覆有Eudragit?NE 30-D (其 是包括平均分子量为约800, 000的聚（丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯）的中性聚丙烯酸酯 材料）薄膜。所述胶囊通过胃，并在小肠中分解以释放内容物。结果显示通过经口施用这 种涂覆胶囊可以防止克罗恩氏病（Crohn's disease)的临床复发。
[0008] US2870062A(Scherer等人；1959年1月20日公开）公开了"标准明胶胶囊"与易 潮解或吸湿性的化学品（例如封装在内部的液态非离子去污剂、强酸盐和强碱盐、氯化胆 碱和水合氯醛）接触时发生分解。US2870062A公开了由特定选择的具有低粘度和高凝胶强 度的明胶（由酸处理的骨头前体制备）制得的胶囊的应用。这种胶囊在与易潮解或吸湿性 化学品接触时似乎未分解。
[0009] EPO100052A(Yu ; 1984年2月8日公开）公开了包含PGE类前列腺素脂肪酸组合 物的明胶软胶囊。对比研宄似乎表明由B型明胶制得的明胶软胶囊加速了前列腺素组合物 的降解，而由A型明胶制得的明胶软胶囊保留了其中溶解有所述前列腺素脂肪酸的溶剂的 稳定作用。
[0010] US6234464B (Krumbholz等人；2001年5月22日公开）公开了微胶囊化的不饱和 脂肪酸或脂肪酸化合物或其混合物。微胶囊的壁具有两层。内层由骨明胶（A明胶或B明 胶）、酪蛋白或藻酸盐或它们的衍生物或盐组成，外层由B明胶、阿拉伯树胶、果胶或壳聚糖 或它们的衍生物或盐组成。所述不饱和脂肪酸可以是D-3脂肪酸或其乙酯或其甘油酯。 US6234464A示例了微胶囊化的95% EPA乙酯，其中各胶囊的壁包括A明胶/阿拉伯树胶、 A明胶/果胶或A明胶/B明胶的内/外层组合。
[0011] W02005/079853A(Buser等人；2005年9月1日公开）示例了一种包含游离脂肪酸 制剂的明胶软胶囊，所述游离脂肪酸制剂包含量为所述制剂的50重量％至60重量％的游 离酸形式的EPA和量为所述制剂的20重量％至30重量％的游离酸形式的DHA。明胶壳中 的明胶组分是猪A型明胶。该文献公开了包含游离脂肪酸的明胶软胶囊（其中明胶壳中的 明胶组分是B型明胶）可以随着时间发生硬化，而且这种硬化增加了所述胶囊的分解时间 并减少了它们的保质期。该文献中的数据表明，与牛B型明胶软胶囊不同，猪A型明胶软胶 囊的分解时间并没有随着测量时间显著增加，因此通过使用猪A型明胶代替牛B型明胶可 以提高所述胶囊的保质期。
[0012] 现已表明（例如，见US2013/0177643A) D-3多不饱和脂肪酸，顺 式-7, 10, 13, 16, 19-二十二碳五烯酸（C22:5n-3 ;〃DPA〃也称作二十二碳五烯酸）会对衍生 自鱼油的D-3脂肪酸的疗效有很大影响。然而，发明人预计DPA的游离酸形式会导致明胶 软胶囊（其中胶囊壳中的明胶组分是B型明胶）的硬化。
[0013] 根据本发明的第一方面，提供了包括封装有药物制剂的软质明胶壳的明 胶软胶囊，所述制剂包含量为制剂的25重量％至99重量％的游离酸形式的顺 式-5,8，11，14，17-二十碳五烯酸化20:511-3 ;/'^^〃），和量为制剂的1重量％至75重量％ 的游离酸形式的顺式-7, 10, 13, 16, 19-二十二碳五烯酸（C22:5n-3 ;〃DPA〃），其中所述壳包 含由猪A型明胶和至少一种其他明胶组成的明胶组分，所述猪A型明胶存在的量不超出所 述明胶组分的约75重量％。
[0014] 所述猪A型明胶通常存在的量为所述明胶组分的不大于约70重量％，如不大于所 述明胶组分的65重量％。在某些实施方案中，所述猪A型明胶存在的量为不大于约60重 量％，如不大于所述明胶组分的约55重量％。在某些实施方案中，所述猪A型明胶存在的 量为不大于约50重量％，如不大于所述明胶组分的约45重量％或不大于所述明胶组分的 约40重量％。
[0015] 所述猪A型明胶通常存在的量为不少于所述明胶组分的约10重量％，如不少于所 述明胶组分约15重量％或不少于约20重量％。在某些实施方案中，所述猪A型明胶存在 的量不少于约25重量％。
[0016] 所述明胶组分包括至少一种可选自其他A型明胶（如牛A型明胶和鱼A型明胶） 和B型明胶的其他明胶。优选地，至少一种其他明胶是B型明胶。
[0017] 明胶组分优选是B型明胶和猪A型明胶的二元混合物。
[0018] B型明胶可以来自任何合适的来源，但优选为牛B型明胶。
[0019] 所述游离酸形式的DPA通常存在于制剂中的量至少为所述制剂的2重量％，例如 至少为所述制剂的3重量％或4重量％。
[0020] 所述游离酸形式的DPA通常存在于制剂中的量为不大于所述制剂的约50重量％， 例如为不大于所述制剂的约25重量％。在某些实施方案中，所述游离酸形式的DPA存在于 所述制剂中的量不大于约10重量％，如不大于所述制剂的约8重量％。
[0021] 在某些实施方案中，所述游离酸形式的DPA存在于所述制剂中的量为约3重量％ 至约7重量％，例如在所述制剂中的量为约4重量％至6重量％。
[0022] 所述游离酸形式的EPA通常存在于所述制剂中的量为约45重量％至99重量％， 例如在制剂中的量为约45重量％至约65重量％。
[0023] 所述制剂通常包括量为占所述制剂约15重量％至约25重量％的游离酸形式的 DHA0
[0024] 在某些实施方案中，所述制剂包括游离酸形式的EPA和游离酸形式的DHA，两者总 量合计占所述制剂的约60重量％至约90重量％。
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