布洛芬钠片剂和制备包含布洛芬钠的药物组合物的方法
【专利说明】布洛芬钠片剂和制备包含布洛芬钠的药物组合物的方法
[0001] 本分案申请是基于申请号为201080027819. 7,申请日为2010年6月21日，发明名 称为"布洛芬钠片剂和制备包含布洛芬钠的药物组合物的方法"的原始中国专利申请的分 案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及与其他市售的布洛芬钠相比具有相对较低的钠量的新的布洛芬钠芯 和包衣片剂/胶囊形片剂组合物，以及制备这些布洛芬钠芯和相应的药学可接受的组合物 的方法。所述布洛芬钠芯以及包衣的芯布洛芬钠组合物和制剂是有利的，因为它允许形成 基于所述片剂/胶囊形片剂组合物，患者的最大每日钠量小于HOmg/天的片剂/胶囊形片 剂芯，此外提供了布洛芬钠片剂/胶囊形片剂芯和相应的包衣布洛芬钠芯，所述芯显示改 善的物理稳定性、较高的片剂/胶囊形片剂硬度和较高的布洛芬钠芯强度，并与优良的溶 解和生物利用度性质相配合和平衡。所述药学可接受的布洛芬钠芯和包衣的芯组合物、制 剂及其制备方法还是进一步有利的，因为它们大批量地进行商业生产而没有不可接受数量 的有缺陷片剂。
[0003] 发明背景
[0004] 布洛芬的固体剂型是公知的。尽管布洛芬的片剂组合物是商业销售的，但是片剂 较差的可压性、稳定性和崩解性仍然是关键性的制剂问题。尽管一般情况下在较低压力下 形成的片剂也会比在较高压力下形成的片剂更快地溶解，但是在较低压力下形成的片剂通 常具有很高的脆碎性。国际专利公开WO 2004/035024 Al是布洛芬钠剂型的一个典型例 子。但是，所述片剂只具有充分但不最佳的硬度，并包含很大的总钠量，这对于患者是不利 的，特别是对于这种非处方药的频繁和每日使用者而言更是如此。此外，摄入前这些片剂的 剥落和破裂或导致每片的活性成分剂量不确定和芯的缺损，包括黏贴和粘附。此外，很高的 脆碎性也会使片剂破裂，导致在工厂处理期间的浪费。
[0005] 本发明解决了与现有技术有关的这些和其他问题。本发明提供了一种改善的布洛 芬钠片剂芯，相对于市售的布洛芬钠剂型其具有较低的钠量，此外提供具有与良好的溶解 性、较低的脆碎性和高度稳定性相平衡的最佳硬度的片剂/胶囊形片剂，其具有制备方法 成本效率高的附加优点。
[0006] 发明综述
[0007] 本发明有利地提供一种药物组合物，包含芯，所述芯包含布洛芬钠，基于所述组合 物，具有较低的钠量。本发明提供片剂或胶囊形片剂形式的药物组合物，还包含至少一层包 衣，其中通过服用两颗所述芯的人获得的布洛芬的Tmax是约40分钟或更小。本发明提供药 物组合物，其中所述芯还包含至少一种粘合剂。本发明提供药物组合物，其中所述芯的布洛 芬钠是以二水合物的形式存在的，其中基于所述药物组合物的芯重量，二水合布洛芬钠是 以50-90%重量的量存在的。本发明提供药物组合物，为包衣片剂或包衣胶囊形片剂的形 式，在25°C下，在40mL的无二氧化碳的水中所述药学可接受的组合物的水溶液的pH范围 是6. 0-8. 0。本发明也提供药物组合物，还包含基于所述药物组合物的芯重量为0. 1-20% 重量的一种或多种其他赋形剂，其中基于所述药物组合物的芯重量，所述一种或多种药学 可接受的粘合剂和其他赋形剂是以10-50%重量的量存在的。本发明提供药物组合物，其 硬度大于30N，并且其中基于所述药物组合物的芯重量，所述一种或多种药学可接受的包衣 是以0. 1-10%重量的量存在的。本发明提供药物组合物，患者的最大每日钠量小于HOmg/ 天，包括约134mg/天或更小，并且在需要布洛芬钠治疗的患者的六次给药中每日有用的钠 量为22. 3mg/剂量单元。本发明提供一种制备包含布洛芬钠芯的药物组合物的方法，所述 组合物具有较低的小于HOmg/天的每日钠量，其中通过服用两颗所述芯的人获得的布洛 芬的T max是约40分钟或更小，还包括将所述药物组合物压入到硬度大于30N的芯中的步 骤。药学可接受的组合物和制备布洛芬钠芯和相应的包衣片剂和胶囊形片剂的方法得到了 很高的布洛芬钠芯强度和硬度，与市售的布洛芬钠制剂相比，具有较低的钠量，此外提供具 有优良的溶解性质和生物活性的布洛芬钠片剂。本发明还提供一种制备布洛芬钠组合物的 方法。所述方法包括将布洛芬钠与适当的赋形剂组合。此外，提供制备片剂和胶囊形片剂 的方法，经优化的所述方法可以最有效地大批量地制备片剂和胶囊形片剂。
[0008] 所附的详述、实施例和附图进一步详细地说明本发明及其优点。
[0009] 附图简述
[0010] 表1显示了布洛芬钠片剂药品的代表性组合物和所述制剂中赋形剂的功能。
[0011] 表2显示了包含乳糖的布洛芬钠片剂药品的代表性组合物和所述制剂中赋形剂 的功能。
[0012] 图1显示了制造256. 25mg布洛芬钠片剂的代表性流程图。
[0013] 表3概述了用于制造256. 25mg包衣片剂的代表性布洛芬钠制剂。
[0014] 表4概述了用于制造256. 27mg包衣片剂的包含乳糖的代表性布洛芬钠制剂。
[0015] 表5概述了用于制造包衣布洛芬钠片剂和胶囊形片剂的包衣系统。
[0016] 表6概述了用于制备布洛芬钠芯的滚压参数。
[0017] 表7概述了布洛芬钠片剂压片数据。
[0018] 表8概述了布洛芬钠胶囊形片剂（caplet)压片数据。
[0019] 表9概述了布洛芬钠包衣片剂的硬度数据。
[0020] 表10概述了布洛芬钠包衣片剂的硬度数据。
[0021] 表11概述了过程中布洛芬钠片剂的统计。
[0022] 表12概述了过程中布洛芬钠片剂的硬度数据。
[0023] 表13概述了过程中布洛芬钠胶囊形片剂的硬度数据。
[0024] 表14概述了包含乳糖的布洛芬钠批次的大块脆碎性数据。
[0025] 表15 (a)，3 (b)和3 (c)显示了布洛芬钠片剂的代表性组合物。这些数据用于实施 例4所述的生物研宄。
[0026] 表16概述了布洛芬钠的医学研宄数据。
[0027] 表17概述了 IBU药物动力学参数。
[0028] 图2 :显示了实施例4的生物研宄中随时间的布洛芬平均血浆浓度测定值。原型 I-III分别对应实施例10的制剂I-III (表15 (a)-15 (C))。
[0029] 图3显示了实施例4的生物研宄中随时间的布洛芬平均血浆浓度测定值（半对数 标度）。原型I-III分别对应实施例10的制剂Ι-m (表15 (a)-15 (C))。
[0030] 图4显示了实施例4的生物研宄中在前2小时中布洛芬平均血浆浓度测定值。原 型Ι-ΠΙ分别对应实施例10的制剂I-III (表15 (a)-15 (c))。
[0031] 图5概述了大量布洛芬钠组合物在25 °C /60 %相对湿度（RH)下的稳定性数据。
[0032] 图6概述了大量布洛芬钠组合物在25°C /60 %相对湿度（RH)和25°C /60 %相对 湿度（RH)S下的稳定性数据。
[0033] 图7概述了大量布洛芬钠组合物在30°C /65 %相对湿度（RH)和30°C /60 %相对 湿度（RH)S下的稳定性数据。
[0034] 图8概述了布洛芬钠组合物在30°C /65 %相对湿度（RH)和30°C /65 %相对湿度 (RH)S下的溶解性数据。
[0035] 图9概述了大量布洛芬钠组合物在40°C /75 %相对湿度（RH)和30°C /60 %相对 湿度（RH)U下的溶解性数据。
[0036] 图10概述了大量布洛芬钠组合物在40 °C /75 %相对湿度（RH)和40 °C /75 %相对 湿度（RH)S下的溶解性数据。
[0037] 图11概述了大量布洛芬钠组合物在25°C /60%相对湿度（RH)U下的溶解性数据。
[0038] 图12概述了大量布洛芬钠组合物在25 °C /60 %相对湿度（RH)和25 °C /60 %相对 湿度（RH)S下的溶解性数据。
[0039] 图13概述了大量布洛芬钠组合物在30 °C /65 %相对湿度（RH)和30 °C /60 %相对 湿度（RH)U下的溶解性数据。
[0040] 图14概述了大量布洛芬钠组合物在30 °C /65 %相对湿度（RH)和30 °C /65 %相对 湿度（RH)S下的溶解性数据。
[0041] 图15概述了大量布洛芬钠组合物在40 °C /75 %相对湿度（RH)和30 °C /60 %相对 湿度（RH)U下的溶解性数据。
[0042] 图16概述了概述了大量布洛芬钠组合物在40 °C /75 %相对湿度（RH)和 40 °C /75 %相对湿度（RH)S下的溶解性数据。
[0043] 详述
[0044] 本发明提供布洛芬钠