HPLC MS/MS)检测的确认方法来分 析血浆样品的外消旋IBU。
[0209] 得出下列 PK 参数：AUCL、Cmax、Ln AUCL、Ln Cmax、Tmax、Tmec (达到 6. 4mcg/mL 的血浆 浓度的时间），T2tl (达到20mcg/mL的血浆浓度的时间）和Tlag (施用药物和开始吸收之间的 时间延迟）。
[0210] 药代动力学比较
[0211] 评价下列比较对：
[0212] ?布洛分纳原型片剂I (治疗A) vs.参照标准（治疗D)
[0213] ?布洛芬钠原型片剂II (治疗B) vs.参照标准（治疗D)
[0214] ?布洛芬钠原型片剂III (治疗C) vs.参照标准（治疗D)
[0215] 统计分析
[0216] 使用方差分析（ANOVA)来分析皆log转换和未转换的AUCL和Cmax数据的治疗物之 间的差异，分析性别、受试者（性别）、时间、治疗物以及性别与治疗物相互作用的效应。如 果显著（在0.10水平），在最终的模型中保留性别与治疗物的相互作用。使用受试者（性 另IJ )作为误差条件（error term)来检测性别效应，并使用连续（1型）的平方和。
[0217] 23-44岁的总共17名受试者（8(47%)名男性和9(53%)名女性）加入该研宄。人 群的平均年龄和体重指数是30. 6岁（范围为23-44岁）和24. 3kg/m2 (范围为20. 0-28. Okg/ m2)。11名（64.7%)受试者是白人，3名（17.7%)黑人，2名（11.8%)亚洲人，1名（4.9%) 分类为"其他"人种。8名（47. 1%)受试者是西班牙裔。
[0218] 药代动力学结果
[0219] 在各取样时间的受试者个体浓度数据，以及在各取样时间的布洛芬血浆浓度的概 括分析如下图2 (线性标度）和图3 (半对数标度）所示。在给药后高达2小时的平均血浆 浓度曲线（线性标度）如图4所示。
[0220] 药代动力学数据
[0221] 关键结果概述于下表17中。三种原型的每一个在布洛芬吸收高达6小时的程度 (AUCL)和速率（C max)方面都与参照标准是生物上等效的，受试vs参照制剂的各比例的置信 区间都良好地包含在预定范围（75. 0-133. 3% )内，以及生物等效的常规范围（80-125% ) 内。三种制剂都吸收迅速（图4)，并平均在40分钟内达到它们各自的峰浓度（Tmax)，相对于 显示平均T max为约52分钟的参照标准更快一些。这三种原型在给药12分钟内达到Tme。（达 到6. 4mcg/mL的血衆浓度的时间），并在给药18. 2分钟内达到T2tl (达到20mcg/mL的血衆 浓度的时间），都快于参照标准各自的约22分钟和29分钟的时间。
[0222] 总之，原型II制剂显示了最快的PK性质，在最短的时间内达到相关的血浆浓度阈 值（T max、Tnre。和T J，以及最高的Cmax;然而，其他两种原型的PK性质也是有希望的，并与原 型II的PK性质类似。
[0223] 关键结果概述于下表17中。
[0224] 表17 :结果的综述-IBU药代动力学参数（平均值，标准差和90%置信区间）
[0228] '基于拟合的log-转换参数。
[0229] 注意：各制剂包含与400mg布洛芬等摩尔量的量。
[0230] 总的药代动力学结论
[0231] 三种原型在布洛芬吸收高达6小时的程度（AUC)和速率（Cmax)方面都与参照标准 是生物上等效的。受试vs参照制剂的各比例的置信区间都良好地包含在生物等效的确定 范围（80-125%)内。所有三种原型制剂平均都快速吸收，T max值在给药后40分钟内。
[0232] 讨论和总结论
[0233] 该初步研宄比较了三种原型布洛芬钠制剂和参照标准的布洛芬吸收的速率和程 度。确定了三种原型在AUCL和C max方面与参照标准是生物等效的，三种原型都会快速吸收， 达到峰血浆浓度的时间（Tmax)在给药40分钟内。此外，与参照标准相比，这三种布洛芬钠 原型的达到峰血浆浓度的时间（T max)，降低有效血浆浓度的时间（Tmee)和达到20mcg/mL的 血浆浓度的时间（T 2tl)都更快。
[0234] 这些数据与早前的PK研宄相符，所述PK研宄将另一种布洛芬钠产品与参照标准、 布洛芬赖氨酸盐和常规的布洛芬的吸收性质进行了比较，这表明布洛芬钠在C max和AUC方 面与参照标准和布洛芬赖氨酸盐是生物等效的，但Tmax稍微快点。此外，该研宄发现，布洛 芬钠的AUC与常规布洛芬是生物等效的，但吸收更快（Cniax更高，T _更快）。由于与标准布 洛芬片剂相比布洛芬钠的另一制剂也提供了更快起效的镇痛作用，这些数据提示，与标准 布洛芬片剂相比，在该研宄中试验的布洛芬钠片剂提供了更快起效的镇痛作用，而且至少 与参照标准一样快。
[0235] 在该初步研宄中评价的三种布洛芬钠原型制剂和参照标准都是良好耐受的。
[0236] 本文所述的具体实施方案并不是限制本发明的范围。的确，由前文描述和附图，本 文所述的那些以外的本发明的各种变形对于本领域技术人员将变得显而易见。这些变形也 意欲落在所附权利要求的范围内。
[0237] 进一步可以理解，所有值都是近似值，并且用于说明。
【主权项】
1. 一种药物组合物，其包含芯，所述芯包含布洛芬钠二水合物和包括以下的赋形剂混 合物：(a)至少一种选自蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇和山梨糖醇的 粘合剂，（b)至少一种包括微晶纤维素的崩解剂，和（c)至少一种选自硬脂酸、微晶纤维 素及其组合的润滑剂；其中在所述赋形剂混合物中的每种成分以功能上有效的量存在；其 中所述赋形剂混合物占所述芯的10% -50%重量；且其中所述药物组合物的钠含量低于 140mg/1200mg的游离布洛芬。2. 根据权利要求1的药物组合物，其为还包含至少一层包衣的片剂或胶囊形片剂的形 式。3. 根据权利要求2的药物组合物，包含包衣的芯，所述芯包含布洛芬钠，所述包衣的芯 的钠量小于23mg/剂量单元。4. 根据权利要求1-3任一项的药物组合物，其中通过服用两颗所述芯的人获得的布洛 芬的Tmax是约40分钟或更小。5. 根据权利要求1-3任一项的药物组合物，其硬度大于80N。6. -种制备包含芯的药物组合物的方法，所述芯包含布洛芬钠二水合物和包含以下的 赋形剂混合物：(a)至少一种选自蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇和山 梨糖醇的粘合剂，（b)至少一种包括微晶纤维素的崩解剂，和（c)至少一种选自硬脂酸、微 晶纤维素及其组合的润滑剂；其中在所述赋形剂混合物中的每种成分以功能上有效的量存 在；其中所述赋形剂混合物占所述芯的10% -50%重量；且其中所述药物组合物的钠含量 低于140mg/1200mg的游离布洛芬。7. -种制备权利要求6的药物组合物的方法，其中通过服用两颗所述芯的人获得的布 洛芬的Tmax是约40分钟或更小。8. 布洛芬钠二水合物在制备药物中的用途，所述药物通过施用包含芯的片剂或胶囊来 向人提供布洛芬，所述芯包含布洛芬钠二水合物和包括以下的赋形剂混合物：(a)至少一 种选自蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇和山梨糖醇的粘合剂，（b)至少 一种包括微晶纤维素的崩解剂，和（c)至少一种选自硬脂酸、微晶纤维素及其组合的润滑 剂；其中在所述赋形剂混合物中的每种成分以功能上有效的量存在；其中所述赋形剂混合 物占所述芯的10% -50%重量；且其中所述药物组合物的钠含量低于140mg/1200mg的游离 布洛芬。9. 根据权利要求8的用途，其中通过服用两个所述片剂或胶囊的人获得的布洛芬的 Tniax是约40分钟或更小。
【专利摘要】描述了布洛芬钠组合物以及制备包含布洛芬钠的片剂和胶囊形片剂的方法。该制剂是有利的，因为它允许形成具有较低钠量的片剂，此外还提供显示改善的物理稳定性、较高的片硬度和高强度，并配合优良的溶解和生物利用度性质的片剂。该制剂和方法还更近一步地有利，因为它们可以大批量地生产而没有不可接受数量的有缺陷片剂。
【IPC分类】A61P29/00, A61K9/28, A61K9/20, A61K31/192
【公开号】CN104922084
【申请号】CN201510264299
【发明人】J·J·塞尔, A·L·康德, A·P·泰勒, B·R·肖
【申请人】惠氏有限责任公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2010年6月21日
【公告号】CA2764740A1, CA2764740C, CN102802613A, EP2445486A2, US20100323005, US20150231099, WO2011005478A2, WO2011005478A3