具有药物可渗透部件的药物递送装置和方法
【专利说明】具有药物可渗透部件的药物递送装置和方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求在2013年3月15日提交的美国临时专利申请号61/799, 733的优先 权，所述专利申请通过引用并入本文。 柳的]背景
[0004] 本公开大体来说是植入式医疗装置领域，并且更具体来说设及具有药物可渗透部 件的药物递送装置。 阳〇化]植入式医疗装置和方法W祀向的（例如局部的或区域的）药物递送而著称，运种 药物递送是为了避免与全身药物递送相关的问题。对一些组织部位进行局部药物递送有改 进的余地，特别是关于使用微创性装置和方法在由装置本身的存在引起的患者不适是最小 的情况下进行的长时间药物递送。所述问题对于某些药物（例如具有相对低的水溶性的那 些药物）和/或某些疗法尤为严重，在运些疗法中，药物需要在几天或几周的较长一段时间 内W治疗水平可控地释放，同时保持装置足够小W避免在将装置部署到患者体内的过程中 或部署之后的不必要的不适和疼痛。
[0006] TARIS生物医学公司的美国专利申请公布号2012/0203203灯B121)、 2012/0089122(TB117)、2011/0060309(TB108)、2011/0152839(TB112)和 2010/0331770(TB101)描述了各种提供从壳体进行的受控药物释放的药物递送装置。所述 装置在患者膀脫内可W自由浮动，但是当在较长一段时间内局部释放药物时，所述装置相 当地且完全地保持在患者膀脫内。然而，将需要提供膀脫内药物递送装置和能够针对一系 列不同药物W有效释放速率释放药物的其他植入式装置的新设计。
[0007] 概述
[0008] 在一方面，提供了植入式药物递送装置，其包括具有由第一壁结构和亲水的第二 壁结构界定的封闭式药物储存器管腔的壳体和包含在所述药物储存器管腔中的药物，其中 所述第一壁结构对药物是不可渗透的并且所述第二壁结构对药物是可渗透的。在一个实施 方案中，所述第一壁结构是圆柱形管并且所述第二壁结构是设置在所述圆柱形管的至少一 端的端壁。在另一实施方案中，所述第一壁结构和所述第二壁结构彼此相邻并且一起形成 圆柱形管。
[0009] 在另一方面，提供了向患者提供受控的药物释放的方法，所述方法包括：（i)将药 物释放装置部署在患者体内，所述装置包括由第一壁结构和亲水的第二壁结构界定的封闭 式药物储存器管腔；和（ii)经由扩散穿过所述第二壁结构从药物储存器管腔释放药物，其 中所述第一壁结构对药物是不可渗透的并且所述第二壁结构对药物是可渗透的。在一个实 施方案中，所述第一壁结构是圆柱形管并且所述第二壁结构是设置在所述圆柱形管的至少 一端的端壁。在另一实施方案中，所述第一壁结构和所述第二壁结构彼此相邻并且一起形 成圆柱形管。
[0010] 附图简述
[0011] 图1是植入式药物释放装置的一个实施方案的横截面平面图，其中第二壁结构是 端壁。
[0012] 图2是植入式药物释放装置的一个实施方案的横截面平面图，其中第二壁结构是 端壁。
[0013] 图3是植入式药物释放装置的一个实施方案的横截面平面图，其中第二壁结构是 端壁。
[0014] 图4A是植入式药物释放装置的一个实施方案的一部分的分解透视图，其中第二 壁结构是端壁。
[0015] 图4B是图4A的装置的所述部分的透视图。
[0016] 图4C是图4B的装置的所述部分的横截面透视图。 阳017] 图4D是图4B的装置的所述部分的横截面图。
[0018]图5是植入式药物释放装置的一个实施方案的部分横截面平面图，其中第二壁结 构是端壁。
[0019]图6是植入式药物释放装置的一个实施方案的部分横截面平面图，其中第二壁结 构是端壁。
[0020]图7是植入式药物释放装置的一个实施方案的部分横截面平面图，其中第二壁结 构是端壁。
[0021] 图8A是植入式药物释放装置的一个实施方案的平面图，其中第二壁结构是端壁。
[0022] 图8B是图8A的装置的横截面图。
[0023]图9是植入式药物释放装置的一个实施方案的横截面图，其中第一壁结构和第二 壁结构一起形成圆柱形管。
[0024] 图10A是植入式药物释放装置的一个实施方案的分解透视图，其中第一壁结构和 第二壁结构一起形成圆柱形管。
[0025] 图10B是图10A的装置的透视图。 阳0%] 图10C是图10B的装置的部分横截面透视图。
[0027] 图11A是植入式药物释放装置的一个实施方案的分解透视图，其中第一壁结构和 第二壁结构一起形成圆柱形管。
[0028] 图11B是图11A的装置的横截面平面图。
[0029] 图12A是植入式药物释放装置的一个实施方案的分解透视图，其中第一壁结构和 第二壁结构一起形成圆柱形管。
[0030] 图12B是图12A的装置的透视图。
[0031] 图12C是图12B的装置的横截面图。
[0032] 图13是展示随着时间的过去从HP-93A-100胆袋释放的吉西他滨HC1的累积量的 图。
[0033] 图14是展示随着时间的过去从HP-93A-100胆袋释放的吉西他滨碱的累积量的 图。
[0034] 图15是展示随着时间的过去从HP-93A-100胆袋释放的丫福照后的吉西他滨肥1 的累积量的图。
[0035] 图16是展示随着时间的过去从HP-60D-60胆袋释放的吉西他滨肥1的累积量的 图。
[0036] 图17是展示随着时间的过去从HP-60D-60胆袋释放的吉西他滨碱的累积量的图。
[0037] 图18是展示随着时间的过去从HP-60D-60胆袋释放的丫福照后的吉西他滨肥1 的累积量的图。
[0038] 图19是展示随着时间的过去从HP-93A-100胆袋释放的吉西他滨肥1的百分比量 的图。
[0039] 图20是展示随着时间的过去从HP-93A-100胆袋释放的吉西他滨碱的百分比量的 图。 W40] 图21是展示随着时间的过去从HP-93A-100胆袋释放的丫福照后的吉西他滨肥1 的百分比量的图。
[0041] 图22是展示随着时间的过去从HP-60D-60胆袋释放的吉西他滨肥1的百分比量 的图。
[0042] 图23是展示随着时间的过去从HP-60D-60胆袋释放的吉西他滨碱的百分比量的 图。
[0043] 图24是展示随着时间的过去从HP-60D-60胆袋释放的丫福照后的吉西他滨肥1 的百分比量的图。
[0044] 图25是展示随着时间的过去从具有不同尺寸的药物可渗透端壁板的装置中释放 吉西他滨的速率的图。
[0045] 图26是展示随着时间的过去从具有药物可渗透端壁板的静态装置和旋转装置中 释放吉西他滨的速率的图。
[0046] 图27是展示随着时间的过去从在一端具有药物可渗透端壁板的装置中释放吉西 他滨的速率的图。
[0047] 图28是展示随着时间的过去从具有药物可渗透端壁板的静态装置和旋转装置中 释放吉西他滨的速率的图。
[0048] 图29是展示随着时间的过去从具有药物可渗透端壁板的静态装置和旋转装置中 释放的吉西他滨的累积量的图。
[0049] 图30是展示随着时间的过去从具有药物可渗透端壁板的静态装置和旋转装置中 释放的吉西他滨的百分比量的图。
[0050] 图31是展示随着时间的过去从具有药物可渗透端壁板的静态装置和旋转装置中 释放吉西他滨的速率的图。
[0051] 图32是展示随着时间的过去从具有药物可渗透端壁板的4模块装置中释放的吉 西他滨的累积量的图。
[0052] 图33是展不2'，2'-二氣-2'-脱氧尿巧（dF加）在各个时间的体内尿浓度的图。
[0053] 图34是展示随着时间的过去从在一端具有药物可渗透端壁板的单模块装置中释 放的曲司氯锭的累积量的图。
[0054] 图35是展示随着时间的过去从在一端具有药物可渗透端壁板的单模块装置中释 放的曲司氯锭的累积量的图。
[0055] 图36是展示随着时间的过去从在一端具有药物可渗透端壁板的单模块装置中释 放的利多卡因HC1的累积量的图。
[0056] 图37是展示随着时间的过去从具有彼此相邻并且形成圆柱形管的第一壁结构和 第二壁结构的装置中释放的利多卡因HC1的累积量的图。
[0057]详述
[0058] 本发明提供了改进的植入式药物递送装置。在特定实施方案中，所述装置被配置 用于膀脫内插入和持续的药物递送，优选地用于提供治疗有效量的药物的零级释放速率。
[0059] 已发现，对于某些药物可能难W用渗透压递送机制来实现零级释放速率超过=至 四天。在实验中，=至四天W后，药物释放速率迅速减小，运可引起膀脫内的药物尿浓度在 治疗期结束之前下降到最小有效浓度W下。仅仅通过给药物提供更多的或更密集的渗透剂 来延长零级释放期并不总是可行的，例如，由于总体植入系统尺寸限制。改为在整个治疗期 间提供总体第一级药物释放也不总是可行的，因为使初始峰值药物释放速率足够高，W致 于即使在治疗期快要结束时药物释放速率衰减时，释放速率仍高于药物的最小有效浓度可 能是不安全的。
[0060] 因此，已开发本文所描述的特定装置，其中代替渗透药物释放机制，通过药物扩散 穿过药物可渗透的聚合物或基质部件来控制药物释放，所述部件限定装置壳体的一部分。 在一个实施方案中，所述装置包括药物可渗透的聚合物部件。
[0061] 在一方面，提供了植入式药物递送装置，其包括具有由第一壁结构和亲水的第二 壁结构界定的封闭式药物储存器管腔的壳体和包含在所述药物储存器管腔中的药物，其中 所述第一壁结构对水是可渗透的或不可渗透的并且对药物是不可渗透的，并且所述第二壁 结构对药物是可渗透的。界定并限定装置的药物储存器的所述壁是由作为第一壁结构的第 一材料和作为第二壁结构的第二材料制成，W便基本上仅穿过第二材料发生药物释放。在 一个实施方案中，所述装置不包括孔；药物释放仅通过扩散穿过第二壁结构。如本文所用， 术语"对药物不可渗透的"和"对水不可渗透的"指壁结构大致上对药物或对水是不可渗透 的，W便在治疗释放期内基本上没有药物或水通过壁结构释放。
[0062] 对于在膀脫中的使用，重要的是所述装置在逼尿肌收缩期间是顺应性的（即，易 折的、感觉柔软的）W便避免或缓和对患者造成的不适和刺激。因此，应指出第一和第二构 建材料的硬度是重要的，并且在构建给定尺寸的装置壳体时可限制高硬度材料的比例，同 时保持其在膀脫内是适当顺应性的。例如，Teco地ilic?热塑性聚氨醋（Lubrizol公司） 可具有大于70A的肖氏硬度，如从80A至65D，而硅胶管可有从50A至70A的肖氏硬度。因 此，有利的是利用运两种不同的聚合物材料的组合，而不是完全由遇水膨胀的亲水的、药物 可渗透的第二材料制成所述装置。
[0063] 在优选的实施方案中，所述装置在W下形状之间是弹性可变形的：适合于穿过患 者尿道插入并且进入患者膀脫的相对直的形状，和适合于将装置保持在膀脫内的保持形 状。在一个实施方案中，所述装置还包括保持框架管腔和定位在保持框架管腔中的保持框 架。在实施方案中，保持框架可包括两个或更多个壳体单元。
[0064] 第一壁结构可由硅胶形成。例如，壳体可包括硅胶管，所述硅胶管的壁作为第一壁 结构。在其他的实施方案中，第一壁结构可由其他的水可渗透的材料形成。在优选的实施 方案中，药物是固体形式（例如片剂或多个片剂）并且第一壁结构是水可渗透的，W允许当 药物在储存器管腔中时的体内溶解。例如，第一壁结构可由具有从约50A至约70A的肖氏 硬度值的硅胶形成。 阳0化]第二壁结构是亲水的聚合物，其被设计来吸收水。例如，第二壁结构可W是亲水 的弹性材料，其至少部分由亲水聚氨醋、亲水聚醋或亲水聚酷胺制成。在优选的实施方案 中，第二壁结构包括热塑性聚氨醋，如Teco地ilic?热塑性聚氨醋、Hy化oThane?热塑性聚 氨醋（AdvanSource生物材料公司）、如a化aphilic?热塑性聚氨醋（Biomerics，liX)(ALC 级别是脂肪族聚碳酸醋基的亲水聚氨醋，并且ALE级别是脂肪族聚酸基的亲水聚氨醋）、 Hy化oMed?(AdvanSource生物材料公司）或D巧flex'ii'i(肥XP化T阳）。另一种亲水的聚合物 是聚酸嵌段酷胺Pebax'K'MV1074SAOlMED(Arkema)，所述聚合物是由柔性的且亲水的聚 酸和刚性的聚酷胺制成的热塑性弹性体。例如，第二壁结构的亲水材料可具有从约70A至 约65D的肖氏硬度值。可选择特定材料和它的厚度及壁面积W取得特定的药物释放轮廓， 良P，水渗透速率和药物渗透速率。
[0066] 第一和第二壁结构的布置可采用多种形式。图1-12C展示非限制性实施例。在某 些实施方案中，第一壁结构是圆柱形管并且第二壁结构是设置在圆柱形管的至少一端的端 壁，或第一壁结构和第二壁结构彼此相邻并且一起形成圆柱形管。也就是说，通过药物扩散 穿过药物可渗透的部件来控制药物释放，所述部件限定封闭式装置壳体的一部分。药物可 渗透的壁结构可被定位、设定尺寸并且具有材料性质，W提供药物从装置中扩散的受控速 率。
[0067] 在一个实施方案中，如图1-8B中所展示，第一壁结构是圆柱形管并且第二壁结构 是设置在所述圆柱形管的至少一端的端壁。在某些实施方案中，第一壁结构是圆柱形管并 且第二壁结构是设置在圆柱形管的至少一端的端壁，并且第二壁结构是稳定在圆柱形管的 管腔中的板的形式。如所示，第一壁结构可W是圆柱形管的形式并且第二壁结构可W是在 一端或两端的板的形式。可使用多种机械或粘合手段将所述板稳定在圆柱形管的管腔中。 例如，经由板和管之间的摩擦晒合、管内壁中的缺口、适合的粘合剂或一个或多个垫圈或其 他结构稳定构件，可使所述板稳定在圆柱形管的管腔中。在某些实施方案中，第一壁结构、 一个或多个垫圈或稳定构件和/或粘合剂由硅胶制成。
[0068] 图1-3展示植入式药物递送装置100,其包括具有由第一壁结构104