cophilic?热塑性聚氨醋）制成的板。每个板的尺寸是大约0. 5mm的厚度和 3. 0mm的0D。板的0D(3. 0mm)比硅胶管的ID(2. 64mm)大，并且因此将板摩擦配合在硅胶管 中。每个模块具有由MED-4780(Nusil)制成的硅胶外垫圈，所述垫圈位于每个板旁边并且 在垫圈周围涂覆有硅胶粘合剂（MED3-4213)W稳定板的向外移动。硅胶外垫圈的尺寸是分 别为大约2. 5mm、3. 2mm和2mm的ID、0D和长度。此外，每个模块具有聚酷亚胺内垫圈，其尺 寸是2. 67mm的ID、0. 064mm的壁和大约4mm的长度。内垫圈由片剂填充，因此板最初与所 述片剂接触。硅胶管中每个模块的布局是：硅胶外垫圈-板-聚酷亚胺内垫圈-片剂-聚 酷亚胺内垫圈-板-硅胶外垫圈。
[0190] 图28-31中示出所释放药物的累积量和百分比量W及药物释放速率：1模块装置 (静止）、1模块装置（旋转体）和4模块装置（静止）（n= 3每一组）。在图31中，每个误 差条是围绕平均值的标准偏差，并且Y轴指示指吉西他滨释放速率，并且单位是mgFBE(游 离碱当量）每天。一些误差条比符号小。在释放介质非揽拌组和释放介质揽拌组（静态与 旋转体）之间，吉西他滨释放速率没有显著差异。而且，4模块装置的吉西他滨释放速率是 1模块装置的吉西他滨释放速率的大约四倍高。
[0191] 连施俩I6 阳192]在4模块装置中检测吉西他滨肥1。每个模块包括由MED-4750(Nusil)制成的尺 寸为2. 64mm的ID和0. 20mm的壁厚度的硅胶管。将多个具有2. 6mm0D的片剂加载到硅胶 管中。片剂配方是90%的吉西他滨肥1、5%的PVP、2. 5%的娃酸侣儀和2. 5%的硬脂酸儀。 4模块装置中加载的片剂质量大约是800mg。硅胶管具有额外的管腔（如图5A中）和插入 所述管腔中的儀铁合金保持框架，所述管腔具有0. 51mm的ID和0. 20mm的壁。每个模块在 片剂药忍的两端具有由HP-93A-100(Tecophilic?热塑性聚氯醋）制成的板。每个板的尺 寸是大约0. 5mm的厚度和3. 0mm的OD。板的OD(3. 0mm)比硅胶管的ID(2. 64mm)大，并且因 此将板摩擦配合在硅胶管中。 阳193] 每个模块具有内硅胶垫圈和外硅胶垫圈，所述垫圈由MED-4780(Nusil)制成并且 位于板旁边，并且在垫圈周围涂覆有硅胶粘合剂W将其固定在硅胶管中。硅胶外垫圈的 尺寸是分别为大约2. 5mm、3. 2mm和2mm的ID、OD和长度，并且硅胶内垫圈的尺寸是分别 为大约1. 58mm、2. 77mm和2mm的ID、OD和长度。硅胶管中每个模块的布局是：硅胶外垫 圈-板-硅胶内垫圈-片剂-硅胶内垫圈-板-硅胶外垫圈。
[0194] 用S个单元巧204-4至R204-6)进行的体外释放试验在37 °C下完成。释放介质是 去离子水并且在14天内收集时间点样品。测量所释放药物的累积量和样品的尿浓度。图 32中展示结果。每个误差条是围绕平均值的标准偏差（n= 3)。一些误差条比符号小。
[0195] 用S只哥根廷小型猪对具有相同设计的装置进行体内检测。用膀脫镜，不通过外 科手术将每个装置穿过尿道插入每个动物的膀脫中。在8天的时间内测量吉西他滨加2'， 2'-二氣-2'-脱氧尿巧（dF加）（吉西他滨的终端代谢物）的尿浓度。 阳196] 图33中展示结果。在8天的研究之后，用膀脫镜和错子，不通过外科手术将每个 装置通过尿道移除。 阳197] 连施俩I7
[0198] 在单模块装置中检测曲司氯锭。模块包括由MED-4750(Nusil)制成的尺寸为 2. 64mm的ID和0. 20mm的壁厚度的硅胶管。将多个具有2. 6mm0D的曲司氯锭片剂加载到 硅胶管中。片剂配方是无任何赋形剂的曲司氯锭，并且每个模块中加载的片剂质量大约是 330mg，并且片剂忍长度是5cm长。硅胶管具有额外的管腔和插入所述管腔中的儀铁合金保 持框架，所述管腔具有0. 51mm的ID和0. 20mm的壁。每个模块在片剂药忍的一端具有由 HP-93A-100(Tecophilic?热塑性聚氨醋）制成的板，而另一端用硅胶粘合剂密封。每个板 的尺寸是大约0. 5mm的厚度和3. 0mm的0D。板的0D(3. 0mm)比硅胶管的ID(2. 64mm)大，并 且因此将板摩擦配合在硅胶管中。每个模块具有硅胶垫圈，所述垫圈由MED-4780 (Nusil) 制成并且位于每个板旁边，并且在垫圈周围涂覆有硅胶粘合剂。硅胶垫圈的尺寸是分别为 大约2. 5mm、3. 2mm和2mm的ID、0D和长度。硅胶管中每个模块的布局是：硅胶垫圈-板-片 剂-密封。
[0199] 用S个单元进行的体外释放试验在37°C下完成。从第0天至第14天，释放介质是 抑为4. 5的150毫摩尔的醋酸锭缓冲液。然后，从第14天至第21天，将L104-1至L104-3 的每个单元移到具有不同抑和渗透压的人造尿液之一中，所述抑和渗透压分别是：pH8 和1000毫摩尔/公斤、pH4和450毫摩尔/公斤和抑8和450毫摩尔/公斤。然后，从 第21天开始，所有单元的释放介质回到抑为4. 5的150毫摩尔的醋酸锭缓冲液。图34中 展示所释放药物的累积量。 阳200] 连施俩I8 阳2〇U 在单模块装置中检测曲司氯锭。模块包括由MED-4750(Nusil)制成的尺寸为 2. 64mm的ID和0. 20mm的壁厚度的硅胶管。将多个具有2. 6mm的0D的曲司氯锭片剂加载 到硅胶管中。片剂配方是曲司氯锭（80. 75%w/w)、聚维酬K-29/32(4. 25%w/w)、（优化微 晶纤维素）PROSOLVSMCC50(14. 0%w/w)和硬脂酸儀（1%w/w)，并且每个模块中加载的 片剂质量大约是900mg，并且片剂忍长度是14cm长。硅胶管具有额外的管腔和插入到所述 管腔中的儀铁合金保持框架，所述管腔具有0. 51mm的ID和0. 20mm的壁。每个模块在片剂 药忍的一端具有由HP-93A-100 (Tecophilic?热塑性聚氨醋）制成的板，而另一端用硅胶粘 合剂密封。每个板的尺寸是大约0.5mm的厚度和3.0mm的0D。板的0D(3. 0mm)比硅胶管 的ID(2. 64mm)大，并且因此将板摩擦配合在硅胶管中。每个模块具有硅胶垫圈，所述垫圈 由MED-4780 (Nusil)制成并且位于每个板旁边，并且在垫圈周围涂覆有硅胶粘合剂W固定 垫圈。硅胶垫圈的尺寸是分别为大约2. 5mm、3. 2mm和2mm的ID、0D和长度。硅胶管中每个 模块的布局是：硅胶垫圈-板-片剂-密封。 阳202] 体外释放试验在37°C下完成，并且释放介质是抑为4. 5的150毫摩尔的醋酸锭 缓冲液，并且在3个月的时间内收集样品。每两周将释放介质换成新鲜的。图35中给出结 果。每个误差条是围绕平均值的标准偏差（n= 3)。一些误差条比符号小。 阳20引 连施俩I9 阳204] 在单模块系统中检测利多卡因肥1。模块包括由MED-4750(Nusil)制成的尺寸为 2. 64mm的ID和0. 20mm的壁厚度的硅胶管。将多个具有2. 64mm的0D的利多卡因肥1片剂 加载到硅胶管中。片剂配方是利多卡因盐酸一水合物（89. 5%w/w)、聚维酬K-29/32 (2. 5% w/w)和聚乙二醇8000PF(8. 0%w/w)，并且每个模块中加载的片剂质量大约是320mg，并且 片剂忍长度是5cm长。每个模块在片剂药忍的一端具有由HP-93A-100灯ecophilic?热塑 性聚氨醋）制成的板，而另一端用硅胶粘合剂密封。每个板的尺寸是大约0.5mm的厚度和 3. 0mm的0D。板的0D(3. 0mm)比硅胶管的ID(2. 64mm)大，并且因此将板摩擦配合在硅胶管 中。每个模块具有硅胶垫圈，所述垫圈由MED-4780(Nusil)制成并且位于每个板旁边，并且 在垫圈周围涂覆有硅胶粘合剂W固定垫圈。硅胶垫圈的尺寸是分别为大约2. 5mm、3. 2mm和 2mm的ID、0D和长度。硅胶管中每个模块的布局是：硅胶垫圈-板-片剂-密封。 阳205] 体外释放试验在37°C的去离子水中完成，并且在8天的时间内收集样品。图36中 给出结果。每个误差条是围绕平均值的标准偏差（n= 2)。一些误差条比符号小。 阳2〇d连施例10 阳207] 在侧孔装置的中检测利多卡因HC1，所述装置具有W下布局：具有两个孔的内娃 胶管-亲水聚合物髓圈-具有两个孔的外硅胶套筒。内硅胶管是由尺寸为1. 52mm的ID和0. 20mm的壁的MED-4750(Nusil)制成，并且包含利多卡因片剂。片剂配方是利多卡因盐酸 一水合物（89. 5%w/w)、聚维酬K-29/32(2. 5%w/w)和聚乙二醇8000PF(8. 0%w/w)。加载 的片剂质量大约是l〇5mg，并且片剂忍长度是5畑1。两个孔的直径大约是1. 2mm，并且是在内 硅胶管和外硅胶套筒中用人工穿孔机形成。两个冲孔彼此相对。亲水聚合物髓圈是由具有 2. 64mm的0D、0. 2mm的壁和1cm的长度的HP-gSA-lOCKTecophilic?热塑性聚氨醋）制成。 外硅胶套筒具有3. 05mm的ID、0. 2mm的壁和2cm的长度。硅胶粘合剂涂覆在内硅胶管和外 硅胶套筒之间。内硅胶管和外硅胶套筒中的孔是对准的。 阳20引体外释放试验在37°C的去离子水中完成，并且在7天的时间内收集样品。图37中 给出结果。每个误差条是围绕平均值的标准偏差（n= 2)。一些误差条比符号小。 阳209] 本文所引用的公布和致使它们被引用的材料是通过引用特别并入。本领域技术人 员从前面的详细描述将显而易知本文所描述的方法和装置的修改和变更。运类修改和变更 意图在附随权利要求书的范围内。
【主权项】
1. 一种植入式药物递送装置，其包括： 具有由第一壁结构和亲水的第二壁结构界定的封闭式药物储存器管腔的壳体；以及 包含在所述药物储存器管腔中的药物， 其中所述第一壁结构对所述药物是不可渗透的并且所述第二壁结构对所述药物是可 渗透的，并且 其中： (i) 所述第一壁结构是圆柱形管并且所述第二壁结构是设置在所述圆柱形管的至少一 端的端壁，或 (ii) 所述第一壁结构和所述第二壁结构彼此相邻并且一起形成圆柱形管。2. 根据权利要求1所述的装置，其中所述装置被配置用于膀胱内插入和保持。3. 根据权利要求2所述的装置，其中所述装置在以下形状之间是弹性可变形的：适合 于穿过患者尿道插入并且进入所述患者的膀胱中的相对直的形状，和适合于将所述装置保 持在所述膀胱内的保持形状。4. 根据权利要求3所述的装置，其还包括保持框架管腔和设置在所述保持框架管腔中 的保持框架。5. 根据权利要求1所述的装置，其中所述第一壁结构包括硅胶。6. 根据权利要求1所述的装置，其中所述第二壁结构包括热塑性聚氯酯。7. 根据权利要求1所述的装置，其中所述第一壁结构是圆柱形管并且所述第二壁结构 是设置在所述圆柱形管的至少一端的端壁，并且所述第二壁结构是稳定在所述圆柱形管的 管腔中的板的形式。8. 根据权利要求7所述的装置，其中所述板是夹在内垫圈和外垫圈之间。9. 根据权利要求1所述的装置，其中所述第一壁结构和所述第二壁结构彼此相邻并且 一起形成圆柱形管，并且所述第一壁结构和第二壁结构是用共挤方法形成。10. 根据权利要求1所述的装置，其中所述药物是一个或多个固体单元的形式。11. 根据权利要求1所述的装置，其中所述药物是低溶解度的药物。12. 根据权利要求1所述的装置，其中所述药物是高溶解度的药物。13. 根据权利要求1所述的装置，其中所述药物包括利多卡因、吉西他滨、泰索帝、卡 铂、顺铂、奥沙利铂、曲司氯胺、托特罗定、奥昔布宁或丝裂霉素C。14. 一种向患者提供受控的药物释放的方法，其包括： 将药物递送装置部署在所述患者体内，所述装置包括由第一壁结构和亲水的第二壁结 构界定的封闭式药物储存器管腔；以及 经由扩散穿过所述第二壁结构从所述药物储存器管腔释放药物， 其中所述第一壁结构对所述药物是不可渗透的，并且所述第二壁结构对所述药物是可 渗透的，并且 其中： (i) 所述第一壁结构是圆柱形管并且所述第二壁结构是设置在所述圆柱形管的至少一 端的端壁，或 (ii) 所述第一壁结构和所述第二壁结构彼此相邻并且一起形成圆柱形管。15. 根据权利要求14所述的方法，其中将药物递送装置植入所述患者体内包括经由部 署器械将所述装置插入所述患者的体腔或管腔中。16. 根据权利要求14所述的方法，其中将所述药物递送装置部署在所述患者体内包 括： 使所述装置弹性变形成相对直的形状； 将所述装置穿过所述患者的尿道插入；以及 将所述装置释放到所述患者的膀胱中，以便所述装置呈现适合于将所述装置保持在所 述膀胱内的保持形状。17. 根据权利要求14所述的方法，其中从所述药物递送装置释放所述药物的速率在至 少36小时内是零级。18. 根据权利要求14所述的方法，其中从所述药物递送装置释放所述药物的速率在至 少7小时内是零级。19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述药物包括利多卡因、吉西他滨、泰索帝、卡 铂、顺铂、奥沙利铂、曲司氯胺、托特罗定、奥昔布宁或丝裂霉素C。20. 根据权利要求14所述的方法，其中释放所述药物还包括用穿过所述第二壁结构或 穿过所述第一壁结构和第二壁结构吸进的水溶解所述药物。21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述药物是一个或多个固体单元的形式。
【专利摘要】植入式药物递送装置包括：具有由第一壁结构和亲水的第二壁结构界定的封闭式药物储存器管腔的壳体，和包含在所述药物储存器管腔中的药物，其中所述第一壁结构对药物是不可渗透的并且所述第二壁结构对药物是可渗透的。向患者提供受控的药物释放的方法包括将药物递送装置部署在患者体内，所述药物递送装置经由扩散穿过第二壁结构从药物储存器管腔释放药物。
【IPC分类】A61L27/00, A61K9/00, A61M31/00
【公开号】CN105163794
【申请号】CN201480012387
【发明人】李喜真, 卡伦·丹尼尔, 马修·桑赛
【申请人】塔里斯生物医药公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2014年3月17日
【公告号】CA2903164A1, US20140276636, WO2014145638A1